一种甲钴胺片的制备方法与流程

1.本公开涉及制药技术领域，尤其涉及一种甲钴胺片的制备方法。


背景技术：

2.甲钴胺(mecobalamin)为内源性维生素b12，存在于血液、髓液中，与维生素b12相比，其对神经元的传导有良好的改善作用，可通过甲基转换反应促进核酸-蛋白-脂肪代谢，其作为甲硫氨酸合成酶的辅酶，可使高半胱氨酸转化为甲硫氨酸，参与脱氧核苷合成胸腺嘧啶过程，促进核酸、蛋白合成，促进轴索内输送和轴索再生及髓鞘的形成，防止轴突变性，修复被损害的神经组织。
3.目前国内上市的甲钴胺制剂分别有甲钴胺片、甲钴胺胶囊和甲钴胺注射液，其中甲钴胺片制剂规格一般均为0.5mg，且片重均在90mg以上，主药在处方中占比较小则会存在片剂含量均匀度风险较高的危险；并且考虑到甲钴胺化学稳定性较差，光照条件下见光较易分解，因此甲钴胺的制备过程要严格限制避光，如中国药典中的甲钴胺原料及片剂质量标准要求控制在5lx以下，同时要充分考虑甲钴胺混合均匀度的难题，因此，制备过程的可操作性、成品的有关物质、含量均匀度和光照条件下的制剂稳定性是制备甲钴胺制剂的关键评价指标。
4.cn106692101a公开了一种甲钴胺片及其制备方法，该甲钴胺片由片芯和薄膜衣层组成；其中，薄膜衣层重量为片芯重量的3-5％，片芯由下列重量百分比的组分制成：甲钴胺0.5-1％，填充剂87-93.5％，粘合剂5-10％，润滑剂1-2％；上述处方量的原辅料通过过筛、预混、制粒、干法压片、包衣液制备、包衣及包装即得甲钴胺片。该专利申请提供的甲钴胺片中的甲钴胺仍然存在分散均匀性的问题，同样其稳定性稍差。
5.目前在生产药品时，由于配方中主药和其他成分的比例相差悬殊，不易混匀，因此经常采用“等量递增法”，可以尽可能地确保主药混合均匀。其具体操作方法是：取小量的组分和等量的量大的组分，同时置于混合机械中混合均匀，再加入同混合物等量的量大的组分混合均匀，如此倍量增加直至加完全部量大的组分为止。而对于甲钴胺片的制备发现，利用等量递增的方式制备的甲钴胺片，其稳定性和混合均匀度仍然有待进一步提高。因此，需要提供一种样品均匀性好，且光稳定性以及储藏稳定性均较好的甲钴胺片的制备方法。


技术实现要素：

6.为了解决上述技术问题或者至少部分地解决上述技术问题，本公开提供了一种甲钴胺片的制备方法，本公开提供的甲钴胺片的制备方法使得有效成分的分散均匀性好，同时光照稳定性以及储存稳定性均较佳。
7.本公开提供了一种甲钴胺片的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
8.(1)将40-60wt％的微晶纤维素与甲钴胺混合，混合均匀后加入剩余的微晶纤维素继续混合，然后过筛；
9.(2)预胶化淀粉过筛；
10.(3)将步骤(1)得到的混合料与乳糖和步骤(2)过筛后的预胶化淀粉于混合机中混合均匀；
11.(4)将步骤(3)得到的混合物与硬脂酸钙混合均匀，然后压片；
12.(5)利用薄膜包衣预混剂配置包衣液，使步骤(4)得到的素片增重5-7％，得到所述甲钴胺片。
13.通常情况下，采用等量递增的方法制备药物片剂，可以使其混合更为均匀，因此被许多片剂制备工艺采纳，但本公开发现，等量递增的方法并不适用于甲钴胺片的制备，虽然等量递增的方法制备得到的甲钴胺片也符合各项指标要求，但其稳定性和混合均匀度均有待进一步提高。
14.本公开改进得到了一种甲钴胺片制备方法：本公开发现，通过分批对部分辅料成分与甲钴胺原料进行混合的方式，能够制备得到高稳定性甲钴胺片，尤其是在存放30天以上时，其总杂含量也不会超过1％。
15.同时，本公开提供的制备方法可以在＞5lx的光照下制备，使得制备方法更加简单易行的同时，增加了甲钴胺片在存储以及光照下的稳定性，使用更加方便。
16.作为本公开的一种优选技术方案，所述甲钴胺片的制备过程在5-200lx的日光灯光源照射下进行。在5-200lx的日光灯照射下进行制备，在该光照下，操作人员视野良好，既可以兼顾操作的可行性，又可以保证样品的稳定性。
17.作为本公开的一种优选技术方案，以所述甲钴胺片的总质量为90g计，所述甲钴胺的质量为0.5g，所述填充剂的质量为89.3g，所述润滑剂的质量为0.2g。
18.作为本公开的一种优选技术方案，所述甲钴胺的粒径d
90
≤50μm。
19.采用粒径d
90
≤50μm的甲钴胺原料，可以使甲钴胺与其他组分在混合中更充分均匀的结合，因而可以更好地保障甲钴胺片中的甲钴胺含量均匀性。
20.作为本公开的一种优选技术方案，所述薄膜包衣预混剂的组成成分包括重量比为6:4:8:1:1的羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、红氧化钛和黄氧化钛。
21.作为本公开的一种具体实施方式，所述甲钴胺片的制备方法包括如下步骤：
22.(1)将50％的微晶纤维素与甲钴胺混合5-10min后加入剩余的微晶纤维素继续混合10-15min，然后40目筛过筛3次；
23.(2)将预胶化淀粉用40目筛网过筛；
24.(3)将步骤(1)得到的混合物与乳糖和过筛后的预胶化淀粉混合10-15min；
25.(4)步骤(3)得到的混合物与硬脂酸钙混合5-7min，然后压片；
26.(5)将重量比为6:4:8:1:1的羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、红氧化钛和黄氧化钛配置成包衣液，使步骤(4)得到的素片增重5-7％，得到所述甲钴胺片；
27.步骤(1)-(5)全部在100lx的日光灯光源照射下进行。
28.第二方面，本公开提供了一种第一方面所述的制备方法制备得到的甲钴胺片。
29.作为本公开的一种优选技术方案，所述甲钴胺片中羟钴胺的含量小于0.3％，最大未知单杂质的含量小于0.3％，总杂质的含量小于0.8％。
30.本公开提供的甲钴胺片中的杂质较少，同时，在自然光裸光照射30天后，依旧可以达到羟钴胺的含量小于0.3％，最大未知单杂质的含量小于0.3％，总杂质的含量小于0.8％。
31.本公开实施例提供的技术方案与现有技术相比具有如下优点：
32.本公开提供的甲钴胺片的制备方法可以在＞5lx的光照下制备，制备方法简单易行，同时制备得到的甲钴胺片的存储稳定性和光照稳定性极佳，在存放30天以上时，其总杂含量也不会超过1％，使用更加方便。
具体实施方式
33.为了能够更清楚地理解本公开的上述目的、特征和优点，下面将对本公开的方案进行进一步描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本公开的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
34.在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本公开，但本公开还可以采用其他不同于在此描述的方式来实施；显然，说明书中的实施例只是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。
35.实施例1
36.本实施例提供了一种甲钴胺片的制备方法及由其得到的甲钴胺片。
37.本实施例的甲钴胺片的组成成分见表1：
38.表1
39.组成成分成分含量/g甲钴胺0.5乳糖53.4预胶化淀粉8.5微晶纤维素27.4硬脂酸钙0.2总计90
40.制备方法如下：
41.(1)将50％的微晶纤维素与甲钴胺混合5min后加入剩余的微晶纤维素继续混合10min，然后40目筛过筛3次；
42.(2)将预胶化淀粉用40目筛网过筛；
43.(3)将步骤(1)得到的混合物与乳糖和预胶化淀粉混合10min。
44.(4)步骤(3)得到的混合物与硬脂酸钙混合5min，然后压片，得到甲钴胺片。
45.上述步骤全部在100lx的日光灯光源照射下进行
46.对比例1
47.本对比例提供了一种甲钴胺片的制备方法及由其得到的甲钴胺片。
48.与实施例1的区别在于，在本对比例中，步骤(1)为甲钴胺和微晶纤维素采取等量递加的方式混合。
49.性能测试1
50.含量均匀性：利用实施例1、对比例1的制备方法制备的甲钴胺片任选10片进行含量均匀度测试，测定结果见表2：
51.表2
[0052][0053]
由表2可知，采用本公开提供的制备方法，甲钴胺先与50％的微晶纤维素混，同时，在甲钴胺与填充剂充分混合后，最后再与润滑剂硬脂酸钙混合，可以确保甲钴胺的分散均匀性，而由对比例1的对比可知，采用其他方式均会出现深红色颗粒，即均可能导致甲钴胺的分布不均匀。
[0054]
并且，本公开发现，在步骤(1)中，即使采用将甲钴胺与100％微晶纤维素一次性混合方式，其相对标准偏差约为5-7％，同样是仍可见部分红色颗粒。
[0055]
对比例2-3
[0056]
本对比例提供了一种甲钴胺片的制备方法及由其得到的甲钴胺片。
[0057]
与实施例1的区别在于，在本对比例中，原料甲钴胺的粒径d
90
＝51.72μm(对比例2)、d
90
＝70.15μm(对比例3)。
[0058]
性能测试2
[0059]
含量均匀性：利用实施例1、对比例2-3的制备方法制备的甲钴胺片任选10片进行含量测试，测定结果见表3：
[0060]
表3
[0061][0062]
由表3可知，采用本公开提供的制备方法，可使甲钴胺与其它常规填充剂在混合中更充分均匀的结合，从而更好的保障了甲钴胺片中的含量均匀性。
[0063]
实施例2
[0064]
本实施例提供了一种甲钴胺片的制备方法及由其得到的甲钴胺片。
[0065]
与实施例1的区别仅在与，在本实施例中，还包括步骤(3)：取市售品欧巴代薄膜包衣预混剂(胃溶型)03b63148-cn配制成10％的水溶液，使素片包衣增重约6％。
[0066]
上述步骤在100lx的日光灯光源照射下进行。
[0067]
对比例4
[0068]
本对比例提供了一种市售的甲钴胺片。
[0069]
性能测试3
[0070]
(1)含量均匀性：利用实施例2的制备方法得到的甲钴胺片中任意取其中的10片进行含量测试，同时任意取对比例4提供的市售的甲钴胺片中的10片，进行含量测定，测定结果见表4：
[0071]
表4
[0072]
样品实施例2对比例4样品-199.4095.65样品-2100.2493.25
样品-399.3299.34样品-498.7498.24样品-596.7190.24样品-697.8888.68样品-7100.3794.78样品-896.5593.75样品-999.57103.85样品-1099.5196.24均值98.8397.38s1.364.41相对标准偏差(rsd)1.374.63
[0073]
由表4可知，本公开提供的制备方法制备得到的甲钴胺片的有效成分的含量均匀度更高。
[0074]
(2)光稳定性：实施例2提供的甲钴胺片，以及对比例4购买的带有泡罩包装的甲钴胺片(拆除外包装纸盒后)，在自然光裸放30天前后(100
±
500lx)，测试其中的杂质含量，结果见表5：
[0075]
表5
[0076][0077]
注：羟钴胺为甲钴胺的光照降解杂质；最大单杂指的是在甲钴胺片中，含量最大的杂质，可能是未知物质，也可能是已知物质；总杂指的是在甲钴胺片中，除甲钴胺、填充剂和润滑剂外的其余成分为杂质，所有杂质的总量。
[0078]
由表5可知，本公开提供的制备方法制备得到的甲钴胺片光稳定性更好。
[0079]
由表4和表5可知，本公开提供的技术方案可以在相对宽松的环境中进行，即本公开提供的制备方法可以在5-200lx的日光灯照射下进行，操作性好，可行性好，制备出的片剂质量好，均匀度好，光照稳定性佳，且明显优于目前的市售产品，开启后无需担心使用过程中的产品稳定性；尤其是存放30天，其总杂仍能控制在1％以下。
[0080]
本公开还尝试了在步骤(1)中，将甲钴胺与100％微晶纤维素完全混合的方式制片，其他方法同实施例，结果显示，后者在存放30天时，其总杂含量在1.4-1.7％之间。
[0081]
(3)光照稳定性：
[0082]
将实施例2的带有包衣的甲钴胺片放置在日光灯＜5lx、红光＜5lx、日光灯约150lx、红光300-500lx条件下，于24h和36h取样检测性状、有关物质、含量，测试结果见表6-表7：
[0083]
表6
[0084][0085]
其中，对于甲钴胺片的性能要求限度如下：羟钴胺含量≤1.0％，最大单杂≤1.0％，总杂≤3.0％，甲钴胺含量应为标示量的90.0-110.0％。
[0086]
表7
[0087][0088]
其中，对于甲钴胺片的性能要求限度如下：
[0089]
性状：去除薄膜衣片后呈粉红色或淡红色。
[0090]
由表6-7可知，本公开提供的制备方法制备的带有包衣的甲钴胺片剂具有优异的
光照稳定性，即使在红光300-500lx照射36h依旧保持优异的稳定性，甲钴胺含量没有减少，即没有光照分解，同时杂质含量没有增加。
[0091]
需要说明的是，在本文中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个
……”
限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
[0092]
以上所述仅是本公开的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本公开。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本公开的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本公开将不会被限制于本文所述的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。