一种索非布韦中间体的精制方法与流程

1.本发明属于生物医药领域，具体涉及一种索非布韦中间体的精制方法。


背景技术：

2.索非布韦(又译为索氟布韦，英文名sofosbuvir，商品名sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(fda)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(emea)批准在欧盟各国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(svr)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的svr为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的svr为61％-63％。如下式所示化合物1，(2r,3r,4r)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯是索非布韦的一个关键中间体，在氟原子的引入过程，由于体系中存在微量的cl，oh等，会形成α、β位被cl或者oh取代的杂质，还有少量的β取代f异构体，对该中间体的精制造成了一定的困难。
3.

技术实现要素：

4.本申请的主要目的是提供一种索非布韦中间体的精制方法。
5.技术方案如下：
6.一种索非布韦中间体的精制方法，其包括以下步骤：
7.1)将粗品(2r,3r,4r)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯溶于异丙醇中，升温回流至溶清；
8.2)常压蒸馏，蒸出1/3溶剂后，保持匀速降温至10～20℃；
9.3)于10～20℃搅拌结晶，过滤，滤饼加入正己烷打浆，过滤，滤饼烘干得精制(2r,3r,4r)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯。
10.进一步的，步骤1)中粗品(2r,3r,4r)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯与异丙醇的重量百分比为1w：5-15v；优选1w：10v。
11.进一步的，步骤1)升温温度为70～90℃。
12.进一步的，步骤2)匀速降温的速率为每小时降温15℃。
13.进一步的，步骤3)中搅拌结晶时间为2小时。
14.本发明提供了一种有效的精制方法，通过一次精制，将反应后处理得到的(2r,3r,4r)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯粗品精制到98.5％以上。本发明的精制方法无特殊设备要求，操作简单，适合工业放大。
具体实施方式
15.为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。
16.实施例1
17.于反应瓶加入50g化合物1粗品，加入500ml异丙醇，升温至80℃左右回流至溶清，确认溶清后，切换成常压蒸馏，浓缩出约150ml异丙醇，直至体系有一点浑浊，再保持每小时15℃的速度降温至10-20℃，于10-20℃搅拌结晶2小时，过滤，滤饼转移至反应瓶，加入100ml正己烷打浆2小时，过滤，滤饼烘干得43.2g(2r,3r,4r)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯，收率86.4％，纯度98.8％。
18.实施例2
19.于反应瓶加入45g化合物1粗品，加入400ml乙醇，升温至80℃左右回流至溶清，确认溶清后，切换成常压蒸馏，浓缩出约100ml异丙醇，直至体系有一点浑浊，再保持每小时15℃的速度降温至10-20℃，于10-20℃搅拌结晶2小时，过滤，滤饼转移至反应瓶，加入90ml正己烷打浆2小时，过滤，滤饼烘干得37.4g(2r,3r,4r)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯，收率83.11％，纯度98.6％。
20.实施例3
21.于反应瓶加入50g化合物1粗品，加入600ml正丙醇，升温至80℃左右回流至溶清，确认溶清后，切换成常压蒸馏，浓缩出约200ml异丙醇，直至体系有一点浑浊，再保持每小时15℃的速度降温至10-20℃，于10-20℃搅拌结晶2小时，过滤，滤饼转移至反应瓶，加入100ml正己烷打浆2小时，过滤，滤饼烘干得39.6g(2r,3r,4r)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯，收率79.2％，纯度98.9％。
22.对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。


技术特征：
1.一种索非布韦中间体的精制方法，其特征在于，其包括以下步骤：1)将粗品(2r,3r,4r)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯溶于异丙醇中，升温回流至溶清；2)常压蒸馏，蒸出1/3溶剂后，保持匀速降温至10～20℃；3)于10～20℃搅拌结晶，过滤，滤饼加入正己烷打浆，过滤，滤饼烘干得精制(2r,3r,4r)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯。2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤1)中粗品(2r,3r,4r)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯与异丙醇的重量百分比为1w：5-15v。3.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤1)中粗品(2r,3r,4r)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯与异丙醇的重量百分比为1w：10v。4.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤1)中升温温度为70～90℃。5.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤2)匀速降温的速率为每小时降温15℃。6.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤3)中搅拌结晶时间为2小时。

技术总结
本申请公开了一种索非布韦中间体的精制方法，包括如下步骤：1)将粗品(2R,3R,4R)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯溶于异丙醇中，升温回流至溶清；2)常压蒸馏，蒸出1/3溶剂后，保持匀速降温至10～20℃；3)于10～20℃搅拌结晶，过滤，滤饼加入正己烷打浆，过滤，滤饼烘干得精制(2R,3R,4R)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯。本发明提供一种有效的精制方法，通过一次精制，将反应后处理得到的(2R,3R,4R)-2-氟-2-甲基-3-苯甲酰氧基-4-(苯甲酰氧基)甲基-4-丁内酯粗品精制到98.5％以上。本发明的精制方法无特殊设备要求，操作简单，适合工业放大。工业放大。


技术研发人员：余购粮
受保护的技术使用者：余购粮
技术研发日：2020.12.11
技术公布日：2022/6/14