用于测量和监测医疗参数的植入式电子感测系统

1.本发明总体上涉及用于测量和监测活人或动物体的医疗参数的植入式感测系统。
2.更具体地，本发明涉及电子植入物和读取单元，以获得用于表征活体的物理和/或化学临床参数的源自植入物或其周围的测量值，以用于医学和生物医学应用。
3.本发明的目的在于提供尺寸减小的电子植入物，该电子植入物在植入期间具有最小侵入性，使得可以通过注射或导管插入而不是通过开放手术来植入该植入物。
4.有利地，本发明的系统可用于例如监测：充血性心力衰竭、血管内血压、脉搏血氧饱和度、血糖、组织局部缺血和组织水肿等。


背景技术：

5.已开发植入式感测系统来测量和监测活体中的临床相关数值，以用于医学应用如：用于糖尿病患者的血糖，用于监测胃食管反流的ph值，用于监测心脏衰竭的血压，尿失禁患者的膀胱压力等。与外部感测系统相比，植入式系统能够检测刺激源并为其提供更高的精确度。
6.通常，这些植入式感测系统用于诊断和确定治疗剂量和治疗时机。令人惊讶的是，与植入式传感器领域的大量公开的学术研究相比，商用产品的数量则少得多。这种差异是由于市场和监管约束所导致的，更重要地，是由于诸如可用植入物的侵入性等实际因素所导致的。
7.因此，植入式感测系统是微创性的，这是因为装置的植入是通过导管化或通过注射完成的，或者因为该系统再利用已经手术植入的装置；即使非侵入性产品的性能低于手术植入产品，但植入式感测系统仍远优于需要高度侵入手术植入的系统。
8.已知类型的电子感测植入物基于有源电子器件。这些植入物结合用于产生电能的机构，以向电子电路供电，其中该电子电路能够从传感器读取和处理信号、并将结果传输到外部单元以供进一步处理或表征。在一些情况下，电力完全是在内部生成的(例如，利用电化学电池)。在其他情况下，通过将已经存于体内中的某种能量(例如所谓能量摄取器，其能够将动能转换成电能)来生成电力，或者通过外部单元的无线电力传输(例如，通过超声电力传输或通过感应式耦合电力传输)来生成电力。
9.在上述情况下，用于生成电能的机构需要体积庞大的部件，这阻碍了植入物的小型化，因此不便于通过导管插入或注射植入。
10.另一种已知类型的电子感测植入物基于无源电子器件，其不包括用于为电路供电的机构。大多数这种类型的商用系统基于电感器和电容器(lc系统)的组合，该lc系统在施加交变磁场时以特定频率谐振。这种频率通常由作为传感器的电容器来确定，因为其电容值取决于感兴趣的量值。这些系统的主要缺点是它们需要在植入物和外部单元处具有较大直径的线圈，尤其是当该装置用于深植入时。
11.在非电子感测植入物中，感兴趣的量值转换成由读取单元读取和处理的非电性量值。这种类型的一些可用系统是基于光学特性(尤其是荧光)的转换的。这些系统具有一些
明显缺点，例如，由于这些系统使用化学反应，植入物的工作寿命较短。此外，这些系统受限于传感器非常靠近读取单元以便于光学传输的应用。
12.植入式感测系统可以用于血压监测。对于某些临床需要，需要长期且连续的血压监测，然而这些临床需要无法由常规的基于血压计或导管压力传感器的血压测量系统满足。这两种技术对于长期且连续的血压监测来说太过于干扰。已经尝试通过植入植入式压力传感器来以不干扰的方式监测血压。然而，目前为止，已开发的植入式系统仍然比较庞大，不适于部署在外周血管系统的狭窄动脉和静脉中(优选地，植入腹部或胸部的血管)，以最小化风险。
13.在另一种情况下，可以使用植入式感测系统，以基于肺的阻抗测量值来检测充血性心力衰竭。现有的植入式起搏器和除颤器包括类似功能：它们提供所谓的经胸阻抗的测量值，用于尽早检测恶化心力衰竭。这些测量值是通过提供的经电极执行阻抗测量而获得，以用于治疗作用。然而，由于这些电极植入在大的血液腔(即，心室和心耳)内，并且血液的电导率远高于肺组织的电导率，因此这些系统执行的测量值对肺的电导率表现出低灵敏度，其呈现出高的假阳性率。此外，需要注意的是，仅少数具有充血性心力衰竭的患者被植入除颤器或起搏器。
14.在科学出版物(conf.proc.icnr2014 447-455doi:10.1007/978-3-319-08072-7_67,j neural eng.2015 12(6):066010doi:10.1088/1741-2560/12/6/066010)和专利us9,446,255中公开了用于刺激所使用的植入物。然而，这些出版物仅涉及刺激，并没有涉及使用这些植入物来测量或监测活体的参数。
15.美国专利us8,725,270和us8,909,343描述了基于单个二极管的植入物的用途，其当施加射频电磁波时由该二极管产生谐波，通过处理该谐波以用于感测组织的阻抗和生物电势。在这些专利中，由于二极管是唯一感测元件，所以约束了能够被感测的量值，测量精确性降低。
16.已知的是使用人体组织的容积传导特性作为传送能量的天然介质。例如，pct申请wo2006105245(a2)公开了使用容积传导向植入物传送能量。该pct申请聚焦于外部天线设计，该外部天线设计包括布置成接收电压并协同工作以将电能传输到目标部位的电极阵列，其中，执行从人体外到人体内目标部位的外部电能传送，例如肌肉的电刺激和向植入装置的电力输送。
17.该pct申请未涉及使用容积传导电流的电子整流来获得源自植入物或其周围的测量值，以表征用于医学和生物医学应用的活体的物理和/或化学临床参数。该pct申请也未涉及该植入物的结构。
18.因此，该领域仍需要进一步减少植入式感测系统的尺寸和侵入性，使得可以容易地通过注射或通过导管插入来部署这些系统。


技术实现要素：

19.本发明由所附独立权利要求1限定，且包括由从属权利要求限定的优选实施例。本发明通过提供呈现出减少的侵入性的植入物(其厚度为几毫米到零点毫米级(例如0.5mm))，例如可以通过注射或通过导管插入来部署该植入物，从而很好地解决了现有技术的缺点。
20.本发明涉及一种感测系统，包括至少一个植入物、以及与植入物协作的读取单元，用于获得精确的测量值以表征活体的物理和/或化学临床参数。
21.本发明的一个方面涉及一种植入物，包括电子电路和连接所述电子电路的至少两个电极，其中所述电路包括串联连接在两个电极之间的电容和不对称电导装置。不对称电导装置是二端子电子部件或系统，其能够控制流过(例如，二极管，三极管的p-n结或智能二极管的)两个端子的电流的方向。
22.所述电容防止dc电流流过植入物，因为这些dc电流将在植入物电极处引起不可逆的电化学反应，进而将损害电极和活体组织。
23.植入物电路还包括放电网络，所述放电网络与不对称电导装置并联连接，用于所述电容器的放电，其中所述放电网络包括至少一个电气或电子部件，例如电阻器和/或半导体装置，使得所述电容通过所述放电网络和埋有所述植入物的活体的介质放电。
24.根据本发明，电容、不对称电导装置、和/或放电网络的电气或电子部件可以是换能器(transducer)，所述换能器被选择成使得其工作参数中的一者根据植入物植入的介质的物理和/或化学状况是可变的，以用于测量医疗参数。所述介质由人或动物体的组织或流体(例如血液)构成。
25.例如，放电网络的电容器或电阻器可以被实施为换能器，其特征值(电容值(c)和电阻值(r))分别取决于感兴趣的(即，被测量的)物理或化学量值；读取单元可以通过处理该表征来获得这些量值(即测量值)的值。可以知晓的是，一旦建立测量对象(x)和换能器输出相关的函数(y＝f(x))，则可以通过逆函数(x
′
＝f-1
(y))来计算测量值。
26.植入电极之间的间隔距离应足够大，以便提取足以使植入物电路操作的电压差。也就是说，间隔距离需要大于用于操作的最小电压除以植入物的位置处的预期电场大小。
27.优选地，不对称电导装置是二极管，其需要用于操作的最小电压的量级为数百毫伏。考虑到在植入物的位置处的最大可允许电场幅度为每厘米几伏的量级，二极管的电压要求转换为最小内电极间距的量级为若干毫米。考虑到植入时植入物将未能与电场精确匹配或其它不确定性，电极之间的间隔距离以及因此植入物的长度的量级为厘米级或若干厘米，优选地，植入物的长度范围为0.5厘米至5厘米。
28.在一个优选实施例中，所述放电网络包括给定标称值的电阻，所述电容是换能器，所述换能器的电容根据介质的物理和/或化学条件而变化。优选地，电容是压力电容，其电容值取决于施加到电容的一部分的压力。
29.在另一个优选实施例中，电容具有给定的标称电容值，放电网络的电气或电子部件是电阻式换能器，优选地是热敏电阻或光敏电阻器(ldr)。
30.在另一个优选实施例中，放电网络包含电流控制装置，例如限流二极管或jfet限流器，其控制放电电流并使其独立于介质的阻抗。这种电流控制装置可以是标称电流，或者可以配置为取决于被测变量。例如，jfet限流器中的电阻器可以是电阻式换能器。
31.在另一个优选实施例中，所述植入物适用于感测生物电势或化学物种。在这种情况下，电容具有给定的标称电容值，放电网络的电子部件是晶体管，其配置为与不对称电导装置并联的换能器。晶体管的栅极或基极端子与介质接触，使得晶体管的电导取决于介质处的电压梯度或介质中的离子浓度。为了感测离子浓度，晶体管的栅极或基极端子直接或通过所谓的离子选择性膜与介质接触。为了感测电压梯度，晶体管的栅极或基极端子通过
第三电极与介质接触。
32.在该实施例中，放电网络还可以包括与晶体管串联连接的辅助二极管。辅助二极管的阳极连接不对称电导装置的阴极、以及连接电容器的一端，辅助二极管的阴极连接晶体管的集电极或漏极。晶体管的源极或发射极连接不对称电导装置的阳极、以及连接植入物的一个电极。
33.在另一个优选实施例中，不对称电导装置和放电网络的电气或电子部件协作以配置光学换能器与光学反应性材料，使得光学换能器的光学特性根据介质的物理或化学状况而变化。当植入物在使用时，光学反应性材料(优选荧光或磷光可变材料)被布置在植入物中以与介质接触。
34.在该实施例中，不对称电导装置是在电流通过时发射光的发光半导体装置，放电网络的电子部件是光敏(接收)导电装置，其允许在其接收到合适强度的光时出现电流。所述光学反应性材料布置为透射来自所述发光半导体装置的光、或在被所述发光半导体装置照射之后产生光，并将光传送至光敏导电装置，以使当光敏导电装置被光学反应性材料接收的光激活时，所述电容能够通过光敏导电装置放电。
35.发光半导体装置和光敏(接收)导电装置可以被实施为光电部件，例如分别实施为光电发射器和光电检测器(光电二极管)。为了增加基于光电子部件的植入物类型的选择性，特别是当表征换能器材料的荧光现象时，优选地，光电发射器上和光电检测器(光电二极管)上设有光学滤波器或衍射栅格，以便选择特定的光波长或操作波段。
36.在另一个优选实施例中，不对称电导装置是二极管，电容器具有固定标称值，植入物还包括发射、反射或折射光学反应性材料。放电网络包括发光半导体装置和光敏导电装置，二者均与不对称电导装置并联连接。所述光学材料经布置以将发光半导体装置发射的光发射至光敏导电装置，使得电容可通过光敏导电装置在所述电容放电期间发射光而放电。
37.优选地，对于上述光学实施例，所述植入物包括容纳电子植入物电路的囊体，所述囊体的至少一部分形成有上述光学反应性材料。
38.在另一个优选实施例中，光学反应性材料是可变形材料，其光学透射率根据施加到其上的压力或力而变化，因此，植入物电路操作取决于外部施加到囊体的压力或力。
39.在另一个优选实施例中，植入物适用于部署在动脉或静脉内以测量血压。在这种情况下，所述植入物包括囊体，所述囊体的至少一部分由柔性材料制成，所述柔性材料允许压力从囊体外部传输到囊体内部。所述植入物电路被密封容纳在囊体内，所述植入物的两个电极穿过囊体并且连接植入物电路。优选地，每个电极由柔性线形成环。
40.在另一个优选实施例中，电容和囊体的柔性部分相对彼此布置，使得所述电容值随着所述柔性材料的变形而变化。
41.本发明的另一方面涉及一种植入式感测系统，其包括如上任意可选的植入物配置的至少一个电子植入物；以及读取单元，其用于询问部署在活体中的电子植入物或植入物。所述读取单元包括：两个或多个电极，如表面电极或皮肤电极；交变电压发生器，用于在所述电极上产生交变电压；以及控制和处理模块，用于控制所述电压发生器。读取单元被配置用于发射交变电流的突发脉冲，优选高频电流，其适用于通过身体基于容积传导(电流传导)到达身体内部署的植入物。
42.所述读取单元还适用于通过电极传送高频电流突发脉冲来询问植入物。通过处理在突发脉冲的传送期间或之后产生的电压或电流信号来获得测量值。通过传送电流的两个相同电极测量电压信号，或者可选地，通过与部署植入物的组织接触的电极来测量电压信号。
43.优选地，所述植入物是螺线状的柔性体，其在相对端具有两个电极，以允许微创经皮部署。
44.本发明提供适用于捕获不同测量值的可选植入物电路架构。这些电路架构实施为：通过使用安装在微电路板上的分立部件、或者通过使用半导体制造技术将分立部件一起集成在集成电路或微系统。
45.读取单元与植入物之间的读取或询问方法包括以下阶段：
46.1.-施加交变电流的突发脉冲，例如由读取单元产生的通过容积传导到达植入物的正弦波，2.-在读取单元处检测电压和/或电流信号，
47.3.-处理这些信号以表征植入物电容器的电容值、放电元件的电阻值、或植入物的周围组织的阻抗，
48.4.-处理所述表征以获得感兴趣的测量值。
49.优选地，读取单元实施为外部装置，其是电池供电的手动单元。可选地，读取单元由两个部分形成，即：用于读取身体内部的植入物的植入式部分(例如，电池或感应供电)，以及与植入式部分无线通信的外部部分。特别地，植入式部分可由皮下植入的子单元组成，其能够产生电流突发脉冲、以及能够用于进行测量。而所述外部子单元能够处理由所述植入子单元无线传输的数据、表示所述测量值(例如在显示器表示所述测量)、以及生成警报。
50.如果多个植入物在身体内被充分间隔，则可独立地询问多个植入物。这种间隔需要足以确保当传送突发脉冲时，仅对感兴趣的植入物进行供电或激活。也就是说，在不打算询问植入物的情况下，应当确保到达这些植入物的电场足够低，以避免不对称电导装置(例如，二极管)的导通。
51.可选地，多个植入物可以同时被供能以进行操作；所述多个植入物可以通过读取单元的电压提取电极的相对位置来实现选择性。
52.对于本发明的所有实施例，特别地，用于询问的注入的交变电流(其由电流控制或电压控制)被选择为对身体无害。这通过确保这些电流具有足够的频率来避免兴奋性组织的未被请求的刺激(第一要求)，并且这些电流的功率足够低以防止由于焦耳加热引起的组织过度加热(第二要求)来实现。
53.采用功率谱密度在100khz以上的电流，则可以很容易地满足第一要求。例如，期望具有或高于1mhz的频率(f)的正弦电流。此外，优选低于100mhz的频率，以防止皮肤效应变得显著，并且阻碍在深位置处的植入物的操作。
54.第二要求是通过传送短突发脉冲来实现的。为确保植入物的操作所需的给定电压梯度(e)，例如200v/m，选择突发脉冲的持续时间(b)和突发脉冲的重复频率(f)，以确保植入物所处的组织中的功耗不超过安全阈值。
55.组织中的电磁功耗的安全阈值通常由所谓的特定吸收率(specific absorption rate，sar)指定，其以w/kg测量。可通过以下表达式计算sar：
[0056][0057]
其中σ是组织的电导率(s/m)，ρ是组织的质量密度(kg/m3)，e
rms
是组织中的电场的均方根值(v/m)。在正弦突发脉冲的情况下，从该表达式中可以得到f和b的要求如下：
[0058][0059]
根据不同的标准，在所有情况下，sar值为2w/kg被认为是安全阈值。对于上述表达式举例说明，如果针对肌肉组织为10mhz(σ
10mhz
＝0.62s/m,ρ＝1060kg/m3)，并且假设操作所需的场为200v/m，则2w/kg的限值使得fb《0.17s/s，因此例如，如果突发脉冲持续时间为10μs，则最大重复频率将为17khz。
[0060]
需要注意的是，sar限值不仅需要满足植入物所处的位置，而且还需要满足询问电流流过的所有组织区域。因此，由于在读取单元的电流注入电极附近的电流密度(和电压梯度)可能较高，所以fb的乘积需要按比例缩小。
[0061]
优选地，询问信号由频率在100khz至100mhz之间的正弦波形组成，其中以0.1μs至10ms之间的持续时间和以0hz(即单突发脉冲询问)至100khz之间的重复频率传送该正弦波形。
[0062]
本发明的系统的一些优点总结如下：。
[0063]-植入期间的最小侵入性，因为植入物可以通过注射或通过导管插入来部署，
[0064]-之前不可行的身体位置内的植入，
[0065]-与外部测量装置相比更精确的测量值，
[0066]-低成本的植入物且外部读取单元的简化。
附图说明
[0067]
参考附图描述了本发明的优选实施例，其中：
[0068]
图1示出了本发明的植入式感测系统的示意图，其中植入物示出为部署在体内且被外部读取单元询问。
[0069]
图2示出了根据本发明的用于植入物的优选电路架构的电路图。
[0070]
图3示出了图2的优选电路架构连同电极的阻抗、以及植入物感知的戴维南(th
é
venin)等效电路的电路图。
[0071]
图4示出了根据本发明的利用电容式换能器执行测量的植入物电路的另一优选实施例的电路图。
[0072]
图5示出了根据本发明的利用电阻式换能器而不是电容式换能器执行测量的植入物电路的另一优选实施例的电路图。
[0073]
图6示出了的根据本发明的执行电压测量的植入物电路的另一优选实施例的电路图。
[0074]
图7示出了根据本发明的植入物电路的另一优选实施例的电路图，该植入物电路基于离子选择场效应晶体管isfet离子电导(由点线指示)执行离子浓度测量。
[0075]
图8示出了根据本发明的植入物电路的另一优选实施例的电路图，该植入物电路执行换能器材料的磷光测量，箭头表示光传输。
[0076]
图9示出了本发明的另一优选实施例的截面示意图，其包括能够将感兴趣的量值(例如，氧浓度)转换成光学特性(例如，磷光)的囊体材料，虚线表示通过囊体材料的光透射。
[0077]
图10示出了根据本发明的植入物电路的另一优选实施例的电路图，该植入物电路用于测量不呈现磷光的材料。
[0078]
图11示出了图2的电路连同植入物和读取单元电极的阻抗模型、以及将读取单元耦合到植入物的活体组织的阻抗二端口模型的电路图。
[0079]
图12示出了通过使用最小二乘拟合来拟合指数衰减函数的图，其中对100个感测电压记录值的平均值执行拟合。
[0080]
图13示出了根据本发明的植入式感测系统的示意图，该系统包括读取单元的电路图，该读取单元允许利用用于传送询问信号的相同的电极对来记录感测电压。
[0081]
图14示出了简化的植入物电路架构连同用于活体组织的电阻模型和读取单元的发生器的电路图。
[0082]
图15示出了在由读取单元施加的不同电压幅度处：(a)如在读取单元处测量的以及(b)如在植入物处测量的半周期间的不平衡电流幅度的示例。
[0083]
图16示出了本发明的适用于测量肺传导率以监测充血性心力衰竭的实施例的示意图。
[0084]
图17示出了本发明的旨在测量血管血压的实施例的示意图。
[0085]
图18示出了其他优选实施例的包括电流控制放电网络的植入物的两个电路图，其中在图18a中，放电网络包括电流控制装置，诸如限流二极管(cld)；在图18b中，放电网络包括jfet限流器。
[0086]
图19示出了在远程单元处执行询问植入物的操作模式的若干流程图。特别地，图19a示出了操作模式1a，图19b示出了操作模式1b，并且图19c示出了操作模式2。
具体实施方式
[0087]
图1示意性地示出了根据本发明的植入式感测系统，包括：植入在介质(3)(例如活体组织)中的电子植入物(1)、和适用于从植入物(1)获得测量值的读取单元(2)。
[0088]
如图1所示，电子植入物(1)包括植入物电路(4)、至少两个电极(5a，5b)、以及将两个电极(5a，5b)与植入物电路(4)连接的两个卷曲的金属线(7a，7b)。植入物(1)配置为细长主体，其中植入物电路(4)、两个卷曲的金属线(7a，7b)和电极(5a，5b)线性地布置，电极放置在细长主体的相对端。
[0089]
植入物(1)可构造为由生物相容性的硅材料制成的柔性管状主体(36)、以及容纳植入物电路的密封囊体，其中囊体、电极和卷曲的金属线设在管状主体内。
[0090]
在图1的实施例中，读取单元(2)是由电池供电的手持外部单元，该外部单元结合有电极(6)，该电极(6)被手动放置在选定植入物(1)的待读取位置上方的对象皮肤(30)上。读取单元(2)生成询问信号，该询问信号包括交变电流的至少一个突发脉冲(burst)(35)并且适于通过介质(3)由容积传导(在图1中由三条虚线表示)到达植入物(1)。
[0091]
在其他实施例中，读取单元(2)的多个电极(6)被放置在部署有多个植入物(1)的身体区域上，通过电子切换机构(诸如继电器或模拟多路复用器)自动执行选择性询问过
程，从而有序地询问多个植入物。
[0092]
在图1中，读取单元(2)表现为外部系统，而在其他实施例中，读取单元(2)或其一部分是植入式的。例如，读取单元可由皮下植入子单元和外部子单元组成，其中，皮下植入子单元适用于产生电流的突发脉冲(35)并进行测量，外部子单元适用于处理由植入子单元无线传输的数据。外部子单元可适用于呈现测量值、产生警报。可利用常规智能电话，平板电脑或类似的可编程装置执行该用途。
[0093]
图2示出了植入物电路(4)的基本架构，其包括电容器(8)和不对称电导装置(9)，该不对称电导装置(9)能够整流交变电流(例如，肖特基二极管、led或三极管的p-n结)，例如，如图2所示，电容器(8)和不对称电导装置(9)串联连接在两个电极(5a，5b)之间。植入物电路(4)还包括与不对称电导装置(9)并联连接的放电网络(10)。
[0094]
放电网络(10)包括至少一个电气或电子部件，如图2的示例中的电阻器(11)，其允许电容器绕过不对称电导装置(9)放电。当交变电流的突发脉冲(35)通过容积传导到达植入物(1)时，电流被不对称电导装置(9)整流并对电容器(8)充电。当电流突发脉冲结束时，电容器(8)通过放电网络(10)和身体介质(3)放电。电容器(8)防止dc(直流)电流流经植入物(1)，因为这些dc电流会在植入电极(5a，5b)处引起不可逆的电化学反应，进而将损坏电极和活体组织。
[0095]
图3示出了围绕植入物和电场的介质(3)的戴维南等效电路。图3的电路示出了植入物电路(4)感知的阻抗和等效电压源(34)，其中植入物电路(4)感知的阻抗包括电极(5a，5b)的阻抗(5a'，5b')、介质(3)的等效阻抗(3')，所述等效电压源(34)对由电流突发脉冲(35)产生的电场进行建模。等效电路(z
t
)的阻抗对应于跨越植入电极的阻抗，即介质的阻抗(3')。该阻抗由介质(即活体组织)的无源电特性、植入物及其电极(5a，5b)的几何形状确定。在某些情况下，允许将其建模为电阻。
[0096]
电路的行为由突发脉冲的传送期间(电容器充电)和之后(电容器放电)的介质阻抗确定。如果植入物电路(4)的部件具有已知值，则可以通过使用下方描述的询问方法以表征电路的行为来测量介质的阻抗。
[0097]
电压源(34)对由传送高频电流突发脉冲(35)引起的电场进行建模。由于所涉及的介质是线性的和无源的，所以该电压源的波形将等效于所施加的电流或电压的波形。该电压源的幅度将是读取单元(2)的电流注入电极处的电压幅度的一小部分。粗略地，等效电压源(34)的最大幅度将是植入物位置处的电场幅度乘以植入电极的中心之间的距离。可以通过电场与由植入电极限定的方向之间的角度的余弦来缩放该幅度。
[0098]
电极(5a，5b)的阻抗(5a'，5b')可被建模为与电容值并联的非线性电阻值。非线性电阻值造成跨越电极的通过电化学反应的电流传导。对于金属电极，当跨越电极的电压低于几百毫伏量级的阈值时，该电阻可以认为是非常大的，大约数百千欧姆或数兆欧姆的量级。电容值造成电极和介质之间的界面处形成的所谓的双层电容值。该电容值在具有光滑表面的金属电极中的数量级为10μf/cm2。
[0099]
设想了用于植入物的两种优选的询问方法：
[0100]
1.基于电容器的充电或放电的操作
[0101]
在传送高频电流的突发脉冲(35)期间，电容器(8)由不对称电导装置(9)产生的整流电流充电，产生可由读取单元(2)通过测量电压或电流信号来检测到的电路的无源行为
的变化。一旦突发脉冲(35)结束，放电电容器(8)产生跨越植入电极(5a，5b)的电压，该电压能够由读取单元(2)通过测量由其电极(6)拾取的电压信号而检测到。在两个阶段(即在突发脉冲期间和突发脉冲之后)，信号的时间过程不仅取决于不对称电导装置(9)和电容器(8)的特性值，还取决于对电容器(8)放电的机构的特性值和跨越电路端子的阻抗，高阻抗包括电极(5a'，5b')的阻抗和活体组织的阻抗(3')的串联组合。读取单元(2)可以通过处理突发脉冲(35)期间的信号或突发脉冲(7)之后的信号来产生感兴趣的量值的测量值。读取单元(2)还可以组合来自两个阶段的结果，以便提高测量的准确性。
[0102]
2.基于电路的非线性行为的操作
[0103]
在应用高频电流突发脉冲(35)期间，不对称电导装置(9)的非线性行为引起注入信号的正半循环和负半循环之间的电流不平衡。该电流不平衡不仅取决于植入物部件和活体组织的电特性，还取决于所施加的电压幅度。通过使用不同的刺激性量值来执行和处理电压和电流测量值，读取单元(2)可以表征不对称电导装置(9)的非线性行为，并且产生感兴趣的量值的测量值。
[0104]
在优选实施例中，该系统用于测量植入物的周围组织的电阻抗或电导。用于测量周围组织的阻抗的植入物电路可以简单地由与二极管和电阻器的并联组合串联电容器组成。
[0105]
根据所测量的阻抗，可以通过根据单元常数(k)对阻抗缩放来提取介质的阻抗常数。所述单元常数是几何因子，其通常以单位(m-1
)表示，但有时以单位(m)表示，其可通过数值方法获得或可通过测量已知导纳率的介质(即，通过校准)获得。如果测量的阻抗可以近似为电阻(rm)，则可以使用单元常数来提取电导率(σ＝k/rm)或介质的电阻率(ρ＝rm/k)。
[0106]
如果询问方法是基于对植入物电容器进行放电的(见下文)，并且跨越植入电极的阻抗可以被建模为电阻(r
t
)，则时间常数(τd)将对应于τd＝c(r
t
rd)，其中c是植入物的电容器的电容值，rd是植入物的放电元件的电阻。因此，电阻测量值(rm)将简单地计算为：rm＝(τd/c)-rd。
[0107]
可以将不同的量值转换成电容值。例如，基于隔离的导体的大组压力传感器，其在压力下变形而变得靠近，并因此增加它们的互电容。
[0108]
图4示出了具有图2的相同电路架构的优选实施例，但其适用于基于传感器来执行测量，其中所述传感器的电容值取决于感兴趣的量值。在该实施例中，放电网络(10)的电气或电子部件也是具有固定值的电阻(11)，电容器(8)是换能器，该换能器的电容值根据介质(3)的物理和/或化学条件而变化。优选地，电容器(8)是压力电容器，其电容值取决于施加到一部分电容器的压力。不对称电导装置(9)优选地是肖特基二极管，这是因为肖特基二极管具有低正向电压降以允许较短的植入物或较低的电场幅度而是优选的。
[0109]
由于换能器的电容值与电极的不可控电容值串联(参见图3)，因此需要换能器(8)的电容值明显小于电极(5a，5b)的电容值，使得串联组合的电容值由换能器的电容值主导。
[0110]
具有光滑表面的金属电极的电容为10μf/cm2量级。因此，假设植入电极(5a，5b)具有1mm2量级的表面积，则上述要求意味着换能器的电容值需要远低于100nf。
[0111]
另一方面，换能器的电容值需要远大于植入物中的可能的寄生电容值。预期这些寄生电容值可以具有皮法的量级。
[0112]
因此，从上面可以得出结论，在优选实施例中，植入物(1)由薄且柔性的细长主体
构成，其长度在几毫米到几厘米的范围内，并且在相对端具有两个电极(5a，5b)，换能器的电容值的最佳值将在10pf到10nf的范围内。
[0113]
类似地，当询问方法是基于换能器的电容放电时，有利的是，选择在放电期间具有比组织阻抗值高得多的放电网络的电阻值(10)。对于软活体组织和前述段落的优选实施例的尺寸，阻抗量值将在约100ω至约10kω的范围内。因此，可以预期，优先选择具有1kω至10mω电阻值的电阻器。较大的电阻值可能不是最佳的，因为：1、它们将与植入物中的寄生电阻相当；2、它们将导致较长的充电和放电时间，从而延长测量时间。
[0114]
可替代地，不同于使用具有受控电阻的放电网络，可以实施受控电流的放电网络。在该优选实施例中，放电网络(10)的电气或电子部件是电流控制装置，诸如限流二极管(current-limiting diode，cld)(37)(在图18a中表示)或jfet电流限制器(38)，其控制电容的放电电流并使其独立于介质的阻抗。该电流控制装置可以是标称电流，如cld(37)，或者可以配置为取决于被测变量。例如，在后一种情况下(在图18b中表示)，jfet限流器(38)中的电阻器(39)可以是电阻式换能器。
[0115]
图5示出了具有图2的相同电路架构的另一优选实施例，但是其适用于基于传感器来执行测量，其中传感器的电阻取决于感兴趣的量值。在图5的实施例中，电容器(8)具有固定的标称电容值，不对称电导装置(9)是肖特基二极管，放电网络(10)的电气或电子部件是电阻式换能器(37)，例如热敏电阻器或光敏电阻器(light dependent resistor，ldr)。所述热敏电阻器是已知的两端子半导体部件，其将温度非线性地转换成电阻。
[0116]
图6示出了用于测量生物电势的植入物的实施例，其中电容器(8)具有固定的标称电容值，不对称电导装置(9)是肖特基二极管，电子部件是配置为晶体管(38)的换能器，该晶体管(38)的栅极或基极端通过第三电极(5c)与介质(3)接触。晶体管(38)的电导率取决于第三电极(5c)相对于其他两个电极(5a，5b)的电压。优选地，放电网络(10)还包括与晶体管(38)串联连接的辅助二极管(12)(也是肖特基二极管)，以防止当主二极管(9)正向偏置时导通。辅助二极管(12)的阳极与二极管(9)的阴极、电容器(8)的一端连接，辅助二极管(12)的阴极与晶体管(38)的集电极或漏极连接，晶体管(38)的源极或发射极与二极管(9)的阳极连接以及与阳极电极(5b)连接。电容器(8)的另一端与阴极电极(5a)连接。
[0117]
优选地，晶体管(38)是mos晶体管或bjt。
[0118]
图7是图6的电路的变型，其用于感测化学物种而非电压。在图7中，晶体管(38)是用于测量化学物种的浓度的化学场效应晶体管(chemfet)或离子选择性场效应晶体管(isfet)。在该实施例中，晶体管的栅极与介质直接接触，第三电极(5c)用作参考电极，以在栅极和第三电极(5c)之间建立离子电导(在图7中表示为虚线)。这导致漏极-源极电流对化学物种的浓度的依赖性。
[0119]
由栅极材料和其涂层来确定对感兴趣的离子的选择。在创意选择的isfet栅极上实施膜，以用于宽范围的离子(例如，k

，na

和cl
－
)和其他化学物种(例如，葡萄糖)。
[0120]
本发明的其它优选实施例基于光电部件(例如，光敏电阻器(ldr)，光电二极管和光电晶体管)，其电导取决于所接收的光强度。一些电子部件(诸如发光二极管(led))能够产生光。本发明能够容易地集成所有这些部件，以实现对介质(3)的光学特性或可与介质(3)接触的植入物的材料的光学特性敏感的植入物。
[0121]
待光学表征的材料可以是围绕植入物的组织(例如，用于脉搏血氧测定法)或植入
物的材料。该第二选项具有特定的关联性，因为这些材料能够将大量临床感兴趣的量值(例如，特定化学物种的化学浓度)转换成光学性质(例如，荧光或磷光特性)。
[0122]
因此，在本发明的另一优选实施例中，不对称电导装置(9)和/或放电网络(10)的电气或电子部件是led或光敏半导体，例如：电导依赖于接收光的光电二极管或光电晶体管。
[0123]
在该范围的光学植入物中，图8示出了本发明的另一优选实施例，其配置成用于将光学反应性材料的磷光转换成放电网络的电导。在图8的实施例中，电容器(8)具有固定的标称电容值，不对称电导装置和放电网络(10)的电子部件组合构造为换能器，换能器结合光学反应性材料(13)，优选地结合荧光或磷光反应性材料，该换能器布置在待与介质(3)接触的植入物中。
[0124]
更详细地，不对称电导装置是发光半导体装置(9)，例如与电阻(14)串联连接的发光二极管(led)。电子部件是与第二电阻(25)串联连接的光敏(接收)导电装置。优选地，在该实施例中，光敏导电装置是光电二极管(39)，但也可以由ldr、光电晶体管或类似部件组成。第二电阻(25)和光电二极管(39)与第一电阻(14)和led(9)并联连接，使得光电二极管(39)的阴极与led(9)的阳极连接，电阻(14，25)的一端与电容器(8)的一端连接，如图8所示。
[0125]
光学反应性材料(13)布置在植入物中，以在电容器充电期间接收来自led(9)的光并且将光照射到光电二极管(39)，例如当电流脉冲结束时，在电容器(8)通过光电二极管(39)放电时由于光学反应性材料(13)的荧光或磷光性质而使光电二极管接收来自光学反应性材料(13)的光。选择光学反应性材料(13)，使得其荧光或磷光性质取决于介质的物理或化学条件而变化。
[0126]
图9示出了构造图8的电子植入物的优选的示例，在图9中，植入物包括至少部分地与光学反应性材料(13)一起的囊体(31)。电子植入物电路(4)容纳在囊体(31)内，并且包括安装基板(26)(例如印刷电路板)，以及安装在基板(26)上的发光半导体装置(9)、光敏导电装置(39)和电阻(14，25)。光学反应性材料(13)是能够将感兴趣的量值(例如，氧浓度)转换成光学性质(例如磷光)的任何已知材料。这种材料例如可以由具有氧敏感性的磷光染色剂的生物相容性水凝胶组成(例如zn
2
卟啉)。
[0127]
图8中描绘的电路适合呈现磷光但取决于询问方法的光学反应性材料，但不适合不呈现磷光的材料，因为led仅在电容器被充电时发光，在其放电时不发光。一种解决方案是嵌入磷光材料以在放电期间(即在led停止发光之后)照射光学反应性材料。
[0128]
替代性解决方案包括实施为在放电期间发光的电路。在图10中示出了这样的电路的示例，其中电容器(8)具有固定的标称电容值，不对称电导装置(9)是肖特基二极管，并且其中放电网络(10)包括：发光半导体装置，优选地是与第一电阻(14)串联连接的led(40)，以及光敏导电装置，例如是与第二电阻(25)串联连接的光电二极管(29)。第二电阻(25)和光电二极管(29)与第一电阻(14)和led(40)并联，并与肖特基二极管(9)并联，使得光电二极管(29)的阴极与led(40)的阴极连接，并且电阻(14，25)的一端与电容器(8)的一端连接并且与肖特基二极管(9)的阴极连接，如该图所示。光学材料(13)被布置成将光从led(40)传输到光电二极管(29)。电容器(8)通过led(40)放电，以便在电容放电期间发光。光学材料(13)是透射、反射或折射光学反应性材料。在放电期间，led(40)照射换能器材料(13)，换能
器材料(13)通过反射、透射、折射或荧光反应来照射光电二极管(29)，从而确定放电率。
[0129]
图10的植入物可以构造为图8的实施例。
[0130]
为了增加基于光电元件的上述植入物的选择性，特别是当其表征换能器材料的荧光反应时，可以有利地嵌入放置在光电发射器上和光电检测器(光电二极管)上的滤光器或衍射栅格(27，28)，或者如图9和图10所示，以便选择特定的光波长或操作波段。
[0131]
由于材料片的光学特性不仅取决于其固有光学特性，还取决于其几何形状，因此也可以采用上述电路来感测几何形状的变化。例如，图9中的换能器材料可由软材料组成，该软材料在机械压力下压缩，从而改变其在光发射器和检测器之间的光学透射率，由此充当压力换能器。
[0132]
图11有利于理解提出的不同操作模式，并且示出了根据本发明的可能的植入物架构、用于植入物(1)和读取单元电极(6)的阻抗模型，以及将读取单元(2)耦合到植入物(1)的活体组织的阻抗二端口模型(15)。
[0133]
设想了用于询问植入物的两种基本操作模式：
[0134]
1.基于电容器的充电或放电的操作
[0135]
1a.基于监测在突发脉冲的传送期间由读取单元看到的负载的操作：
[0136]
由于植入物(1)的电容器(8)在突发脉冲的传送期间充电，读取单元(2)的输出电压幅度和输出电流幅度之间的比率增加，这是因为在二极管(9)正向偏置的半循环期间，与植入物相对应的网络分支逐渐地汲取较少的电流。如果由读取单元(2)产生的波形是电压控制的，则这被电压发生器(34)感知为对其中二极管(9)正向偏置的半循环的电流(i
peak
(t))的幅度的细微减小。可在具有峰值检测器的读取单元(2)处提取该信号i
peak
(t)。而i
peak
(t)的绝对幅度取决于读取单元电极(6)和植入电极(5a，5b)之间的耦合因子，i
peak
(t)中的时间过程的相对变化并不是这样。
[0137]
由于耦合因子是不可控的参数，因为它取决于读取单元和植入物之间的距离，所以优选的是，询问基于分析i
peak
(t)中的时间过程的相对变化。i
peak
(t)中的时间过程的相对变化取决于植入物所见的组织的阻抗(z
t
)、植入电极的阻抗(ze)、植入物电容器的电容值(ci)，植入物的放电元件的电阻(rd)和二极管的特性。
[0138]
可以分析地或数字地(例如，通过spice模拟)对i
peak
(t)中的时间过程的相对变化进行建模，以表征其对所指元件的依赖性。然后，对比这种具有所记录的i
peak
(t)中的时间过程的相对变化的表征，如果已知其它元素，则读取单元可以计算未知元素的表征。在该特定情况下，组织的等效阻抗可以近似表现为电阻(即，z
t
＝r
t
)，并且植入电极的阻抗可以忽略(ze＝0)，i
peak
(t)将遵循指数时间衰减，其时间常数(τ)将由在操作模式1b中描述的读取单元来计算。如果电容的电容值(ci)和放电元件的电阻(rd)是固定的和已知的，则读取单元将能够计算介质的电阻值。
[0139]
如果由读取单元(2)生成的波形是电流控制的而不是电压控制的，则可基于读取单元(2)通过处理在其中二极管正向偏置的半循环处的电压幅度(v
peak
(t))的细微增加来执行与上述那些类似的计算过程。
[0140]
由于电流或电压的细微变化在大信号上是重叠的，因此该方法的实现需要具有非常大的动态范围的检测和处理。
[0141]
该操作模式的另一个固有限制是其仅用于测量组织的电阻或阻抗。也就是说，其
不能用于独立地测量植入物电容器的电容值或放电网络的电阻值。
[0142]
1b.基于监测在电容放电期间产生的电压的操作：
[0143]
在突发脉冲的传送期间被充电的植入物(1)的电容器(8)在突发脉冲中止之后，通过放电网络(10)、植入电极(5a，5b)和植入物周围的组织放电。这产生跨越植入电极的衰减电压，该衰减电压可由接触组织的电极对被远距离感测。在优选的实施例中，该电压经读取单元(2)的电极(6)被感测。通过表征所感测的波形，可以计算植入电容器(8)的电容值、植入物电路的放电元件的电阻(11)或组织的阻抗。特别地，如果组织的阻抗可以被建模为电阻(即z
t
＝r
t
)，并且植入电极的阻抗可忽略，则所感测的电压为：
[0144]vsensed
(t)＝αv0e-t/τ
；τ＝ci(rd r
t
)
[0145]
其中，α是植入电极与感测电极之间的耦合因子，v0是在突发脉冲中止之后的跨越植入电极的初始电压，ci是植入物电容器的电容值，rd是植入物的放电元件的电阻。
[0146]
根据上述内容明确的是，如果计算得到时间常数(τ)值并且其他值是已知的，则可以获得ci、r
t
和rd中的任意值。
[0147]
根据所感测的电压(v
sensed
(t))，可以通过不同的已知方法提取时间常数(τ)值。在本发明的优选实施例中，通过最小二乘拟合将所感测电压的多个记录的平均值拟合到通用指数衰减函数(y(t)＝ae-γt
)来获得时间常数。图12的图中示出了该操作的结果示例。该过程用于获得时间常数的估值，在存在噪声和干扰的情况下提供良好的结果。
[0148]
图13示出了本发明的系统的优选实施例，该系统包括部署在介质(3)中的植入物(1)，以及用于询问植入物(1)的读取单元(2)。读取单元(2)由其电路图表示，其允许利用用于传送突发脉冲的电极(6)对来记录所感测的电压(v
sensed
(t))。突发脉冲由电压发生器(34)产生，该电压发生器(34)具有相对高的幅度，例如高于5v。在询问信号终止之后，电压发生器(34)与电极(6)断开连接，以使其不短路。
[0149]
在图13的实施例中，这种断开连接由两个反并联连接的二极管(16)来执行：两个二极管(16)在询问信号的传送期间允许通过高幅度信号，而针对过小的感测电压(具有低于100mv的电压幅度)表现为开路。低通滤波器(19)用于抑制噪声和干扰，并防止后级的饱和。通过模数转换器(18)捕获所感测的电压(v
sensed
(t))，并且随后由控制和处理模块(17)处理，以获得如上所述的时间常数。
[0150]
2.基于电路的非线性行为的操作
[0151]
在施加高频电流脉冲期间，二极管(9)的非线性行为引起注入信号的正、负半周期之间的电流不平衡。该电流不平衡不仅取决于植入元件和活体组织的电学特性，还取决于所施加的电压幅值。读取单元(2)通过使用不同的刺激量值来执行和处理电压和电流测量值，能够获得一组独立方程，从中可以计算系统元件的特征值，由此产生感兴趣的量值的测量值。这里，通过详细说明简化示例来说明该过程。
[0152]
图14示出了说明活体组织模型(15)的过程的系统电路图。在高频下，活体组织可以近似表现为电阻，并且可以忽略电极界面阻抗。
[0153]
对于图示情况(图14)，在电压控制的读取单元(2)传送正弦突发脉冲的情况下，在其中二极管正向偏置((i
peak
|

)的半循环期间的输出电流幅度(i
peak
(t))比在互补半循环(i
peak
|-)期间的值更大。这导致两个半循环之间的电流差(δi
peak
(t))。由于二极管(9)的非线性行为，在读取单元(2)的半循环之间的电流不平衡取决于电压幅度(v
peak
(t))(图15a)。
在植入物侧存在相同的非线性行为(图15b)。
[0154]
通过测量在读取单元(2)处施加不同电压的半循环之间的电流不平衡，能够很好地表征二极管(9)的非线性行为，因此可以检测非线性行为，从而间接确定通过植入物的电流。
[0155]
读取单元(2)能够基于电流峰值不平衡(δi
peak
)和表征的植入物非线性行为来计算活体组织端口模型(15)的电阻值。这可以通过所提出的示例容易地说明。考虑到非常短的突发脉冲，可以将植入物简化为具有理想化行为的单个二极管(9)：当二极管正向偏置时，它引起恒定的正向压降(vf)，当二极管反向偏置时完全阻断电流。则：
[0156]
δi
peak
(v
peak
)＝i
peak
|
-i
peak
|-[0157][0158][0159][0160]
其中，r
12
＝r
12a
r
12b
。
[0161]
因此，利用二极管的非线性的优点，通过在不同电压幅度下执行附加测量，可以获得非冗余(即独立)方程，其允许解出系统的未知数，以产生测量值。
[0162][0163][0164][0165]
在电流控制的读取单元的情况下，可以通过将电流替换为电压项来执行与上述类似的计算过程，反之亦然。
[0166]
图16还示出了本发明的系统的实际应用，其旨在测量肺阻抗，以用于早期检测恶化心力衰竭。在该实施例中，根据本发明的植入物(1)可以部署在肺(20)内或肺附近组织的不同可能位置处，以监测肺的电导率。
[0167]
肺水肿(即，肺内的流体积聚)在恶化心力衰竭期间发生。由于这种流体积聚会提高肺的电导率，因此由植入物(1)提供的测量可用于确定心力衰竭何时恶化。
[0168]
在本发明的实施例中，植入物(1)被部署在比利用血管内电极的系统所提供的对肺电导率的更敏感的位置处。例如，植入物(1)可以部署在肋间空间处。使用经皮手术(即注射)，植入物可以容易地且安全地部署在肋间肌肉内。可替代地，为了最大化灵敏度，可以将植入物部署在肺内。在肺内，可使用经皮手术或在气道内(即支气管和细支气管(21))通过支气管镜检查将植入物部署在软组织内。在后一种情况下，为了便于固定，植入物(1)成形为肺支架。
[0169]
用于询问植入物的读取单元(2)是电池供电的手持单元，该手持单元集成皮肤电
极(6)和显示器(32)，其中该手持单元由患者放置在靠近待询问的植入物的该患者的皮肤上。读取单元(2)还可以包含在成形为腔室或囊体的电池供电单元中，并且将测量值存储在存储器中或通过无线电将这些测量值传输到诸如智能电话的附近的计算机化装置，所述腔室或囊体例如使用胶布的紧固件固定在植入物位置的皮肤上。
[0170]
图17示出了适用于部署在动脉或静脉(23)内的植入物(1)以用于测量血压的替代性实施例。植入物(1)包括囊体(22)，囊体(22)的至少一部分由柔性材料制成，以允许外部(由血压引起的)压力传递到囊体内部。例如，可以使用厚度小于0.5mm的薄金属壁的管状囊体，以获得囊体(22)的柔性和密封性。
[0171]
植入物电路(4)被密封性地容纳在囊体(22)内，并且植入物电路可以包括以上所述的适于使用压力传感器执行测量的任何构造。
[0172]
植入物还包括两个电极(5a，5b)，两个电极(5a，5b)穿过囊体(22)并连接植入物电路(4)，其中电极(5a，5b)中的每一者是柔性结构，并且配置为将植入物锚定到动脉或静脉。
[0173]
电极(5a，5b)和电路(4)之间通过密封引线进行连接，以确保囊体(22)的密封性。每个电极成型为环形的柔性线。电极(5a，5b)的内部被绝缘材料(24)覆盖，电极(5a，5b)的外部(33)暴露于介质(该例子中为流动血液)。植入电极(5a，5b)的这种结构有助于植入物的部署、锚定和提取。针对部署，环可以容易地折叠在导管内，以实现通过导管的微创植入。在部署之后，环会由于其柔性而展开，或者当线由具有诸如镍钛诺的这样性质的金属制成而由于其形状记忆展开，进而环将通过挤压血管壁而将植入物锚固在血管内。如果需要提取微创植入物，可以通过钩子将植入物的两个环中的一个拉住，从而利用导管提取植入物。
[0174]
压力传感器可以是电容式压力传感器。在这种情况下，植入物的电路可以包括图4所示的电路，用于利用基于电容值的传感器执行测量。
[0175]
电容式压力传感器不一定必须由独立式传感器组成。它可以由这样的电容式压力传感器组成：该电容式压力传感器通过使用囊壁作为电容器的电极中的一者而形成。例如，电介质(例如空气)可以被夹在由半柔性囊壁和内部更刚性金属管或圆筒形成的同轴结构内，以形成电容器，其中当两个金属部件之间的距离由于压力而减小时，该电容器的电容会增加。