3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮的合成的制作方法

3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1h-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮的合成
[0001]
本发明涉及一种用于制备rsv抑制化合物3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1h-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮的化学合成路线，并且涉及在多步方法中用作中间体化合物的新化合物。


背景技术：

[0002]
呼吸道合胞病毒是引起幼儿、免疫功能受损的成人和老年人急性下呼吸道感染的主要原因。使用对呼吸道合胞病毒具有特异性的小分子抗病毒药物的干预提供重要的治疗机会，但目前还没有这种化合物被批准。
[0003]
化合物(1)，即，3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1h-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮，可以由以下结构表示：
[0004][0005]
该化合物抑制呼吸道合胞病毒(rsv)的复制，并且已作为化合物p55在wo-2012/080447中描述。
[0006]
现有技术
[0007]
wo-2012/080447中披露的化合物合成的一般途径涉及2-羟甲基取代的吲哚与n-取代的2-氧代-咪唑并吡啶之间的光延(mitsunobu)反应。光延反应虽然在小规模实验室制备中非常有用，但需要在工业过程中不优选的试剂(典型地是过量的偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦)。那些试剂会产生化学计量量的亚肼基二甲酸二异丙酯(diisopropylhydrazodicarboxylate)和三苯基氧化膦作为副产物，或如果使用替代的偶氮二甲酸酯和膦，则产生类似的副产物。去除那些副产物需要通过色谱法或多次重结晶或再浆化进行精细纯化。那些纯化操作在大规模上是不可取的，因为它们通过消耗溶剂和纯化助剂(例如，硅胶)增加了最终产物的成本，并且还降低了所需产物的产率。此外，在工厂中用于去除反应副产物的延长处理时间，以及反应副产物的处置成本，大大降低了光延反应在工业生产规模上的有用性。
[0008]
wo-2012/080447中披露的化合物合成的一般途径可以在第11页的方案1中找到，并且如下所描绘：
[0009]
wo-2012/080447的方案1
[0010][0011]
如在wo-2012/080447中制备wo-2012/080477的式(i)化合物所用的偶联反应是根据光延反应条件使用偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦在合适溶剂诸如dmf或thf中进行。使用光延路线会导致无法通过结晶从最终化合物中轻松清除的高水平杂质，从而阻止了此工艺被考虑用于商业生产。光延反应的使用还导致化合物(1)分离为灰色固体，这是不希望的。变色需要通过色谱法去除，这是一种对于大规模生产非优选的纯化技术。
[0012]
因此，需要改进的以高产率和优异纯度获得化合物(1)的一般合成路线，其避免在工业规模上使用光延条件。本文所述的方法提供了高纯度的结晶中间体和具有适合制造药物产品的纯度的化合物(1)。这种新颖方法的每个化学步骤都是高产的(high yielding)，使用廉价、安全和可商购的试剂，具有高原子经济性，并允许通过从反应混合物中结晶进行非常高效的纯化。


技术实现要素：

[0013]
已经发现了一种用于制备化合物(1)的新颖三步方法，其包括酰胺形成、羰基还原和环化的步骤，而不需要使用光延反应条件。
[0014]
在第一实施例中，本发明涉及一种用于制备化合物(1)的方法，
[0015][0016]
该方法包括以下连续步骤
[0017]
a)使式(a)的5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1h-吲哚-2-甲酸或其反应性官能衍生物，
[0018][0019]
与式(b)的n
4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3,4-二胺
[0020][0021]
在偶联剂和任选地碱的存在下、在合适的溶剂中反应；
[0022]
以得到式(c)的5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-n-(4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0023][0024]
b)将化合物(c)中的羰基用还原剂还原，以得到式(d)的n
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1h-吲哚-2-基)甲基)-n
4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3,4-二胺；
[0025][0026]
c)以及使化合物(d)在合适的非质子溶剂中与羰基转移试剂任选地在有机或无机碱的存在下反应，以得到化合物(1)。
[0027]
在第二实施例中，本发明涉及一种新颖的式(a)化合物，
[0028][0029]
其为5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1h-吲哚-2-甲酸。
[0030]
在第三实施例中，本发明涉及一种新颖的式(c)化合物，
[0031][0032]
其为5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-n-(4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺。
[0033]
在第四实施例中，本发明涉及一种新颖的式(d)化合物，
[0034][0035]
其为n
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1h-吲哚-2-基)甲基)-n
4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3,4-二胺。
[0036]
步骤a)是式(a)的甲酸化合物与式(b)的胺之间的公知的酰胺键形成反应，其中所述酰胺键的形成可以通过在偶联剂和任选地碱的存在下、在合适的溶剂中混合化合物(a)和(b)来进行。合适的溶剂是极性非质子溶剂，诸如例如，n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-丁基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙腈和丁腈。式(a)的甲酸化合物可以按原样使用或可以首先转化为其活化的官能衍生物，例如酰基异脲、酰基咪唑化物(acyl imidazolide)、酰基卤化物或混合酸酐。适宜的酰胺偶联剂是例如，edc(n-(3-二甲基氨基-丙基)-n
′‑
乙基碳二亚胺盐酸盐)、dic(n,n
′‑
二异丙基碳二亚胺)、dcc(n,n
′‑
二环己基碳二亚胺)、cdi(1,1'-羰基二咪唑)和t3p(1-丙烷膦酸酐)。适用于酰胺键形成反应的任选的碱是例如，三烷基胺(诸如三乙胺、三丁胺和n,n-二异丙基乙胺)、环胺(诸如dbu(1,8-二氮杂-双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和dbn(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯))、吡啶类化合物(诸如吡啶、2-和4-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶)和dmap(4-二甲基氨基-吡啶)。该反应可以适宜地在范围介于室温与反应混合物的回流温度之间的温度下进行。上述转化的一个非常理想的特征是酰胺形成步骤中的高区域选择性：在化合物(a)的甲酸与化合物(b)的仲胺之间没有观察到偶联，从而使化合物(c)的产率和纯度增加。
[0037]
步骤b)是通过用合适的还原剂处理将式(c)化合物中的羰基转化为亚甲基。合适的还原剂是例如，硅氢化物(诸如et3sih和pmhs(聚(甲基氢硅氧烷)))、铝氢化物(诸如dibal-h(二异丁基氢化铝)和redal(双(2-甲氧基-乙氧基)氢化铝钠))和硼氢化物(诸如
libh4、nabh4以及硼烷络合物bh3.thf和bh3.me2s)。硼烷络合物可以适宜地由nabh4和布朗斯台德酸诸如硫酸或路易斯酸诸如三卤化硼(任选地作为与醚溶剂的络合物)、三氯化铝或碘原位生成。适用于酰胺还原反应的溶剂是醚类，例如四氢呋喃(thf)和2-甲基-四氢呋喃(2-me-thf)。
[0038]
在步骤c)中，使用羰基转移试剂诸如例如，cdi、脲、光气、双光气、三光气或氯甲酸酯诸如氯甲酸乙酯或氯甲酸苯酯；在合适的非质子溶剂例如乙酸乙酯、乙腈、丙腈、丁腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮中将二胺化合物(d)转化为化合物(1)，以提供化合物(1)。任选地，添加有机碱，例如三乙胺、三丁胺、n,n-二异丙基-乙胺、环胺(诸如dbu(1,8-二氮杂-双环[5.4.0]-十一碳-7-烯)或dbn(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯))、咪唑类(诸如咪唑或n-甲基咪唑)、吡啶类(诸如吡啶、2-或4-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶)、dmap(4-二甲基氨基吡啶)，或无机碱，诸如碳酸钾。
[0039]
化合物(1)可以任选地通过本领域已知的技术诸如柱色谱法或结晶法进一步纯化。
[0040]
实例1：4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯的合成
[0041][0042]
在氮气氛下将3-(甲硫基)丙-1-醇(100.00g)溶解在二氯甲烷(500ml)中并添加甲苯磺酰氯(188.50g)。将溶液冷却至0℃；然后添加n,n,n
′
,n
′‑
四甲基-1,6-己二胺(4.87g)和三乙胺(114.40g)。甲苯磺酰化反应完成后，添加水并将混合物在10℃-15℃的温度下搅拌。相分离后，将有机层用稀hcl水溶液洗涤，并且随后用水洗涤。然后在25℃下将有机层逐滴添加至含有单过硫酸氢钾(oxonetm)(752.60g)在水(3000ml)中的溶液的容器中并搅拌直至完全氧化。然后将有机层用水洗涤；然后将mtbe(1000ml)逐滴添加至有机层中，并且在添加完成后，将混合物冷却至0℃。然后过滤固体并减压干燥，以得到产物(246.70g，90％产率)。
[0043]1h nmr(600mhz,cdcl3)δppm 2.15-2.28(m,2h)；2.45(s,3h)；2.91(s,3h)；3.05-3.17(m,2h)；4.17(t,j＝5.95hz,2h)；7.37(d,j＝8.12hz,2h)；7.78(d,j＝8.31hz,2h)
[0044]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δppm 21.89；22.45；41.39；51.06；68.06；128.22；130.24；132.72；145.50
[0045]
实例2：n
4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3,4-二胺的合成
[0046][0047]
将柠檬酸一水合物(295.00g)溶解在水(370.00g)中，并添加4-甲氧基-3-硝基吡啶(179.00g)，之后是2,2,2-三氟乙胺(348.00g)。将该混合物在50℃下搅拌直至完成转化。冷却至室温后，添加2-甲基-四氢呋喃(1250ml)并分离各相。将水相用2-甲基四氢呋喃(530ml)再萃取。合并的有机层用7％nahco3水溶液(890.00g)和用水(903.00g)洗涤。将有
机层浓缩至大约600ml。添加乙醇(1000ml)，之后是pd/c(10％，50％湿的，7.50g)。将混合物在45-50psi(310-345kpa)氢气下氢化直至完成转化，然后冷却至30℃-40℃并经硅藻土(celite)过滤，并且滤饼用乙醇洗涤。通过常压蒸馏和平行投入2-甲基四氢呋喃，将溶剂转换成纯的2-甲基四氢呋喃，达到大约500ml的体积。将混合物冷却至50℃-55℃并缓慢添加甲苯(1700ml)。添加完成后，将混合物冷却至0℃-5℃，并且然后过滤固体并减压干燥，以得到产物(b)(204.00g，92％产率)。
[0048]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δppm 4.03(qd,j＝9.50,6.80hz,2h)；4.66(br s,2h)；5.88(t,j＝6.80hz,1h)；6.60(d,j＝5.29hz,1h)；7.62(d,j＝5.29hz,1h)；7.71(s,1h)。
[0049]
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)；δppm 43.08(q,j＝32.9hz)；104.68；125.61(q,j＝281.0hz)；131.02；135.30；139.53；139.94
[0050]
实例3：5-氯-1-(3-(甲基磺酰基；丙基)-1h-吲哚-2-甲酸的合成
[0051][0052]
将5-氯-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(50.00g)、4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯(71.90g)、碳酸钾(61.79g)和四丁基硫酸氢铵(3.79g)在甲苯(500ml)中混合。将混合物加热至70℃直至完成转化，然后缓慢添加水(250ml)并在60℃下分离各相。弃去水层，并添加水(100ml)和50％naoh水溶液(23.25g)；将该混合物在60℃下搅拌直至完成转化。添加水(150ml)并在60℃下分离各相。在50℃下，将所得到的水层的80％部分(285.10g)(另外20％用于其他目的)分批添加至34.5％w/w hcl(34.00g)、水(71ml)和异丙醇(500ml)的混合物中。在水溶液添加25％之后添加引晶(seeding)材料。将混合物在50℃下搅拌4小时，并然后缓慢冷却至15℃。将产物过滤，用水(36ml)和异丙醇(36ml)的混合物洗涤，并减压干燥，以得到产物(a)(52.90g，93％产率)。
[0053]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δppm 2.07-2.18(m,2h)；2.96(s,3h)；3.07-3.14(m,2h)；4.67(t,j＝7.18hz,2h)；7.24(d,j＝0.76hz,1h)；7.35(dd,j＝9.06,2.27hz,1h)；7.70(d,j＝9.06hz,1h)；7.77(d,j＝2.20hz,1h)。
[0054]
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δppm 23.31；39.99；42.63；50.92；109.67；112.63；121.33；124.83；125.02；126.39；129.22；137.03；162.44。
[0055]
实例4：5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-n-(4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0056][0057]
在20℃和氮气氛下，将5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1h-吲哚-2-甲酸(＝化合物(a))(25.00g)和n
4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3,4-二胺(＝化合物(b))(15.10g)在乙腈(198ml)中与dmap(4-二甲基-氨基吡啶)(9.67g)混合。添加edc(1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐)(30.35g)，并且在20℃下30分钟后，将混合物逐渐加热至55℃。再过2小时后，将混合物逐渐加热至73℃并在1小时内添加水(253ml)。30分钟后，添加引晶材料。将混合物逐渐冷却至20℃，2小时后过滤，并且将滤饼用乙腈(24ml)和水(40ml)的混合物洗涤，并减压干燥，以得到产物(c)(35.08g，91％产率)。
[0058]1h nmr(600mhz,dmso-d6)1h nmr(600mhz,dmso-d6)δppm 2.13-2.23(m,2h)；2.95(s,3h)；3.08-3.19(m,2h)；4.00-4.11(m,2h)4.65(br t,j＝7.18hz,2h)；6.66(br t,j＝6.61hz,1h)；6.89(d,j＝6.04hz,1h)；7.34(dd,j＝8.88,2.08hz,1h)；7.44(s,1h)；7.71(d,j＝8.69hz,1h)；7.82(d,j＝1.51hz,1h)；8.10(s,1h)；8.13(d,j＝5.67hz,1h)；9.89(s,1h)。
[0059]
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δppm 23.29；39.99；42.79；42.88(q,j＝33.2hz)；51.01；105.81；105.85；112.33；119.22；120.90；125.50(q,j＝282.1hz)；124.11；124.96；126.65；132.42；136.30；148.16；148.43；149.23；161.09。
[0060]
实例5：n
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1h-吲哚-2-基)甲基)-n
4-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3,4-二胺的合成
[0061][0062]
将化合物(c)(45.00g)悬浮在thf(450ml)中并且在连续添加thf的情况下蒸馏溶剂直至水含量为《0.05％w/w。然后添加nabh4(10.45g)，之后缓慢添加bf3.thf(51.51g)。完成转化后，缓慢投入甲醇(460ml)。将溶剂蒸馏并转换成纯的2-甲基四氢呋喃(约700ml)。添加水(340ml)和50％naoh水溶液(8.6ml)。将混合物在52℃下搅拌16-24小时，同时连续添加50％naoh水溶液以保持ph值在9.5与10.5之间。相分离后，将有机层在52℃下用水(368ml)
洗涤。然后通过在大气压下蒸馏将有机相共沸干燥并浓缩至约300ml的体积。将混合物逐渐冷却至15℃，8小时后过滤，用2-甲基四氢呋喃洗涤并减压干燥，以得到产物(d)(33.8g，77％产率)。
[0063]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δppm 2.12(dd,j＝7.60hz,2h)；2.94(s,3h)；3.17(t,j＝7.81hz,2h)；4.01-4.10(m,2h)；4.35(t,j＝7.45hz,2h)；4.51(d,j＝5.27hz,2h)；5.09(t,j＝5.18hz,1h)；6.07(t,j＝6.63hz,1h)；6.50(s,1h)；6.67(d,j＝5.27hz,1h)；7.14(dd,j＝8.83,1.91hz,1h)；7.55(d,j＝8.90hz,1h)；7.57(d,j＝2.00hz,1h)；7.73(d,j＝5.45hz,1h)；7.82(s,1h)。
[0064]
13
c nmr(151mhz,dmso-d6)δppm 23.48；40.35；40.57；41.97；43.65(q,j＝32.7hz)；51.38；101.45；104.78；111.68；119.61；121.41；126.10(q,j＝282.3hz)；124.45；128.83；131.23；132.55；135.69；139.75；140.82；141.24。
[0065]
实例6：化合物(1)的合成
[0066][0067]
将化合物(d)(38.00g)和羰基二咪唑(26.00g)悬浮在乙腈(480ml)中并将混合物加热至75℃直至完成转化。添加乙腈(480ml)，将混合物冷却至60℃，并且添加引晶材料，之后是水(2.90g)。通过在约10℃下减压蒸馏将混合物浓缩至约350ml的最终体积。将浆液过滤，用乙腈洗涤并减压干燥，以得到产物化合物(1)(36.00g，90％产率)。
[0068]
通过从2-丁酮和水(90:10v/v，10体积)的混合物中结晶来进一步纯化化合物(1)。
[0069]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 1.95(m,2h)；2.98(s,3h)；3.15(t,j＝7.90hz,2h)；4.38(t,j＝7.90hz,2h)；4.89(q,j＝9.30hz,2h)；5.40(s,2h)；6.48(s,1h)；7.17(dd,j＝8.70,2.30hz,1h)；7.44(d,j＝5.30hz,1h)；7.55(d,j＝9.10hz,1h)；7.57(d,j＝1.90hz,1h)；8.31(d,j＝5.30hz,1h)；8.49(s,1h)。
[0070]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 22.95；37.55；41.60；40.20；42.07(q,j＝34.0hz)；50.82；101.91；104.59；111.56；119.56；121.70；124.32(q,j＝279.9hz)；124.31；126.19；128.04；129.96；134.98；135.28；135.57；143.26；152.44。
[0071]
熔点(dsc)：216℃。