一种手性4-烷基-吡咯-3-甲酸类化合物的制备方法与流程

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-烷基-吡咯-3-甲酸类化合物的制备方法。


背景技术：

2.乌帕替尼是一种jak激酶抑制剂，于2019年美国fda批准上市，用于中度至重度的成人类风湿性关节炎的治疗，其结构如式1所示。
[0003][0004]
在乌帕替尼的合成路线中，化合物2是其重要的中间体，乌帕替尼的两个手性中心均由其带入。
[0005][0006]
在中国专利申请cn108368121a中，公开了几种化合物2的制备方法。
[0007]
路线一如下所示：
[0008][0009]
路线一中，以戊-2-炔酸乙酯为起始物，在lindlar催化剂作用下，部分还原为z
‑ꢀ
戊-2-烯酸乙酯，然后与n-(甲氧基甲基)-n-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺反应，将得到的化合物氢化脱苄，进一步将氢化脱苄后的化合物的酯键水解，然后使用n-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺，将仲胺用cbz保护，最后使用手性1-(萘-1-基)乙胺进行拆分，得到手性的化合
物。
[0010]
路线二如下所示：
[0011][0012]
式中的r选自甲基、三氟甲基、对甲苯基。
[0013]
路线二使用cbz保护的甘氨酸乙酯和丙烯酸乙酯在强碱，例如叔丁醇钠的条件下进行反应，形成不饱和的取代吡咯，然后与三氟甲磺酸酐、甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯反应，将羟基转化为磺酸酯，进一步与乙基硼酸、乙基溴化镁、乙基氯化锌反应，将得到的乙基取代的化合物进一步酯水解，然后将得到的不饱和吡咯化合物使用手性膦和钌催化剂，例如二乙酸盐并[(s)-(-)-5,5
’‑
双(二苯基膦)-4.4
’‑
二-1,3-苯并二氧杂环戊烯] 钌(ii)((s)-segphos ru(oac)2)进行氢化反应，得到手性的化合物2。
[0014]
在wo2019016745中公开了化合物2的另一种制备方法，如下所示:
[0015][0016]
在该路径中，首先使用丙二酸二乙酯与丙醛反应，得到2-亚甲基丙烯酸二乙酯，然后与硝基甲烷反应，将得到的化合物氢化还原关环后，进一步将得到的化合物使用 boc酸酐将吡咯环仲胺保护，然后使用硼氢化钠将化合物还原后，将还原后的化合物再氢化还原，然后进一步酸水解脱除boc保护基和水解酯键，将得到的化合物使用 cbz保护基将仲胺再次保护，使用手性的1-(萘-1-基)乙胺进行拆分，得到化合物2。
[0017]
不难看出，现有技术中，制备具有2个手性中心的化合物2的路线均较长，有的路线需要最后一步使用手性碱进行拆分，收率损失较大。有的合成过程中需要使用硝基甲烷、硼氢化钠等危险试剂。有的合成路线中需要使用昂贵的过渡金属催化剂。因此，仍需要一种改进的制备化合物2及其类似物的方法。


技术实现要素：

[0018]
发明目的：为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种4-烷基-吡咯-3
‑ꢀ
甲酸类化合物的制备方法，利用埃文斯(evans)辅基的空间效应，来制备化合物4
‑ꢀ
烷基-吡咯-3-甲酸或者类似的烷基取代的化合物，
[0019]
为实现上述目的，本发明提供一种手性4-烷基-吡咯-3-甲酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0020]
1)将有机锂试剂与(r)-4-苯基-2-唑烷酮反应形成锂复合物，然后与n-苄氧羰基吡咯烷-3-甲酸反应，得到化合物5；优选地，该步骤以四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃为溶剂反应；
[0021]
2)在有机胺的作用下，将化合物5与三氟甲磺酸二丁硼反应后，加入n-溴代丁二酰亚胺，得到化合物7，优选地，该步骤以二氯甲烷为溶剂；
[0022]
3)将化合物7在正丁基锂作用后，与醛rcho反应，得到化合物8，其中，醛 rcho中，r为c1-c6的直链烷基、支链烷基或环烷基，优选地，该步骤以四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃为溶剂；
[0023]
4)将化合物8在镍催化剂作用下，常压氢化，得到化合物9；
[0024]
5)将化合物9水解，得到化合物2；
[0025][0026]
其中，步骤1)中的有机锂试剂为正丁基锂或双三甲基硅基氨基锂。优选地，有机锂试剂为双三甲基硅基氨基锂。
[0027]
步骤1)中，(r)-4-苯基-2-唑烷酮、n-苄氧羰基吡咯烷-3-甲酸与有机锂的摩尔比为 1:(1.0～1.5):(1.0～1.5)，优选地，(r)-4-苯基-2-唑烷酮、n-苄氧羰基吡咯烷-3-甲酸与有机锂的摩尔比为1:1.1:1.2。在更优选的方法中，(r)-4-苯基-2-唑烷酮、n-苄氧羰基吡咯烷
ꢀ‑
3-甲酸与有机锂的摩尔比为1:1.1:1.2，有机锂为双三甲基硅基氨基锂。
[0028]
步骤1)的反应温度为-50～-40℃，反应时间为0.8-2h。
[0029]
步骤2)中的有机胺为二异丙基乙胺或三乙胺。
[0030]
步骤2)中，化合物5、三氟甲磺酸二丁硼、有机胺和n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.1～1.6):(1.1～1.4)。优选地，化合物5、三氟甲磺酸二丁硼、有机胺和n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比的摩尔比为1:1.1:1.4:1.1。在更优选的方法中，有机胺为三乙胺，化合物5、三氟甲磺酸二丁硼与三乙胺与n-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为 1:1.1:1.4:1.1。
[0031]
步骤2)的反应温度为-78℃～-65℃，反应时间为0.5-2h；
[0032]
步骤3)中，化合物7、正丁基锂与醛rcho的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.3～2.0)，优选地，化合物7、正丁基锂与醛rcho的摩尔比为1:1.1:1.5。
[0033]
步骤3)中，先在-78℃～-65℃下反应0.5-1h，然后在0℃搅拌1.5-2h。
[0034]
步骤4)中，镍催化剂的用量为化合物7的重量的5％～20％，优选地，镍催化剂的用量为化合物7的重量的10％。
[0035]
镍催化剂可以采购商业化的镍加氢催化剂，也可以使用铝镍合金用naoh溶液处理获得。
[0036]
两个起始物料n-苄氧羰基吡咯烷-3-甲酸和(r)-4-苯基-2-唑烷酮均为常规的市售化学品，使用前不需预处理。
[0037]
制备过程中，使用的正丁基锂试剂为1.6mol/l的正己烷溶液，使用的双三甲基硅基氨基锂为1mol/l的四氢呋喃溶液，使用的三氟甲磺酸二丁硼为1mol/l的二氯甲烷溶液，均为常规市售的化学试剂。
[0038]
制备过程中使用的氢氧化锂溶液可以使用无水氢氧化锂配制，也可以使用一水合氢氧化锂进行配制。
[0039]
作为乌帕替尼中间体时，化合物2中r为甲基。本发明也可以使用其他的醛rcho (r为c1-c6的直链烷基、支链烷基、环烷基)制备相应的r取代的化合物2。
[0040]
在更优选的方法中，按照如下方法制备化合物2：
[0041]
步骤1：将化合物4溶解在5-倍体积质量比的四氢呋喃中，降温至-40℃以下，将 1.2当量的双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液滴加进入，控制滴加速度，温度不高于
ꢀ‑
40℃，滴加完毕后，搅拌10分钟，将1.1当量的化合物3溶解在3.2倍体积质量比的四氢呋喃中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-40℃。滴加完毕，在-50～-40℃反应1小时，将饱和氯化铵溶液加入，加入乙酸乙酯，静置分层，上层有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，有机相减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯，搅拌溶解，加热至40
±
5℃，将正庚烷滴加进入，降温至5
±
5℃，搅拌析晶，将析出的固体滤出，用正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤，在40
±
5℃真空干燥，得到化合物5。
[0042]
步骤2：将化合物5溶解在5倍体积质量比的二氯甲烷中，加入1.4当量的三乙胺，降温至-78℃，将1.1当量三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃再搅拌30分钟，将1.1当量的n-溴代丁二酰亚胺溶解在3倍体积质量比的二氯甲烷中，滴加进入，控制滴加速度，约1小时滴完，滴加完毕，在-78℃搅拌60分钟，将硫酸氢钾溶液滴加进入，加入乙酸乙酯，分出有机相，用硫代硫酸钠溶液洗涤3次，使用硫酸镁干燥，有机相浓缩至干，得到油状物。为化合物7。
[0043]
步骤3：将化合物7溶解在5倍体积质量比的甲苯中，减压浓缩至干，再加入4 倍体
积质量比的四氢呋喃将残余物溶解，降温至-78℃，滴加入1.1当量正丁基锂溶液，保持温度不高于-65℃，再滴加1.5当量相应醛的10倍体积比的四氢呋喃溶液，在-78℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌2小时，将硫酸氢钾溶液加入，加入甲基叔丁基醚，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，直接进行下一步反应。
[0044]
步骤4：向上步的溶液中加入化合物7的10％重量比的镍催化剂，常压氢化，使用tlc监控反应，至反应完全，将催化剂滤出，滤液直接进行下一步反应。
[0045]
反应监控方法，使用gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:正庚烷＝1:1(v/v)，使用 254nm紫外灯观察。
[0046]
步骤5：将上步溶液冷却至10℃以下，将2当量氢氧化锂溶解在水中，加入到上步的溶液中，移去冷浴，缓慢升温至20
±
5℃反应，使用tlc监控反应至反应完全，向反应液中加入甲基叔丁基醚和水，静置分液，水相用甲基叔丁基醚洗涤1次，用0.1mol/l 的稀盐酸调节ph至2～3，有白色固体析出，过滤，40
±
5℃真空干燥，为化合物2。
[0047]
反应监控方法，使用gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:正庚烷＝1:1(v/v)，使用 254nm紫外灯观察。
[0048]
得到的化合物2，使用质谱确定了分子量，使用旋光仪测量了旋光，与市售的化合物2(乌帕替尼中间体)进行了对比，旋光值相近，证实本方法获得的样品的光学纯度好。
[0049]
有益效果：与现有技术相比，本发明利用手性辅基的诱导效应，使用固体加氢催化剂将中间体8手性还原，得到目标化合物2。与现有技术相比，可以使用价格低廉的非手性的吡咯烷-3-甲酸作为起始物料，降低了生产成本。避免了硝基甲烷、硼氢化钠等危险试剂的使用，提高了生产过程的安全性。
具体实施方式
[0050]
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，实施例将有助于理解本发明，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0051]
实施例1化合物5的合成。
[0052][0053]
将化合物4(100g,0.56mol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中，降温至-40℃以下，将 1mol/l双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(677ml,0.677mol,1.2eq.)滴加进入，控制滴加速度，使反应体系温度不高于-40℃，滴加完毕后，搅拌10分钟，将化合物3(154.7g, 0.62mol,1.1eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于
ꢀ‑
40℃。滴加完毕，在-50～-40℃反应1小时，将饱和氯化铵溶液(550ml)加入，加入乙酸乙酯(500ml)，静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相在45℃以下减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯(320ml)，搅拌溶解，加热至40
±
5℃，将正庚烷 (1280ml)滴加进入，降温至5
±
5℃，搅拌析晶，将析出的固体滤出，用正庚烷和乙酸乙酯(5:1)混合溶剂洗涤，在40
±
5℃真空干燥，得到化合物5，共201.3g，收率87.3％。 esi-ms( ):409.2[m h]

[0054]
实施例2化合物5的合成。
[0055]
将化合物4(100g,0.56mol,1.0eq.)溶解在2-甲基四氢呋喃(500ml)中，降温至-40℃以下，将1mol/l双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(564ml,0.564mol,1.0eq.)滴加进入，控制滴加速度，使反应体系温度不高于-40℃，滴加完毕后，搅拌10分钟，将化合物 3(154.7g,0.62mol,1.1eq.)溶解在2-甲基四氢呋喃(500ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-40℃。滴加完毕，在-50～-40℃反应1小时，将饱和氯化铵溶液(450ml) 加入，加入乙酸乙酯(500ml)，静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相在45℃以下减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯(320ml)，搅拌溶解，加热至40
±
5℃，将正庚烷(1280ml)滴加进入，降温至5
±
5℃，搅拌析晶，将析出的固体滤出，用正庚烷和乙酸乙酯(5:1)混合溶剂洗涤，在40
±
5℃真空干燥，得到化合物5，共199.07g，收率 86.4％。
[0056]
实施例3化合物5的合成。
[0057]
将化合物4(100g,0.56mol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中，降温至-40℃以下，将 1mol/l双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(790ml,0.790mol,1.4eq.)滴加进入，控制滴加速度，使反应体系温度不高于-40℃，滴加完毕后，搅拌10分钟，将化合物3(140.7g, 0.56mol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于
ꢀ‑
40℃。滴加完毕，在-50～-40℃反应1小时，将饱和氯化铵溶液(640ml)加入，加入乙酸乙酯(500ml)，静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相在45℃以下减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯(320ml)，搅拌溶解，加热至40
±
5℃，将正庚烷 (1280ml)滴加进入，降温至5
±
5℃，搅拌析晶，将析出的固体滤出，用正庚烷和乙酸乙酯(5:1)混合溶剂洗涤，在40
±
5℃真空干燥，得到化合物5，共209.81g，收率91.0％。
[0058]
实施例4化合物5的合成。
[0059]
将化合物4(100g,0.56mol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中，降温至-40℃以下，将 1mol/l双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(846ml,0.846mol,1.5eq.)滴加进入，控制滴加速度，使反应体系温度不高于-40℃，滴加完毕后，搅拌10分钟，将化合物3(211g, 0.85mol,1.5eq.)溶解在四氢呋喃(700ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于
ꢀ‑
40℃。滴加完毕，在-50～-40℃反应1小时，将饱和氯化铵溶液(680ml)加入，加入乙酸乙酯(500ml)，静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相在45℃以下减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯(320ml)，搅拌溶解，加热至40
±
5℃，将正庚烷 (1280ml)滴加进入，降温至5
±
5℃，搅拌析晶，将析出的固体滤出，用正庚烷和乙酸乙酯(5:1)混合溶剂洗涤，在40
±
5℃真空干燥，得到化合物5，共203.67g，收率88.4％。
[0060]
实施例5化合物5的合成。
[0061]
将化合物4(100g,0.56mol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中，降温至-40℃以下，将1mol/l双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(677ml,0.677mol,1.2eq.)滴加进入，控制滴加速度，使反应体系温度不高于-40℃，滴加完毕后，搅拌10分钟，将化合物3(182.9g, 0.73mol,1.3eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于
ꢀ‑
40℃。滴加完毕，在-50～-40℃反应1小时，将饱和氯化铵溶液(540ml)加入，加入乙酸乙酯(500ml)，静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相在45℃以下减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯(320ml)，搅拌溶解，加热至40
±
5℃，将正庚烷 (1280ml)滴加进入，降温至5
±
5℃，搅拌析晶，将析出的固体滤出，用正庚烷和乙酸乙酯(5:1)混合溶剂洗
涤，在40
±
5℃真空干燥，得到化合物5，共203.4g，收率88.3％。
[0062]
实施例6化合物5的合成。
[0063]
将化合物4(100g，0.56mol,1.0eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中，降温至-70℃以下，将1.6mol/l正丁基锂的正己烷溶液(423ml,0.677mol,1.2eq.)滴加进入，控制滴加速度，使反应体系温度不高于-40℃，滴加完毕后，搅拌10分钟，将化合物3(154.7g,0.62mol, 1.1eq.)溶解在四氢呋喃(500ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-40℃。滴加完毕，在-50～-40℃反应1小时，将饱和氯化铵溶液(540ml)加入，加入乙酸乙酯 (500ml)，静置分层，有机相用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相在45℃以下减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯(320ml)，搅拌溶解，加热至40
±
5℃，将正庚烷(1280ml) 滴加进入，降温至5
±
5℃，搅拌析晶，将析出的固体滤出，用正庚烷和乙酸乙酯(5:1) 混合溶剂洗涤，在40
±
5℃真空干燥，得到化合物5，共186.0g，收率80.7％。
[0064]
实施例7化合物7的合成。
[0065][0066]
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中，加入三乙胺(71.4ml， 0.514mol，1.4eq.)，降温至-78℃，将1mol/l的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(404ml, 0.404mol,1.1eq)滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃再搅拌30分钟，将n-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷(220ml) 中，滴加进入，控制滴加速度，约1小时滴完，滴加完毕，在-78℃搅拌60分钟，将 10％硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入，加入乙酸乙酯(750ml)，分出有机相，用硫代硫酸钠溶液(250ml
×
3)洗涤，使用硫酸镁干燥，有机相在45℃以下减压浓缩至干，得到油状物。为化合物7，共136.98g，收率76.5％。esi-ms( ):487.1[m h]

,489.1.
[0067]
实施例8化合物7的合成。
[0068]
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中，加入三乙胺(56.2ml， 0.403mol，1.1eq.)，降温至-78℃，将1mol/l的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(404ml, 0.404mol,1.1eq)滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃再搅拌30分钟，将n-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷(220ml) 中，滴加进入，控制滴加速度，约1小时滴完，滴加完毕，在-78℃搅拌60分钟，将 10％硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入，加入乙酸乙酯(750ml)，分出有机相，用硫代硫酸钠溶液(250ml
×
3)洗涤，使用硫酸镁干燥，有机相在45℃以下减压浓缩至干，得到油状物。为化合物7，共140.22g，收率78.3％。
[0069]
实施例9化合物7的合成。
[0070]
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中，加入三乙胺(81.7ml， 0.588mol，1.6eq.)，降温至-78℃，将1mol/l的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(404ml, 0.404mol,1.1eq)滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃再搅拌30分钟，将n-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷
(220ml) 中，滴加进入，控制滴加速度，约1小时滴完，滴加完毕，在-78℃搅拌60分钟，将 10％硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入，加入乙酸乙酯(750ml)，分出有机相，用硫代硫酸钠溶液(250ml
×
3)洗涤，使用硫酸镁干燥，有机相在45℃以下减压浓缩至干，得到油状物。为化合物7，共138.23g，收率77.2％。
[0071]
实施例10化合物7的合成。
[0072]
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中，加入三乙胺(71.5ml，0.514mol，1.4eq.)，降温至-78℃，将1mol/l的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(367ml, 0.367mol,1eq)滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃再搅拌30分钟，将n-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷(220ml) 中，滴加进入，控制滴加速度，约1小时滴完，滴加完毕，在-78℃搅拌60分钟，将 10％硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入，加入乙酸乙酯(750ml)，分出有机相，用硫代硫酸钠溶液(250ml
×
3)洗涤，使用硫酸镁干燥，有机相在45℃以下减压浓缩至干，得到油状物。为化合物7，共139.57g，收率78.0％。
[0073]
实施例11化合物7的合成。
[0074]
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中，加入三乙胺(71.5ml， 0.514mol，1.4eq.)，降温至-78℃，将1mol/l的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(551ml, 0.551mol,1.5eq)滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃再搅拌30分钟，将n-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷(220ml) 中，滴加进入，控制滴加速度，约1小时滴完，滴加完毕，在-78℃搅拌60分钟，将 10％硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入，加入乙酸乙酯(750ml)，分出有机相，用硫代硫酸钠溶液(250ml
×
3)洗涤，使用硫酸镁干燥，有机相在45℃以下减压浓缩至干，得到油状物。为化合物7，共132.86g，收率74.2％。
[0075]
实施例12化合物7的合成。
[0076]
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中，加入三乙胺(71.5ml，0.514mol，1.4eq.)，降温至-78℃，将1mol/l的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(477ml, 0.477mol,1.3eq)滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃再搅拌30分钟，将n-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷(220ml) 中，滴加进入，控制滴加速度，约1小时滴完，滴加完毕，在-78℃搅拌60分钟，将 10％硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入，加入乙酸乙酯(750ml)，分出有机相，用硫代硫酸钠溶液(250ml
×
3)洗涤，使用硫酸镁干燥，有机相在45℃以下减压浓缩至干，得到油状物。为化合物7，共129.82g，收率72.5％。
[0077]
实施例13化合物7的合成。
[0078]
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中，加入三乙胺(71.5ml， 0.514mol，1.4eq.)，降温至-78℃，将1mol/l的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(404ml, 0.404mol,1.1eq)滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃再搅拌30分钟，将n-溴代丁二酰亚胺(65.4g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(200ml) 中，滴加进入，控制滴加速度，约1小时滴完，滴加完毕，在-78℃搅拌60分钟，将 10％硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入，加入乙酸乙酯(750ml)，分出有机相，用硫代硫酸钠溶液(250ml
×
3)洗涤，使用硫酸镁干燥，有机相在45℃以下减压浓缩至干，得到油状物。为化
合物7，共130.92g，收率73.2％。
[0079]
实施例14化合物7的合成。
[0080]
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中，加入三乙胺(71.5ml， 0.514mol，1.4eq.)，降温至-78℃，将1mol/l的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(404ml, 0.404mol,1.1eq)滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃再搅拌30分钟，将n-溴代丁二酰亚胺(91.5g,0.514mol,1.4eq.)溶解在二氯甲烷(275ml) 中，滴加进入，控制滴加速度，约1小时滴完，滴加完毕，在-78℃搅拌60分钟，将 10％硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入，加入乙酸乙酯(750ml)，分出有机相，用硫代硫酸钠溶液(250ml
×
3)洗涤，使用硫酸镁干燥，有机相在45℃以下减压浓缩至干，得到油状物。为化合物7，共134.86g，收率75.35％。
[0081]
实施例15化合物7的合成。
[0082]
将化合物5(150g,0.367mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(750ml)中，加入二异丙基乙胺(89.6ml，0.514mol，1.4eq.)，降温至-78℃，将1mol/l的三氟甲磺酸二丁硼的二氯甲烷溶液(404ml,0.404mol,1.1eq)滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃再搅拌30分钟，将n-溴代丁二酰亚胺(71.9g,0.404mol,1.1eq.)溶解在二氯甲烷(220ml)中，滴加进入，控制滴加速度，约1小时滴完，滴加完毕，在
ꢀ‑
78℃搅拌60分钟，将10％硫酸氢钾溶液(900ml)滴加进入，加入乙酸乙酯(750ml)，分出有机相，用硫代硫酸钠溶液(250ml
×
3)洗涤，使用硫酸镁干燥，有机相在45℃以下减压浓缩至干，得到油状物。为化合物7，共128.83g，收率71.98％。
[0083]
实施例16使用乙醛由化合物7制备化合物2。
[0084][0085]
将化合物7(100g，0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中，减压浓缩至干，再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解，降温至-78℃，滴加入正丁基锂溶液(141ml，0.226mol， 1.1eq.)，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，将乙醛(17.3ml,0.308mol,1.5eq.)溶解于四氢呋喃(173ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌2小时，将1mol/l硫酸氢钾溶液(500ml) 加入，加入甲基叔丁基醚(300ml)，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml
×
3)，直接进行下一步反应。
[0086]
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g)，常压氢化，使用tlc监控反应，至反应完全，将催化剂雷尼镍滤出，滤液直接进行下一步反应。
[0087]
将上步溶液冷却至10℃以下，将一水合氢氧化锂(17.22g，0.410mol，2eq.)溶解在水(155ml)中，加入到上步的溶液中，移去冷浴，缓慢升温至20
±
5℃反应，使用 tlc监控反
应至反应完全，向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml)，静置分液，水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次，用0.1mol/l的稀盐酸调节ph至2～3，有白色固体析出，过滤，40
±
5℃真空干燥，共37.16g，收率65.3％，为化合物2。
[0088]
esi-ms( )：278.2[m h]

[0089]
旋光[α]d＝﹢32.7
°
(0.1mol/l naoh溶液，c＝0.1g/ml)
[0090]
实施例17使用乙醛由化合物7制备化合物2。
[0091]
将化合物7(100g，0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中，减压浓缩至干，再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解，降温至-78℃，滴加入正丁基锂溶液(128ml，0.205mol， 1eq.)，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，将乙醛(17.3ml,0.308mol,1.5eq.)溶解于四氢呋喃(173ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌2小时。将1mol/l硫酸氢钾溶液(500ml)加入，加入甲基叔丁基醚(300ml)，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml
×
3)，直接进行下一步反应。
[0092]
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g)，常压氢化，使用tlc监控反应，至反应完全，将催化剂雷尼镍滤出，滤液直接进行下一步反应。
[0093]
将上步溶液冷却至10℃以下，将一水合氢氧化锂(17.22g，0.410mol，2eq.)溶解在水(155ml)中，加入到上步的溶液中，移去冷浴，缓慢升温至20
±
5℃反应，使用 tlc监控反应至反应完全，向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml)，静置分液，水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次，用0.1mol/l的稀盐酸调节ph至2～3，有白色固体析出，过滤，40
±
5℃真空干燥，共30.90g，收率54.3％，为化合物2。
[0094]
实施例18使用乙醛由化合物7制备化合物2。
[0095]
将化合物7(100g，0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中，减压浓缩至干，再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解，降温至-78℃，滴加入正丁基锂溶液(154ml，0.246mol， 1.2eq.)，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，将乙醛(17.3ml,0.308mol,1.5eq.)溶解于四氢呋喃(173ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌2小时，将1mol/l硫酸氢钾溶液(500ml) 加入，加入甲基叔丁基醚(300ml)，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml
×
3)，直接进行下一步反应。
[0096]
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g)，常压氢化，使用tlc监控反应，至反应完全，将催化剂雷尼镍滤出，滤液直接进行下一步反应。
[0097]
将上步溶液冷却至10℃以下，将一水合氢氧化锂(17.22g，0.410mol，2eq.)溶解在水(155ml)中，加入到上步的溶液中，移去冷浴，缓慢升温至20
±
5℃反应，使用 tlc监控反应至反应完全，向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml)，静置分液，水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次，用0.1mol/l的稀盐酸调节ph至2～3，有白色固体析出，过滤，40
±
5℃真空干燥，共37.67g，收率66.2％，为化合物2。
[0098]
实施例19使用乙醛由化合物7制备化合物2。
[0099]
将化合物7(100g，0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中，减压浓缩至干，再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解，降温至-78℃，滴加入正丁基锂溶液(141ml，0.226mol， 1.1eq.)，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，将乙醛(15.0ml,0.267mol,1.3eq.)溶解于四氢呋喃(150ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌2小时，将1mol/l硫酸氢钾溶液(500ml) 加入，加入甲基叔丁基醚(300ml)，
分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml
×
3)，直接进行下一步反应。
[0100]
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g)，常压氢化，使用tlc监控反应，至反应完全，将催化剂雷尼镍滤出，滤液直接进行下一步反应。
[0101]
将上步溶液冷却至10℃以下，将一水合氢氧化锂(17.22g，0.410mol，2eq.)溶解在水(155ml)中，加入到上步的溶液中，移去冷浴，缓慢升温至20
±
5℃反应，使用 tlc监控反应至反应完全，向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml)，静置分液，水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次，用0.1mol/l的稀盐酸调节ph至2～3，有白色固体析出，过滤，40
±
5℃真空干燥，共35.96g，收率63.2％，为化合物2。
[0102]
实施例20使用乙醛由化合物7制备化合物2。
[0103]
将化合物7(100g，0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中，减压浓缩至干，再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解，降温至-78℃，滴加入正丁基锂溶液(141ml，0.226mol， 1.1eq.)，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，将乙醛(23.1ml,0.410mol,2eq.)溶解于四氢呋喃(231ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌2小时，将1mol/l硫酸氢钾溶液(500ml)加入，加入甲基叔丁基醚(300ml)，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml
×
3)，直接进行下一步反应。
[0104]
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g)，常压氢化，使用tlc监控反应，至反应完全，将催化剂雷尼镍滤出，滤液直接进行下一步反应。
[0105]
将上步溶液冷却至10℃以下，将一水合氢氧化锂(17.22g，0.410mol，2eq.)溶解在水(155ml)中，加入到上步的溶液中，移去冷浴，缓慢升温至20
±
5℃反应，使用 tlc监控反应至反应完全，向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml)，静置分液，水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次，用0.1mol/l的稀盐酸调节ph至2～3，有白色固体析出，过滤，40
±
5℃真空干燥，共40.02g，收率70.3％，为化合物2。
[0106]
实施例21使用乙醛由化合物7制备化合物2。
[0107]
将化合物7(100g，0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中，减压浓缩至干，再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解，降温至-78℃，滴加入正丁基锂溶液(141ml，0.226mol， 1.1eq.)，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，将乙醛(17.3ml,0.308mol,1.5eq.)溶解于四氢呋喃(173ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌2小时，将1mol/l硫酸氢钾溶液(500ml) 加入，加入甲基叔丁基醚(300ml)，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml
×
3)，直接进行下一步反应。
[0108]
向上步的溶液中加入雷尼镍(5g)，常压氢化，使用tlc监控反应，至反应完全，将催化剂雷尼镍滤出，滤液直接进行下一步反应。
[0109]
将上步溶液冷却至10℃以下，将一水合氢氧化锂(17.22g，0.410mol，2eq.)溶解在水(155ml)中，加入到上步的溶液中，移去冷浴，缓慢升温至20
±
5℃反应，使用 tlc监控反应至反应完全，向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml)，静置分液，水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次，用0.1mol/l的稀盐酸调节ph至2～3，有白色固体析出，过滤，40
±
5℃真空干燥，共33.69g，收率59.2％，为化合物2。
[0110]
实施例22使用乙醛由化合物7制备化合物2。
[0111]
将化合物7(100g，0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中，减压浓缩至干，再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解，降温至-78℃，滴加入正丁基锂溶液(141ml，0.226mol， 1.1eq.)，
控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，将乙醛(17.3ml,0.308mol,1.5eq.)溶解于四氢呋喃(173ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌2小时，将1mol/l硫酸氢钾溶液(500ml) 加入，加入甲基叔丁基醚(300ml)，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml
×
3)，直接进行下一步反应。
[0112]
向上步的溶液中加入雷尼镍(20g)，常压氢化，使用tlc监控反应，至反应完全，将催化剂雷尼镍滤出，滤液直接进行下一步反应。
[0113]
将上步溶液冷却至10℃以下，将一水合氢氧化锂(17.22g，0.410mol，2eq.)溶解在水(155ml)中，加入到上步的溶液中，移去冷浴，缓慢升温至20
±
5℃反应，使用 tlc监控反应至反应完全，向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml)，静置分液，水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次，用0.1mol/l的稀盐酸调节ph至2～3，有白色固体析出，过滤，40
±
5℃真空干燥，共36.82g，收率64.7％，为化合物2。
[0114]
实施例23使用异丁醛由化合物7制备化合物2b。
[0115][0116]
将化合物7(100g，0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中，减压浓缩至干，再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解，降温至-78℃，滴加入正丁基锂溶液(141ml，0.226mol， 1.1eq.)，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，将异丁醛(28.1ml,0.308mol,1.5eq.) 溶解于四氢呋喃(230ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌2小时，将1mol/l硫酸氢钾溶液(500ml) 加入，加入甲基叔丁基醚(300ml)，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml
×
3)，直接进行下一步反应。
[0117]
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g)，常压氢化，使用tlc监控反应，至反应完全，将催化剂雷尼镍滤出，滤液直接进行下一步反应。
[0118]
将上步溶液冷却至10℃以下，将一水合氢氧化锂(17.22g，0.410mol，2eq.)溶解在水(155ml)中，加入到上步的溶液中，移去冷浴，缓慢升温至20
±
5℃反应，使用 tlc监控反应至反应完全，向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml)，静置分液，水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次，用0.1mol/l的稀盐酸调节ph至2～3，有白色固体析出，过滤，40
±
5℃真空干燥，共28.29g，收率45.2％，为化合物2b。
[0119]
esi-ms( )：306.2[m h]

[0120]
实施例24使用环己烷基甲醛由化合物7制备化合物2c。
[0121][0122]
将化合物7(100g，0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中，减压浓缩至干，再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解，降温至-78℃，滴加入正丁基锂溶液(141ml，0.226mol， 1.1eq.)，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，将环己烷基甲醛(37.3ml,0.308mol, 1.5eq.)溶解于四氢呋喃(373ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌2小时，将1mol/l硫酸氢钾溶液(500ml) 加入，加入甲基叔丁基醚(300ml)，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml
×
3)，直接进行下一步反应。
[0123]
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g)，常压氢化，使用tlc监控反应，至反应完全，将催化剂雷尼镍滤出，滤液直接进行下一步反应。
[0124]
将上步溶液冷却至10℃以下，将一水合氢氧化锂(17.22g，0.410mol，2eq.)溶解在水(155ml)中，加入到上步的溶液中，移去冷浴，缓慢升温至20
±
5℃反应，使用 tlc监控反应至反应完全，向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml)，静置分液，水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次，用0.1mol/l的稀盐酸调节ph至2～3，有白色固体析出，过滤，40
±
5℃真空干燥，共26.48g，收率37.4％，为化合物2c。
[0125]
esi-ms( )：346.2[m h]

，368.3[m na]

[0126]
实施例25使用环丙基甲醛由化合物7制备化合物2d。
[0127][0128]
将化合物7(100g，0.205mol)溶解在甲苯(500ml)中，减压浓缩至干，再加入四氢呋喃(400ml)将残余物溶解，降温至-78℃，滴加入正丁基锂溶液(141ml，0.226mol， 1.1eq.)，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，将环丙基甲醛(23.0ml,0.308mol,1.5eq.) 溶解于四氢呋喃(230ml)中，滴加进入，控制滴加速度，保持温度不高于-65℃，滴加完毕，在-78℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌2小时，将1mol/l硫酸氢钾溶液(500ml) 加入，加入甲基叔丁基醚(300ml)，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300ml
×
3)，直接进行下一步反应。
[0129]
向上步的溶液中加入雷尼镍(10g)，常压氢化，使用tlc监控反应，至反应完全，将催化剂雷尼镍滤出，滤液直接进行下一步反应。
[0130]
将上步溶液冷却至10℃以下，将一水合氢氧化锂(17.22g，0.410mol，2eq.)溶解在水(155ml)中，加入到上步的溶液中，移去冷浴，缓慢升温至20
±
5℃反应，使用 tlc监控反应至反应完全，向反应液中加入甲基叔丁基醚(300ml)和水(600ml)，静置分液，水相用甲基叔丁基醚(150ml)洗涤1次，用0.1mol/l的稀盐酸调节ph至2～3，有白色固体析出，过滤，40
±
5℃真空干燥，共20.46g，收率32.9％，为化合物2d。
[0131]
esi-ms( )：326.2[m na]

[0132]
实施例26化合物2旋光值测定。
[0133]
采购市售的化合物2作为参比，使用wzz-2b自动旋光仪测定各实施例获得的样品的旋光值。
[0134]
使用0.1mol/l的naoh溶液作为溶剂，样品浓度为0.1g/ml
[0135]
实施例旋光值市售样品32.6
°
1632.7
°
1732.3
°
1832.4
°
1932.5
°
2032.1
°
2132.3
°
2232.5
°
[0136]
本发明提供了一种手性4-烷基-吡咯-3-甲酸类化合物的制备思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。