KRASG12D抑制剂的制作方法

kras g12d抑制剂
技术领域
1.本发明涉及抑制kras g12d的化合物。具体地，本发明涉及抑制kras g12d活性的化合物、包含所述化合物的药物组合物以及其使用方法。


背景技术：

2.kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物(“kras”)是一种小gtp酶并且是ras癌基因家族的成员。kras充当在非活性(gdp结合)与活性(gtp结合)状态之间循环的分子开关，将从多个酪氨酸激酶接收的上游细胞信号转导到下游效应子，以调节包括细胞增殖在内的广泛多种过程(例如，参见alamgeer等人,(2013)current opin pharmcol.13:394-401)。
3.在三十多年前观察到活化的kras在恶性肿瘤中的作用(例如，参见santos等人,(1984)science 223:661-664)。kras的异常表达占所有癌症的高达20％，并且已在25-30％的肺腺癌中报道了使gtp结合稳定化并导致kras和下游信号传导的组成型激活的致癌kras突变。(例如，参见samatar和poulikakos(2014)nat rev drug disc 13(12):928-942doi:10.1038/nrd428)。在kras一级氨基酸序列的密码子12和13处导致错义突变的单个核苷酸取代占肺腺癌中的这些kras驱动突变的大约40％。kras g12d突变存在于所有胰腺导管腺癌患者的25.0％、所有结肠直肠癌患者的13.3％、所有直肠癌患者的10.1％、所有非小细胞肺癌患者的4.1％和所有小细胞肺癌患者的1.7％中(例如，参见the aacr project genie consortium,(2017)cancer discovery；7(8):818-831.数据集第4版)。
4.kras在恶性肿瘤中众所周知的作用以及kras中的这些频繁突变在各种肿瘤类型中的发现使得kras成为制药行业癌症疗法的极具吸引力的靶标。尽管为开发用于治疗癌症的kras抑制剂进行了三十年的大规模探索工作，但尚无kras抑制剂展示出足以获得监管审批的安全性和/或功效(例如，参见mccormick(2015)clin cancer res.21(8):1797-1801)。
5.抑制kras活性的化合物仍然是非常期望的并且正在研究中，包括破坏效应子诸如鸟嘌呤核苷酸交换因子的那些(例如，参见sun等人,(2012)agnew chem int ed engl.51(25):6140-6143doi:10.1002/anie201201358)以及kras g12c的变构口袋的共价靶向的最新进展(例如，参见ostrem等人,(2013)nature 503:548-551和fell等人,(2018)acs med.chem.lett.9:1230-1234)。显然，对于开发kras的抑制剂，特别是活化kras突变体(尤其是kras g12d)的抑制剂，仍然存在持续的兴趣和努力。
6.因此，需要开发对于治疗kras g12d介导的癌症展示出足够功效的新kras g12d抑制剂。


技术实现要素：

7.在本发明的一个方面，提供了抑制kras g12d活性的化合物。在某些实施方案中，化合物由式(i)表示：
[0008][0009]
或其药学上可接受的盐：
[0010]
其中：
[0011]
r1为氢、羟基、卤素、c1-c3烷基、c1-c3氰基烷基、c1-c3羟烷基、hc(＝o)-、-co2r5、-co2n(r5)2或5-6元杂芳基；
[0012]
y为键、o或nr5；
[0013]
r2为氢、-n(r5)2、杂环基、c1-c6烷基、-l-杂环基、-l-芳基、-l-杂芳基、-l-环烷基、-l-n(r5)2、-l-nhc(＝nh)nh2、-l-c(o)n(r5)2、-l-c1-c6卤代烷基、-l-or5、-l-(ch2or5)(ch2)nor5、-l-nr5c(o)-芳基、-l-cooh或-lc(＝o)oc1-c6烷基，其中所述杂环基和-l-nr5c(o)-芳基的所述芳基部分以及-l-杂环基的所述杂环基部分和所述-l-环烷基的所述环烷基部分可任选地被一个或多个r6取代，并且其中所述-l-芳基和所述-l-杂芳基的所述芳基或杂芳基可任选地被一个或多个r7取代；
[0014]
每个l独立地为任选地被羟基取代的c1-c4亚烷基、c1-c4羟烷基或杂芳基；
[0015]
r3为芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基任选地被一个或多个r8取代；
[0016]
r4为氢、卤素或c1-c3烷基；
[0017]
每个r5独立地为氢或c1-c3烷基；
[0018]
每个r6独立地为卤素、羟基、c1-c3羟烷基、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、氰基、-q-苯基、-q-苯基so2f、-nhc(o)苯基、-nhc(o)苯基so2f、c1-c3烷基取代的吡唑基、芳基c1-c3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基ch
2-、-n(r5)2、(c1-c3烷氧基)c1-c3烷基-、(c1-c3烷基)c(＝o)、氧代基、(c1-c3卤代烷基)c(＝o)-、-so2f、(c1-c3烷氧基)c1-c3烷氧基、-ch2oc(o)n(r5)2、-ch2nhc(o)oc1-c6烷基、-ch2nhc(o)n(r5)2、-ch2nhc(o)c1-c6烷基、-ch2(吡唑基)、-ch2nhso2c1-c6烷基、-ch2oc(o)杂环基、-oc(o)n(r5)2、-oc(o)nh(c1-c3烷基)o(c1-c3烷基)、-oc(o)nh(c1-c3烷基)o(c1-c3烷基)苯基(c1-c3烷基)n(ch3)2、-oc(o)nh(c1-c3烷基)o(c1-c3烷基)苯基或-oc(o)杂环基、-ch2杂环基，其中-nhc(o)苯基或-oc(o)nh(c1-c3烷基)o(c1-c3烷基)苯基的所述苯基任选地被-c(o)h或oh取代并且其中-ch2杂环基的所述杂环基任选地被氧代基取代；
[0019]
q为键或o；
[0020]
每个r7独立地为卤素、羟基、hc(＝o)-、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、c1-c4羟烷基或-n(r5)2；并且
[0021]
每个r8独立地为卤素、氰基、羟基、c1-c4烷基、-s-c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c2-c4羟基炔基、c1-c3氰基烷基、三唑基、c1-c3卤代烷基、-o-c1-c3卤代烷基、-s-c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、羟基c1-c3烷基、-ch2c(＝o)n(r5)2、-c3-c4炔基(nr5)2、-n(r5)2、氘
代c2-c4炔基、(c1-c3烷氧基)卤代c1-c3烷基-或c3-c6环烷基，其中所述c3-c6环烷基任选地被卤素或c1-c3烷基取代。
[0022]
在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
[0023]
在本发明的又一方面，用于抑制细胞中的kras g12d活性的方法，其包括使细胞与如本文所定义的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物接触。在一个实施方案中，接触是在体外进行的。在一个实施方案中，接触是在体内进行的。
[0024]
本文还提供了一种在体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物接触。
[0025]
还提供了用于治疗患者癌症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物或其药学上可接受的盐。
[0026]
本文还提供了一种治疗需要此类治疗的患者的kras g12d相关疾病或病症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如本文所定义的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
[0027]
本文还提供了一种如本文所定义的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，其用于在疗法中使用。
[0028]
本文还提供了一种如本文所定义的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗癌症。
[0029]
本文还提供了一种式(i)化合物、或其药学上可接受的盐，其用于抑制kras g12d。
[0030]
本文还提供了一种如本文所定义的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗kras g12d相关疾病或病症。
[0031]
本文还提供了如本文所定义的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
[0032]
本文还提供了如本文所定义的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐在制造用于抑制kras g12d活性的药物中的用途。
[0033]
本文还提供了如本文所定义的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐在制造用于治疗kras g12d相关疾病或病症的药物中的用途。
[0034]
本文还提供了一种用于在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括(a)确定癌症与kras g12d突变相关(即，kras g12d相关癌症)；以及(b)向患者施用治疗有效量的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
[0035]
本文还提供了一种用于制备式(i)化合物或其药学上可接受的盐的方法。
[0036]
本文还提供了一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其通过如本文所定义的制备化合物的方法获得。
具体实施方式
[0037]
本发明涉及kras g12d的抑制剂。具体地，本发明涉及抑制kras g12d活性的化合物、包含治疗有效量的所述化合物的药物组合物以及其使用方法。
[0038]
定义
[0039]
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技
术人员通常所理解的相同的含义。本文所引用的所有专利、专利申请和公布均通过引用并入。
[0040]
如本文所用，“kras g12d”是指哺乳动物kras蛋白的突变形式，其在氨基酸位置12处含有天冬氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。人kras的氨基酸密码子和残基位置的指定是基于通过uniprotkb/swiss-prot p01116鉴定的氨基酸序列：变体p.gly12asp。
[0041]
如本文所用，“kras g12d抑制剂”是指如本文所定义的由式(i)表示的本发明的化合物。这些化合物能够负调节或抑制kras g12d的全部或部分酶活性。
[0042]
如本文所用，“kras g12d相关疾病或病症”是指与kras g12d突变相关或由其介导或具有所述突变的疾病或病症。kras g12d相关疾病或病症的非限制性实例是kras g12d相关癌症。
[0043]
如本文所用，可互换使用的术语“受试者”、“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物和人。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，受试者已经经历和/或表现出要治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施方案中，受试者已被鉴定或诊断为患有具有kras g12d突变的癌症(例如，如使用监管机构批准的例如fda批准的测定或试剂盒所确定的)。在一些实施方案中，受试者具有对kras g12d突变呈阳性的肿瘤(例如，如使用监管机构批准的测定或试剂盒所确定的)。受试者可以是具有对kras g12d突变呈阳性(例如，使用监管机构批准的例如fda批准的测定或试剂盒鉴定为阳性)的肿瘤的受试者。受试者可以是其肿瘤具有kras g12d突变的受试者(例如，其中使用监管机构批准的例如fda批准的试剂盒或测定将肿瘤鉴定为这样)。在一些实施方案中，受试者疑似患有kras g12d基因相关癌症。在一些实施方案中，受试者具有指示受试者患有具有kras g12d突变的肿瘤的临床记录(并且任选地，临床记录指示应使用本文提供的任何组合物对受试者进行治疗)。
[0044]
在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，用于使用来自患者(例如，疑似患有kras g12d相关癌症的患者、具有kras g12d相关癌症的一种或多种症状的患者，和/或发展kras g12d相关癌症的风险增加的患者)的样品(例如，生物样品或活检样品(例如，石蜡包埋的活检样品))来确定患者是否具有kras g12d突变的测定可以包括，例如，下一代测序、免疫组织化学、荧光显微术、分离fish分析(break apart fish analysis)、dna印迹(southern blotting)、蛋白质印迹(western blotting)、facs分析、rna印迹(northern blotting)以及基于pcr的扩增(例如，rt-pcr和定量实时rt-pcr)。如本领域众所周知的，通常使用例如至少一种经标记的核酸探针或至少一种标记抗体或其抗原结合片段执行测定。
[0045]
术语“监管机构”是用于批准药剂在全国范围内的医疗使用的国家机构。例如，监管机构的非限制性实例是美国食品和药物管理局(u.s.food and drug administration，fda)。
[0046]
术语“酰基”是指-c(o)ch3。
[0047]
如本文所用的术语“c1-c6烷基”、“c1-c4烷基”和“c1-c3烷基”分别是指具有1-6个碳原子、或1-4个碳原子、或1-3个碳原子的直链和支链脂族基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
[0048]
术语“c1-c3卤代烷基”和“c1-c4卤代烷基”分别是指如本文所定义的c1-c3烷基链或c1-c4烷基链，其中一个或多个氢已被卤素代替。实例包括三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。
[0049]“c1-c4亚烷基”基团是如上文所定义的c1-c4烷基，其位于两个其它化学基团之间并用于连接这两个化学基团。示例性亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
[0050]
术语“c1-c3烷氧基”和“c1-c4烷氧基”分别是指-oc1-c3烷基和-oc1-c4烷基，其中烷基部分如上文所定义。
[0051]
如本文所用的术语“环烷基”包括具有3至12个碳，例如3至8个碳，并且作为另一实例3至6个碳的饱和和部分不饱和的环状烃基团，其中环烷基另外任选地被如本文所定义的一个或多个r6基团取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。术语“环烷基”还包括桥接环烷基，诸如双环[1.1.1]戊烷基。
[0052]
如本文所用，术语“c1-c3羟烷基”和“c1-c4羟烷基”分别是指-c1-c3亚烷基-oh和-c1-c4亚烷基-oh。
[0053]
如本文所用，术语“c2-c4羟基炔基”是指-c2-c4亚炔基-oh。
[0054]“芳基”是包括一至三个芳环的c
6-c
14
芳族部分，其任选地被如本文所定义的一个或多个r6或一个或多个r7取代。作为一个实施方案，芳基是c
6-c
10
芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基以及二氢苯并呋喃基。“芳基”还指双环或三环环系，其中所述芳基环系相应的一个或两个环可以是饱和或部分饱和的，并且其中如果所述环系包括两个饱和环，则所述饱和环可以是稠合或螺环的。包括两个饱和环(其中所述环是螺环的)的芳基环系的实例包括以下环系：
[0055]“芳基c1-c6烷基(arac1-c6 alkyl)”或“芳基烷基”包括与烷基共价连接的芳基，其中的任一个可独立地为任选取代的或未取代的。芳烷基的实例是(c
6-c
10
)芳基(c
1-c6)烷基-，包括但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。取代的芳基c1-c6烷基的实例是其中烷基被羟烷基取代。
[0056]“杂环基”或“杂环”基团是具有3至12个原子，例如4至8个原子的环结构，其中一个或多个原子选自由n、o和s组成的组，其中环n原子可被氧化成n-o，并且环s原子可被氧化成so或so2，其余环原子是碳。杂环基可以是单环、双环、螺环或桥接环系。杂环基团任选地在一个或多个位置的环碳或环氮上被一个或多个r6取代，其中r6如针对式i所定义。杂环基团还独立地在环氮原子上被烷基、芳烷基、烷基羰基任选取代，或在硫上被低级烷基任选取代。杂环基团的实例包括但不限于环氧基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、咪唑并吡啶基、噻唑烷基、二噻烷基、三噻烷基、二氧戊环基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、十氢喹啉基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、奎宁环基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1二氧化物、吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、氮杂双环己烷基、氮杂双环庚烷基、氮杂双环辛烷基、氮杂双环壬烷基(例如，八氢吲哚嗪基)、氮杂螺庚烷基、二氢-1h,3h,5h-噁唑并[3,4-c]噁唑基、四氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]、六氢-1h-吡咯嗪基、六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氢吲哚嗪基、氧杂氮杂螺壬烷基、氧杂氮杂螺辛烷基、二氮杂螺壬烷基、氧杂氮杂双环庚烷基、六氢吡咯嗪基4(1h)-氧化物、四氢-2h-噻喃基1-氧化物以及四氢-2h-噻喃基1,1-二氧化物。特别排除在该术语的范围之外的是具有相邻的环o和/或s原子的化合物。
[0057]
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子，优选5、6、9或10个环原子；具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子；并且除碳原子外，每个环还具有1至3个选自由n、o和s组成的组的杂原子的基团。杂芳基的实例包括吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4ah-咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、萘啶基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基(phenanthridinyl)、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基(pyridazinyl)、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啉基(pyrrolinyl)、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolinyl)、4h-喹嗪基、喹喔啉基(quinoxalinyl)、奎宁环基(quinuclidinyl)、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基(tetrazolyl)、6h-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基(thienooxazolyl)、噻吩并咪唑基、苯硫基(thiophenyl)、三嗪基(triazinyl)、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基(xanthenyl)。“杂芳基”还指除碳原子外，每个环还具有1至3个选自由n、o和s组成的组的杂原子的双环环系，其中一个环系可以是饱和的或部分饱和的。
[0058]
如本文所用，化合物的“有效量”是足以负调节或抑制kras g12d活性的量。这样的量可以单剂量施用或可根据有效的方案施用。
[0059]
如本文所用，化合物的“治疗有效量”是足以改善或以某种方式减轻症状或者停止或逆转病状的进展，或者负调节或抑制kras g12d活性的量。这样的量可以单剂量施用或可根据有效的方案施用。
[0060]
如本文所用，治疗是指改善或以其它方式有益地改变病状、病症或疾病的症状或病理的任何方式。治疗还包括本文组合物的任何药物使用。
[0061]
如本文所用，通过施用特定药物组合物来改善特定病症的症状是指可以归因于组合物的施用或与其相关的任何减轻，无论是永久的还是暂时的、持久的还是短暂的。
[0062]
化合物
[0063]
在本发明的一个方面，提供了由式(i)表示的化合物：
[0064][0065]
或其药学上可接受的盐：
[0066]
其中：
[0067]
r1为氢、羟基、卤素、c1-c3烷基、c1-c3氰基烷基、c1-c3羟烷基、hc(＝o)-、-co2r5、-co2n(r5)2或5-6元杂芳基；
[0068]
y为键、o或nr5；
[0069]
r2为氢、-n(r5)2、杂环基、c1-c6烷基、-l-杂环基、-l-芳基、-l-杂芳基、-l-环烷基、-l-n(r5)2、-l-nhc(＝nh)nh2、-l-c(o)n(r5)2、-l-c1-c6卤代烷基、-l-or5、-l-(ch2or5)(ch2)nor5、-l-nr5c(o)-芳基、-l-cooh或-lc(＝o)oc1-c6烷基，其中所述杂环基和-l-nr5c(o)-芳基的所述芳基部分以及-l-杂环基的所述杂环基部分和所述-l-环烷基的所述环烷基部分可任选地被一个或多个r6取代，并且其中所述-l-芳基和所述-l-杂芳基的所述芳基或杂芳基可任选地被一个或多个r7取代；
[0070]
每个l独立地为任选地被羟基取代的c1-c4亚烷基、c1-c4羟烷基或杂芳基；
[0071]
r3为芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基任选地被一个或多个r8取代；
[0072]
r4为氢、卤素或c1-c3烷基；
[0073]
每个r5独立地为氢或c1-c3烷基；
[0074]
每个r6独立地为卤素、羟基、c1-c3羟烷基、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、氰基、-q-苯基、-q-苯基so2f、-nhc(o)苯基、-nhc(o)苯基so2f、c1-c3烷基取代的吡唑基、芳基c1-c3烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷氧基ch
2-、-n(r5)2、(c1-c3烷氧基)c1-c3烷基-、(c1-c3烷基)c(＝o)、氧代基、(c1-c3卤代烷基)c(＝o)-、-so2f、(c1-c3烷氧基)c1-c3烷氧基、-ch2oc(o)n(r5)2、-ch2nhc(o)oc1-c6烷基、-ch2nhc(o)n(r5)2、-ch2nhc(o)c1-c6烷基、-ch2(吡唑基)、-ch2nhso2c1-c6烷基、-ch2oc(o)杂环基、-oc(o)n(r5)2、-oc(o)nh(c1-c3烷基)o(c1-c3烷基)、-oc(o)nh(c1-c3烷基)o(c1-c3烷基)苯基(c1-c3烷基)n(ch3)2、-oc(o)nh(c1-c3烷基)o(c1-c3烷基)苯基或-oc(o)杂环基、-ch2杂环基，其中-nhc(o)苯基或-oc(o)nh(c1-c3烷基)o(c1-c3烷基)苯基的所述苯基任选地被-c(o)h或oh取代并且其中-ch2杂环基的所述杂环基任选地被氧代基取代；
[0075]
q为键或o；
[0076]
每个r7独立地为卤素、羟基、hc(＝o)-、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、c1-c4羟烷基或-n(r5)2；并且
[0077]
每个r8独立地为卤素、氰基、羟基、c1-c4烷基、-s-c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c2-c4羟基炔基、c1-c3氰基烷基、三唑基、c1-c3卤代烷基、-o-c1-c3卤代烷基、-s-c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、羟基c1-c3烷基、-ch2c(＝o)n(r5)2、-c3-c4炔基(nr5)2、-n(r5)2、氘
代c2-c4炔基、(c1-c3烷氧基)卤代c1-c3烷基-或c3-c6环烷基，其中所述c3-c6环烷基任选地被卤素或c1-c3烷基取代。
[0078]
在式(i)化合物的一个实施方案中，r1为卤素、羟基、c1-c3烷基、c1-c3氰基烷基、c1-c3羟烷基、hc(＝o)-、-co2r5或-co2n(r5)2。
[0079]
在某些实施方案中，r1为氢。
[0080]
在某些实施方案中，r1为羟基。
[0081]
在其他实施方案中，r1为-co2r5。在某些实施方案中，r5为氢。在其他实施方案中，r5为c1-c3烷基。
[0082]
在另一个实施方案中，r1为-c(o)2n(r5)2。在某些实施方案中，每个r5为氢，每个r5为独立选择的c1-c3烷基，或一个r5为氢并且第二个r5为c1-c3烷基。
[0083]
在一个实施方案中，y为键。
[0084]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为键并且r2为氢、-n(r5)2，或任选地被一个或多个r6取代的杂环基。
[0085]
在某些实施方案中，r2为-n(r5)2。在一个实施方案中，每个r5为氢。在一个实施方案中，每个r5为独立选择的c1-c3烷基。在一个实施方案中，一个r5为氢并且第二个r5为c1-c3烷基。在某些实施方案中，y为键并且r2为-n(r5)2。
[0086]
在其他实施方案中，r2为杂环基。在一个实施方案中，r2为杂环基并且杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢-2h-噻喃1,1-二氧化物或1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基。在某些实施方案中，y为键并且r2为杂环基。
[0087]
在某些实施方案中，杂环基是被一个r6取代的氮杂环丁烷基。在某些实施方案中，杂环基是被一个r6取代的氮杂环丁烷基，其中r6为羟基、羟烷基或-n(r5)2。在某些实施方案中，杂环基是被两个独立地选自-n(r5)2和c1-c3烷基的r6基团取代的氮杂环丁烷基。在某些实施方案中，y为键并且杂环基是被一个r6取代的氮杂环丁烷基，其中r6为羟基、羟烷基或-n(r5)2。在某些实施方案中，y为键并且杂环基是被两个独立地选自-n(r5)2和c1-c3烷基的r6基团取代的氮杂环丁烷基。
[0088]
在一个实施方案中，y为o。
[0089]
在一个实施方案中，y为o并且r2为c1-c6烷基；任选被一个或多个r6取代的-l-杂环基；-l-杂芳基，其中杂芳基部分任选地被一个或多个r7取代；-l-芳基，其中芳基部分任选地被一个或多个r7取代；-l-环烷基，其中环烷基部分任选地被一个或多个r6取代；-l-n(r5)2；-l-nc(＝nh)-nh2；-l-c(o)n(r5)2；-l-c1-c6卤代烷基；-l-cor5；-l-(ch2or5)(ch2)nor5；-l-nr5c(o)-芳基。
[0090]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为o并且r2为c1-c6烷基。在某些实施方案中，c1-c6烷基为甲基、乙基、异丙基或异丁基。
[0091]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为o并且r2为任选地被一个或多个r6取代的-l-杂环基。
[0092]
在一个实施方案中，y为o并且r2为杂环基，其中杂环基是任选地被两个卤素取代的四氢吡喃基。在某些实施方案中，两个卤素均为氟。
[0093]
在另一个实施方案中，y为o并且r2为-l-杂环基，其中l为亚甲基并且杂环基为六氢-1h-吡咯嗪基、六氢-3h-吡咯嗪-3-酮、六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氢吲哚
嗪基、六氢吡咯嗪4(1h)-氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷基、哌啶基、1-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、吗啉基、氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、噻喃基、6-氧杂
‑‑
氮杂螺[3.4]辛烷基、7-氧杂
‑‑
氮杂螺[3.5]壬烷基、2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚基]、(2s)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基或四氢呋喃基。
[0094]
在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂环基，其中l为亚甲基并且杂环基为六氢-1h-吡咯嗪基。
[0095]
在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂环基，其中l为亚甲基并且杂环基为任选地被一个r6取代的六氢-1h-吡咯嗪基，其中r6为卤素、羟基、羟烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、苯基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基ch
2-或吡唑基，其中吡唑基任选地被c1-c3烷基取代。在一个实施方案中，c1-c3卤代烷基是氯甲基。在另一个实施方案中，吡唑基被c1-c3烷基取代。在其他实施方案中，六氢-1h-吡咯嗪基被两个r6基团取代，其中每个r6是独立选择的c1-c3烷基。在某些实施方案中，杂环基是未取代的六氢-1h-吡咯嗪基。
[0096]
在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂环基，其中l为亚甲基并且杂环基是被一个r6取代的氮杂环丁烷基，其中r6为c1-c3烷基。
[0097]
在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂环基，其中l为亚甲基并且杂环基是被一个r6取代的吡咯烷基，其中r6为c1-c3羟烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3芳烷基或-q-苯基，其中q为o，和-nhc(o)苯基。在一个实施方案中，-q-苯基的苯基被so2f取代。在另一个实施方案中，-nhc(o)苯基的苯基被so2f取代。在一个实施方案中，c1-c3芳烷基是苄基。
[0098]
在其他实施方案中，y为o并且r2为-l-杂环基，其中l为亚甲基并且吡咯烷基被两个r6基团取代，其中一个r6是c1-c3烷基并且另一个r6是c1-c3烷氧基或卤素。
[0099]
在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂环基，其中l为亚甲基并且杂环基是被一个r6取代的吡咯烷-2-酮，其中r6为c1-c3烷基。
[0100]
在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂环基，其中l为亚甲基并且杂环基为被一个r6取代的哌啶基，其中r6为乙酰基、(c1-c3烷氧基)c1-c3烷氧基或-c(o)ch2cl。
[0101]
在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂环基，其中l为亚甲基并且杂环基为(2s)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基。
[0102]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为o，r2为-l-杂环基，其中l为亚乙基或亚丙基并且杂环基为吗啉基或氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。
[0103]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为o并且r2为-l-杂芳基，其中杂芳基部分任选地被一个或多个r7取代。在某些实施方案中，l为亚乙基并且杂芳基是苯并咪唑基，任选地被一个或多个r7取代。在一个实施方案中，r7为c1-c4烷基。
[0104]
在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂芳基。
[0105]
在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂芳基，其中l为亚甲基或亚乙基。在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂芳基，其中l为亚甲基或亚乙基并且杂芳基为吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、4,5,6,7-四氢-1h-吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基，或嘧啶基。
[0106]
在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂芳基，其中杂芳基是被一个r7取代的吡啶基。在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂芳基，其中杂芳基是被一个r7取代的吡啶基，其
中r7为卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4烷基、-n(r5)2或c1-c4烷氧基。
[0107]
在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂芳基，其中l为亚甲基或亚乙基并且杂芳基是被一个r7取代的吡唑基。在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂芳基，其中l为亚甲基或亚乙基并且杂芳基是被一个r7取代的吡唑基，其中r7为卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4羟烷基、c1-c4烷基、烷氧基或-n(r5)2。
[0108]
在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂芳基，其中l为亚甲基或亚乙基并且杂芳基是被一个r7取代的咪唑基。在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂芳基，其中l为亚甲基或亚乙基并且杂芳基是被一个r7取代的咪唑基，其中r7为c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基或c1-c4羟烷基。
[0109]
在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂芳基，其中l为亚甲基或亚乙基并且杂芳基是被一个r7取代的三唑基。在某些实施方案中，y为o并且r2为-l-杂芳基，其中l为亚甲基或亚乙基并且杂芳基是被一个r7取代的三唑基，其中r7为c1-c4烷基。
[0110]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为o并且r2为-l-芳基，其中芳基部分任选地被一个或多个r7取代。在某些实施方案中，l为亚乙基并且芳基为苯基。在一个实施方案中，苯基被一个r7取代。在一个实施方案中，苯基被一个r7取代，其中r7为卤素。在一个实施方案中，苯基被两个r7基团取代。在一个实施方案中，苯基被两个r7基团取代。在一个实施方案中，苯基被两个r7基团取代，其中一个r7为羟基并且一个r7为hc(＝o)-。
[0111]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为o并且r2为-l-环烷基，其中环烷基部分任选地被一个或多个r6取代。在一个实施方案中，l为亚甲基。在一个实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在某些实施方案中，环丙基和环戊基各自被一个r6取代。在某些实施方案中，环丙基和环戊基各自被一个r6取代，其中r6为卤代烷基。在某些实施方案中，环丁基和环己基各自被两个r6基团取代。在某些实施方案中，环丁基和环己基各自被两个r6基团取代，其中每个r6基团为卤素。
[0112]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为o，并且r2为-l-n(r5)2。在某些实施方案中，l为亚乙基。在某些实施方案中，r5为c1-c3烷基。
[0113]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为o，并且r2为-l-nc(＝nh)-nh2。在某些实施方案中，l为亚乙基或亚丙基。
[0114]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为o，并且r2为-l-c(o)n(r5)2。在某些实施方案中，l为亚乙基并且每个r5为c1-c3烷基。
[0115]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为o，并且r2为-l-c1-c6卤代烷基。在某些实施方案中，l为亚甲基。在某些实施方案中，卤代烷基为1,1,3,3-四氟丙烷基或三氟甲基。在其他实施方案中，l为亚乙基或亚丙基并且卤代烷基为三氟甲基。
[0116]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为o，并且r2为-l-cor5。在某些实施方案中，l为亚丙基并且r5为氢或c1-c3烷基。在某些实施方案中，l是被羟基、羟烷基或杂芳基取代的亚丙基，并且r5为氢或c1-c3烷基。在一个实施方案中，杂芳基是吡啶基。
[0117]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为o，并且r2为-l-(ch2or5)(ch2)nor5。在某些实施方案中，l为亚甲基，每个r5独立地为氢或c1-c3烷基，并且n为1或2。
[0118]
在式(i)化合物的一个实施方案中，y为o，并且r2为-l-nr5c(o)-芳基。在某些实施方案中，l为亚甲基，r5为氢。在一个实施方案中，芳基为苯基。在一个实施方案中，苯基被一
个r6取代，其中r6为-so2f。
[0119]
在式(i)化合物的一个实施方案中，r3为任选地被一个或多个r8取代的芳基。在某些实施方案中，芳基选自由以下组成的组：苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基(tetrahydronaphthalenyl)和2,3-二氢-1h-茚基，其中每一个任选地被一个或多个r8取代。
[0120]
在一个实施方案中，芳基是被一个或多个r8基团取代的苯基。在一个实施方案中，芳基是被一个或多个独立地选自卤素、c1-c3卤代烷基和-o-c1-c3卤代烷基的r8基团取代的苯基。在某些实施方案中，苯基被两个r8基团取代。在某些实施方案中，苯基被两个r8基团取代，其中两个r8基团是两个独立选择的c1-c3卤代烷基，或-o-c1-c3卤代烷基和卤素。
[0121]
在一个实施方案中，芳基是任选地被一个或多个r8取代的2,3-二氢-1h-茚基。在一个实施方案中，芳基是任选地被一个r8取代的2,3-二氢-1h-茚基。在一个实施方案中，r8是c1-c烷基。
[0122]
在一个实施方案中，芳基是被一个或多个r8基团取代的萘基。在一个实施方案中，芳基是被一个或多个r8基团取代的萘基，所述r8基团独立地选自卤素、氰基、羟基、c1-c3烷基、-s-c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c2-c4羟基炔基、c1-c3氰基烷基、三唑基、c1-c3卤代烷基和-o-c1-c3卤代烷基。
[0123]
在一个实施方案中，芳基是被羟基取代的萘基。在一个实施方案中，芳基是被卤素取代的萘基。在某些实施方案中，卤素为氯、氟或溴。在其他实施方案中，卤素为氯。
[0124]
在一个实施方案中，芳基是被c1-c3烷基取代的萘基，其中c1-c3烷基为甲基或乙基。
[0125]
在一个实施方案中，芳基是被c2-c4烯基取代的萘基。在某些实施方案中，c2-c4烯基是丙-2-烯基。
[0126]
在一个实施方案中，芳基是被c2-c4炔基取代的萘基。在某些实施方案中，c2-c4炔基是乙炔或丙-2-炔基。
[0127]
在一个实施方案中，芳基是被一个或两个r8取代的萘基，其中每个r8为卤素、氰基、羟基、c1-c3烷基、-s-c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c2-c4羟基炔基、c1-c3氰基烷基或三唑基。在一个实施方案中，芳基是被两个独立地选自卤素、羟基、c1-c3烷基和c2-c4炔基的r8基团取代的萘基。
[0128]
在式(i)化合物的一个实施方案中，r3是任选地被一个或多个r8取代的杂芳基。在一个实施方案中，杂芳基是任选地被一个或多个r8取代的异喹啉基、吲唑基或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基。在一个实施方案中，杂芳基是任选地被一个或多个r8取代的吲唑基。在一个实施方案中，杂芳基是任选地被c1-c3烷基取代的吲唑基。在其他实施方案中，杂芳基是任选地被一个或多个r8取代的异喹啉基。在其他实施方案中，杂芳基是任选地被卤素或c2-c4炔基取代的异喹啉基。在某些实施方案中，杂芳基是任选地被两个r8基团取代的苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基。在某些实施方案中，杂芳基是任选地被两个r8基团取代的苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基，其中每个r8基团是独立选择的卤素。在一个实施方案中，两个卤素为偕二氟取代。
[0129]
在式(i)化合物的一个实施方案中，r4为氢。
[0130]
在式(i)化合物的一个实施方案中，r4为卤素。在一个实施方案中，r4为氟。在一个
实施方案中，r4为氯。
[0131]
在式(i)化合物的一个实施方案中，r4为c1-c3烷基。在一个实施方案中，r4为甲基。
[0132]
式(i)化合物的非限制性实例选自由以下组成的组：
[0133][0134]
[0135]
[0136]
[0137]
[0138]
[0139]
[0140]
[0141]
[0142]
[0143]
[0144]
[0145]
[0146]
[0147]
[0148]
[0149]
[0150]
[0151]
[0152]
[0153]
[0154]
[0155]
[0156]
[0157]
[0158]
[0159]
[0160]
[0161]
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172][0173]
以及其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式(i)化合物包括以上化合物的双盐酸盐、三盐酸盐、三氟乙酸盐、双三氟乙酸盐和三-三氟乙酸盐。式(i)化合物或其药学上可接受的盐可配制成药物组合物。
[0174]
药物组合物
[0175]
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含根据本发明的kras g12d抑制剂和药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。本发明的化合物可通过本领域熟知的任何方法配制并且可被制备用于通过任何途径施用，包括但不限于肠胃外、腹膜内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、滑膜内、鞘内施用、肌内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、经颊、舌下、透皮、局部、鼻内、气管内、直肠内、皮下以及局部施用。在某些实施方案中，本发明的化合物在医院环境中静脉内施用。在一个实施方案中，施用可通过口服途径进行。在一些实施方案中，所提供的药物组合物可通过全身注射诸如通过静脉内注射；或通过注射或应用到相关部位，诸如通过经由注射器直接注射，或当所述部位在手术中暴露时直接应用到所述部位；或通过局部施用而施用给需要治疗的受试者。
[0176]
肠胃外施用可以通过快速浓注或连续输注进行。用于注射的药物组合物可以单位剂型存在，例如与添加的防腐剂一起处于安瓿中或多剂量容器中。
[0177]
所提供的药物组合物还可以配制成贮库制剂(depot preparation)。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，制剂可用合适的聚合物或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物，例如作为微溶盐进行改性。
[0178]
如果期望，药物组合物可存在于小瓶、包或医疗装置中，包括但不限于可包含一种或多种含有活性成分的单位剂型的分配器装置。在一个实施方案中，分配器装置可以包括注射器，所述注射器具有准备用于注射的单剂量液体制剂。注射器可以附有施用说明。
[0179]
载剂的特征将取决于施用途径。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指与生物系统诸如细胞、细胞培养物、组织或生物体相容的无毒材料，并且不干扰其一种或多种活性成分的生物活性的有效性。因此，根据本发明的组合物除抑制剂外还可包含稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂以及本领域众所周知的其他材料。药学上可接受的制剂的制备描述于例如《雷明顿药物科学》(remington's pharmaceutical sciences)，第18版，编辑.a.gennaro，麦克出版社，宾夕法尼亚州伊斯顿，1990年。
[0180]
如本文所用，术语药学上可接受的盐是指保留上述化合物的期望生物活性并且表现出最小的或没有不期望的毒理作用的盐。此类盐的实例包括但不限于与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，以及与有机酸例如形成的盐，诸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、
萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。化合物也可以作为本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐施用，具体包括式-nr z-的季铵盐，其中r为氢、烷基或苄基，并且z为抗衡离子，包括氯、溴、碘、-o-烷基、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(诸如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、苄酸盐(benzyloate)和二苯基乙酸盐)。
[0181]
活性化合物以足以向患者递送治疗有效量而不在所治疗的患者中引起严重毒性作用的量包含在药学上可接受的载剂或稀释剂中。在一个实施方案中，对于所有上述条件，活性化合物的剂量的范围为每天约0.01至300mg/kg，例如每天0.1至100mg/kg，并且作为另一个实例，为每天每千克受者体重0.5至约25mg。在合适的载剂中，典型的局部剂量将在0.01-3％wt/wt范围内。药学上可接受的衍生物的有效剂量范围可以基于待递送的母体化合物的重量来计算。如果衍生物本身表现出活性，则可以如上所述使用衍生物的重量或通过本领域技术人员已知的其他方式估算有效剂量。
[0182]
包含本发明化合物的药物组合物可用于本文所述的使用方法中。
[0183]
使用方法
[0184]
在另一方面，本发明提供了用于抑制细胞中的kras g12d活性的方法，其包括使其中期望抑制kras g12d活性的细胞与有效量的式(i)化合物、其药学上可接受的盐或包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。在一个实施方案中，接触是在体外进行的。在一个实施方案中，接触是在体内进行的。
[0185]
如本文所用，术语“接触”是指使指定部分一起处于体外系统或体内系统中。例如，使kras g12d与本文提供的化合物“接触”包括将本文提供的化合物施用给具有kras g12d的个体或患者，诸如人，以及例如，将本文提供的化合物引入包含含有kras g12d的细胞或纯化制剂的样品中。
[0186]
在一个实施方案中，使其中期望抑制kras g12d活性的细胞与有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐接触以负调节kras g12d的活性。
[0187]
通过负调节kras g12d的活性，本文所述的方法被设计成抑制由细胞内的kras g12d活性增强导致的不期望的细胞增殖。可根据特定的治疗方案以单剂量或多剂量接触细胞，以实现期望的kras g12d负调节。可使用众所周知的方法(包括下文实施例a和b中描述的那些)在体外监测化合物与kras g12d结合的能力。此外，可监测示例性化合物在细胞中的抑制活性，例如，通过测量磷酸化erk的量对kras g12d活性的抑制，例如使用下文实施例c中描述的方法。
[0188]
在另一方面，提供了治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0189]
本文提供的组合物和方法可用于在有需要的患者中治疗kras g12d相关癌症，包括向所述患者施用治疗有效量的式(i)化合物、其药学上可接受的盐，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一个实施方案中，kras g12d相关癌症是肺癌。
[0190]
本文提供的组合物和方法可用于治疗广泛多种癌症，包括肿瘤，诸如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、睾丸癌等。更具体地，可通过本发明的组合物和方法治疗的癌症包括但不限于诸如以下各项的肿瘤类型：星形细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、
子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌以及肉瘤。更具体地，这些化合物可以用于治疗：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网织细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤(gliomatosis))、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、粒层细胞-鞘细胞瘤(granulosa-thecal cell tumor)、sertoli-leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液系统：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；以及肾上腺：成神经细胞瘤。在某些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、直肠癌或胰腺癌。在某些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。
[0191]
对患者的施用浓度和途径将根据待治疗的癌症而变化。化合物、其药学上可接受的盐以及包含此类化合物和盐的药物组合物也可与其他抗肿瘤化合物(例如，化疗)共同施用，或与其他治疗方法(诸如放射或外科手术干预)组合使用，作为术前或术后的佐药。
[0192]
本文还提供了一种如本文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，其用于在疗法中使用。
[0193]
本文还提供了一种如本文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，其用于治疗癌症。
[0194]
本文还提供了一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，其用于抑制kras g12d。
[0195]
本文还提供了一种如本文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或其药
物组合物，其用于治疗kras g12d相关疾病或病症。
[0196]
本文还提供了如本文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
[0197]
本文还提供了如本文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制kras g12d活性的药物中的用途。
[0198]
本文还提供了如本文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗kras g12d相关疾病或病症的药物中的用途。
[0199]
本文还提供了一种用于在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括(a)确定癌症与kras g12d突变相关(例如，kras g12d相关癌症)(例如，如使用监管机构批准的，例如fda批准的测定或试剂盒所确定的)；以及(b)向患者施用治疗有效量的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
[0200]
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型进行的体内和体外试验都可以预测测试化合物治疗或预防给定病症的能力。
[0201]
本领域技术人员将进一步认识到，在健康患者和/或患有给定病症的那些患者中进行的人体临床试验，包括首次人体试验、剂量范围试验和功效试验，可根据临床和医学领域中熟知的方法来完成。
[0202]
反应方案和实施例
[0203]
可使用本文所述的合成方法和反应方案由可商购获得的试剂，或使用本领域技术人员众所周知的其他试剂和常规方法来制备本发明的化合物。
[0204]
例如，可根据一般反应方案i-v制备本发明的化合物。
[0205]
一般反应方案
[0206][0207]
其中除了-y-r2不是氢之外，所有取代基均如针对式i所定义的式(i)化合物可以
根据方案i制备。在步骤a中，将4-氨基-6-氯烟酸乙酯(1)与芳基硼酸(酯)偶联以提供化合物(2)。该suzuki偶联在诸如二噁烷的溶剂中并在诸如碳酸钾的碱和诸如xphos/pd2(dba)3的催化剂的存在下进行。在步骤b中，使化合物(2)经受光气，接着在诸如二氯甲烷的溶剂中并在诸如n-乙基-n-异丙基丙-2-胺的碱的存在下与氨反应以形成脲(3)。在步骤c中，化合物(3)在诸如碳酸铯的碱的存在下在诸如甲苯的溶剂中并在升高的温度下环化得到化合物(4)。在步骤d中，由化合物(4)与三氯氧磷(phosphoryl trichloride)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺制备二氯氮杂喹唑啉(5)。在步骤e中，化合物(5)在诸如二甲基甲酰胺的溶剂中并在诸如n-乙基-n-异丙基丙-2-胺的碱的存在下与任选取代的单-boc保护的二氮杂双环[3.2.1]辛烷进行snar反应以得到化合物(6)。在步骤f中，在诸如碳酸铯的碱的存在下，在诸如二噁烷的极性溶剂中，通过用具有式h-yr2的亲核试剂取代氯来引入取代基-yr2以提供化合物(7)。在步骤g中，使用本领域已知的条件(例如在诸如二噁烷的溶剂中使用冷的4n hcl)除去化合物(7)的boc基团，以提供化合物(i)。在一些情况下，物类r2和/或r3还将包含一个或多个保护基，所述保护基可以在合成顺序中的步骤g之前或之后除去。
[0208]
如上文针对方案i所示出和所描述的化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)可用作制备式(i)化合物的中间体并作为本发明的另外方面提供。
[0209][0210]
其中除了-y-r2不是氢之外，所有取代基均如针对式i所定义的式(i)化合物可以根据方案ii制备。在步骤a中，在诸如二噁烷的极性溶剂中并在诸如n-乙基-n-异丙基丙-2-胺的碱的存在下用2,4-二甲氧基苄胺取代烟酸酯衍生物(8)的4-氯以得到化合物(9)。在步骤b中，使化合物(9)与芳基硼酸酯或芳基锡烷在suzuki或stille反应条件下偶联以得到化合物(10)。在步骤c中，化合物(10)的2,4-二甲氧基苄基用三氟乙酸并在诸如二氯甲烷的溶剂中除去以得到化合物(11)。在步骤d中，化合物(11)用在thf中的三氯乙酰基异氰酸酯处理，然后用在甲醇中的氨处理，并且利用加热促进环化以得到吡啶并嘧啶二酮(12)。在步骤e中，由化合物(12)与三氯氧磷和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺制备二氯氮杂喹唑啉(13)。在步骤f中，化合物(13)在诸如n,n-二甲基乙酰胺的溶剂中并在诸如n-乙基-n-异丙基丙-2-胺的碱的存在下与任选取代的单-boc保护的二氮杂双环[3.2.1]辛烷进行snar反应以得到化
合物(14)。在步骤g中，在诸如碳酸铯的碱的存在下，在诸如二噁烷的极性溶剂中，通过用具有式h-yr2的亲核试剂取代氯来引入取代基-yr2以提供化合物(15)。在步骤h中，使用本领域已知的条件除去化合物(15)的boc基团，例如在诸如二氯甲烷的溶剂中使用三氟乙酸，以提供化合物(i)。在一些情况下，物类r2和/或r3还将包含一个或多个保护基，所述保护基可以在合成顺序中的步骤h之前或之后除去。
[0211]
如上文针对方案ii所示出和所描述的化合物(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)可用作制备式(i)化合物的中间体并作为本发明的另外方面提供。
[0212][0213]
其中除了-y-r2不是氢之外，所有取代基均如针对式i所定义的式(i)化合物可以根据方案iii制备。在步骤a中，化合物(9)的2,4-二甲氧基苄基在诸如二氯甲烷的溶剂中用三氟乙酸除去，以得到化合物(16)。在步骤b中，化合物(16)用在thf中的三氯乙酰基异氰酸酯处理，然后用在甲醇中的氨处理，并且利用加热促进环化以得到吡啶并嘧啶二酮(17)。在步骤c中，由化合物(17)与三氯氧磷和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺制备三氯氮杂喹唑啉(18)。在步骤d中，化合物(18)在诸如n,n-二甲基乙酰胺的溶剂中并在诸如n-乙基-n-异丙基丙-2-胺的碱的存在下与任选取代的单-boc保护的二氮杂双环[3.2.1]辛烷进行snar反应以得到化合物(19)。在步骤e中，在诸如二噁烷的极性溶剂中并在诸如碳酸铯的碱的存在下，通过用具有式h-yr2的亲核试剂取代化合物(19)的2-氯来引入取代基-yr2以提供化合物(20)。在步骤f中，使化合物(20)与芳基硼酸酯或芳基锡烷在suzuki或stille反应条件下偶联以得到化合物(15)。在步骤g中，使用本领域已知的条件(例如在诸如二氯甲烷的溶剂中使用三氟乙酸)除去化合物(15)的boc基团，以提供化合物(i)。在一些情况下，物类r2和/或r3还将包含一个或多个保护基，所述保护基可以在合成顺序中的步骤g之前或之后除去。
[0214]
如上文针对方案iii所示出和所描述的化合物(16)、(17)、(18)、(19)和(20)可用
作制备式(i)化合物的中间体并作为本发明的另外方面提供。
[0215][0216]
其中除了-y-r2不是氢之外，所有取代基均如针对式i所定义的式(i)化合物可以根据方案iv制备。在步骤a中，在诸如二噁烷的极性溶剂中并在诸如n-乙基-n-异丙基丙-2-胺的碱的存在下用苯甲醇取代三氯氮杂喹唑啉(18)的4-氯以提供化合物(21)。在步骤b中，在诸如二噁烷的极性溶剂中并在诸如碳酸铯的碱的存在下，通过用具有式h-yr2的亲核试剂取代化合物(21)的2-氯来引入取代基-yr2以提供化合物(20)。在步骤c中，使化合物(22)与芳基硼酸酯或芳基锡烷在suzuki或stille反应条件下偶联以得到化合物(23)。在步骤d中，在钯催化的氢化条件下在诸如乙酸乙酯的溶剂中除去化合物(23)的苄基以得到化合物(24)。在步骤e中，使化合物(24)与任选取代的单-boc保护的二氮杂双环[3.2.1]辛烷偶联以提供化合物(15)。该反应在诸如n,n-二甲基乙酰胺的极性溶剂中使用诸如2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)的活化试剂进行。在步骤f中，使用本领域已知的条件(例如在诸如二氯甲烷的溶剂中使用三氟乙酸)除去化合物(15)的boc基团，以提供化合物(i)。在一些情况下，物类r2和/或r3还将包含一个或多个保护基，所述保护基可以在合成顺序中的步骤g之前或之后除去。
[0217]
如上文针对方案iv所示出和所描述的化合物(21)、(22)、(23)和(24)可用作制备式(i)化合物的中间体并作为本发明的另外方面提供。
[0218][0219]
其中y为键，r2为氢，并且r1、r3和r4如针对式i所定义的式(i)化合物可以根据方案v制备。在步骤a中，烟酰胺衍生物(25)在乙酸中与三甲氧基甲烷反应以得到氮杂喹唑啉化合物(26)。在步骤b中，化合物26用三氯氧磷和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺氯化得到二氯氮杂喹唑啉(27)。在步骤c中，化合物(27)在诸如n,n-二甲基乙酰胺的溶剂中并在诸如n-乙基-n-异丙基丙-2-胺的碱的存在下与任选取代的单-boc保护的二氮杂双环[3.2.1]辛烷进行snar反应以得到化合物(28)。在步骤d中，使化合物(28)与芳基硼酸酯或芳基锡烷在suzuki或stille反应条件下偶联以得到化合物(29)。在步骤e中，使用本领域已知的条件除去化合物(29)的boc基团，例如使用冷4n hcl并在诸如二噁烷的溶剂中，以提供化合物(30)。在一些情况下，物类r3还将包含保护基，所述保护基可以在合成顺序中的步骤g之前或之后除去。
[0220]
如上文针对方案v所示出和所描述的化合物(25)、(26)、(27)、(28)和(29)可用作制备式(i)化合物的中间体并作为本发明的另外方面提供。
[0221][0222]
其中除了-y-r2不是氢之外，所有取代基均如针对式i所定义的式(i)化合物可以根据方案vi制备。在步骤a中，化合物(14)在诸如乙腈的极性溶剂中进行sonogashira偶联反应以提供化合物(15)。在步骤b中，使用本领域已知的条件(例如在诸如二氯甲烷的溶剂中使用三氟乙酸)除去化合物(15)的boc基团，以提供化合物(i)。在一些情况下，物类r2和/或r3还将包含一个或多个保护/掩蔽基团，所述保护/掩蔽基团可以在合成顺序中的步骤b
之前或之后除去。
[0223]
本发明的化合物可具有一个或多个手性中心并且可合成为立体异构混合物，即具有相同构成但其原子在空间中的排列不同的异构体。化合物可作为混合物使用，或者可使用可商购获得的试剂和本领域技术人员熟知的用于分离立体异构体和对映异构体的常规方法，例如使用(sigma-aldrich)或(diacel corp)手性色谱hplc柱根据制造商的说明分离单独的组分/异构体。可替代地，可使用光学纯的手性试剂和中间体合成本发明的化合物以制备单独的异构体或对映异构体。除非另有说明，否则所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式都在本发明的范围内。除非另有说明，否则无论何时本说明书(包括权利要求)提及本发明的化合物，术语“化合物”都应理解为涵盖所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式。
[0224]
本发明的化合物可以是无水的、溶剂化的或水合的形式，并且所有此类形式都包括在本发明的范围内。
[0225]
以下中间体旨在举例说明本发明的另外某些实施方案，而不旨在限制本发明的范围。
[0226]
中间体1
[0227][0228]
2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[0229][0230]
步骤a.向1-溴-8-氯萘(20.0g，82.81mmol)在二噁烷(414ml，82.8mmol)中的溶液中添加koac(24.38g，248.4mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(63.09g，248.4mmol)并且将反应物用ar脱气15分钟，然后添加pdcl2(dppf)(6.059g，8.281mmol)。将反应物加热至95℃持续18hr。过滤深色混合物，并且使滤液在水(400ml)与etoac(400ml)之间分配。用etoac(2x200ml)萃取水层并且将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到黑色固体。通过2l烧结漏斗中的硅胶塞过滤固体，用己烷至10％etoac/己烷洗脱，得到为亮黄色固体的部分纯化产物。通过将其分成两半并在330g redisep柱(isolera)上纯化，用0-8％etoac/己烷洗脱来进一步纯化。合并来自两个批次的干净级分并浓缩以得到为浅黄色固体的产物。(14.8g，62％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ7.86(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.75(dd,j＝7.7,1.2hz,1h),7.66(dd,j＝7.0,1.2hz,1h),7.57(dd,j＝7.5,1.1hz,1h),7.50(dd,j＝7.1,6.9hz,1h),7.36(dd,j＝8.2,7.4hz,1h),1.44(s,12h)。
[0231]
中间体2
[0232][0233]
新戊酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基酯
[0234][0235]
步骤a：新戊酸4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-2-基酯。将三氟甲磺酸3-羟基萘-1-基酯(1.00g，3.42mmol)在dcm(17ml)中的溶液冷却至0℃。添加三乙胺(0.52ml，3.8mmol)，然后添加新戊酰氯(0.46ml，3.8mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应物升温至室温并倒入己烷(100ml)中。有机物用饱和nahco3、水和盐水(各10ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发。在硅胶上对残余物进行色谱分离，用2％至10％etoac/己烷洗脱，得到新戊酸4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-2-基酯(1.229g，95％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):8.07-8.02(m,1h),7.87-7.82(m,1h),7.64-7.56(m,3h),7.26(d,j＝2.1hz,1h),1.39(s,9h)。
[0236]
步骤b：新戊酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基酯。在n2气氛下将新戊酸4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-2-基酯(1.220g，3.24mmol)、乙酸钾(0.95g，9.7mmol，3当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(90mg，0.16mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(132mg，0.16mmol，0.05当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.207g，4.76mmol)和二噁烷(15ml)的混合物在100℃下搅拌5小时。将反应物冷却至室温并使其在etoac和己烷(20ml/100ml)的混合物与水(50ml)之间分配。分离各层。将有机层用水和盐水(各20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离，用20％至50％的二氯甲烷/己烷洗脱，得到新戊酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基酯(0.778g，68％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):8.75(dm,j～8.3hz,1h),7.79-7.71(m,2h),7.60(d,j＝2.4hz,1h),7.51-7.43(m,2h),1.40(s,12h),1.39(s,9h)。
[0237]
中间体3
[0238][0239]
2-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[0240][0241]
步骤a.3-(苄氧基)-1-溴萘。在n2下将4-溴萘-2-醇(5.0g，22.41mmol)在dmf(50ml)中的溶液用氢化钠(986mg，60％，24.66mmol)处理并加热至50℃持续1hr。冷却至室温后，添加苄基溴(3.47ml，29.1mmol)，然后添加四丁基碘化铵(828mg，2.24mmol)。将混合物搅拌16h，然后使其在水(200ml)与etoac(200ml)之间分配。用etoac(2x100ml)萃取水层，并且将合并的有机相用水(4x100ml)和盐水(50ml)洗涤，然后经na2so4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用0-15％etoac/己烷洗脱，然后用0-5％etoac/己烷进行二次洗脱，得到3-(苄氧基)-1-溴萘(6.16g，19.7mmol，88％)。
[0242]
步骤b.2-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将3-(苄氧基)-1-溴萘(1.23g，3.93mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.99g，11.8mmol)和乙酸钾(1.16g，11.8mmol)在二噁烷(20ml)中合并，并用ar吹扫5min。添加pdcl2(dppf)(0.287g，0.393mmol)并将反应物加热至95℃持续6h，然后在室温下搅拌16h。使混合物在水(100ml)与etoac(50ml)之间分配并且用etoac(2x30ml)萃取水层。合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用0-15％etoac/己烷洗脱，得到2-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.25g，3.47mmol，88％)1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ8.66(d,j＝8.3hz,1h),7.85(d,j＝2.3hz,1h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.35(m,7h),5.19(s,2h),1.41(s,12h)。
[0243]
中间体4
[0244][0245]
7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇
[0246][0247]
步骤a.n-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯。将2-氯-3-氟-吡啶-4-羧酸(180g，1.03mol，1.0当量)、4a分子筛(300g)和et3n(311g，3.08mol，428ml，3.0当量)在甲苯(1.3l)和t-buoh(1.01kg，13.6mol，1.3l，13.3当量)中的混合物在氮气下在110℃搅拌0.5
小时。将混合物冷却至25℃并添加二苯基磷酰叠氮化物(423g，1.54mol，333ml，1.5当量)。将混合物在110℃下搅拌5小时。完成后，将混合物用水(2000ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
2000ml)萃取。合并的有机层用盐水(1
×
2000ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化残余物。获得为白色固体的n-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(197g，799mmol，78％收率，100％纯度)。lcms[esi,m 1]:247；lcms[esi,m-55]:191。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.11(t,j＝5.6hz,1h),7.99(d,j＝5.6hz,1h),1.52(s,9h)。
[0248]
步骤b.2-氯-3-氟-吡啶-4-胺。向n-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(199g，807mmol，1.0当量)在mecn(250ml)中的溶液中添加hcl/二噁烷(4m，796ml，3.95当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，滤饼用饱和nahco3溶液(2000ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
2000ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得为黄色固体的2-氯-3-氟-吡啶-4-胺(107g，731mmol，91％收率，99.9％纯度)并且其不经进一步纯化即用于下一步骤。lcms[esi,m 1]:147。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.61(d,j＝5.6hz,1h),6.67(t,j＝6.0hz,1h)。
[0249]
步骤c.2-氯-3-氟-5-碘-吡啶-4-胺。向2-氯-3-氟-吡啶-4-胺(107g，730mmol，1.0当量)和nis(197g，876mmol，1.2当量)在mecn(550ml)中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(6.94g，36.5mmol，0.05当量)。将混合物在70℃下搅拌16小时。完成后，将混合物用水(300ml)和乙酸乙酯(2000ml)稀释。有机层用饱和na2co3溶液(2
×
1500ml)、饱和na2so3(1
×
2000ml)溶液和盐水(1
×
1500ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。获得为黄色固体的2-氯-3-氟-5-碘-吡啶-4-胺(190g，676mmol，93％收率，97.2％纯度)并且其不经进一步纯化即用于下一步骤。lcms[esi,m 1]:273。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.06(s,1h)。
[0250]
步骤d.4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-羧酸酯。在氮气下向2-氯-3-氟-5-碘-吡啶-4-胺(78.4g，288mmol，1.0当量)在etoh(1500ml)中的溶液中添加pd(pph3)2cl2(20.2g，28.8mmol，0.1当量)和et3n(105g，1.04mol，144ml，3.61当量)。将悬浮液在真空下脱气并用氮气吹扫若干次。将混合物在80℃在co2(15.0psi)下搅拌15小时。完成后，过滤混合物并且将滤液真空浓缩以除去70％的meoh，并过滤残余物。真空浓缩合并的滤饼。获得为黄色固体的4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-羧酸乙酯(142g，粗品)。lcms[esi,m 1]:219。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.36(s,1h),7.49-7.42(m,2h),4.31(q,j＝7.2hz,2h),1.31(t,j＝7.2hz,3h)。
[0251]
步骤e.乙基-6-氯-5-氟-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰基氨基]吡啶-3-羧酸酯。在25℃下向4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-羧酸乙酯(20.3g，73.2mmol，1.0当量)在thf(60ml)中的溶液中添加2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯(20.7g，110mmol，13.0ml，1.5当量)。将混合物在25℃搅拌10min。完成后，将混合物真空浓缩。在25℃下将粗产物与mtbe(200ml)一起研磨5min。获得为灰色固体的6-氯-5-氟-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰基氨基]吡啶-3-羧酸乙酯(29.3g，67.74mmol，92％收率，94.1％纯度)。lcms[esi,m 1]:408。
[0252]
步骤f.7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇。在25℃下向6-氯-5-氟-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰基氨基]吡啶-3-羧酸乙酯(29.3g，63.1mmol，1.0当量)在meoh(290ml)中的溶液中添加nh3·
meoh(29ml，20％纯度)。将混合物在25℃下搅拌1h。完成后，将混合物真空浓缩。在25℃下将粗产物与mtbe(200ml)一起研磨10min。获得为褐色固体的
d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
[0262][0263]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将叔丁基-3-(2,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2g，4.67mmol，1.0当量)、(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(1.32g，9.34mmol，2.0当量)和diea(1.81g，14.0mmol，2.44ml，3.0当量)在二噁烷(30ml)中的混合物在80℃下搅拌6小时。完成后，将混合物用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(2
×
40ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(甲酸，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(1.83g，73％收率)。黄色固体。lcms(esi,m 1):533。
[0264]
中间体7
[0265][0266]
7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0267][0268]
步骤a.2,4,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(20g，92.8mmol，1.00当量)在甲苯(100ml)中的混合物中添加pocl3(42.7g，278mmol，25.9ml，3.00当量)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(36.0g，278mmol，48.5ml，3.00当量)。将混合物在110℃下搅拌3小时。完成后，将混合物在40℃下减压浓缩至干燥，得到为黑色油状物的2,4,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(23.4g，粗品)。
[0269]
步骤b.2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃向2,2,2-三氟乙醇(11.1g，111mmol，8.01ml，1.20当量)在甲苯(200ml)中的溶液中添加t-buona
(26.7g，278mmol，3.00当量)。混合物首先在10℃下搅拌0.5小时。然后在-10℃下将以上混合物添加到在甲苯(200ml)中的2,4,7-三氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(23.4g，92.7mmol，1.00当量)中。添加后，将混合物在-10℃～25℃下搅拌16小时。监测后，在0℃下向其中添加t-buona(1.78g，18.5mmol，0.2当量)和2,2,2-三氟乙醇(1.85g，18.5mmol，1.33ml，0.20当量)在甲苯(20.0ml)中的混合物。将混合物在25℃下继续搅拌30小时。完成后，将混合物倒在sio2柱上，通过柱色谱纯化(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)，然后通过反相快速色谱(0.1％甲酸条件)进一步纯化，得到2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(16.3g，55.6％收率)；黄色固体；lcms[esi,m 1]:316。
[0270]
步骤c.7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0～5℃下向(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(17.9g，126mmol，2.00当量)、ms(15.0g)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(16.4g，126mmol，22.0ml，2.00当量)在2-甲基四氢呋喃(200ml)中的混合物中添加在2-甲基四氢呋喃(200ml)中的2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(20.0g，63.3mmol，1.00当量)。将混合物在0-25℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物并用乙酸乙酯(100ml)洗涤。滤液用饱和nh4cl水溶液(300ml)淬灭，将有机层分离并经无水na2so4干燥。过滤混合物，并将滤液在40℃下减压浓缩至干燥。在25℃下将粗产物与ch3cn(20ml)一起研磨15分钟并过滤，滤饼在40℃下真空干燥，得到标题化合物(18.2g，64.6％收率)。淡黄色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.99(s,1h),5.03(q,j＝8.4hz,2h),4.32(s,2h),3.23-3.05(m,2h),2.67(td,j＝6.8,10.4hz,2h),2.11-1.96(m,2h),1.96-1.85(m,4h),1.74-1.69(m,2h)；lcms[esi,m 1]:421。
[0271]
步骤d.7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在25℃下向7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.00g，11.9mmol，1.00当量)、(8-氯萘-1-基)三甲基锡烷(7.73g，23.8mmol，2.00当量)在甲苯(150ml)中的混合物中添加ms(5.00g)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后在25℃下向其中添加cui(792mg，4.16mmol，0.35当量)、pd(dppf)cl2(1.30g，1.78mmol，0.15当量)和binap(1.85g，2.97mmol，0.25当量)。将混合物在真空下脱气并经30分钟用n2吹扫数次。接着将混合物加热至90℃并搅拌2小时。将混合物冷却至25℃，然后在25℃下向其中添加(8-氯萘-1-基)三甲基锡烷(1.93g，5.94mmol，0.50当量)。将混合物加热至90℃并搅拌1小时。完成后，过滤混合物，并且将滤液在40℃下减压浓缩至干燥。通过反相快速色谱(0.1％甲酸条件)纯化粗产物，得到标题化合物(2.3g，33.9％收率)；黄色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.25(s,1h),8.02(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.89(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.65-7.60(m,1h),7.59-7.53(m,2h),7.46-7.41(m,1h),5.08(q,j＝8.0hz,2h),4.46(s,2h),3.32(br d,j＝3.8hz,2h),2.83-2.70(m,2h),2.20-2.09(m,2h),2.03-1.90(m,4h),1.82-1.72(m,2h)；lcms[esi,m 1]:547。
[0272]
中间体8
[0273]
[0274]
2,4-二氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0275][0276]
步骤a.4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-5-氟-吡啶-3-羧酸甲酯。向4-((叔丁氧羰基)氨基)-6-氯-5-氟烟酸(14.3g，49.2mmol，1当量)在meoh(70ml)和甲苯(210ml)中的溶液中缓慢添加tmschn2(2m，在己烷中，44.3ml，1.8当量)。在15℃下搅拌2小时后，用2n hcl(100ml)淬灭混合物并分离各层。有机相用饱和nahco3水溶液(150ml)洗涤，然后用盐水(150ml)洗涤。有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯10/1至1/1)纯化残余物，得到4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-5-氟-吡啶-3-羧酸甲酯(15g，91％)。无色油状物；rf＝0.50(3:1石油醚/乙酸乙酯)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.85(br s,1h),8.68(s,1h),3.98(s,3h),1.57-1.49(m,9h)；lcms[esi,m 1]:305。
[0277]
步骤b.4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-羧酸甲酯。在0℃下向4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-5-氟-吡啶-3-羧酸甲酯(15g，49.2mmol，1.0当量)在mecn(150ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，290ml，23.6当量)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时，并且将溶剂减压去除。将残余物用饱和na2co3溶液(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
200ml)萃取。有机层经na2so4干燥并真空浓缩，得到4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-羧酸甲酯(9.07g，89％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。橙色固体；lcms[esi,m 1]:205。
[0278]
步骤c.4-氨基-6-(8-氯-1-萘基)-5-氟-吡啶-3-羧酸甲酯。将4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-羧酸甲酯(6g，29.3mmol，1.0当量)、(8-氯萘-1-基)三甲基锡烷(21.0g，64.5mmol，2.2当量)、cui(1.68g，8.80mmol，0.3当量)、pd(dppf)cl2(2.15g，2.93mmol，0.1当量)和binap(3.65g，5.87mmol，0.2当量)在甲苯(120ml)中的混合物脱气并且接着在n2下加热至100℃持续11小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
60ml)萃取。有机层经na2so4干燥并真空浓缩。通过色谱(al2o3，石油醚/乙酸乙酯30/1至1/1)纯化残余物。在15℃下将产物与混合溶液(dmac/甲醇1/2，30ml)一起研磨10分钟，得到4-氨基-6-(8-氯-1-萘基)-5-氟-吡啶-3-羧酸甲酯(5.33g，54％)。黄色固体；rf＝0.20(3:1石油醚/乙酸乙酯)；lcms[esi,m 1]:331。
[0279]
步骤d.6-(8-氯-1-萘基)-5-氟-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰基氨基]吡啶-3-羧酸甲酯。向4-氨基-6-(8-氯-1-萘基)-5-氟-吡啶-3-羧酸甲酯(5.5g，16.6mmol，1.0当量)在thf(82ml)中的溶液中逐滴添加2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯(3.45g，18.3mmol，2.17ml，1.1当量)。将混合物在15℃下搅拌10分钟，并将混合物真空浓缩。在15℃下将残余物与mtbe(20ml)一起研磨15分钟，得到6-(8-氯-1-萘基)-5-氟-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰基氨基]吡啶-3-羧酸甲酯(8g，粗品)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:520。
[0280]
步骤e.7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇。将6-(8-氯-1-萘基)-5-氟-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰基氨基]吡啶-3-羧酸甲酯(8g，15.4mmol，1.0当量)在nh3·
meoh(20ml，20％纯度)中的悬浮液在15℃下搅拌0.5小时，将混合物真空浓缩。在15℃下将残余物与mtbe(30ml)一起研磨15分钟，得到7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(5.3g，两步93％)。黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso):δ9.59-8.27(m,1h),8.24-8.13(m,1h),8.11-8.03(m,1h),7.74-7.61(m,2h),7.60-7.52(m,2h),3.59-3.31(m,2h)；lcms[esi,m 1]:342。
[0281]
步骤f.2,4-二氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下搅拌pocl3(1.62g，10.6mmol，985μl，36.2当量)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(189mg，1.46mmol，255μl，5.0当量)的溶液，然后添加7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(0.1g，293μmol，1.0当量)。将悬浮液在110℃下搅拌1小时，将混合物真空浓缩，得到2,4-二氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.11g，粗品)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。黑色油状物。
[0282]
中间体9
[0283][0284]
3-[2-氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
[0285][0286]
步骤a.3-[2-氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在-40℃下向2,4-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.11g，5.57mmol，1.0当量)在dcm(40ml)中的溶液中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(3.60g，27.9mmol，4.85ml，5.0当量)，直到将所得混合物的ph调节至8，然后添加3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.06g，5.02mmol，0.9当量)。然后将混合物在-40℃下搅拌0.5小时，将混合物添加到水(50ml)中并分离各层。用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱(al2o3，石油醚/乙酸乙酯10/1至1/1)纯化残余物，得到3-[2-氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2g，63％)。黄色固体；rf＝0.30(石油醚/乙酸乙酯3/1)；lcms[esi,m 1]:554。
[0287]
中间体10
[0288][0289]
4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺
[0290][0291]
步骤a.n-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯。将2-氯-3-氟-吡啶-4-羧酸(180g，1.03mol，1.0当量)、4a分子筛(300g)和et3n(311g，3.08mol，428ml，3.0当量)在甲苯(1.3l)和t-buoh(1.01kg，13.6mol，1.3l，13.3当量)中的混合物在氮气下在110℃搅拌0.5小时。将混合物冷却至25℃并添加二苯基磷酰叠氮化物(423g，1.54mol，333ml，1.5当量)。将混合物在110℃下搅拌5小时。完成后，将混合物用水(2000ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
2000ml)萃取。合并的有机层用盐水(1
×
2000ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化残余物。获得为白色固体的n-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(197g，799mmol，78％收率，100％纯度)。lcms[esi,m 1]:247；lcms[esi,m-55]:191。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.11(t,j＝5.6hz,1h),7.99(d,j＝5.6hz,1h),1.52(s,9h)。
[0292]
步骤b.2-氯-3-氟吡啶-4-胺。向n-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(199g，807mmol，1.0当量)在mecn(250ml)中的溶液中添加hcl/二噁烷(4m，796ml，3.95当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，过滤混合物，滤饼用饱和nahco3溶液(2000ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
2000ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得为黄色固体的2-氯-3-氟吡啶-4-胺(107g，91％收率)。lcms[esi,m 1]:147。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.61(d,j＝5.6hz,1h),6.67(t,j＝6.0hz,1h)。
[0293]
步骤c.2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺。向2-氯-3-氟吡啶-4-胺(107g，730mmol，1.0当量)和nis(197g，876mmol，1.2当量)在mecn(550ml)中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(6.94g，36.5mmol，0.05当量)。将混合物在70℃下搅拌16小时。完成后，将混合物用水(300ml)和乙酸乙酯(2000ml)稀释，有机层用饱和na2co3溶液(2
×
1500ml)、饱和na2so3(2000ml)溶液和盐水(1500ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。获得为黄色固体的2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺(190g，93％收率)。lcms[esi,m 1]:273。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.06(s,1h)。
[0294]
步骤d.4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-甲腈。在n2下在25℃向2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺(440g，1.61mol，1.0当量)和4a ms(150g)在dmf(3.5l)中的混合物中一次性添加pd(pph3)4(93.31g，80.75mmol，0.05当量)和zn(cn)2(246.54g，2.10mol，133.27ml，1.3当量)。
然后将混合物加热至100℃并搅拌2小时。将混合物冷却至20℃，然后倒入盐水(2000ml)中并搅拌5min。用乙酸乙酯(2000ml
×
6)萃取水相。合并的有机相用盐水(2000ml*3)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。在25℃下将粗产物(1100g)与乙酸乙酯(100ml)一起研磨30min，过滤并真空浓缩。获得为黄色固体的4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-甲腈(230g，83％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.20(s,1h),7.65(br s,2h)。
[0295]
步骤e.4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺。在10℃下向h2so4(146g，1.46mol，79.3ml，98％纯度，5.0当量)中添加4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-甲腈(50g，291mmol，1.0当量)。将反应混合物加热至60℃持续1h。完成后，在搅拌下将反应混合物倒入冰水(1l)中。沉淀出黄色固体。过滤混合物。将滤饼与饱和nahco3(50ml)一起研磨并过滤。合并的滤液用固体na2co3碱化至ph＝7。沉淀出黄色固体。过滤混合物。用水(2
×
10ml)洗涤滤饼。将合并的滤饼真空干燥以提供4-氨基-6-氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺(44g，80％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:190；1h 1
h nmr(400mhz,cd3socd3)δ8.31(s,1h),8.10(br s,1h),7.77-7.47(m,3h)。
[0296]
中间体11
[0297][0298]
(1r,5s)-叔丁基-3-(7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
[0299][0300]
步骤a.7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。向4-氨基-6-氯-5-氟烟酰胺(4g，21.1mmol，1.0当量)在乙酸(40ml)中的溶液中逐滴添加三甲氧基甲烷(49.3g，464mmol，50.9ml，22当量)。将混合物在135℃下搅拌2小时。将混合物用水(150ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物与乙腈(10ml)一起研磨，得到7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(2.2g，52％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.99(br s,1h),8.94(s,1h),8.40(s,1h)。lcms[esi,m 1]:200。
[0301]
步骤b.4,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶。向7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(2.2g，11.0mmol，1.0当量)在n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(2.85g，22.0mmol，3.84ml，2当量)中的溶液中添加pocl3(82.5g，538mmol，50ml，48.8当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。将混合物真空浓缩，得到4,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(8.3g，粗品)。黄色油状物。
[0302]
步骤c.(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向4,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(7.8g，粗品)和(1r,5s)-叔丁基3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(9.11g，42.9mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(23.1g，179mmol，31.2ml)。将混合物在15℃下搅拌1h。完成后，将混合物用水(150ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
80ml)萃取。合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物与乙酸乙酯(8ml)一起研磨并过滤。将滤饼真空干燥，得到(1r,5s)-叔丁基-3-(7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2g，两步46％)。黄色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.86(s,1h),8.75(s,1h),4.56(br d,j＝11.2hz,2h),4.38(br s,2h),3.71(s,2h),1.98-1.92(m,2h),1.67(br d,j＝7.6hz,2h),1.53(s,9h)。lcms[esi,m 1]:394。
[0303]
中间体12
[0304][0305]
(8-氯-1-萘基)-三甲基-锡烷
[0306][0307]
步骤a.1h-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪。在冷水浴中经2小时的时间段向萘-1,8-二胺(100g，632mmol，1当量)在acoh(200ml)和etoh(1000ml)中的溶液中逐滴添加亚硝酸异戊酯(72.6g，619mmol，83.4ml，0.98当量)，其中温度控制在18℃与21℃之间。添加后，将所得红色悬浮液在25℃下搅拌16小时。通过过滤收集固体，用乙醇(2
×
500ml)洗涤并真空干燥，得到1h-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪(84g，496mmol，79％收率)。红色结晶固体；lcms[esi,m 1]:170。
[0308]
步骤b.8-氯萘-1-胺。向1h-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪(84g，496mmol，1当量)在hcl(1.5l)中的溶液中添加cu(2.10g，33.1mmol，234μl，0.07当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将所得混合物用水(500ml)稀释并在85℃下加热30min。过滤所得的几乎透明的水溶液，冷却，用氨水碱化(直到石蕊试纸变蓝)，并用醚乙酸酯(2
×
1000ml)萃取溶液。合并的萃取物经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝200/1至5/1)纯化残余物，得到8-氯萘-1-胺(57g，259mmol，52％收率，81％纯度)。红色固体；lcms[esi,m 1]:178。
[0309]
步骤c.1-溴-8-氯萘。在-5℃下向8-氯萘-1-胺(57g，320mmol，1当量)和tsoh
·
h2o(219g，1.16mol，3.6当量)在mecn(1000ml)中的溶液中添加nano2(39.8g，577mmol，1.8当
量)和cubr(138g，963mmol，29.3ml，3当量)在h2o(120ml)中的溶液，然后将反应混合物在25℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加饱和na2so3溶液(100ml)，搅拌15min，然后用乙酸乙酯(3
×
1000ml)萃取。合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚)纯化残余物，得到1-溴-8-氯萘(56g，229mmol，72％收率，99％纯度)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),7.82(dd,j＝1.2,8.4,1h),7.79(dd,j＝1.2,8.4,1h),7.67(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),7.37(t,j＝8.0hz,1h),7.28(t,j＝8.0hz,1h)。
[0310]
步骤d.(8-氯萘-1-基)三甲基锡烷。在n2下在100℃向1-溴-8-氯萘(37g，153mmol，1.0当量)和三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(151g，460mmol，95.3ml，3当量)在甲苯(750ml)中的混合物中一次性添加pd(pph3)4(17.7g，15.3mmol，0.1当量)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用h2o(500ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
1l)萃取。合并的有机层用饱和盐水(3
×
500ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0)纯化，接着通过反相快速色谱[水(0.1％fa/乙腈)]进一步纯化，得到(8-氯萘-1-基)三甲基锡烷(47g，144mmol，94％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88-7.82(m,2h),7.82-7.76(m,1h),7.64-7.59(m,1h),7.52-7.44(m,1h),7.41-7.34(m,1h),0.52-0.34(m,9h)。
[0311]
中间体13
[0312][0313]
叠氮甲酸苄酯(benzyl carbonazidate)
[0314][0315]
步骤a.叠氮甲酸苄酯。在10℃下，将氯甲酸苄酯(100mg，586μmol，83.3μl，1.0当量)添加到nan3(45.7mg，703μmol，1.2当量)在丙酮(10ml)中的充分搅拌的悬浮液中。将混合物在10℃搅拌1小时。然后将混合物倒入硅藻土垫中。收集滤液并通过旋转蒸发浓缩，得到为无色油状物的n-重氮氨基甲酸苄酯(100mg，粗品)并且其不经纯化即用于下一步骤。
[0316]
中间体14
[0317][0318]
4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[0319][0320]
步骤a.4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向1-溴-8-甲基萘(0.700g，3.17mmol)在二噁烷(15.8ml)中的溶液中添加乙酸钾(0.932g，9.50mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.41g，9.50mmol)并且将反应物用n2喷射15分钟，然后添加pdcl2(dppf)(0.232g，0.317mmol)。将反应物加热至95℃持续18hr。将反应物真空浓缩并溶解于dcm中。通过gf/f滤纸过滤浆液并将有机物真空浓缩。使用10
‑‑
》100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂对材料进行两次色谱分离，得到4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(576mg，2.15mmol，68％收率)。hplc(5-95％acn/h2o 0.1％tfa)3.701min。
[0321]
中间体15
[0322][0323]
((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷
[0324][0325]
步骤a.5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮。向2-(4-氟苯基)乙酸(500g，3.24mol，1当量)、米氏酸(meldrum's acid)(514g，3.57mol，1.1当量)、dmap(33.7g，275mmol，0.085当量)在ch3cn(1500ml)中的溶液中添加dipea(901g，6.97mol，1.21l，2.15当量)，同时保持温度低于45℃，然后经3小时缓慢添加新戊酰氯(430g，3.57mol，439ml，1.1当量)，同时保持温度低于45℃。将所得溶液在45℃下搅拌3小时。将混合物溶液冷却至0℃，然后缓慢添加1n hcl(5l)，并将所得溶液在0℃搅拌2小时。生成大量固体，过滤混合物得到粗黄色固体。粗品用ch3cn/h2o(3l/12l)洗涤，得到5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(800g，88％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝15.35(s,1h),7.40-7.38(m,2h),7.05-7.01(m,2h),4.40(s,2h),1.72(s,6h)。
[0326]
步骤b.4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯。将5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1kg)在t-buoh(3l)中的溶液在90℃下搅拌2小时，然后将混合物
溶液浓缩，得到粗固体，并且用石油醚(350ml)洗涤粗固体，得到4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯(850g，94％收率)。淡黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.27-7.18(m,2h),7.18-7.08(m,2h),3.86(s,2h),3.55(s,2h),1.40(s,9h)。
[0327]
步骤c.4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸。将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯(800g，3.17mol，1当量)和tfa(2.46kg，21.6mol，1.6l，6.81当量)在dcm(1.6l)中的溶液在20℃下搅拌1小时。将混合物浓缩至干燥。残余物用石油醚(500ml)洗涤，得到4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸(516g，83％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝10.01(s,1h),7.20-7.17(m,2h),7.07-7.03(m,2h),3.84(s,2h),3.54-3.52(m,2h)。
[0328]
步骤d.7-氟萘-1,3-二醇。将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸(450g，2.29mol，1当量)在cf3so3h(8.5kg，56mol，5l，25当量)中的溶液在25℃下搅拌24小时，将反应物冷却至0℃，并缓慢添加到冰水(15l)中。形成沉淀，过滤混合物得到粗产物。然后将粗品用石油醚(1l)浆化，并且过滤得到7-氟萘-1,3-二醇(325g，79％收率)。淡黄色固体。
[0329]
步骤e.7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇。在n2下向7-氟萘-1,3-二醇(120g，673mmol，1当量)、2-溴乙炔基(三异丙基)硅烷(184g，707mmol，1.05当量)、acok(132g，1.34mol，2当量)在二噁烷(800ml)中的混合物中添加二氯钌；1-异丙基-4-甲基-苯二聚体(41.3g，67.4mmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌2小时。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。然后通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化残余物，得到7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(213g，88％收率)。黑色油状物；lcms[esi,m 1]:359.2
[0330]
步骤f.7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇。在0℃下向7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(170g，474mmol，1当量)、diea(184g，1.42mol，3当量)和dcm(1700ml)的混合物中添加momcl(49.8g，618mmol，1.3当量)。将混合物升温至15℃并搅拌0.5小时。将反应混合物用冰水(1000ml)稀释并用乙酸乙酯(500ml
×
2)萃取。合并的有机相用盐水(1000ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)纯化残余物，得到7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(96g，50％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.13(s,1h),7.68-7.64(m,1h),7.21-7.16(m,1h),6.97-6.96(m,1h),6.81-6.80(m,1h),5.26(s,2h),3.51(s,3h),1.24-1.17(m,21h)。lcms[esi,m 1]:403.2。
[0331]
步骤g：三氟甲磺酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯。在-40℃下向7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(80g，198mmol，1当量)、diea(77.0g，596mmol，104ml，3当量)在dcm(1200ml)中的溶液中添加tf2o(84.1g，298mmol，49.2ml，1.5当量)，并将混合物在-40℃搅拌0.5小时。将反应混合物用冰水(500ml)稀释，接着用dcm(300ml)萃取。合并的有机相经na2so4干燥并浓缩至干燥。残余物通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至60/1)纯化，得到三氟甲磺酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯(100g，94％收率)。黄色油状物；
[0332]
步骤h.((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷。向三氟甲磺酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙
基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯(105g，196mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(100g，393mmol，2当量)、acok(57.8g，589mmol，3当量)在甲苯(1100ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(14.4g，20mmol，0.1当量)。将混合物脱气并在130℃搅拌3小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到残余物。向残余物中添加etoac(1000ml)和水(800ml)。有机相用盐水(500ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至3/1)纯化并与mecn(40ml)一起研磨，得到((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(41g，43％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.69-7.65(m,1h),7.51(d,j＝2.4hz,1h),7.38(d,j＝2.4hz,1h),7.25(t,j＝8.8hz,1h),5.28(s,2h),3.50(s,3h),1.44(s,12h),1.18-1.16(m,21h)；lcms[esi,m 1]:513.4。
[0333]
中间体16
[0334][0335]
(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
[0336][0337]
步骤a.2-亚甲基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯。在n2下在-40℃向5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(1.50kg，9.54mol，1.00当量)和3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(1.91kg，15.3mol，1.77l，1.60当量)在thf(7.50l)中的混合物中逐滴添加lihmds(1m，19.1l，2.00当量)。将混合物在25℃搅拌20hr。将反应混合物倒入hcl(1m，2.50l)中并在0℃用hcl(2m)将ph调节至7。用etoac(4.50l
×
3)萃取混合物。合并的有机层用盐水(4.50l)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1，rf＝0.40)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(898g，3.88mol，40.6％收率，82％纯度)。lcms:rt＝0.716min,m/z＝210.1(m h)。1h nmr:400mhz cdcl3δ:5.02-5.07(m,2h),4.28(m,1h),4.16-4.22(m,2h),3.71(dd,j＝15.6,1.6hz,1h),3.04(m,1h),2.73-2.80(m,1h),2.57-2.64(m,1h),2.41-2.49(m,2h),2.03-2.17(m,2h),1.24-1.30(m,3h)。
5.27(m,1h),3.25(s,2h),3.14-3.18(m,2h),3.12-3.13(m,1h),3.02-3.09(m,1h),2.01-2.11(m,2h),1.75-1.86(m,4h)。
[0342]
步骤f.(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(538mg，1.26mmol，1.0当量)、((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(200mg，1.26mmol，1.0当量)、diea(487mg，3.77mmol，3.0当量)在二噁烷(6ml)中的混合物中添加4a ms(150mg)。将混合物在90℃下搅拌24小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)和水(15ml)稀释，然后用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取。合并的有机相用饱和盐水20ml洗涤，经na2so4干燥并浓缩。通过反相快速色谱[水(fa 0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(260mg，37％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:551.2。
[0343]
中间体17
[0344][0345]
三异丙基-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-萘基]乙炔基]硅烷
[0346][0347]
步骤a.8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1,3-二醇。将萘-1,3-二醇(50g，312mmol，1当量)、2-溴乙炔基(三异丙基)硅烷(97.9g，375mmol，1.2当量)、二氯钌；1-异丙基-4-甲基-苯(19.1g，31.2mmol，0.1当量)、acok(61.3g，624mmol，2当量)在二噁烷(600ml)中的混合物在110℃搅拌12小时。完成后，将混合物过滤，用水(1l)稀释，并用乙酸乙酯(2
×
1l)萃取。合并的有机层用盐水(1l)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1，rf＝0.68)纯化残余物，得到标题化合物(100g，89％收率)。黄色油状物。rf＝0.68(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。lcms[esi,m 1]:341.3。
[0348]
步骤b.3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇。在0℃下向8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1,3-二醇(180g，529mmol，1当量)和diea(205g，1.59mol，276ml，3当量)在二氯甲烷(1500ml)中的混合物中添加momcl(63.8g，793mmol，60.2ml，1.5当量)。在0℃搅拌0.5小时后，将混合物用水(1l)稀释并分离。用二氯甲烷
(500ml)萃取水相。合并的有机层用盐水(1l)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1，rf＝0.6)纯化残余物，得到标题化合物(126g，60％收率)。黑色固体。lcms[esi,m 1]:285.3。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.25(s,1h),7.69(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.50(dd,j＝1.2,7.2hz,1h),7.31(dd,j＝7.2,8.4hz,1h),6.98(d,j＝2.4hz,1h),6.78(d,j＝2.4hz,1h),5.27(s,2h),3.51(s,3h),1.20-1.16(m,21h)。
[0349]
步骤c.[3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯。在-40℃下向3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇(200g，520.04mmol，1当量)和diea(202g，1.56mol，272ml，3当量)在二氯甲烷(2000ml)中的混合物中添加tf2o(220g，780mmol，129ml，1.5当量)。在-40℃下搅拌0.5小时后，将混合物用水(2l)淬灭并分离。用二氯甲烷(500ml)萃取水相。合并的有机层用盐水(1l)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，rf＝0.24)纯化残余物，得到标题化合物(250g，92％收率)。黄色油状物。
[0350]
步骤d.三异丙基-[2-[6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-萘基]乙炔基]硅烷。将[3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯(230g，445mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(226g，890mmol，2当量)、pd(dppf)cl2(32.6g，44.5mmol，0.1当量)和koac(152.92g，1.56mol，3.5当量)在甲苯(2l)中的混合物在n2下在110℃搅拌3小时。完成后，将混合物过滤并真空浓缩。将残余物用水(1l)稀释并用乙酸乙酯(1l
×
2)萃取。合并的有机层用盐水(1l)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1，rf＝0.39)纯化残余物。将化合物与乙腈(500ml)一起研磨，得到98g纯产物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化滤液，进一步得到27g产物。标题化合物的总量为125g(57％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.72-7.67(m,2h),7.48(d,j＝2.4hz,1h),7.40-7.32(m,2h),5.29(s,2h),3.51(s,3h),1.44(s,12h),1.19-1.15(m,21h)。
[0351]
中间体18
[0352][0353]
2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[0354][0355]
步骤a.新戊酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯。在0℃下向7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(2.00g，4.97mmol，1.0当量)、dmap(122mg，999μmol，0.2当量)、tea(1.51g，14.9mmol，3.0当量)在dcm(20ml)中的溶液中逐滴添加2,2-二甲基丙酰氯(1.80g，14.9mmol，3.0当量)，接着将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用dcm(15ml)和水(15ml)稀释，然后用dcm(10ml)萃取水层，合并的有机相经na2so4干燥并浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至15/1)纯化残余物，得到标题化合物(3.00g，粗品)。黄色油状物。lcms[esi,m 1]:487.2。
[0356]
步骤b.新戊酸8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基酯。向新戊酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基酯(3.00g，6.16mmol，1.0当量)在dmf(50ml)中的溶液中添加csf(9.36g，61.6mmol，10当量)，并将混合物在20℃搅拌0.25小时。完成后，向反应混合物中添加水(250ml)，然后用乙酸乙酯(2
×
120ml)萃取混合物。合并的有机相用100ml盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到标题化合物(2.20g，粗品)。黄色油状物。lcms[esi,m 1]:331.1。
[0357]
步骤c.新戊酸8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基酯。在n2下向新戊酸8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基酯(2.00g，6.05mmol，1.0当量)在meoh(20ml)中的溶液中添加pd/c(200mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用h2吹扫数次。将混合物在20℃在h2(15psi)下搅拌20分钟。完成后，过滤混合物并浓缩，得到标题化合物(1.06g，粗品)。lcms[esi,m 1]:335.1。
[0358]
步骤d.8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇。向新戊酸8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基酯(1.00g，2.99mmol，1.0当量)在meoh(15ml)中的溶液中添加koh(504mg，8.98mmol，3.0当量)，并且将混合物在20℃搅拌0.5小时。完成后，在0℃下用0.5m hcl将反应溶液调节至ph＝4，并用乙酸乙酯(80ml
×
2)萃取，合并的有机相用50ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化残余物，得到标题化合物(570mg，四步51％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.55-7.43(m,1h),7.18(t,j＝9.2hz,1h),6.98(d,j＝2.4hz,1h),6.57(d,j＝2.0hz,1h),5.32(s,1h),5.25(s,2h),3.52(s,3h),3.40-3.25(m,2h),1.30(t,j＝7.6hz,3h)。
[0359]
步骤e.三氟甲烷磺酸8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基酯。在-40℃下向8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇(520mg，2.08mmol，1.0当量)、diea(806mg，6.24mmol，3.0当量)在dcm(10ml)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸三氟甲基磺酰基酯
(879mg，3.12mmol，1.5当量)，并且接着将混合物在-40℃搅拌0.5hr。完成后，将反应混合物用冰水(15ml)淬灭，然后用dcm(2
×
15ml)萃取。合并的有机相经na2so4干燥并浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至30/1)纯化残余物，得到标题化合物(620mg，78％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.67-7.59(m,1h),7.43(d,j＝2.4hz,1h),7.37(d,j＝2.4hz,1h),7.33-7.27(m,1h),5.29(s,2h),3.53(s,3h),3.33-3.14(m,2h),1.25(t,j＝7.6hz,3h)。
[0360]
步骤f.2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下向三氟甲烷磺酸8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基酯(500mg，1.31mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(665mg，2.62mmol，2.0当量)、acok(385mg，3.92mmol，3.0当量)在二噁烷(6ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(96.0mg，131μmol，0.1当量)。将混合物脱气并在100℃搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(10ml)萃取。合并的有机相用饱和盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至25/1)纯化残余物，得到标题化合物(143mg，30％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.62-7.53(m,1h),7.44-7.34(m,2h),7.21(t,j＝9.2hz,1h),5.28(s,2h),3.51(s,3h),3.20-3.06(m,2h),1.45(s,12h),1.30-1.25(m,3h)。
[0361]
中间体19
[0362][0363]
(1r,5s)-3-(2-氯-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
[0364][0365]
步骤a.2-(8-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将1-溴-8-氟
萘(55.0g，244mmol，1.00当量)在thf(850ml)中的溶液脱气并用n2吹扫3次，然后在-70℃下逐滴添加n-buli(2.5m，117ml，1.20当量)。将混合物在n2气氛下在-70℃搅拌1hr。然后在-70℃下添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(63.6g，342mmol，69.8ml，1.40当量)在thf(150ml)中的溶液。将所得混合物在-70℃搅拌1hr。lcms显示1-溴-8-氟萘完全消耗，并且检测到一个具有期望质量的主峰(rt＝1.073min)。在10℃下用nh4cl溶液(500ml)淬灭反应混合物，然后用h2o(300ml)稀释并用pe(500ml
×
3)萃取。合并的有机层用盐水(500ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过快速硅胶色谱(100g sepasilica flash column，0～4％乙酸乙酯/石油醚的洗脱剂，tlc：石油醚/乙酸乙酯＝10/1，rf＝0.67)纯化残余物，得到为淡黄色固体的化合物标题化合物(30.0g，110mmol，45.1％收率，100％纯度)。lcms:m 1,273。
[0366]
步骤b.8-氟-7-(8-氟萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇。在n2下向2-(8-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(947mg，3.48mmol，1.50当量)和7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(0.50g，2.32mmol，1.0当量)在etoh(15ml)中的溶液中添加k3po4(1.50m，4.64ml，3.0当量)和ad2nbup pd g3(cataca pd g3)(253mg，348μmol，0.15当量)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
200ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(c18，0.1％fa的水溶液，0-40％acn)纯化残余物，得到标题化合物(800mg，50％收率)；白色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ11.24-9.47(m,2h),9.04(s,1h),8.01-7.85(m,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h),7.57-7.32(m,3h),7.09-6.96(m,1h)。lcms[esi,m 1]:326.1。
[0367]
步骤c.2,4-二氯-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在n2下向8-氟-7-(8-氟萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(800mg，2.46mmol，1.0当量)在pocl3(10ml)中的溶液中添加diea(954mg，7.38mmol，1.29ml，3.0当量)。将混合物在110℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到标题化合物(900mg，粗品)。黑色油状物。
[0368]
步骤d.(1r,5s)-叔丁基3-(2-氯-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向2,4-二氯-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(390mg，872μmol，81％纯度，1.0当量)在dmac(10ml)中的溶液中添加diea(338mg，2.62mmol，456μl，3.0当量)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(194mg，916μmol，1.05当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(c18，0.1％fa的水溶液，0-90％acn)纯化残余物，得到标题化合物(420mg，两步收率：32％)。黄色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.13(s,1h),8.05-7.98(m,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.68-7.55(m,2h),7.51-7.42(m,1h),7.18-7.08(m,1h),4.80-4.51(m,2h),4.50-4.27(m,2h),3.95-3.56(m,2h),2.04-1.93(m,2h),1.85-1.72(m,2h),1.53(s,9h)。lcms[esi,m 1]:538.2。
[0369]
中间体20
[0370]
[0371]
8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0372][0373]
步骤a.2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(100g，463mmol，1.00当量)在甲苯(500ml)中的溶液中添加pocl3(213g，1.39mol，129ml，3.00当量)和diea(179g，1.39mol，242ml，3.00当量)。将混合物在110℃搅拌5h。将反应物真空蒸馏(80℃，水泵)，得到为褐色油状物的2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(100g，396.10mmol，85.39％收率)。
[0374]
步骤b.2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在25℃下向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(100g，396mmol，1.00当量)和2,2,2-三氟乙醇(59.4g，594mmol，42.7ml，1.50当量)在甲苯(2l)中的溶液中添加t-buona(152g，1.58mol，4.00当量)。将混合物在25℃搅拌2hr。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用盐水(3l
×
2)洗涤并减压浓缩得到残余物，通过反相hplc(0.1％fa条件)纯化所述残余物，得到为褐色固体的2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(45.0g，140mmol，35.5％收率，99.0％纯度)。lcms:m 1,316。
[0375]
步骤c.7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(35.7g，253mmol，2.00当量)、diea(32.7g，253mmol，44.0ml，2.00当量)和4a ms(40.0g)在2-甲基四氢呋喃(400ml)中的混合物在25℃下搅拌1hr。然后添加2,7-二氯-8-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(40.0g，126mmol，1.00当量)在2-甲基四氢呋喃(400ml)中的溶液并且将所得混合物在25℃搅拌2hr。将反应混合物过滤。滤液用饱和nh4cl水溶液(1l
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。在25℃下将残余物与乙腈(300ml)一起研磨30min，得到为淡黄色固体的7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(26.0g，61.1mmol，48.3％收率，99.0％纯度)。lcms:m 1,421。
[0376]
步骤d.8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(17.0g，40.4mmol，1.00当量)、2-(8-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(16.4g，60.6mmol，1.50当量)、brettphos pd g3(4.25g，4.69mmol，1.16e-1当量)、k3po4(1.5m，80.8ml，3.00当量)在甲苯(170ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在65℃搅拌4hr。将反应
混合物过滤。用甲苯(170ml
×
3)萃取滤液。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相hplc(0.1％fa条件)纯化残余物，得到为黄色固体的8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(10.85g，16.6mmol，41.2％收率，95.8％纯度)。nmr:δ9.28(s,1h),8.23(d,j＝8.1hz,1h),7.97(d,j＝8.1hz,1h),7.81-7.76(m,1h),7.68(dd,j＝0.9,7.2hz,1h),7.61(dt,j＝5.1,7.9hz,1h),7.34(dd,j＝7.1,13.3hz,1h),5.47-5.37(m,2h),4.77-4.67(m,2h),3.56-3.49(m,2h),3.22(td,j＝6.0,11.7hz,2h),2.27-2.00(m,8h)；lcms:m 1,531。
[0377]
中间体21
[0378][0379]
2-[8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[0380][0381]
步骤a.3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇。在0～5℃下经30分钟向萘-1,3-二醇(50g，312mmol，1.0当量)和diea(120g，935mmol，163ml，3.0当量)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中逐滴添加氯(甲氧基)甲烷(27.5g，342mmol，1.1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用低于5℃的饱和nahco3水溶液(100ml)淬灭并用h2o(300ml)稀释。分离有机层并添加h2o(100ml)。用低于10℃的2n hcl将混合物的ph调节至3～4。分离有机层，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1、8/1)纯化残余物，得到标题化合物(31.3g，49％收率)。红褐色液体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.17-8.08(m,1h),7.71-7.61(m,1h),7.45-7.30(m,2h),7.02-6.63(m,2h),5.38-5.28(m,2h),3.56-3.53(m,3h)。
[0382]
步骤b.3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇。将3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇(20g，97.9mmol，1.0当量)、(溴乙炔基)三异丙基硅烷(32g，粗品)、k2co3(13.6g，98.4mmol，1.0当量)、乙酸钠(2g，24.4mmol，0.25当量)和二氯钌；1-异丙基-4-甲基-苯二聚体(9.00g，14.7mmol，0.15当量)在dce(200ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在40℃搅拌13小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。减压浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)纯化残余物，得到标题化
合物(10.6g，28％收率)。黄色液体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.26(s,1h),7.69(dd,j＝0.8,8.4hz,1h),7.50(dd,j＝1.2,7.2hz,1h),7.33-7.29(m,1h),6.97(d,j＝2.4hz,1h),6.77(d,j＝2.4hz,1h),5.27(s,2h),3.52(s,3h),1.29-1.14(m,21h)。
[0383]
步骤c.乙酸3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基酯。在0℃下向3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇(10g，26.0mmol，1.0当量)和diea(8.40g，65.0mmol，11.3ml，2.5当量)在二氯甲烷(100ml)中的混合物中添加乙酰氯(3.06g，39.0mmol，2.78ml，1.5当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物用水(100ml)稀释并分离。用二氯甲烷(50ml)萃取水相。合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物，得到标题化合物(9g，80％收率)。黄色油状物。rf＝0.28(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.72(dd,j＝0.8,8.4hz,1h),7.67(dd,j＝1.2,7.2hz,1h),7.36(dd,j＝7.2,8.4hz,1h),7.32(d,j＝2.4hz,1h),6.96(d,j＝2.4hz,1h),5.28(s,2h),3.52(s,3h),2.44(s,3h),1.19(s,21h)。
[0384]
步骤d.乙酸8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基酯。将乙酸3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基酯(9.3g，21.8mmol，1当量)和csf(23.2g，153mmol，5.63ml，7当量)在dmf(90ml)中的混合物在25℃搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释，用盐水(3
×
100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物，得到标题化合物(2.5g，42％收率)。黄色油状物。rf＝0.21(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。[esi,m 1]:271.2
[0385]
步骤e.[8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]乙酸酯。在15psi的h2下将[8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]乙酸酯(2.5g，9.25mmol，1当量)和pd/c(60mg，10％纯度)在甲醇(10ml)中的混合物在25℃搅拌10分钟。完成后，将混合物过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.1g，83％收率)并且其不经进一步纯化即用于下一步骤。黄色油状物。[esi,m-41]:233.3。
[0386]
步骤f.8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇。将[8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]乙酸酯(2g，7.29mmol，1当量)和lioh(873mg，36.5mmol，5当量)在thf(20ml)和h2o(6ml)中的混合物在25℃搅拌1小时。完成后，将混合物用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物，得到标题化合物(1.42g，66％收率)。黄色油状物。rf＝0.26(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.3(t,j＝3.6hz,1h),7.11(d,j＝7.2hz,1h),7.00(d,j＝2.4hz,1h),6.55(d,j＝2.4hz,1h),5.27(s,2h),3.53(s,3h),3.30(q,j＝7.4hz,2h),1.33(t,j＝7.2hz,3h)。
[0387]
步骤g.[8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯。在-40℃下向8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇(1.4g，6.03mmol，1当量)和diea(3.12g，24.1mmol，4.20ml，4当量)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中添加tf2o(2.55g，9.04mmol，1.49ml，1.5当量)。将混合物在-40℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物用水(20ml)稀释并分离。用二氯甲烷(10ml)萃取水相，并且合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，rf＝0.67)纯化残余物，得到标题化合物(1.87g，83％收率)。黄色油状物。rf＝0.67(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)。
[0388]
步骤h.2-[8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将[8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯(1.8g，4.94mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.14g，12.4mmol，2.5当量)、koac(1.21g，12.4mmol，2.5当量)和pd(dppf)cl2(362mg，494μmol，0.1当量)在二噁烷(20ml)中的混合物在110℃搅拌2小时。完成后，将混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1)纯化残余物，得到标题化合物(810mg，46％收率)。黄色油状物。rf＝0.7(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.60(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.42(d,j＝2.8hz,1h),7.40-7.33(m,2h),7.27-7.24(m,1h),5.30(s,2h),3.52(s,3h),3.19(q,j＝7.2hz,2h),1.45(s,12h),1.36(t,j＝7.2hz,3h)。
[0389]
中间体22
[0390][0391]
((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷
[0392][0393]
步骤a.7-氟萘-1-醇。在0℃下向7-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(75.0g，457mmol，1.00当量)在乙酸(1.50l)和在acoh中的溴化氢(33％，7.50ml)中的溶液中添加在乙酸(50ml)中的溴(80.3g，503mmol，25.9ml，1.1当量)，并将混合物在25℃搅拌3小时。混合物用dcm(1.5l)稀释，用水(3
×
500ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物，将其溶解于dmf(750ml)中。添加溴化锂(67.4g，777mmol，19.5ml，1.70当量)、碳酸锂(57.4g，777mmol，1.70当量)。将反应混合物在160℃搅拌3.5小时。将反应物用乙酸乙酯(1.00l)稀释，用盐水(2
×
500ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化残余物，得到标题化合物(61.0g，82％收率)。褐色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.84-7.77(m,2h),7.44(d,j＝8.0hz,1h),7.31-7.24(m,2h),6.84(d,j＝7.6hz,1h),5.39(s,1h)。
[0394]
步骤b.7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇。向(溴乙炔基)三异丙基硅烷(72.0g，275mmol，1.20当量)和7-氟萘-1-醇(37.2g，230mmol，1.0当量)在dce(500ml)中的溶液中添加二氯钌；1-异丙基-4-甲基-苯(21.1g，34.4mmol，0.15当量)、k2co3(31.7g，230mmol，1.0当量)和naoac(3.77g，45.9mmol，0.20当量)。将混合物在40℃下搅拌12小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/
1)纯化残余物，得到标题化合物(73.0g，93％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.10(s,1h),7.79(dd,j＝5.6,8.8hz,1h),7.41-7.33(m,2h),7.23(t,j＝8.8hz,1h),7.08-7.00(m,1h),1.24-1.14(m,21h)；lcms[esi,m 1,2m 1]:343.1,685.3。
[0395]
步骤c.[7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯。在-40℃下向7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇(73.0g，213mmol，1.00当量)在dcm(600ml)中的溶液中添加diea(55.1g，426mmol，74.2ml，2.00当量)和tf2o(90.2g，320mmol，52.7ml，1.50当量)。将混合物在-40℃搅拌0.5小时。将合并的反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)纯化混合物，得到标题化合物(78.0g，77％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88-7.79(m,2h),7.59-7.52(m,1h),7.46(t,j＝8.0hz,1h),7.37(t,j＝8.8hz,1h),1.32-1.16(m,21h)。
[0396]
步骤d.((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷。向[7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯(20.0g，42.1mmol，1.00当量)和双(频哪醇合)二硼(16.0g，63.2mmol，1.50当量)在二噁烷(6.00ml)中的溶液中添加koac(8.27g，84.3mmol，2.0当量)和pd(dppf)cl2(3.08g，4.21mmol，0.10当量)。将混合物在110℃下搅拌12小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化残余物，得到标题化合物(9.0g，47％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.85-7.75(m,3h),7.43(dd,j＝7.2,8.0hz,1h),7.30-7.24(m,1h),1.45(s,12h),1.21-1.14(m,21h)；lcms[esi,m 1]:453.2。
[0397]
中间体23
[0398][0399]
(s)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇
[0400][0401]
步骤a.2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶。向含有7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(0.93g，4.3mmol)的烧瓶中添加pocl3(8ml，86mmol)。用冰浴冷却混合物并添加dipea(2ml，13mmol)。移除冰浴并将混合物在100℃搅拌20小时。将溶液冷却并浓缩，得到褐色油状物。将油状物溶解于dcm中并用k3po4(37％，10ml)和冰(20g)的混合物淬灭
溶液。将混合物搅拌10分钟。分离两层，并且将有机层用盐水进一步洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到粗2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶，其不经纯化立即使用，假设收率为100％。
[0402]
步骤b.4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶。向含有粗2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.5g，4.3mmol)的烧瓶中添加分子筛(0.4g)、1,4-二噁烷(22ml)、苯甲醇(0.50ml，4.7mmol)和dipea(2.0ml，13mmol)。在n2下将混合物在60℃下搅拌7小时。将混合物浓缩至干燥并用etoac稀释。通过硅藻土垫过滤混合物，并将滤液真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.68g，49％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 324.1(m h)。
[0403]
步骤c.(s)-4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.3g，4.0mmol)在1,4-二噁烷(40ml)中的溶液中添加(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.67ml，5.6mmol)，然后添加cs2co3(3.27g，10mmol)。将混合物在n2下在80℃加热3小时，然后在室温搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa作为改性剂)纯化残余物。将期望级分合并，用na2co3(2m)碱化，并用etoac萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到(s)-4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.91g，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 403.1(m h)。
[0404]
步骤d.(s)-4-(4-(苄氧基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇。将含有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇(0.58g，2.1mmol)、(s)-4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.66g，1.6mmol)、na2co3(2ml，4mmol)、pd(pph3)4(0.19g，0.16mmol)在二噁烷(16ml)中的溶液的烧瓶用n2喷射。将混合物在n2下在80℃加热7小时并冷却至室温。将所得混合物用水淬灭并用etoac萃取。合并的etoac萃取物经na2so4干燥，浓缩，并通过制备型c18 hplc(gilson，5-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用dcm萃取。合并的dcm萃取物经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到(s)-4-(4-(苄氧基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(0.39g，46％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 511.2(m h)。
[0405]
步骤e.(s)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。向具有搅拌棒的烧瓶中添加pd/c(160mg，0.15mmol)。添加(s)-4-(4-(苄氧基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(0.39g，0.75mmol)在etoac(15ml)中的溶液。将烧瓶用隔膜封闭并在h2气球下在室温搅拌15小时。混合物通过硅藻土过滤，并且硅藻土进一步用dcm/meoh(2:1，200ml)洗涤。将合并的有机物浓缩并干燥，得到(s)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(0.29g，92％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 421.2(m h)。
[0406]
中间体24
[0407][0408]
8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(外消旋，反式)
[0409][0410]
4-(苄氧基)-7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在步骤c中用外消旋((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇并且在步骤d中用2-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据中间体23进行合成。lcms(mm-es apci,pos):m/z 645.3(m h)。
[0411]
步骤a.8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。在-70℃下向在dcm(200ml)中的4-(苄氧基)-7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1,0g，1.6mmol)中添加1,2,3,4,5-五甲基苯(1.2g，7.8mmol)并逐滴添加三氯硼烷(8.0ml，7.7mmol)。将反应物在-70℃搅拌30分钟并升温至0℃。将反应物在0℃搅拌两小时并用饱和nahco3(150ml)淬灭。用ipa/dcm(20％，3x)萃取水层。然后将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。将该材料与醚一起研磨并过滤固体，得到8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(0.59g，82％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 465.1(m h)。
[0412]
中间体25
[0413][0414]
8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇
[0415][0416]
4-(苄氧基)-7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在步骤c中用四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇并且在步骤d中用2-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据中间体23进行合成。lcms(mm-es apci,pos):m/z 627.3(m h)。
[0417]
步骤a.8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。向在thf/meoh(10ml/6ml)中的4-(苄氧基)-7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.3g，8.38mmol)中添加pd(oh)2/c(4.7g，3.4mmol)。将混合物用n2和h2冲洗，然后在45psi h2下搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应物并且用20％meoh/dcm洗涤硅藻土。将滤液浓缩，得到8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(2.1g，56％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 447.3(m h)。
[0418]
中间体26
[0419][0420]
((3r,7ar)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇
[0421][0422]
使用手性sfc，使用ad-h(3x25cm)柱，注入1ml的20mg/ml化合物的甲醇溶液，通过lotus separations分离(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇的混合物，在100巴压力下以70ml/min流速用20％甲醇/co2洗脱并监测220nm。
[0423]
以下实施例旨在举例说明本发明另外的某些实施方案，而不旨在限制本发明的范围。
[0424]
实施例1
[0425][0426]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇三盐酸盐
[0427][0428]
步骤a.4-氨基-6-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)烟酸乙酯。向4-氨基-6-氯烟酸乙酯(0.850g，4.24mmol)的二噁烷溶液中添加碳酸钾(2.00m溶液，10.6ml，21.2mmol)和新戊酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基酯(2.25g，6.36mmol)并将反应物用氮气喷射15min。向混合物中添加xphos(0.150g，0.318mmol)和pd2(dba)3(0.150g，0.159mmol)并将反应物在80℃加热24h。将反应物用etoac稀释并用水和盐水洗涤，经mgso4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用0-100％etoac/ch2cl2作为洗脱剂洗脱，得到4-氨基-6-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)烟酸乙酯(1.23g，3.13mmol，74.0％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 393.2(m h)。
[0429]
步骤b.6-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)-4-脲基烟酸乙酯。向冷却至0℃的20％光气(813mg，1.64mmol)在ch2cl2(5.48ml，0.20m)中的溶液中添加4-氨基-6-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)烟酸乙酯(430mg，1.10mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(393μl，2.19mmol)在ch2cl2(5.48ml)中的溶液。将反应物搅拌1hr，同时升温至环境温度。向反应混合物中添加氨的二噁烷溶液(4.40ml，2.19mmol)并将所得混合物再搅拌1h。将反应物真空浓缩，并且将残余物用meoh稀释并过滤以收集固体，用meoh(2x)洗涤。将固体真空干燥24h，得到6-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)-4-脲基烟酸乙酯(337mg，0.774mmol，70.6％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 436.3(m h)。
[0430]
步骤c.新戊酸4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯。将6-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)-4-脲基烟酸乙酯(130mg，0.269mmol)和cs2co3(500mg，1.53mmol)在甲苯(10.0ml，0.269mmol)中的溶液在回流下加热1h。将反应混合物转移至分
液漏斗，用etoac洗涤并用hcl(6n)酸化至ph 5。分离有机层并用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到新戊酸4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯(118mg，0.273mmol，90％纯度，100％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 393.2(m h)。
[0431]
步骤d.新戊酸4-(2,4-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯。在100℃下加热新戊酸4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯(104mg，0.240mmol)、三氯氧磷(0.500ml，5.37mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.209ml，1.20mmol)的混合物。将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。使残余物在水(3ml)与etoac(20ml)之间分配。有机层经mgso4干燥，过滤并真空蒸发。残余物不经进一步纯化即使用。新戊酸4-(2,4-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯(70.0mg，0.168mmol，70％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 426.1(100％)/428.1(60％)(m,m 2)。
[0432]
步骤e.3-(2-氯-7-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将新戊酸4-(2,4-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯(70.0mg，0.164mmol)、n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(42.4mg，0.328mmol)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(52.3mg，0.246mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(1.00ml)中的溶液在环境温度下搅拌2h。真空除去溶剂并使残余物在etoac与10％nahco3之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用20-50％etoac/己烷洗脱，得到3-(2-氯-7-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(22.0mg，0.037mmol，22.3％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 602.3(100％)/604.3(30％)(m,m 2)。
[0433]
步骤f.(1r,5s)-3-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将3-(2-氯-7-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(22.0mg，0.037mmol)、(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(13.0mg，0.110mmol)、cs2co3(36.0mg，0.11mmol)在二噁烷(0.500ml)中的混合物用氩气喷射并在80℃加热5h。将反应混合物冷却至环境温度并在etoac与水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用5％meoh 0.5％nh4oh/ch2cl2洗脱，得到期望产物(11.0mg 0.018mmol，50.0％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 597.4(m h)。
[0434]
步骤g.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇三盐酸盐。向3-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(11.0mg，0.018mmol)在ch2cl2(0.500ml)中的经搅拌溶液中添加冷4n hcl的二噁烷溶液(922μl，3.69mmol)并将反应混合物在环境温度下搅拌2h，然后真空浓缩，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇三盐酸盐(11.0mg，0.018mmol，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 497.3(m h)。
[0435]
实施例2
[0436][0437]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[0438][0439]
步骤a.4,6-二氯-5-氟烟酸乙酯。将4,6-二氯-5-氟-3-吡啶羧酸(10.0g，47.6mmol)在乙醇(238ml，47.6mmol)中的溶液在80℃下加热并通过冷凝器逐滴添加亚硫酰氯(6.95ml，95.2mmol)。将混合物在65℃下搅拌过夜。将反应物真空浓缩并使残余物在etoac/水之间分配。有机层用nahco3洗涤，干燥并浓缩，得到残余物，通过快速色谱纯化所述残余物，用0-100乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。收集产物级分并浓缩，得到期望产物(9.61g，40.4mmol，85％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 237.9(100％),240.1(50％)(m,m 2)。
[0440]
步骤b.6-氯-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟烟酸乙酯。向4,6-二氯-5-氟烟酸乙酯(750mg，3.15mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(1.38ml，7.88mmol)在二噁烷(15.8ml，3.15mmol)中的混合物中添加2,4-二甲氧基苄胺(521μl，3.47mmol)并将混合物在40℃加热18h。用etoac和水稀释混合物并分离各层。用etoac(3x)萃取水层。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-25％etoac/己烷洗脱，得到6-氯-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟烟酸乙酯(862mg，2.34mmol，74％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 369.1(m h)。
[0441]
步骤c.4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟-6-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)烟酸乙酯。向6-氯-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟烟酸乙酯(0.862g，2.34mmol)在二噁烷(11.7ml)中的溶液中添加碳酸钾(2.0m，5.84ml，11.7mmol)和新戊酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基酯(1.04g，2.92mmol)，并将反应混合物用氩气喷射，然后添加pd2dba3(0.080g，0.088mmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联
苯(0.084g，0.175mmol)(xphos)。将混合物在80℃加热5h。反应物通过硅藻土过滤，用etoac稀释，并且将有机层用水、盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-25％etoac/己烷作为洗脱剂洗脱，得到4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟-6-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)烟酸乙酯(835mg，1.49mmol，64％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 561.2(m h)。
[0442]
步骤d.4-氨基-5-氟-6-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)烟酸乙酯。在0℃下用tfa(1.11ml，14.4mmol)处理4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟-6-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)烟酸乙酯(810mg，1.44mmol)在ch2cl2(14.4ml)中的混合物。在室温搅拌1h后，将反应混合物用饱和nahco3溶液稀释，用etoac萃取。有机层经mg2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-氨基-5-氟-6-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)烟酸乙酯(528mg，1.29mmol，89％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 411.2(m h)。
[0443]
步骤e.新戊酸4-(8-氟-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯。在0℃向4-氨基-5-氟-6-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)烟酸乙酯(1.33g，3.24mmol)在thf(6.48ml，3.24mmol)中的溶液中添加三氯乙酰基异氰酸酯(0.461ml，3.89mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。真空除去溶剂并向残余物中添加meoh(16.2ml，3.24mmol)和氨(16.2ml，3.24mmol)(7m，在meoh中)。将混合物在70℃加热2h。真空除去溶剂(不加热)。残余物用ch2cl2稀释，通过过滤除去固体，得到第一批产物(941mg)。通过快速色谱纯化滤液，用0-100％etoac/己烷洗脱，又得到202mg产物。新戊酸4-(8-氟-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯(总计1.14g，1.96mmol，60.4％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 408.1(m h)。
[0444]
步骤f.新戊酸4-(2,4-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯。用n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(139μl，0.278mmol)处理新戊酸4-(8-氟-2,4-二羟基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯(162mg，0.278mmol)在三氯氧磷(phosphorous oxychloride)(1.39ml，0.278mmol)中的混合物。将混合物在110℃下搅拌18h。真空蒸发混合物。将残余物用ch2cl2溶解并用nahco3(饱和水溶液)洗涤，并且分离各层。将有机物过滤并真空浓缩，得到新戊酸4-(2,4-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯(149mg，0.168mmol，60.2％收率，以粗品使用)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 444.1(100％),446(70％)(m,m 2)。
[0445]
步骤g.(1r,5s)-3-(2-氯-8-氟-7-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在室温下用n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(264μl，1.51mmol)处理新戊酸4-(2,4-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯(149mg，0.302mmol)和8-boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(51.3mg，0.241mmol)在dma(1.51ml)中的混合物。将混合物在室温下搅拌18h。用水稀释混合物并用etoac(3x)萃取水层。过滤合并的有机层并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-20％etoac/己烷洗脱，得到(1r,5s)-3-(2-氯-8-氟-7-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(77.0mg，0.124mmol，41％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 620.2(100％),621.3(40％)(m,m 2)。
[0446]
步骤h.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在室温下
用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(21.0mg，0.18mmol)和cs2co3(81.0mg，0.250mmol)处理(1r,5s)-3-(2-氯-8-氟-7-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(77mg，0.12mmol)和二噁烷(1.24ml)的混合物。将混合物在70℃下搅拌18h。混合物用nahco3(饱和水溶液)稀释，然后用etoac萃取。过滤有机层并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-20％meoh/ch2cl2 0.25％nh4oh洗脱，得到(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(17.0mg，0.022mmol，18％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 615.3(100％)(m h)。
[0447]
步骤i.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)。在0℃下向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(10.0mg，0.016mmol)在ch2cl2(163μl)中的溶液中添加tfa(13.0μl，0.160mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物真空浓缩并通过制备型c18 hplc(gilson，5-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)(9.00mg，0.012mmol，74％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 515.2(100％)(m h)。
[0448]
实施例3
[0449][0450]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0451][0452]
步骤a.4,6-二氯-5-氟烟酸乙酯：将4,6-二氯-5-氟-3-吡啶羧酸(50g，238mmol)在乙醇(1191ml)中的溶液在80℃下加热并逐滴添加亚硫酰氯(34.8ml，476mmol)。将混合物在65℃搅拌，然后冷却并真空浓缩。使残余物在etoac与水之间分配，并且将有机相用饱和nahco3洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到4,6-二氯-5-氟烟酸乙酯(50.4g，89％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 248.1(m h)。
[0453]
步骤b.6-氯-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟烟酸乙酯：向4,6-二氯-5-氟烟酸乙酯(50.4g，212mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(92.4ml，529mmol)在二噁烷(605ml)中的混合物中添加2,4-二甲氧基苄胺(35.0ml，233mmol)并将混合物在50℃搅拌18h。使混合物在etoac与水之间分配，并用etoac(2x)萃取水层。将合并的有机相过滤，干燥装载到硅胶上并通过快速柱色谱纯化，用0-50％etoac/己烷洗脱，得到6-氯-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟烟酸乙酯(55.0g，70％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 369.1(m h)。
[0454]
步骤c.4-氨基-6-氯-5-氟烟酸乙酯：在0℃下用tfa(4.43ml，57.5mmol)逐滴处理6-氯-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟烟酸乙酯(1.06g，2.87mmol)在ch2cl2(19.2ml)中的溶液。将混合物搅拌45min，然后用ch2cl2(30.0ml)稀释，并用1m k3po4(30.0ml)处理。通过gf纸过滤混合物并分离滤液层。用ch2cl2(2x20ml)萃取水层，合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的4-氨基-6-氯-5-氟烟酸乙酯(657mg，105％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 219.0(m h)。
[0455]
步骤d.7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮：向冷却至0℃的4-氨基-6-氯-5-氟烟酸乙酯(628mg，2.87mmol)在thf(6ml)中的悬浮液中添加三氯乙酰基异氰酸酯(0.410ml，3.45mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后真空浓缩。将残余物悬浮在meoh(14.4ml)中，冷却至0℃并用氨(7m，在meoh中，14.4ml，101mmol)处理。将混合物在室温下搅拌16h。过滤固体，用甲醇洗涤并真空干燥，得到为白色固体的7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧
啶-2,4(1h,3h)-二酮(656mg，106％收率)。
[0456]
步骤e.2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶：用n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(1.54ml，3.08mmol)处理7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(663mg，3.08mmol)在三氯氧磷(15.4ml，3.08mmol)中的混合物。将混合物加热至110℃，在此情况下将其搅拌18h。将冷却的混合物真空浓缩。将残余物溶解于ch2cl2中并用水(3x)和饱和nahco3洗涤。将有机层过滤并真空浓缩，得到2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(656mg，2.60mmol，85％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 219.0(m h)。
[0457]
步骤f.(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：在0℃下，用8-boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(85.4mg，0.400mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(439μl，2.52mmol)处理2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(254mg，0.500mmol)在dma(2.5ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后在etoac与水之间分配。用etoac(2x)萃取水层，过滤合并的有机相并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用0-50％etoac/己烷洗脱，得到(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(110mg，51％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 429.1(m h)。
[0458]
步骤g.(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：用2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇(29.5mg，0.233mmol)和cs2co3(114mg，0.350mmol)处理(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50.0mg，0.117mmol)在二噁烷(11.7ml)中的混合物并在70℃下搅拌18h。混合物用盐水(40ml)稀释并用etoac(3
×
20ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用0-5％meoh/ch2cl2洗脱，得到为黄色固体的(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(34.3mg，57％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 518.2(m h)。
[0459]
步骤h.(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇(26.8mg，0.099mmol)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(34.3mg，0.066mmol)、k2co3(0.099ml，2.00m，0.200mmol)和pd(pph3)4(7.65mg，0.007mmol)在二噁烷(662μl)中的混合物用氩气喷射并在85℃下加热18hr，然后在室温下搅拌48h。将混合物用水(30ml)稀释并用etoac(3
×
15ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用15-100％etoac/己烷洗脱，然后再次用0-10％meoh/ch2cl2洗脱，得到(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(23.7mg，57％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 626.3(m h)。
[0460]
步骤i.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：在0℃下向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(23.7mg，0.038mmol)在ch2cl2(0.760ml)中的溶
液中添加tfa(58.4μl，0.758mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后添加tfa(58.4μl，0.758mmol)。再搅拌2h后，将溶液倒入饱和nahco3(20ml)和etoac(15ml)的混合物中。用etoac(2
×
15ml)萃取水层，合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用0-20％meoh/ch2cl、2％nh4oh洗脱，然后通过gilson制备型hplc(0-95％acn/水/0.1％tfa，经20min)纯化。将纯级分添加到饱和nahco3(20ml)和etoac(15ml)的混合物中。用etoac(2x15ml)萃取水层，并且合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到为米色膜的4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(9mg，43％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 526.2(m h)。
[0461]
实施例4
[0462][0463]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0464]
用2-(吡啶-2-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(28.1mg，64％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 523.2(m h)。
[0465]
实施例5
[0466][0467]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0468]
用(1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(23.7mg，63％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 512.2(m h)。
[0469]
实施例6
[0470][0471]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(3-甲基吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0472]
用2-(3-甲基吡啶-2-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(14.9mg，30％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 537.2(m h)。
[0473]
实施例7
[0474][0475]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(嘧啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0476]
用2-(嘧啶-2-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(7.1mg，x mmol，17％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 524.2(m h)。
[0477]
实施例8
[0478][0479]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0480]
用(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(9.2mg，11％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 512.2(m h)。
[0481]
实施例9
[0482][0483]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0484]
用(1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(8.6mg，36％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 512.2(m h)。
[0485]
实施例10
[0486][0487]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0488]
用(s)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-i进行合成(1.03mg，0.00195mmol，3.5％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 529.3(m h)。
[0489]
实施例11
[0490][0491]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((s)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0492]
用[(2s)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-i进行合成(1.38mg，0.00262mmol，2.4％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 529.3(m h)。
[0493]
实施例12
[0494][0495]
4-(2-(((s)-1-苄基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0496]
用(s)-(-)-1-苄基-2-吡咯烷甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-i进行合成(2.67mg，0.00452mmol，10.4％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 591.2(m h)。
[0497]
实施例13
[0498][0499]
3-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)-n,n-二甲基丙酰胺
[0500]
用3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-i进行合成(0.885mg，0.00171mmol，3.52％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 517.2(m h)。
[0501]
实施例14
[0502][0503]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-溴萘-2-醇
[0504][0505]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(4-溴-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(79.0mg，0.130mmol，实施例2中的合成)的dmf溶液中添加n-溴代琥珀酰亚胺(27.0mg，0.150mmol)。将溶液在室温搅拌5小时。向反应物中添加水并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。汇集的有机层用水洗涤三次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱(24g，0至20％meoh/dcm)纯化粗产物，得到期望产物(36.0mg，0.052mmol，40％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 693.2(m h)。
[0506]
步骤b.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-溴萘-2-醇。向(1r,5s)-3-(7-(4-溴-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(36mg，0.052mmol)在dcm(1.04ml)中的0℃溶液中添加tfa(160μl，2.08mmol)，并将反应物在0℃搅拌15min。使反应物升温至室温并搅拌数小时。将反应混合物真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，用10％至70％meoh/dcm洗脱，得到为三氟乙酸盐的产物。使产物在1m na2co3(水溶液)与氯仿/异丙醇(3:1)之间分配。分离有机层并浓缩。向残余物中添加氯仿。将混合物过滤并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(5.16mg，8.70mmol，17％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 593.2(m h)。
[0507]
实施例15
[0508][0509]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0510]
[0511]
步骤a.4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向1-溴-8-甲基萘(0.700g，3.17mmol)在二噁烷(15.8ml)中的溶液中添加乙酸钾(0.932g，9.50mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.41g，9.50mmol)并且将反应物用n2喷射15分钟，然后添加pdcl2(dppf)(0.232g，0.317mmol)。将反应物加热至95℃持续18hr。将反应物真空浓缩并溶解于dcm中。通过gf/f纸过滤浆液并将有机物真空浓缩。使用10
‑‑
》100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂对材料进行两次色谱分离，得到4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(576mg，2.15mmol，68％收率)。hplc(5-95％acn/h2o 0.1％tfa)3.701min。
[0512]
步骤b.用4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替新戊酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基酯，根据实施例2步骤c-i合成标题化合物(17.0mg，78％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 513.3[m h]。
[0513]
实施例16
[0514][0515]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0516][0517]
步骤a.((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。添加溶解于甲酸(14.6ml)中的(2s,4r)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟-2-羟甲基吡咯烷(1.70g，7.75mmol)，接着添加甲醛(11.7ml，155mmol)(37％水溶液)。将混合物加热至65℃，在此情况下将其搅拌4h。将混合物真空蒸发并在高真空下进一步干燥3h，得到((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(1.00g，5.26mmol，67.8％收率)，其以粗品用于下一反应。
[0518]
步骤b.用((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i合成标题化合物(8.00mg，65％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 533.2[m h]。
[0519]
实施例17
[0520][0521]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((r)-1-(二甲基氨基)丙-2-基)氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0522]
用(r)-1-(二甲基氨基)丙-2-醇代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例2步骤d-i进行合成(4.00mg，33％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 503.2[m h]。
[0523]
实施例18
[0524][0525]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0526]
用n,n-二甲基乙醇胺代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例2步骤d-i进行合成(7.00mg，58％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 489.2[m h]。
[0527]
实施例19
[0528][0529]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0530][0531]
步骤a.三氟甲磺酸7-氟萘-1-基酯。在室温下向7-氟萘-1-醇(500mg，3.08mmol)在dma(15.4ml)中的溶液中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.539ml，3.08mmol)，接着添加n-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(1.65g，4.62mmol)。将所得混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用饱和nahco3水溶液稀释，用etoac萃取，并过滤有机层。将滤液真空蒸发并通过色谱纯化，用0-50％etoac/己烷洗脱，得到三氟甲磺酸7-氟萘-1-基酯(905mg，3.08mmol，99％收率)。lcms 3.577min。
[0532]
步骤b.2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向三氟甲磺酸7-氟萘-1-基酯(0.500g，1.69mmol)在二噁烷(8.49ml)中的溶液中添加乙酸钾(467mg，5.07mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.29g，5.07mmol)。将反应物用n2喷射15分钟，然后添加pdcl2(dppf)(124mg，0.169mmol)并将反应混合物加热至95℃持续18hr。将反应物真空浓缩并溶解于dcm中。通过gf/f纸过滤浆液并将滤液真空浓缩。使用10-》100％dcm/己烷作为洗脱剂通过快速色谱纯化残余物，得到2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(180mg，0.661mmol，39％)。hplc 3.86min。
[0533]
用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且用2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i合成标题化合物(6mg，50％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 517.3(m h)。
[0534]
实施例20
[0535][0536]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0537]
用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且用
萘-1-基硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(2.00mg，8％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 499.2(m h)。
[0538]
实施例21
[0539][0540]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0541][0542]
步骤a.4,4,5,5-四甲基-2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向5-溴-1,2,3,4-四氢萘(700mg，3.32mmol)在二噁烷(16.6ml)中的溶液中添加乙酸钾(976mg，9.95mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.53g，9.95mmol)，并且将反应物用n2喷射15分钟，然后添加pdcl2(dppf)(243mg，0.332mmol)。将反应物在95℃加热18hr。将反应物真空浓缩并溶解于dcm中。通过gf/f纸过滤浆液并将有机物真空浓缩。使用0-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂对所述材料进行色谱分离，得到4,4,5,5-四甲基-2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.27g，3.94mmol，119％收率)。lc 4.02min。
[0543]
用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且用4,4,5,5-四甲基-2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i合成标题化合物(23.0mg，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 503.3(m h)。
[0544]
实施例22
[0545][0546]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(3-吗啉代丙氧基)吡
啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0547]
用n-3-吗啉代丙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(6.00mg，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 545.3(m h)。
[0548]
实施例23
[0549][0550]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0551][0552]
步骤a.2-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向4-溴-2,3-二氢-1h-茚(500mg，2.54mmol)在二噁烷(12.7ml)中的溶液中添加乙酸钾(747mg，7.61mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.93g，7.61mmol)。将反应物用n2喷射15分钟，然后添加pdcl2(dppf)(186mg，0.254mmol)并将反应物加热至95℃持续18hr。将反应物真空浓缩并溶解于dcm中。通过gf/f纸过滤浆液并将有机物真空浓缩。使用0
‑‑
》30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂对所述材料进行色谱分离，得到2-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(340mg，1.39mmol，55％收率)。hplc 3.916min。
[0553]
步骤b.用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且用2-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i合成标题化合物(2.00mg，21％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 489.2(m h)。
[0554]
实施例24
[0555]
[0556]
4-(2-(3-((1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)丙氧基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0557]
用3-((1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)丙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(4.00mg，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 557.3(m h)。
[0558]
实施例25
[0559][0560]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-吗啉代乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0561]
用n-羟乙基吗啉代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(15.0mg，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 531.2(m h)。
[0562]
实施例26
[0563][0564]
4-(2-(2-((1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙氧基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0565]
用2-((1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i合成标题化合物(4mg，0.005mmol，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 543.2(m h)。
[0566]
实施例27
[0567][0568]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(1-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0569][0570]
步骤a：1-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇。向2-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.500g，2.32mmol)在甲酸(4.38ml)中的混合物中添加甲醛(3.49ml，46.4mmol)(37％水溶液)并且将混合物加热至65℃并搅拌4h。将混合物真空蒸发并在高真空下进一步干燥3h，得到1-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(462mg，2.15mmol，92％收率)。
[0571]
步骤b：用1-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i合成标题化合物(4.00mg，83％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 529.3(m h)。
[0572]
实施例28
[0573][0574]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0575][0576]
步骤a.((2s,4r)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇。向(2s,4r)-2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.500g，1.86mmol)在甲酸(3.50ml)中的混合物中添加甲醛(2.79ml，37.1mmol)(37％水溶液)并将混合物加热至65℃并搅拌4h。真空蒸发混合物并在高真空下进一步干燥18h，得到((2s,4r)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇(769mg，2.52mmol，136％收率)。
[0577]
步骤b.用((2s,4r)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i合成标题化合物(3.00mg，42％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 583.2(m h)。
[0578]
实施例29
4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟烟酸乙酯(4.48g，12.1mmol)、2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(10.5g，36.4mmol)、k2co3(8.39g，60.7mmol)和pd(pph3)4(1.40g，1.21mmol)合并在密封容器中的甲苯(100ml)、etoh(50ml)和水(25ml)中并在100℃下搅拌2小时。使冷却的混合物在水(300ml)与etoac(300ml)之间分配，并且用etoac(2
×
200ml)萃取水相。合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用0％至40％至50％etoac/己烷洗脱，得到6-(8-氯萘-1-基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟烟酸乙酯(2.51g，5.07mmol，42％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 495.1(m )。
[0585]
步骤d.4-氨基-6-(8-氯萘-1-基)-5-氟烟酸乙酯。向6-(8-氯萘-1-基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟烟酸乙酯(2.51g，5.07mmol)在dcm(35ml)中的溶液中添加tfa(7.81ml，101mmol)。将混合物搅拌1.5小时，然后用1m k3po4小心地碱化。通过gf纸过滤后，用dcm(3x30ml)萃取滤液，并且将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到4-氨基-6-(8-氯萘-1-基)-5-氟烟酸乙酯(1.74g，5.05mmol，99％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 345.0(m )。
[0586]
步骤e.7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮。向冷却至0℃的4-氨基-6-(8-氯萘-1-基)-5-氟烟酸乙酯(1.74g，5.05mmol)在thf(10ml)中的悬浮液中添加三氯乙酰基异氰酸酯(718μl，6.06mmol)。将混合物搅拌30min，然后浓缩，悬浮在meoh(25.2ml)中，冷却至0℃并用氨(7m，在meoh中，14.4ml，101mmol)处理。使混合物经16小时升温至室温，过滤，用少量甲醇洗涤并真空干燥，得到7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(1.38g，4.04mmol，80％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 342.0(m h)。
[0587]
步骤f.2,4-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶。向7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(0.96g，2.82mmol)在pocl3(14.1ml)中的悬浮液中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(1.41ml)。使混合物升温至110℃并搅拌1.5小时。将冷却的混合物浓缩并真空干燥。使残余物在etoac(50ml)与水(50ml)之间分配，然后添加nahco3直到呈碱性。用etoac(2
×
30ml)萃取水层。将合并的有机相用nahco3(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到2,4-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶，其不经纯化即使用，假设收率为100％。lcms(mm-es apci,pos):m/z 378.0(m )。
[0588]
步骤g.(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向2,4-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.07g，2.83mmol)在dcm(30ml)中的溶液中添加(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(540mg，2.54mmol)，然后添加et3n(1.18ml，8.48mmol)。在室温下搅拌2小时后，使混合物在饱和nahco3(50ml)与dcm(50ml)之间分配。用dcm(2
×
30ml)萃取水层，并且将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用5-40％etoac/己烷洗脱，得到(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.29g，2.33mmol，82％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 554.2(m )。
[0589]
步骤h.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲
氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)和(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇(65mg，0.45mmol)在二噁烷(0.9ml)中的混合物用cs2co3(88mg，0.27mmol)处理并在密封管中于70℃搅拌16小时。使冷却混合物在水(10ml)与etoac(10ml)之间分配并且用etoac(2
×
10ml)萃取水层。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0％至20％至50％至100％(20％meoh/dcm)/dcm的梯度洗脱，得到(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(19mg，0.029mmol，32％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 661.3(m )。
[0590]
步骤i.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(19mg，0.029mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(200ul)。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后真空浓缩。通过反相制备型hplc(5-95％acn/水/0.1％tfa，经20min)纯化残余物。将含有期望产物的干净级分合并，用饱和nahco3碱化并用dcm(3x10ml)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(11mg，0.02mmol，68％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 561.2(m )。
[0591]
实施例30
[0592][0593]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0594][0595]
步骤a.6-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟烟酸乙酯。将6-氯-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟烟酸乙酯(1.0g，2.71mmol)、2-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.75g，3.25mmol)和pd(pph3)4(313mg，0.271mmol)合并于二噁烷(14ml)中并用k2co3(4.07ml，2m，8.13mmol)处理。将混合物在密封容器中在85℃搅拌16h，然后冷却，并在水(50ml)与etoac(50ml)之间分配。用etoac(2
×
30ml)萃取水层，并且将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用5-40％etoac/己烷洗脱，得到6-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟烟酸乙酯(1.21g，2.14mmol，79％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 567.2(m h)。
[0596]
步骤b.4-氨基-6-(3-(苄氧基)萘-1-基)-5-氟烟酸乙酯。向6-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-5-氟烟酸乙酯(1.21g，2.14mmol)在无水dcm(14.2ml)中的溶液中添加tfa(3.29ml，42.7mmol)。将混合物搅拌1h，然后用1m k3po4小心地碱化，并通过gf纸过滤。滤液用dcm(3x30ml)萃取，并且将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到4-氨基-6-(3-(苄氧基)萘-1-基)-5-氟烟酸乙酯(0.884g，2.12mmol，99％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 417.1(m h)。
[0597]
步骤c.7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮。向冷却至0℃的4-氨基-6-(3-(苄氧基)萘-1-基)-5-氟烟酸乙酯(884mg，2.12mmol)在thf(5ml)中的悬浮液中添加三氯乙酰基异氰酸酯(302μl，2.55mmol)。将混合物搅拌30min，然后浓缩。将残余物悬浮于meoh(10ml)中，冷却至0℃并用氨(7m，在meoh中，6ml，42.5mmol)处理。使混合物经16h升温至室温，过滤固体，用最少量的甲醇洗涤并真空干燥，得到为白色固
1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇。向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(2-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(22mg，0.033mmol)在dcm(0.65ml)中的溶液中添加tfa(50μl，0.65mmol)。将混合物在室温搅拌3h，然后使其在饱和nahco3(20ml)与dcm(20ml)之间分配。用dcm(2
×
5ml)萃取水层，并且将合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-40％-100％(20％meoh/dcm)/dcm洗脱，得到为白色固体的4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(6.3mg.0.011mmol，34％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 576.2(m h)。
[0603]
实施例31
[0604][0605]
3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇
[0606][0607]
步骤a.(1s,4s,5s)-5-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯。向叔丁基-5-氧代-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸酯(500mg，2.39mmol)在乙醇(5ml)中的经搅拌溶液中分几批添加固体硼氢化钠(45mg，1.19mmol)。将悬浮液在室温搅拌1h。使反应物在水(20ml)与etoac(30ml)之间分配，并分离各层。将有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将无色固体在空气中干燥并用20％etoac/己烷(3x0.5ml)洗涤。将合并的水相用etoac萃取，经na2so4干燥，真空浓缩，与来自主材料的洗涤物合并，并在硅胶上进行色谱分离，用20％至50％etoac/己烷(etoac/hex)洗脱。将含有产物的级分与最初获得的固体合并，得到5-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯(500mg，99％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):6.59(s,1h),6.32(s,1h),4.71(s,1h),4.68(s,1h),4.55-4.45(m,1h),2.35(ddd,j＝11.9,8.0,5.4hz,1h),1.49(br.s.,1h),1.40(s,9h),1.40(m,1h)。
[0608]
步骤b 5-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯。向5-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯(500mg，2.37mmol)和三乙胺(660μl，4.73mmol)在二氯甲烷(4.7ml)中的经搅拌溶液中逐滴添加氯三乙基硅烷(0.60ml，3.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。使反应物在水(10ml)与mtbe(15ml)之间分配，分离有机层并用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。使用10％至40％etoac/己烷作为洗脱剂在硅胶上对残余物进行色谱分离，得到为无色液体的5-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯(718mg，93％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 226.3(m-boc h)。1h nmr(400mhz,cdcl3):6.47(s,1h),6.23(s,1h),4.57(br.s.,2h),4.45-4.39(m,1h),2.22(ddd,j＝11.5,7.8,4.5hz,1h),1.40(s,9h),0.92(t,j＝7.8hz,9h),0.87(dd,j＝11.5,2.3hz,1h),0.57(q,j＝7.9hz,6h)。
[0609]
步骤c.(2r,3s,5s)-2,5-二甲酰基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将5-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯(718mg，2.21mmol)在二氯甲烷(11ml)中的经搅拌溶液在干冰-乙醇浴中冷却并引入臭氧(～1％，在o2中)流。在反应混合物为蓝色(～45min)之后，用n2冲洗并逐滴添加三苯基膦(1446mg，5.51mmol)在dcm(5ml)中的溶液。将粗2,5-二甲酰基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的所得溶液经1小时升温至室温并立即用于下一反应。
[0610]
步骤d.3-(2,4-二甲氧基苄基)-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和3-(2,4-二甲氧基苄基)-6-羟基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向粗叔丁基-2,5-二甲酰基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(789mg，2.21mmol)在二氯甲烷(45ml)中的经搅拌溶液中一次性添加固体三乙酰氧基硼氢化钠(1169mg，5.52mmol)，然后以～0.1ml/min的速率分批添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(369mg，2.21mmol)在dcm(1ml)中的溶液。添加完成后，将反应物在室温搅拌90min，然后添加2m na2co3(10ml)。将反应物再搅拌一小时并分离各层。有机相用水和盐水(各10ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发。使用10％至20％至40％etoac/己烷作为洗脱剂在硅胶上对残余物进行色谱分离，得到为无色结晶固体的3-(2,4-二甲氧基苄基)-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(251mg，23％)和3-(2,4-二甲氧基苄基)-6-羟基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(155mg，19％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 493.3(m h)。
[0611]
步骤e.3-(2,4-二甲氧基苄基)-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：向3-(2,4-二甲氧基苄基)-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(251mg，0.509mmol)在meoh(4ml)中的经搅拌溶液中添加20％碳载氢氧化钯(20％palladium hydroxide on carbon)(200mg)并将反应混合物脱气。引入氢气气氛(橡胶气球)并将反应物搅拌1h。通过硅藻土过滤浆液并用meoh(3x2ml)洗涤硅藻土。真空蒸发合并的有机层。将残余物溶解于mtbe(1ml)中，通过棉塞过滤并在n2流下浓缩，得到作为与2,4-二甲氧基甲苯的1:1混合物的叔丁基-3-(2,4-二甲氧基苄基)-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。所述材料不经进一步纯化即用于下一步骤。lcms(mm-es apci,pos):m/z 343.3(m h)。
[0612]
步骤f.3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸
叔丁酯。在n2下向(s)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(50mg，0.119mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(0.6ml)中的经搅拌溶液中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.1ml，0.6mmol)并将溶液在室温搅拌15min。添加固体2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓(hatu试剂，181mg，0.476mmol)。将反应物搅拌10min，然后在冰浴上冷却。添加6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和2,4-二甲氧基-1-甲基苯(1:1)(59mg，0.12mmol)在dma(0.1ml)中的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌1hr。添加三乙胺(0.1ml)和水(0.2ml)并将反应混合物搅拌过夜。将反应物在真空下蒸发并且使用4％至10％[10％nh4oh/甲醇)/二氯甲烷作为洗脱剂在硅胶上对残余物进行色谱分离，得到为无色固体的3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(37mg，42％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 745.3(m h)。
[0613]
步骤g.3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇。使用3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例2步骤i进行合成。无色固体，收率30％。lcms(mm-es apci,pos):m/z 531.2(m h)。
[0614]
实施例32
[0615][0616]
(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇
[0617][0618]
步骤a.(1s,4s,5s)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯。将(1s,4s,5s)-5-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯(4.1g，19mmol)、咪唑(2.0g，29mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(3.5g，23mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物在30℃搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用meoh(2ml)淬灭，在室温搅拌1h，并在水(50ml)与mtbe(100ml)之间分配。将有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，真空蒸发，并且在硅胶上进行色谱分离，用10％至40％etoac/己烷洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(5.6g，89％)。
[0619]
步骤b.(6r)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在步骤c中用(1s,4s,5s)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯代替(1s,4s,5s)-5-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸叔丁酯，根据实施例31步骤c-e进行合成。lcms(mm-es apci,pos):m/z 343.2(m h)。
[0620]
步骤c.(1r,5r,6r)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向2,4-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.90g，2.4mmol)在dce(24ml)中的悬浮液中添加(1r,5r,6r)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(810mg，2.4mmol)，然后添加et3n(0.99ml，7.1mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后使其在饱和nahco3(50ml)与dcm(50ml)之间分配。用dcm(2
×
30ml)萃取水层，并且将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用5-35％etoac/己烷洗脱，得到(1r,5r,6r)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.08g，1.58mmol，66％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 684.2(m h)。
[0621]
步骤d.(1r,5r,6r)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5r,6r)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-氯-7-(8-氯
萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(75mg，0.11mmol)和2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇(62，0.44mmol)在二噁烷(1ml)中的混合物用cs2co3(110mg，0.33mmol)处理并在密封管中于70℃搅拌16h。使冷却混合物在水(10ml)与etoac(10ml)之间分配并且用etoac(2
×
10ml)萃取水层。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-50％etoac/己烷洗脱，得到(1r,5r,6r)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(22mg，0.028mmol，25％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 789.3(m h)。
[0622]
步骤e.(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇。将(1r,5r,6r)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(22mg，0.03mmol)在thf(2ml)中的溶液用tbaf(42μl，0.04mmol)处理并在室温下搅拌2h。使混合物在水(10ml)与etoac(10ml)之间分配，并且用etoac(2
×
10ml)萃取水层。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于dcm(1ml)中并用tfa(100ul)处理。搅拌2h后，再添加300μl的tfa并继续搅拌2h。将混合物真空浓缩，然后在gilson制备型hplc上纯化(0-95％acn/水/0.1％tfa，经20min)。级分用饱和nahco3和dcm处理，得到(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(5mg，0.0087mmol，31％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 575.2(m h)。
[0623]
实施例33
[0624][0625]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[0626][0627]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯用(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g进行合成，得到(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(155mg，0.291mmol，42％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 533.2(m h)。
[0628]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.094mmol)、5-氯-4-(三甲基甲锡烷基)异喹啉(91.9mg，0.281mmol)、binap(11.7mg，0.019mmol)和碘化铜(i)(5.4mg，0.028mmol)在甲苯(3.13mll)中的混合物用氩气脱气5分钟。添加pdcl2(dppf)(6.9mg，0.009mmol)并将混合物在密封管中在90℃搅拌16小时。使冷却的混合物在etoac(15ml)与水(20ml)之间分配，然后通过gf纸过滤。用etoac(2
×
10ml)萃取水层，并且将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用0-100％(20％meoh/ch2cl2)/ch2cl2洗脱，然后用100％(20％meoh/ch2cl2，2％nh4oh)/ch2cl2洗脱，得到(1r,5s)-3-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(10.3mg，0.016mmol，17％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 660.3(m h)。
[0629]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)：向(1r,5s)-3-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(10.3mg，0.016mmol)在ch2cl2(0.312ml)中的溶液中添加tfa(0.024ml，0.312mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应物真空浓缩。在gilson制备型hplc(5-95％acn/h2o，经20分钟)上纯化残余物，然后冻干，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(6.4mg，0.008mmol，52％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 560.2(m h)。
[0630]
实施例34
[0631][0632]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0633][0634]
步骤a.1-(叔丁基)2-甲基(2s,4r)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯：将1-(叔丁基)2-甲基(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(500mg，2.04mol)、碘甲烷(0.330ml，5.30mmol)和氧化银(520mg，2.24mmol)在乙腈(2.1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加另外的氧化银(520mg，2.24mmol)和碘甲烷(0.330ml，5.30mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加水并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱纯化粗混合物，得到为油状物的1-(叔丁基)2-甲基(2s,4r)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ4.31(t,1h,j＝8.0hz),3.73(s,3h),3.72(s,3h),3.65-3.54(m,3h),2.38-2.27(m,2h),1.40(s,9h)。
[0635]
步骤b.((2s,4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：将处于冰浴中的在氧戊环(54ml)中的1-(叔丁基)2-甲基(2s,4r)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(422mg，163mmol)逐滴添加到氢化铝锂(4.88ml，4.88mmol)中。将反应物搅拌30分钟，然后加热至66℃持续3小时并在室温搅拌过夜。通过在0℃逐滴添加1.5ml饱和硫酸钠(水溶液)来淬灭反应物并且将反应物搅拌1小时。通过硅藻土床过滤混合物。浓缩滤液。将残余物溶解于氯仿中并过滤，得到为油状物的((2s,4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ3.89-3.83(m,1h),3.69-3.64(m,1h),3.41-3.37(m,2h),3.28(s,3h),2.63-2.59(m,1h),2.33(s,3h),2.10-2.02(m,1h),1.87-1.81(m,2h)。
[0636]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶根据实施例29步骤h合成，其中用((2s,4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，然后使用实施例2步骤i去保护(13.10mg，0.023mmol，26％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 563.2[m h]。
[0637]
实施例35
[0638][0639]
2-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇
[0640][0641]
(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：用(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h进行合成。
[0642]
步骤a.2-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇：向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(60mg，0.09034mmol)的粗混合物中添加dcm(0.5ml)、tfa(0.25ml)和水(0.25ml)，并将混合物在室温搅拌3小时。除去溶剂并通过制备型hplc(5％至95％ch3cn:h2o，含0.1％tfa，15分钟)纯化残余物，得到不纯产物，其通过制备型hplc进一步纯化(5％至95％ch3cn:h2o，含0.1％tfa，20分钟)，得到期望产物(tfa盐)。将含有产物的级分添加到饱和。nahco3中，并用乙酸乙酯萃取2x。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的期望产物(游离碱)(4.31mg，0.00823mmol，9.1％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 524.2[m h]。
[0643]
实施例36
[0644][0645]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇
[0646][0647]
步骤a.2,4-二溴-5-氯萘-1-胺：向5-氯萘-1-胺(1000mg，5.63mmol)在氯仿(30ml)中的溶液中逐滴添加在氯仿(30ml)中的溴(0.58ml，11.3mmol)。将混合物在50℃加热过夜。在室温下逐滴添加在30ml氯仿中的另外的溴(0.58ml，11.3mmol)并使混合物升温至50℃，再持续4小时。将反应物冷却至室温并真空浓缩。向残余物中添加水并且将水层用乙酸乙酯萃取三次。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到为褐色固体的2,4-二溴-5-氯萘-1-胺。1h nmr 400mhz,(cdcl3)δ7.94(s,1h),7.76(d,1h,j＝8.0hz),7.64(d,1h,j＝8.0hz),7.36(t,1h,j＝8.0hz),4.46(bs,2h)。
[0648]
步骤b.5-溴-6-氯萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑：将2,4-二溴-5-氯萘-1-胺(900mg，2.68mmol)溶解于乙酸(22ml)和丙酸(2.2ml)中并在冰浴中冷却，然后添加亚硝酸钠(278mg，4.02mmol)，将反应物在0℃搅拌一小时并在室温搅拌一小时。向反应物中添加水并且将水层用乙酸乙酯萃取三次。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物，得到为褐色/黄色固体的5-溴-6-氯萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑。1h nmr 400mhz,(cdcl3)δ7.45-7.38(m,2h),7.31(s,1h),7.22(dd,1h,j＝8.0,4.0hz)。
[0649]
步骤c.4-溴-5-氯萘-2-醇：在0℃下，将5-溴-6-氯萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑(282mg，0.995mmol)溶解于乙醇(15ml)和thf(15ml)中。添加硼氢化钠(86.5mg，2.29mmol)并经2小时升温至室温。除去溶剂并向残余物中添加水。混合物用2m hcl(水溶液)酸化并用乙酸乙酯萃取两次。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物，得到为黄色固体的4-溴-5-氯萘-2-醇。1h nmr 500mhz,(cdcl3)δ7.61-7.58(m,2h),7.48(d,1h,j＝10.0hz),7.30(d,1h,j＝10.0hz),7.15(s,1h),5.02(s,1h)。
[0650]
步骤d.1-溴-8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘：在0℃下向4-溴-5-氯萘-2-醇(203mg，0.788mmol)在thf(3900μl)中的溶液中添加氢化钠(47.3mg，1.18mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后添加氯甲基甲基醚(77.8μl，1.02mmol)并使混合物经2小时升温至室温。将反应物真空浓缩。使残余物在etoac与水之间分配并分离各层。用另外的乙酸乙酯萃取水层。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱纯化粗材料，得到为固体的1-溴-8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘。1h nmr 500mhz,(cdcl3)δ7.68(s,1h),7.65(d,1h,j＝10.0hz),
7.49(d,1h,j＝10.0hz),7.36(s,1h),7.29(t,1h,j＝10.0hz),5.26(s,2h),3.51(s,3h)。
[0651]
步骤e.(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷：将1-溴-8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘(200mg，0.663mmol)、1,1,1,2,2,2-六甲基二锡烷(0.69ml，3.32mmol)和甲苯(4.1ml)的混合物用氩气喷射5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(76.6mg，0.0663mmol)并将反应物再用氩气喷射几分钟。将混合物在110℃加热过夜。用水稀释反应物并将水层用己烷萃取2x。汇集的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物，得到为油状物的(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷。1h nmr 500mhz,(cdcl3)δ7.67(d,1h,j＝10.0hz),7.56(s,1h),7.46(d,1h,j＝10.0hz),7.37(s,1h),7.31(t,1h,j＝10.0hz),5.30(s,2h),3.53(s,3h),0.42(s,9h)。
[0652]
步骤f.(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(192mg，0.36mmol)、(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷(208mg，0.54mmol)、碘化铜(i)(20.6mg，0.108mmol)和binap(44.9mg，0.072mmol)在甲苯(4.0ml)中的混合物用氩气喷射五分钟。添加二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加合物(29.4mg，0.036mmol)并将混合物再用氩气喷射5分钟。将混合物在90℃加热过夜。用水稀释反应物并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱纯化粗材料，得到(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。lcms(mm-es apci,pos):m/z 719.3[m h]。
[0653]
步骤g.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇：向(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(80mg，0.11mmol)在meoh(1.1ml)中的溶液中添加盐酸溶液(4.0m，在1,4-二噁烷中，139μl，0.556mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。添加另外的盐酸溶液(139μl，0.556mmol)并将反应物在室温搅拌1.5小时。将反应物真空浓缩并通过制备型hplc c18(gilson，5-50％acn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇(7.86mg，0.00978mmol，8.8％收率。)lcms(mm-es apci,pos):m/z 575.1[m h]。
[0654]
实施例37
[0655]
[0656]
1-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[0657][0658]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：在室温下向(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，0.233mmol)在二噁烷(4ml)中的混合物中添加氮杂环丁烷-3-醇(hcl盐，95％；27mg，0.234mmol)和cs2co3(228mg，0.700mmol)。将混合物在80℃下搅拌18小时。添加另外的氮杂环丁烷-3-醇(hcl盐，27mg，0.234mmol)和cs2co3(228mg，0.700mmol)，并将混合物在80℃加热3.5小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱(24g，20％至50％etoac/己烷)纯化粗材料，得到(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(19mg，0.0409mmol，17％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 465.2(m h)。
[0659]
步骤b：标题化合物根据实施例3步骤h合成，其中用(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，然后进行实施例2步骤i(1.16mg，0.0024mmol，70％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 473.2(m h)。
[0660]
实施例38
[0661][0662]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0663]
用4,4,4-三氟丁-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g和h进行合成，然后使用实施例2步骤i去保护(45.0mg，0.085mmol，80％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 528.2[m h]。
[0664]
实施例39
[0665][0666]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0667]
根据实施例3步骤g和实施例3步骤h进行合成，其中用1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并用萘-1-基硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，然后根据实施例2步骤i的方法去保护(7.26mg，0.012mmol，91％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 543.2[m h]。
[0668]
实施例40
[0669][0670]
4-(2-(((2s)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0671][0672]
步骤a.(1r,2s,4r)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲醇：将氢化铝锂(1m，在thf中，2.56ml，2.56mmol)搅拌并在冰浴中冷却。逐滴添加在thf(2ml)中的(1r,2s,4r)-乙基1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(0.255g，1.51mmol)。将反应物升温至室温并搅拌过夜。通过在0℃逐滴添加0.8ml饱和硫酸钠(水溶液)来淬灭反应物并且将反应物搅拌1小时。通过硅藻土床过滤混合物。浓缩滤液。将残余物溶解于氯仿中并过滤，得到粗((1r,2s,4r)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲醇。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ3.32-3.21(m,2h),2.84-2.77(m,1h),2.73-2.66(m,1h),2.53-2.47(m,2h),2.41(d,1h,j＝10.0hz),2.17(d,1h,j＝10.0hz),1.63-1.54(m,1h),1.29-1.23(m,2h),1.15-1.08(m,1h),1.01-0.95(m,1h)。
[0673]
步骤b：根据实施例3步骤g和h合成标题化合物，其中用(1r,2s,4r)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，然后使用实施例2步骤i去
保护(15.59mg，0.030mmol，22％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 527.3[m h]。
[0674]
实施例41
[0675][0676]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0677]
用1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g和h进行合成，然后使用实施例2步骤i去保护(11.6mg，0.020mmol，34％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 573.3[m h]。
[0678]
实施例42
[0679][0680]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0681]
用((2s,4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g和h进行合成，然后使用实施例2步骤i去保护(8.32mg，0.015mmol，35％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 545.3[m h]。
[0682]
实施例43
[0683][0684]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2s,4r)-4-乙氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0685]
在步骤a中用碘乙烷代替碘甲烷，根据实施例34进行合成(6.95mg，0.00897mmol，87％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 577.2[m h]。
[0686]
实施例44
[0687][0688]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0689][0690]
步骤a.8-溴-1-氯萘-2-胺：向8-溴萘-2-胺(2.3g，10mmol)在ccl4(104ml，10mmol)中的混合物中添加ncs(1.4g，10mmol)，并将所得混合物在50℃下加热2h。将混合物冷却至室温并搅拌过夜。过滤浆液以分离固体产物。通过柱色谱纯化固体，用0-20％己烷/etoac洗脱得到产物(1.9g，72％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 256.1,258.1[m h]
[0691]
步骤b.8-溴-1-氯-2-氟萘：将四氟硼酸亚硝鎓(378mg，3.23mmol)在dcm(2.5ml)中的浆液在冰浴中冷却。添加8-溴-1-氯萘-2-胺(680mg，2.65mmol)。将混合物搅拌1小时并除去溶剂。添加1,2-二氯苯(10ml)并将反应混合物在160℃至180℃下加热1小时。除去溶剂，并通过硅胶柱(80g，100％己烷)纯化残余物，得到为白色固体的8-溴-1-氯-2-氟萘。1h nmr 400mhz,(cdcl3)δ7.95-7.93(m,1h),7.80(d,1h,j＝8.0hz),7.76(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.36(t,1h,j＝8.0hz),7.26(t,1h,j＝8.0hz)。
[0692]
步骤c.2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷：向8-溴-1-氯-2-氟萘(223mg，0.859mmol)在二噁烷(4.3ml)中的溶液中添加乙酸钾(253mg，2.58mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(436mg，1.72mmol)。将反应混合物用氩气喷射5分钟。添加pdcl2(dppf)(31.4mg，0.0430mmol)，并将反应混合物加热至95℃持续6小时。将反应物冷却至室温并添加水。将水层用乙酸乙酯/己烷(1:1)萃取2x。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱(24g，0至10％etoac/己烷)纯化粗材料，得到为白色固体的2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。1h nmr 400mhz,(cdcl3)δ7.84(d,1h,j＝8.0hz),7.75(dd,1h,j＝8.0,4.0hz),7.70(d,1h,j＝8.0hz),7.49-7.45(m,1h),7.32(t,1h,j＝8.0hz),1.45(s,
12h)。
[0693]
步骤d.(1r,5s)-3-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：将2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(157mg，0.514mmol)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤a-g合成)(124mg，0.245mmol)、k2co3(169mg，1.22mmol)和pd(ph3p)4(28.3mg，0.0245mmol)在甲苯(2.4ml)、etoh(0.64ml)和水(0.32ml)中的混合物用氩气喷射5分钟，在85℃加热过夜。将混合物冷却至室温，添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取2x。汇集的有机物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱(24g，0至10％meoh/dcm)纯化粗品，得到粗产物。lcms(mm-es apci,pos):m/z 651.1[m h]。
[0694]
步骤e：4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶根据实施例2步骤i的方法合成标题化合物(6.93mg，0.093mmol，86％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 551.2[m h]。
[0695]
实施例45
[0696][0697]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0698]
用四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h进行合成，然后使用实施例2步骤i去保护(5.93mg，0.00786mmol，18％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 559.2[m h]。
[0699]
实施例46
[0700][0701]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-(三氟甲基)环戊基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0702]
用[1-(三氟甲基)环戊基]甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g和h进行合成，然后根据实施例2步骤i的方法去保护(10.29mg，0.013mmol，9％收
率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 568.2[m h]。
[0703]
实施例47
[0704][0705]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-丙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0706]
用1-丙醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g和h进行合成，然后根据实施例2步骤i的方法去保护(37.91mg，0.0578mmol，32％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 460.2[m h]。
[0707]
实施例48
[0708][0709]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0710]
用2,2,2-三氟乙醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g和h进行合成，然后根据实施例2步骤i的方法去保护(42.15mg，0.0606mmol，33％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 500.2[m h]。
[0711]
实施例49
[0712][0713]
(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇
[0714][0715]
6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：用6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和六氢-1h-吡咯嗪-7a-基甲醇代替(1r,5s)-3-(2-氯-8-氟-7-(3-(新戊酰氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例2步骤h进行合成。
[0716]
步骤a：3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇：将6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(27mg，0.034200mmol)的混合物置于7:3dcm:tfa(1ml)中并在室温搅拌3小时。除去溶剂并将2.5m hcl的乙醇溶液(3ml)添加到残余物中。将混合物在室温搅拌3小时。将反应物浓缩并通过制备型hplc(5％至95％ch3cn:h2o，含0.1％tfa)纯化残余物，得到3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(10.29，0.0128mmol，38％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 575.2[m h]。
[0717]
实施例50
[0718][0719]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0720]
用(s)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g和h进行合成，然后根据实施例2步骤i的方法去保护(53.03mg，0.0761mmol，97％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 501.2[m h]。
[0721]
实施例51
[0722][0723]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0724]
用[1-(三氟甲基)环丙基]甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g和h进行合成，然后根据实施例2步骤i的方法去保护(18.0mg，0.0245mmol，15.7％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 540.2[m h]。
[0725]
实施例52
[0726][0727]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0728]
用2,2,3,3-四氟丙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g和h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(31.7mg，0.0435mmol，33.5％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 532.2[m h]。
[0729]
实施例53
[0730][0731]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0732]
用氧杂环丁烷-3-基甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h进行合成，然后使用实施例2步骤i去保护(10.4mg，0.0206mmol，34％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 506.2[m h]。
[0733]
实施例54
[0734][0735]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((六氢吲哚嗪-8a(1h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0736]
用(六氢吲哚嗪-8a(1h)-基)甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h进行合成，然后使用实施例2步骤i去保护(6.20mg，0.00806mmol，42％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 573.3[m h]。
[0737]
实施例55
[0738][0739]
(s)-3-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丙烷-1,2-二醇
[0740]
用(r)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h进行合成，然后使用实施例35步骤a去保护(15.1，0.025mmol，23％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 510.2[m h]。
[0741]
实施例56
[0742][0743]
(r)-3-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丙烷-1,2-二醇
[0744]
用(s)-( )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h进行合成，然后使用实施例35步骤a去保护(16.6mg，0.0324mmol，30％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 510.2[m h]。
[0745]
实施例57
[0746][0747]
4-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁烷-1,2-二醇
[0748]
用2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h进行合成，然后使用实施例35步骤a去保护(12.1mg，0.0194mmol，31％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 524.2[m h]。
[0749]
实施例58
[0750][0751]
(s)-2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁烷-1,4-二醇
[0752][0753]
步骤a.(s)-2,2,3,3,10,10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷-6-醇：向(s)-(-)-1,2,4-丁三醇(776mg，7.3mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2425mg，16.1mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(89.3mg，0.73mmol))在二氯甲烷(15.6ml)中的混合物中添加三乙胺(1.77g，17.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。向混合物中添加氯仿，并且将有机物用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物，得到(s)-2,2,3,3,10,10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷-6-醇。lcms(mm-es apci,pos):m/z 335.3[m h]。
[0754]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-2,2,3,3,10,10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷-6-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮
杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：向在冰浴中冷却的(s)-2,2,3,3,10,10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷-6-醇(30mg，0.090mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液中添加氢化钠(5.6mg，0.23mmol)。5分钟后，使反应物升温至室温并在室温搅拌50分钟。将反应物在冰浴中冷却，并添加(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.090mmol)。经3小时使反应物升温至室温。将反应物用水淬灭，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱纯化粗材料，得到(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-2,2,3,3,10,10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷-6-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。
[0755]
步骤c.(s)-2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁烷-1,4-二醇：在0℃下将(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-2,2,3,3,10,10,11,11-八甲基-4,9-二氧杂-3,10-二硅杂十二烷-6-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(11mg，0.013mmol)添加到hcl(2ml，2.5m，在乙醇中)中，并将混合物搅拌2小时。将反应物真空浓缩。向残余物中添加dcm(0.75ml)和tfa(0.25ml)并将反应物在室温搅拌1小时。将反应物真空浓缩并通过制备型hplc(5％至95％ch3cn:h2o，含0.1％tfa，20分钟)纯化残余物，得到(s)-2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁烷-1,4-二醇(3.52mg，0.00566mmol，44％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 524.2[m h]。
[0756]
实施例59
[0757][0758]
3-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙-1-醇
[0759]
用2-(吡啶-3-基)丙烷-1,3-二醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h进行合成，然后使用实施例2步骤i去保护(25.23mg，0.0377mmol，87％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 571.3[m h]。
[0760]
实施例60
[0761][0762]
7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢吡咯嗪4(1h)-氧化物
[0763][0764]
步骤a.7a-(((4-((1r,5s)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢吡咯嗪4(1h)-氧化物：在室温下向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(26mg，0.039mmol)在二氯甲烷(0.4ml)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(12mg，0.051mmol)。将溶液搅拌1小时。添加另外的3-氯过氧苯甲酸(12mg，0.051mmol)并将反应物在室温再搅拌1小时。向反应物中添加饱和。nahco3并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物，得到7a-(((4-((1r,5s)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7)-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢吡咯嗪4(1h)-氧化物。1h nmr 400mhz,(cdcl3)δ9.01(s,1h),8.00-7.98(m,1h),7.87(d,1h,j＝8.0hz),7.61-7.52(m,3h),7.41(t,1h,j＝8.0),4.85(s,2h),4.7-4.3(m,4h),3.71-3.68(m,6h),2.50-2.31(m,4h),2.04-1.94(m,6h),1.80(bs,2h),1.51(s,9h)。
[0765]
步骤b：7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢吡咯嗪4(1h)-氧化物。根据实施例2步骤i的方法对7a-(((4-((1r,5s)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢吡咯嗪4(1h)-氧化物进行去保护(5.55mg，0.00825mmol，37％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 575.3[m h]。
[0766]
实施例61
[0767]
[0768]
3-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丙酸化合物与2,2,2-三氟乙醛
[0769]
用3-羟基丙酸乙酯代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h进行合成，然后使用实施例2步骤i去保护(1.66mg，0.00275mmol，16％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 530.3[m na]。
[0770]
实施例62
[0771][0772]
5-(2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)乙基)-2-羟基苯甲醛
[0773][0774]
步骤a.5-(2-羟乙基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛：在60℃下将2-羟基-5-(2-羟乙基)-苯甲醛(220mg，1.32mmol)、4-甲氧基苄基氯(248mg，1.58mmol)和碳酸钾(366mg，2.64mmol)在dmf(1.86ml)中的混合物加热2小时。将反应物冷却至室温并添加水。水性混合物用乙酸乙酯萃取两次。汇集的有机层用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱纯化粗混合物，得到5-(2-羟乙基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛。1h nmr 400mhz,(cdcl3)δ10.48(s,1h),7.68(d,1h,j＝4.0hz),7.41-7.39(m,1h),7.35-7.32(m,2h),7.00(d,1h,j＝8.0hz),6.93-6.90(m,2h),5.09(s,2h),3.84-3.81(m,5h),2.82(t,2h,j＝8.0hz)。
[0775]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(3-甲酰基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：在室温、氮气下向(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.090mmol)、5-(2-羟乙基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(189mg，0.66mmol)和binap(11.2mg，0.018mmol)在甲苯(0.45ml)中的经搅拌溶液中添加为固体的纯净cs2co3(88.1mg，0.27mmol)。将反应物用氩气喷射5分钟，然后
添加乙酸钯(ii)(2.02mg，0.009mmol)。将反应物在110℃加热3小时。将反应物冷却至室温，添加水并且将水层用乙酸乙酯萃取2x。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱(24g，0至15％乙酸乙酯/dcm作为洗脱剂)纯化粗材料，得到(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(3-甲酰基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。lcms(mm-es apci,pos):m/z 804.2[m h]。
[0776]
步骤c.5-(2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)乙基)-2-羟基苯甲醛：向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(3-甲酰基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(27mg，0.033mmol)在dcm(0.75ml)中的溶液中添加tfa(0.25ml)并将反应物在室温搅拌1小时。使反应溶液在饱和nahco3与乙酸乙酯之间分配并分离各层。用另外的乙酸乙酯萃取水层。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱纯化粗材料，得到5-(2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)乙基)-2-羟基苯甲醛(8.83mg，0.015mmol，45％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 584.2[m h]。
[0777]
实施例63
[0778][0779]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇
[0780]
在步骤f中用(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤a-g合成)代替(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例36步骤a至g进行合成(6.08mg，0.00816mmol，7.2％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 549.3[m h]。
[0781]
实施例64
[0782]
[0783]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0784]
使用(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇作为起始材料，根据实施例2步骤h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(5.72mg，0.00614mmol，21％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 703.3[m h]。
[0785]
实施例65和66
[0786][0787]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(氯甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶异构体1和4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((3-(氯甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶异构体2
[0788][0789]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：向(1r,5s)-3-(2-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(90mg，0.11mmol)在四氢呋喃(1.1ml)中的搅拌溶液中添加四
丁基氟化铵(123μl，0.12mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加另外的四丁基氟化铵(123μl，0.12mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过硅胶柱纯化残余物，得到粗(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。lcms(mm-es apci,pos):m/z 689.3[m h]。
[0790]
步骤b.(1r,5s)-3-(2-((3-(氯甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：将(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(55mg，0.080mmol)和吡啶(19μl，0.24mmol)在二氯甲烷(0.8ml)中的溶液冷却至0℃并添加亚硫酰氯(17μl，0.239mmol)。将反应物在0℃搅拌30分钟并在室温下搅拌1小时。添加另外的吡啶(19μl，0.24mmol)和亚硫酰氯(17.4μl，0.239mmol)并将反应物在室温搅拌1小时。将反应物真空浓缩并将材料用于下一步骤。lcms(mm-es apci,pos):m/z 707.3[m h]。
[0791]
步骤c：4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((3r,7as)-3-(氯甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶和4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((3s,7as)-3-(氯甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶：根据实施例2步骤i进行合成，得到两种异构产物。(9.45mg，0.0113mmol)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 607.2[m h]。(3.57mg，0.00428mmol)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 607.2[m h]。
[0792]
实施例67
[0793][0794]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-氟苯乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0795]
用2-氟苯乙基醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇,类似于实施例3步骤g-h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(67.5mg，0.125mmol，53％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 540.2(m h)。
[0796]
实施例68
[0797][0798]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0799]
用3-甲氧基丙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(86.5mg，0.177mmol，95％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 490.2(m h)。
[0800]
实施例69
[0801][0802]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-羟基乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0803]
用乙二醇(40当量)代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(86.0mg，0.186mmol，95％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 462.2(m h)。
[0804]
实施例70
[0805][0806]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0807]
用2-甲氧基乙醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(28.0mg，0.0588mmol，68％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 476.2(m h)。
[0808]
实施例71
[0809][0810]
4-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)四氢-2h-噻喃1,1-二氧化物
[0811]
用1,1-二氧代-六氢-2h-噻喃-4-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(10.6mg，0.0192mmol，42％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 550.2(m h)。
[0812]
实施例72
[0813][0814]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0815]
用四氢-2h-吡喃-4-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(75.9mg，0.151mmol，91％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 502.3(m h)。
[0816]
实施例73
[0817][0818]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(环戊基甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0819]
用环戊烷甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(28.0mg，0.056mmol，26％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 500.3(m h)。
[0820]
实施例74
[0821][0822]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0823]
用7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷hcl代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成并根据实施例2步骤i的方法去保护(94.1mg，0.179mmol，64％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 527.2(m h)。
[0824]
实施例75
[0825][0826]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(3-羟基丙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0827]
用1,3-丙二醇(40当量)代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成并根据实施例2步骤i的方法去保护(11.4mg，0.0239mmol，20％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 476.2(m h)。
[0828]
实施例76
[0829][0830]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0831]
用6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(52.0mg，0.101mmol，79％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 513.3(m h)。
[0832]
实施例77
[0833][0834]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((s)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0835]
用(s)-吡咯烷-2-基甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(50.0mg，0.100mmol，17％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 501.2(m h)。
[0836]
实施例78
[0837][0838]
1-(4-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮
[0839]
用1-(4-羟基哌啶-1-基)乙-1-酮代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(6.50mg，0.0120mmol，38％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 543.3(m h)。
[0840]
实施例79
[0841][0842]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0843]
用四氢-2h-噻喃-4-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(53.9mg，0.104mmol，82％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 518.2(m h)。
[0844]
实施例80
[0845][0846]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((4,4-二氟环己基)氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0847]
用4,4-二氟环己醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(14.3mg，0.0268mmol，24％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 536.2(m h)。
[0848]
实施例81
[0849][0850]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0851]
用3,3,3-三氟丙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，类似于实施例3步骤g-h进行合成，并根据实施例2步骤i的方法去保护(77.2mg，0.150mmol，62％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 514.2(m h)。
[0852]
实施例82
[0853][0854]
4-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)四氢-2h-噻喃1-氧化物
[0855][0856]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-氧化四氢(oxidotetrahydro)-2h-噻喃-4-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(93mg，0.15mmol)在thf(3.0ml)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(35mg，0.15mmol)并将反应物在室温搅拌2小时。将反应物用水稀释，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱纯化粗产物，得到为固体的(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-氧化四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。lcms(mm-es apci,pos):m/z 634.2[m h]。
[0857]
步骤b：4-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)四氢-2h-噻喃1-氧化物：(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-氧化四氢-2h-噻喃-4-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯根据实施例2步骤i的方法去保护(37.9mg，0.0498mmol，85％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 534.1(m h)。
[0858]
实施例83
[0859][0860]
7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-3h-吡咯嗪-3-酮双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[0861]
在步骤g中用7a-(羟甲基)六氢-3h-吡咯嗪-3-酮代替(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29进行合成(39.6mg，0.25mmol，68％)。最终产物制备为tfa盐。lcms(mm-es apci,pos):m/z 573.2[m h]。
[0862]
实施例84
[0863][0864]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0865]
用2-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(13.1mg，0.24mmol，40％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 526.2(m h)。
[0866]
实施例85
[0867][0868]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-异丁基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0869]
用2-(1-异丁基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-异丁基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(42.4mg，0.71mmol，55％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 568.2(m h)。
[0870]
实施例86
[0871][0872]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0873]
用2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯
萘-1-基)-8-氟-2-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(36.6mg，0.027mmol，42％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 571.2(m h)。
[0874]
实施例87
[0875][0876]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0877]
用2-(6-甲基吡啶-2-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(33.8mg，0.061mmol，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 537.2(m h)。
[0878]
实施例88
[0879][0880]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-7-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0881]
用(5-甲基-1h-吲唑-4-基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤h-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-7-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(7.1mg，0.013mmol，48％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 514.2(m h)。
[0882]
实施例89
[0883]
[0884]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0885]
用吡啶-2-基甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(2.8mg，0.053mmol，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 509.2(m h)。
[0886]
实施例90
[0887][0888]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0889]
在步骤g中用2-(吡啶-3-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(16.9mg，0.032mmol，54％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 525.2(m h)。
[0890]
实施例91
[0891][0892]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-异丙基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0893]
用2-(1-异丙基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-异丙基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(30.9mg，0.053mmol，64％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 554.3(m h)。
[0894]
实施例92
[0895][0896]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0897]
在步骤a中用2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷并且在步骤f中用2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-醇二水合物，根据实施例30步骤a-f、h进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.2mg，0.009mmol，55％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 580.2(m h)。
[0898]
实施例93
[0899][0900]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[0901]
用(2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(9.4mg，0.011mmol，25％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 595.2(m h)。
[0902]
实施例94
[0903][0904]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0905]
用4,4,5,5-四甲基-2-(萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤h-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(8.1mg，0.015mmol，49％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 510.2(m h)。
[0906]
实施例95
[0907][0908]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0909]
用(1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(10.6mg，0.019mmol，45％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 512.3(m h)。
[0910]
实施例96
[0911][0912]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-苯乙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0913]
用2-苯基乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-苯乙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(29.8mg，0.055mmol，75％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 522.2(m h)。
[0914]
实施例97
[0915][0916]
2-(((s)-1-苄基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0917]
在步骤a中用2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷并且在步骤f中用(s)-(1-苄基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-醇二水合物，根据实施例30步骤a-f、h进行合成，得到2-(((s)-1-苄基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.4mg，0.002mmol，4％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 609.3(m h)。
[0918]
实施例98
[0919][0920]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[0921]
在步骤c中用2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(根据实施例44步骤a-c合成)代替2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷并且在步骤h中用(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤c-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(10.4mg，0.013mmol，22％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 577.2(m h)。
[0922]
实施例99
((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(13.0mg，0.024mmol，36％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 521.2(m h)。
[0934]
实施例102
[0935][0936]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0937]
用2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(79.2mg，0.145mmol，76％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 541.2(m h)。
[0938]
实施例103
[0939][0940]
(1s,4s)-5-(3-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丙基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷
[0941]
在步骤g中用3-((1s,4s)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)丙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到(1s,4s)-5-(3-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丙基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(5.1mg，0.009mmol，29％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 575.2(m h)。
[0942]
实施例104
[0943][0944]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0945]
用(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(12.8mg，0.025mmol，42％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 512.2(m h)。
[0946]
实施例105
[0947][0948]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0949][0950]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：在室温下向(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg，0.467mmol)在无水thf(20ml)中的溶液中添加naome(0.117ml，0.514mmol)。将混合物搅拌16小时。使混合物在饱和nh4cl(75ml)与etoac(30ml)之间分配，并用etoac(2x30ml)萃取水层。合并的有机相用盐
水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用5-60％etoac/己烷洗脱，得到(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(97.2mg，0.229mmol，49％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 424.1(m h)。
[0951]
步骤b.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇(93mg，0.344mmol)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(97mg，0.229mmol)、k2co3(0.344ml，0.688mmol)、pd(pph3)4(26.5mg，0.023mmol)在二噁烷(2.3ml，0.229mmol)中的混合物用氩气喷射并在85℃加热16小时。混合物用水(60ml)稀释并用etoac(3x30ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用0-50％etoac/己烷洗脱，得到(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(106.4mg，0.200mmol，87％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 532.2(m h)。
[0952]
步骤c.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇：在0℃下向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(106mg，0.2002mmol)在ch2cl2(4ml，0.2002mmol)中的溶液中添加tfa(0.308ml，4.003mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。将溶液倒入饱和碳酸氢盐(20ml)和etoac(15ml)的混合物中。用etoac(2x15ml)洗涤水层。合并的有机层用饱和碳酸氢盐(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用0-100％(20％meoh/ch2cl2)/ch2cl2梯度洗脱，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(71.9mg，0.167mmol，83％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 432.1(m h)。
[0953]
实施例106
[0954][0955]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0956]
用2-(吡啶-3-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(16.5mg，0.031mmol，38％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 523.2(m h)。
[0957]
实施例107
[0958][0959]
2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)-n,n-二甲基乙-1-胺
[0960]
在步骤g中用2-(二甲基氨基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)-n,n-二甲基乙-1-胺(5.1mg，0.010mmol，9％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 507.2(m h)。
[0961]
实施例108
[0962][0963]
2-(((s)-1-苄基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0964]
在步骤g中用(s)-(1-苄基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用4,4,5,5-四甲基-2-(萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到2-(((s)-1-苄基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(23mg，0.039mmol，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 575.3(m h)。
[0965]
实施例109
[0966][0967]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[0968][0969]
步骤a：在步骤g中用(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用2-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-h进行合成，得到(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(28.6mg，0.039mmol，42％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 731.4(m h)。
[0970]
步骤b.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：将(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(28.6mg，0.039mmol)和pd/c(5％degussa型，15mg，0.141mmol)在meoh(0.196ml，0.039mmol)中的经搅拌混合物脱气并使其在h2气氛下搅拌2小时。滤出pd/c并用meoh洗涤。将滤液真空浓缩，得到(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(20.3mg，0.032mmol，81％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 641.3(m h)。
[0971]
步骤c.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)：向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(20.3mg，0.032mmol)在ch2cl2(0.634ml，0.032mmol)中的溶液中添加tfa(0.049ml，0.634mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应物真空浓缩。通过gilson制备型hplc(5-95％acn/h2o，20分钟)纯化残余物，然后冻干，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)(7.5mg，0.010mmol，30％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 541.3(m h)。
[0972]
实施例110
[0973][0974]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0975]
用2-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(14.6mg，0.027mmol，57％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 526.2(m h)。
[0976]
实施例111
[0977][0978]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[0979]
用2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-胺二盐酸盐代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(16.9mg，0.032mmol，39％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 525.2(m h)。
[0980]
实施例112
[0981][0982]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0983]
用2-(7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-氟萘-1-基)-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(12.5mg，0.024mmol，65％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 528.2(m h)。
[0984]
实施例113
[0985][0986]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0987]
在步骤g中用2-(吡啶-3-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(9.0mg，0.016mmol，28％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 541.2(m h)。
[0988]
实施例114
[0989][0990]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0991]
用2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.7mg，0.007mmol，20％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 544.2(m h)。
[0992]
实施例115
[0993][0994]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0995]
在步骤g中用((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(6.5mg，0.012mmol，19％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 551.2(m h)。
[0996]
实施例116
[0997][0998]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[0999][1000]
步骤a.4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向1-溴-8-甲基萘(1g，4.5mmol)在二噁烷(23ml)中的溶液中添加乙酸钾(1.3g，14mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.4g，14mmol)并且将反应物用n2喷射15分钟，然后添加pdcl2(dppf)(330mg，0.45mmol)。将反应物加热至95℃持续18hr。将反应物真空浓缩并溶解于dcm中。通过gf/f纸过滤浆液并将有机物真空浓缩。使用0
‑‑
》30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂对粗材料进行色谱分离，得到4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.5g，4.5mmol，99％收率)。hplc(5-95％acn/h2o 0.1％tfa)4.67min。
[1001]
步骤b：4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且用4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(8.0mg，0.015mmol，25％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 495.2(m h)。
[1002]
实施例117
[1003][1004]
3-(8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丙腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1005][1006]
步骤a.(e)-1-溴-8-(2-乙氧基乙烯基)萘。将1,8-二溴萘(1.00g，3.50mmol)、pd(pph3)4(0.404g，0.350mmol)、2m na2co3(5.25ml，10.5mmol)和1,4-二噁烷(20ml)的混合物脱气并通过注射器添加纯净的(e)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.83g，4.2mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌两天半。将混合物冷却并使其在etoac(30ml)与水(100ml)之间分配。分离各层。有机层用盐水洗涤，滗析，经na2so4干燥并真空浓缩，并且在硅胶上对残余物进行色谱分离，用2％etoac/己烷洗脱，得到为黄色油状物的(e)-1-溴-8-(2-乙氧基乙烯基)萘，其在-20℃下结晶。1h nmr(400mhz,cdcl3):7.82(dd,j＝7.5,1.3hz,1h),7.77(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),7.76-7.69(m,1h),7.41-7.35(m,2h),7.22(dd,j＝8.0,7.4hz,1h),7.11(d,j＝12.5hz,1h),6.55(d,j＝12.5hz,1h),4.02(q,j＝7.0hz,2h),1.40(t,j＝7.0hz,3h)。
[1007]
步骤b.2-(8-溴萘-1-基)乙-1-醇。立即向(e)-1-溴-8-(2-乙氧基乙烯基)萘(200mg，0.72mmol)在四氢呋喃(2.5ml)中的经搅拌溶液中添加浓氯化氢水溶液(0.5ml，3.00mmol)并将反应混合物搅拌1h。使混合物在etoac(20ml)与水(10ml)之间分配并分离各层。有机层用0.5m nahco3洗涤并倒入烧瓶中。在剧烈搅拌下添加硼氢化钠(273mg，
7.2mmol)。1h后，滗析有机层，用饱和nahco3和盐水(各5ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发，得到为浅黄色结晶固体的2-(8-溴萘-1-基)乙-1-醇，收率几乎定量。
[1008]
步骤c.甲磺酸2-(8-溴萘-1-基)乙酯。将粗2-(8-溴萘-1-基)乙-1-醇(181mg，0.721mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.19ml，1.1mmol)在二氯甲烷(5ml)中的经搅拌溶液在冰盐浴中冷却并逐滴添加甲磺酰氯(67μl，0.87mmol)。使反应混合物在2h期间升温至室温，然后使其在己烷-etoac(1:1，15ml)与0.5m nahco3(5ml)之间分配。分离各层。有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，并真空蒸发。将残余物溶解于mtbe(2ml)中，过滤并在n2下蒸发，得到为无色油状物的粗甲磺酸2-(8-溴萘-1-基)乙酯。
[1009]
步骤d.3-(8-溴萘-1-基)丙腈。将粗甲磺酸2-(8-溴萘-1-基)乙酯(393mg，1.19mmol)、氰化钠(88mg，1.8mmol)和n,n-二甲基乙酰胺(2.4ml)的混合物在室温搅拌3天，然后加热至50c持续4h。将混合物冷却并使其在etoac(15ml)与水(10ml)之间分配。分离各层。有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，并真空蒸发。在硅胶上对残余物进行色谱分离，用10％etoac/己烷洗脱，得到为无色重油的3-(8-溴萘-1-基)丙腈(290mg，93％)。
[1010]
步骤e.3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)丙腈。向3-(8-溴萘-1-基)丙腈(74mg，0.28mmol)在二噁烷(1.42ml)中的溶液中添加乙酸钾(1.3g，0.85mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(217mg，0.85mmol)，并且将反应物用n2喷射15分钟，然后添加pdcl2(dppf)(21mg，0.028mmol)。将反应物加热至95℃持续18hr。将反应物真空浓缩并溶解于dcm中。通过gf/f纸过滤浆液并将有机物真空浓缩。使用0
‑‑
》30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂对所述材料进行色谱分离，得到3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)丙腈(48mg，0.08mmol，27％收率)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.89-7.93(m,2h),7.72-7.8(m,2h),7.38-7.55(m,2h),3.45(t,2h),2.77(t,2h),1.26(s,12h)。
[1011]
步骤f：3-(8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丙腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)。用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且用3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)丙腈(32.5mg，0.074mmol)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(5.0mg，0.006mmol，60％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 552.3(m h)。
[1012]
实施例118
[1013][1014]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(吡咯烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸酯
[1015]
用吡咯烷代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成
(49mg，0.084mmol，68％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 471.2(m h)。
[1016]
实施例119
[1017][1018]
4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸酯
[1019]
用氮杂环丁烷代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(34mg，0.06mmol，88％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 457.2(m h)。
[1020]
实施例120
[1021][1022]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1023]
用n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(30mg，0.041mmol，88％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 500.3(m h)。
[1024]
实施例121
[1025][1026]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((s)-2-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸酯
[1027]
用(s)-2-氮杂环丁烷甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(20.9mg，0.035mmol，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 487.2(m h)。
[1028]
实施例122
醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(24mg，0.05mmol，42％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 486.2(m h)。
[1040]
实施例125
[1041][1042]
1-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-胺
[1043]
用3-(boc-氨基)-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且用2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(54mg，0.11mmol，51％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 504.2(m h)。
[1044]
实施例126
[1045][1046]
4-(2-(3-氨基-3-乙基氮杂环丁烷-1-基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[1047]
用3-(boc-氨基)-3-乙基氮杂环丁烷盐酸盐代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(34mg，0.068mmol，41％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 500.2(m h)。
[1048]
实施例127
[1049][1050]
1-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-n,n,3-三甲基氮杂环丁烷-3-胺
[1051]
用n,n,3-三甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，
516.2(m h)。
[1064]
实施例131
[1065][1066]
4-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
[1067]
用4-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h-i进行合成(25mg，0.046mmol，67％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 547.2(m h)。
[1068]
实施例132
[1069][1070]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1071]
用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且用2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成(7mg，0.013mmol，72％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 533.2(m h)。
[1072]
实施例133
[1073][1074]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1075][1076]
步骤a.8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇。将8-溴-3,4-二氢-2h-萘-1-酮(1500mg，6.66mmol)在四氢呋喃(22ml)中的经搅拌溶液在冰丙酮浴上冷却并且逐滴添加在二乙醚中的甲基溴化镁(2.67ml，8.00mmol)。将反应混合物在-30℃搅拌1h并升温至室温。将混合物在冰浴中冷却并逐滴添加到冰(50g)和乙酸(10ml)的经搅拌混合物中。用mtbe(100ml)萃取悬浮液。分离有机层并用水、2m na2co3和盐水(各20ml)洗涤，并且将合并的水相用mtbe再萃取。将合并的有机萃取物真空蒸发，重新溶解于甲醇(10ml)中并添加35％肼(2ml)。将反应混合物加热至回流，持续1h。将反应物冷却，使其在己烷与水(各50ml)之间分配并分离各层。有机相用水和盐水(各20ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。合并的水相用己烷(30ml)再萃取，真空浓缩并与先前的萃取物合并。使用10％etoac/己烷作为洗脱剂，在硅胶上对所述材料进行色谱分离，得到为无色臭味固体的8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(937mg，58％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 223.1(m-oh)。
[1077]
步骤b.8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢萘。将8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(500mg，2.07mmol)在二氯甲烷(10ml)中的经搅拌溶液在干冰-丙酮浴中冷却并且添加三乙基硅烷(1.66ml，10.4mmol)，接着逐滴添加2,2,2-三氟乙酸(0.48ml，6.2mmol)。经20min使反应混合物升温至-30℃，然后经1h升温至-20℃，并升温至室温过夜。使混合物在水(10ml)与己烷(30ml)之间分配并分离有机层。有机相用饱和nahco3洗涤，经na2so4干燥，在减压下小心蒸发并使用戊烷作为洗脱剂在硅胶上进行色谱分离，得到为无色油状物的8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢萘(310mg，66％)。
[1078]
步骤c.4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下将8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢萘(300mg，1.33mmol)在四氢呋喃(7ml)中的经搅拌溶液在co
2-丙酮浴中冷却并经5min逐滴添加丁基锂(0.59ml，1.47mmol)。将溶液在-78℃下搅拌5min并且逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.33ml，1.60mmol)。经2h使反应混合物升温至室温并在己烷(30ml)与饱和nh4cl(10ml)之间分配。分离有机层。有机层用水和盐水(各10ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。使用2％至10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，在硅胶上对残余物进行色谱分离，得到为无色粘稠油状物的4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(289mg，80％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):7.58(dm,j＝7.1hz,2h),7.11(dm,j＝7.5hz,2h),7.06(t,j
＝7.2hz,2h),3.72-3.63(m,1h),2.84-2.69(m,2h),1.93-1.83(m,2h),1.76-1.66(m,2h),1.35(s,6h),1.34(s,6h),1.20(d,j＝7.0hz,3h)。
[1079]
步骤d.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在步骤g中用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且用4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-h进行合成，得到为无色固体的标题化合物(26％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 617.3(m h)。
[1080]
步骤e.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。使用(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，类似于实施例3步骤i进行合成。以游离碱形式送检，lcms(mm-es apci,pos):m/z 517.3(m h)。
[1081]
实施例134
[1082][1083]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1084][1085]
步骤a.2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯。在-40℃、氮气下通过缓慢插管(cannulation)向(s)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(5.7g，36.3mmol)和3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(16.8ml，145mmol)在36ml的thf中的经搅拌溶液中添加lihmds(76.2ml，76.2mmol)(1m，在thf中)。15分钟后，移除冷浴。将反应物升温至室温并搅拌2小时。反应物用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭，然后部分浓缩至约60ml。使残余材料在乙酸乙酯(100ml)与
水(100ml)之间分配并分离各层。有机物用盐水洗涤1
×
100ml，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷梯度(20％至80％乙酸乙酯)洗脱。粗产物(共计5.55g)含有2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯和2-亚甲基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(步骤b的产物)的混合物(大约2.7:1)，并且不经进一步纯化即以粗品使用。
[1086]
步骤b.2-亚甲基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯。在0℃、氮气下，通过注射器向nah(139mg，3.47mmol)在40ml的thf中的经搅拌悬浮液中添加2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯和2-亚甲基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(710mg，2.89mmol)在20ml的thf中的作为溶液的2.7:1混合物。添加完成后，将混合物加热至回流过夜。将反应物冷却至室温并用水(20ml)淬灭。通过旋转蒸发除去大部分thf，并且使残余溶液在乙酸乙酯(50ml)与水(50ml)之间分配。有机物经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到为橙色油状物的2-亚甲基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯，其不经进一步纯化即以粗品使用。
[1087]
步骤c.2,5-二氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯。在-78℃下，通过插入溶液中的移液管向粗2-亚甲基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(1.1g，5.26mmol)在14ml二氯甲烷中的经搅拌溶液中添加臭氧气体。使臭氧连续通过溶液，直到出现淡蓝色(约15分钟)。关闭臭氧发生器，然后使氧气通过反应物约5分钟。断开臭氧发生器并使氮气再通过溶液5分钟。在-78℃下添加为纯净固体的聚合物结合的三苯基膦(3.50g，10.5mmol)。使反应物升温至室温并缓慢搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩，得到1g淡黄色油状物，其不经进一步纯化即以粗品使用。
[1088]
步骤d.2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯。将2,5-二氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(1.08g，5.113mmol)装入具有甲醇(17ml，5.1mmol)的配备有搅拌棒和氮气入口的50ml圆底烧瓶中。向搅拌溶液中添加纯净的硼氢化钠(0.14g，3.8mmol)。5分钟后，混合物用10％k2co3水溶液缓慢淬灭，并用5份25％ipa/dcm萃取水层。合并的有机物经na2so4干燥并真空浓缩，得到969mg白色固体，其不经进一步纯化即以粗品使用。
[1089]
步骤e.2-氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯。在-78℃下，通过注射器向粗2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(4.8:1顺式:反式异构体)(1g，4.69mmol)在二氯甲烷(14.2ml，4.69mmol)中的经搅拌溶液添加纯净的deoxo-fluor(0.86ml，4.7mmol)。将反应物搅拌过夜并使其升温至室温。然后使混合物在25％ipa/dcm与水之间分配并分离各层。将水层用25％ipa/dcm洗涤3x，并且将有机物合并，并经na2so4干燥。通过快速色谱浓缩纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷梯度(0％至60％乙酸乙酯)洗脱，得到含有单一外消旋反式非对映异构体的为澄清油状物的2-氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(210mg，0.98mmol，21％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.30,(m,1h),4.21(m,2h),3.16(m,1h),2.73(m,4h),2.45(m,1h),2.19(m,2h),1.28(m,3h)。
[1090]
步骤f.(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇。将2-氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(0.21g，0.990mmol)和无水thf(2ml)装入配备有搅拌棒的25ml梨形烧瓶中。将混合物冷却至0℃并逐滴添加lah(1m，在thf中)(2.97ml，2.97mmol)。该容器配备有冷水冷凝器并加热至70℃，持续4小时。将混合物用乙醚稀释，冷却至0℃并用110μl di水淬
灭。向混合物中添加110μl的15％naoh水溶液，然后添加330μl的di水。使容器升温至室温并搅拌15分钟。向混合物中添加无水硫酸镁。将混合物搅拌15分钟，然后过滤并真空浓缩。lcms(mm-es apci,pos):m/z 160.2(m h)。
[1091]
步骤g.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶根据实施例29步骤h-i合成，其中用((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇(34mg，0.058mmol，62％)。以tfa盐的形式送检。lcms(mm-es apci,pos):m/z 577.2(m h)。
[1092]
实施例135
[1093][1094]
(7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲醇
[1095][1096]
步骤a.(1r,5s)-3-(2-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：在配备有搅拌棒的10ml玻璃压力容器中，向(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(0.046g，0.16mmol)、(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.03g,0.054mmol)、碳酸钾(0.022g，0.16mmol)和binap(0.0067g，0.011mmol)在0.27ml甲苯中的混合物中添加乙酸钯(ii)(0.0012g，0.0054mmol)。将混合物用氩气喷射5分钟，然后密封并加热至110℃持续8小时。将容器冷却至室温，并且将混合物过滤，真空浓缩，并通过柱色谱纯化(redisep 4g，0至20％meoh/dcm，含1％nh4oh)。(15mg，0.019mmol，35％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 803.3(m h)。
[1097]
步骤b.(7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲醇：将(1r,5s)-3-(2-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.015g，0.0187mmol)构成(constitute)于二氯甲烷(0.5ml，0.0187mmol)中并在室温下搅拌。将2,2,2-三氟乙酸(0.5ml，0.0187mmol)逐滴添加到容器中并将混合物在室温下搅拌2.25小时。将混合物真空浓缩并通过反相制备型hplc纯化(5-95％acn/水/0.1％tfa，20min)。将含有产物的级分冷冻并冻干过夜，以提供为白色固体的期望产物。lcms(mm-es
apci,pos):m/z 589.3(m h)。
[1098]
实施例136
[1099][1100]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1101]
用(s)-(四氢呋喃-2-基)甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h-i进行合成(21mg，0.033mmol，49％)。以tfa盐的形式送检。lcms(mm-es apci,pos):m/z 520.2(m h)。
[1102]
实施例137
[1103][1104]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((r)-四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1105]
用(r)-(四氢呋喃-2-基)甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h-i进行合成(21mg，0.033mmol，49％)。以tfa盐的形式送检。lcms(mm-es apci,pos):m/z 520.2(m h)。
[1106]
实施例138
[1107][1108]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((r)-2-甲氧基丙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1109]
用(r)-2-甲氧基丙-1-醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h-i进行合成(1mg，0.0014mmol，4％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 508.2(m h)。
[1110]
实施例139
[1111][1112]
4-(2-(2-(6-氨基吡啶-2-基)乙氧基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[1113]
在步骤f中用2-(6-氨基吡啶-2-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-醇二水合物，根据实施例30进行合成(9.7mg，0.018mmol，46％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 538.2(m h)。
[1114]
实施例140
[1115][1116]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[1117]
在步骤f中用2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙-1-醇代替2-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-醇二水合物，根据实施例30进行合成(12.7mg，0.023mmol，68％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 553.2(m h)。
[1118]
实施例141
[1119][1120]
5-(2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)乙基)吡啶-2-胺
[1121]
在步骤h中用2-(6-氨基吡啶-3-基)乙-1-醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29进行合成(21mg，0.038mmol，69％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 556.2(m h)。
[1122]
实施例142
[1123][1124]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-5-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1125]
在步骤h中用4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-5-醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29进行合成(8.6mg，0.015mmol，41％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 556.2(m h)。
[1126]
实施例143
[1127][1128]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-6-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1129]
在步骤h中用4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-6-醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29进行合成(16mg，0.029mmol，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 556.2(m h)。
[1130]
实施例144
[1131][1132]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1133]
在步骤h中用2-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)乙-1-醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29进行合成(11mg，0.020mmol，52％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 544.2(m h)。
[1134]
实施例145
[1135][1136]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1137]
在步骤h中用2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)乙-1-醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29进行合成(10mg，0.018mmol，39％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 544.2(m h)。
[1138]
实施例146
[1139][1140]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1141]
在步骤h中用2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙-1-醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29进行合成(19mg，0.035mmol，70％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 544.2(m h)。
[1142]
实施例147
[1143][1144]
2-(2-(1h-吡唑-1-基)乙氧基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1145]
在步骤h中用2-(1h-吡唑-1-基)乙-1-醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29进行合成(12mg，0.023mmol，22％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 530.2(m h)。
[1146]
实施例148
[1147][1148]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1149]
在步骤h中用1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29进行合成(20mg，0.035mmol，57％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 566.2(m h)。
[1150]
实施例149
[1151][1152]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4s)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1153]
在步骤h中用((2s,4s)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29进行合成(16mg，0.028mmol，67％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 563.3(m h)。
[1154]
实施例150
[1155][1156]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1157]
在步骤h中用咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29进行合成(17mg，0.030mmol，43％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 566.2(m h)。
[1158]
实施例151
[1159][1160]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1161]
在步骤g中用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇，根据实施例33进行合成(14mg，0.026mmol，44％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 534.2(m h)。
[1162]
实施例152
[1163][1164]
(1r,5r,6r)-3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇
[1165]
在步骤b中用氮杂环丁烷代替2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇，根据实施例32进行合成(26mg，0.053mmol，52％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 491.2(m h)。
[1166]
实施例153
[1167][1168]
(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇
[1169]
在步骤b中用(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇，根据实施例32进行合成(5mg，0.0087mmol，62％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 577.3(m h)。
[1170]
实施例154
[1171][1172]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1173]
在步骤h中用2-(4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)乙-1-醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29进行合成(19mg，0.035mmol，53％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 545.2(m h)。
[1174]
实施例155
[1175][1176]
(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇
[1177]
在步骤b中用3,3,3-三氟丙-1-醇代替2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇，根据实施例32进行合成(12mg，0.022mmol，24％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 548.2(m h)。
[1178]
实施例156
[1179][1180]
4-(8-氟-4-(1-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1181][1182]
步骤a.(1r,5s)-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.0g，4.7mmol)和三乙胺(0.79ml，5.6mmol)在dcm(23ml)中的溶液中添加三苯甲基-cl(1.4g，5.0mmol)并将反应物在室温搅拌1天。添加另外的(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.40g)并将反应物搅拌8h。将反应物用dcm稀释并用水和盐水洗涤。将有机物浓缩成残余物并通过快速色谱纯化，用0
→
50％etoac/己烷洗脱，得到标题化合物(2.0g，93％)。
[1183]
步骤b.1-甲基-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在-30℃、n2下，向(1r,5s)-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.30g，0.66mmol)和n,n,n',n'-四甲基乙二胺(0.23ml，1.5mmol)在二乙醚(4.4ml)中的悬浮液中添加sbuli(1.4m，在环己烷中，1.1ml，1.5mmol)。添加后，将混合物缓慢升温至0℃，得到黄色悬浮液。将混合物在0℃搅拌30min，然后添加碘甲烷(0.041ml，0.66mmol)。添加后，将所得混合物在0℃搅拌15min并用nh4cl(饱和)淬灭。然后将混合物用dcm萃取，并且将dcm萃取物用na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的粗期望产物(0.29g，0.62mmol，94％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 227.3(m h-ph3c)。
[1184]
步骤c.1-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在室温下向1-甲基-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.28g，0.60mmol)在1,4-二噁烷(6.0ml)中的溶液中添加hcl(1.0n，1.8ml，1.8mmol)。将溶液在室温搅拌1h，然后用固体nahco3(0.15g，1.8mmol)处理。将混合物在室温搅拌10min。将所得混合物浓缩至干燥，得到白色固体。用dcm(10ml)萃取固体并使所得悬浮液通过硅藻土短垫。浓缩滤液，得到为白色半固体的粗期望产物(0.31g)。
[1185]
步骤d.2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶。向含有7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(0.93g，4.3mmol)的烧瓶中添加pocl3(8.0ml，86mmol)。用冰浴冷却混合物并添加dipea(2.2ml，13mmol)。移除冰浴，将混合物加热至介于100-110℃之间，直到获得澄清溶液(～20h)。将所得溶液冷却并浓缩，得到褐色油状物。将油状物溶解于dcm中，并且用k3po4(37％，10ml)和冰(20g)的混合物淬灭溶液。将所得混合物剧烈搅拌10min。分离得到的两层，将有机层进一步用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到为褐色固体的粗期望产物(1.5g)。
[1186]
步骤e.4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶。向含有粗2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.5g，～4.3mmol)的烧瓶中添加ms(3a，0.40g)、1,4-二噁烷(22ml)、苯甲醇(0.49ml，4.7mmol)和dipea(2.3ml，13mmol)。在n2下将混合物在60℃搅拌7h。将混合物浓缩至干燥并用etoac稀释。通过硅藻土短垫过滤所得混合物。将滤液浓缩，并且通过快速色谱纯化残余物，用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为白色固体的期望产物(0.68g，2.1mmol，49％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 324.1(m h)。
[1187]
步骤f.(s)-4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向4-(苄氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.30g，4.01mmol)在1,4-二噁烷(40ml)中的溶液中添加(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.667ml，5.61mmol)，然后添加cs2co3(3.27g，10.0mmol)。在n2下将混合物在80℃加热3h并使其在室温搅拌15h。所得混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土短垫过滤。浓缩滤液，并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。将期望级分合并，用na2co3(2m)碱化并用etoac萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到为灰白色固体的期望产物(0.91g，2.26mmol，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 403.1(100％),405.1(50％)(m h,m 3h。
[1188]
步骤g.(s)-4-(4-(苄氧基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇。将含有(s)-4-(苄氧基)-7-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.63mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇(0.575g，2.13mmol)、na2co3(2.05ml，4.10mmol)、pd(pph3)4(0.19g，0.16mmol)在二噁烷(16.4ml)中的混合物的烧瓶用n2喷射。将混合物在n2下在80℃加热7h并冷却至室温。将所得混合物用水淬灭并用etoac萃取。合并的etoac萃取物经na2so4干燥，浓缩，并通过制备型c18 hplc(gilson，5-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用dcm萃取。将合并的dcm萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到为灰白色固体的期望产物(385mg，0.75mmol，46％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 511.2(m h)。
[1189]
步骤h.(s)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。向具有搅拌棒的烧瓶中添加pd/c(160mg，0.151mmol)。接着添加(s)-4-(4-(苄氧基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(385g，0.75mmol)在etoac(15ml)中的溶液。将烧瓶用隔膜封闭并在h2气球下在室温搅拌15h。混合物通过硅藻土过滤，并且硅藻土进一步用dcm/meoh(2:1，200ml)洗涤。将合并的有机物浓缩并干燥，得到为灰白色固体的期望产物(290mg，0.69mmol，92％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 421.2(m h)。
[1190]
步骤i.(s)-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-甲基吡
咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇。向(s)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(250mg，0.60mmol)和咪唑(202mg，2.97mmol)在dmf(5.9ml)中的溶液中添加tbs-cl(448mg，2.97mmol)。将混合物在室温搅拌3h并用etoac稀释。有机物用水(50ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用meoh/etoac(0-30％，含2％et3n)洗脱，得到为灰白色固体的期望产物(230mg，0.43mmol，72％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 535.2(m h)。
[1191]
步骤j.3-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向1-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(23mg，0.10mmol)、(s)-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(27mg，0.050mmol)、2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(38mg，0.10mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(0.50ml)中的混合物中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(26μl，0.15mmol)。将溶液在室温搅拌15h并用etoac淬灭。将所得溶液用水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到为褐色油状物的粗期望产物(17.0mg，0.023mmol，45％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 743.3(m h)。
[1192]
步骤k.4-(8-氟-4-(1-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯。向粗3-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(17mg，0.023mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(0.3ml)。将溶液在室温搅拌3h。然后向混合物中添加tbaf(0.1ml，1m，0.1mmol)。将所得混合物在室温搅拌10min并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，5-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(6mg，0.008mmol，35％，经2步)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 529.3(m h)。
[1193]
实施例157
[1194][1195]
3-(3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-1-基)丙腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)
氯-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(140mg，0.26mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇(106mg，0.39mmol)、na2co3(0.39ml，0.79mmol)和pd(pph3)4(30.2mg，0.026mmol)在二噁烷(3.7ml)中的混合物用n2喷射并在密封管中在85℃加热15h。将混合物冷却至室温并用etoac(30ml)、水(20ml)和nh4cl(饱和)淬灭。分离得到的两层。有机层用na2so4干燥，过滤，浓缩，并且通过快速色谱纯化残余物，用0-15％meoh/etoac洗脱，得到为淡黄色固体的期望产物(136mg，0.21mmol，81％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 643.3(m h)。
[1202]
步骤f.1-(2-氰基乙烯基)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下向3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(33mg，0.051mmol)在thf(1.0ml)中的溶液中添加氰甲基膦酸二乙酯(25μl，0.15mmol)，接着添加nah(6.2mg，0.15mmol)。将溶液在0℃搅拌0.5h。然后将混合物浓缩至干燥，得到黄色固体。使固体在nahco3(饱和)与dcm/ipa(5:1)之间分配。分离两层，将有机层干燥并浓缩，得到为淡褐色固体的粗期望产物(40mg，0.060mmol，117.0％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 666.3(m h)。
[1203]
步骤g.1-(2-氰乙基)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将1-((e)-2-氰基乙烯基)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(25mg，0.038mmol)、pd/c(40.0mg，0.038mmol)和meoh(2ml)的混合物在h2气球下在室温搅拌3h。通过硅藻土短垫过滤混合物。用meoh漂洗硅藻土并且将合并的滤液浓缩，得到为淡黄色材料的粗期望产物(24mg，0.036mmol，95％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 668.2(m h)。
[1204]
步骤h.3-(3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-1-基)丙腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)。向1-(2-氰乙基)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(24mg，0.036mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(0.3ml)。将混合物在室温搅拌2h并浓缩。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(13mg，0.016mmol，45％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 568.2(m h)。
[1205]
实施例158
氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1,8-二羧酸酯。向8-(叔丁基)1-甲基3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1,8-二羧酸酯(71mg，0.26mmol)、(s)-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(根据实施例156合成)(70mg，0.13mmol)、2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(100mg，0.26mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(1.3ml)中的混合物中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(69μl，0.39mmol)。将溶液在室温搅拌1.5h，然后用etoac淬灭。所得混合物用水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-100％乙酸乙酯/己烷(含2％et3n)洗脱，得到为白色固体的期望产物(87mg，0.11mmol，84％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 787.3(m h)。
[1212]
步骤d.8-(叔丁基)1-甲基3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1,8-二羧酸酯。向8-(叔丁基)1-甲基3-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1,8-二羧酸酯(80mg，0.10mmol)在thf(1.0ml)和甲醇(0.50ml，0.10mmol)中的溶液中添加氢氧化锂(0.30ml，0.61mmol)。将混合物在室温搅拌4h，然后用nh4cl(饱和)淬灭。用etoac萃取混合物并且将萃取物用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-100％meoh/etoac(含2％et3n)洗脱，得到为白色固体的期望产物(8.0mg，0.012mmol，12％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 673.2(m h)。
[1213]
步骤e.3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)。向8-(叔丁基)1-甲基3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1,8-二羧酸酯(8.0mg，0.012mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(0.3ml)。将混合物在室温搅拌4h并浓缩。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并浓缩，得到为黄色固体的期望产物(8.0mg，0.010mmol，84％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 573.2(m h)。
[1214]
实施例159
[1215][1216]
3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1217][1218]
步骤a.8-(叔丁氧羰基)-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸。向8-(叔丁基)1-甲基3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1,8-二羧酸酯(131mg，0.26mmol)在二噁烷(5.0ml)中的溶液中添加naoh(2m，2.2ml，4.4mmol)。将混合物在80℃加热20h。将混合物冷却至室温，用柠檬酸(10％，10ml)酸化并用etoac萃取。有机物用na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，用etoac/己烷(0-100％)洗脱，得到为白色泡沫的期望产物(96mg，0.19mmol，75％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 201.0(m h-ph3c-异丁烯)。
[1219]
步骤b.1-氨基甲酰基-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向8-(叔丁氧羰基)-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-羧酸(96mg，0.19mmol)和hobt(59mg，0.39mmol)在dmf(1.9ml)中的溶液中添加edc(74mg，0.39mmol)。将混合物在室温搅拌1h，并添加nh4oh(0.2ml，0.19mmol)。将所得混合物在室温搅拌0.5h。将混合物用etoac淬灭，用柠檬酸(10％，20ml)、nahco3(饱和)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，并且使用etoac/己烷(0-100％)作为洗脱剂，用硅胶柱纯化，得到为白色固体的期望产物(49mg，0.098mmol，51％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 256.3(m h-ph3c)。
[1220]
步骤c.1-氨基甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在室温下，向1-氨基甲酰基-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(49mg，0.098mmol)在1,4-二噁烷(0.99ml)中的溶液中添加hcl(0.20ml，0.20mmol)。将溶液在室温搅拌1h。将混合物用固体nahco3(17mg，0.20mmol)处理并在室温搅拌30min。将所得混合物浓缩至干燥，得到白色固体。将固体与dcm(10ml)一起研磨并使其通过过滤塞。浓缩滤液，得到为白色固体的粗期望产物。
[1221]
步骤d.3-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-氨基甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向1-氨基甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(24mg，0.095mmol)、(s)-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(根据实施例156合成)(30mg，0.056mmol)、2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(43mg，0.11mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(0.56ml)中的混合物中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(29μl，0.17mmol)。将溶液在室温搅拌1h。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％
ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化混合物。将期望的反应物合并，用nahco3(饱和)碱化并用etoac萃取。将etoac萃取物用na2so4干燥并浓缩，得到为黄色固体的不纯的期望产物(50mg，0.039mmol，115％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 772.2(m h)。
[1222]
步骤e.1-氨基甲酰基-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下向3-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-氨基甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.065mmol)在thf(0.90ml)中的溶液中添加tbaf(0.18ml，0.18mmol)。将溶液在室温搅拌1h并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用etoac萃取。将etoac萃取物用na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的期望产物(31mg，0.047mmol，72％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 658.3(m h)。
[1223]
步骤f.3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)。向1-氨基甲酰基-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(25mg，0.038mmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.3.0ml)。浓缩混合物，并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为吸湿性黄色固体的标题化合物(5mg，0.0064mmol，17％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 558.2(m h)。
[1224]
实施例160
[1225][1226]
4-(4-(1-氯-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1227][1228]
步骤a.1-氯-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在-40℃下向(1r,5s)-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(136mg，0.30mmol)在乙氧基乙烷(3.0ml，0.30mmol)中的悬浮液中添加n1,n1,n2,n2-四甲基乙烷-1,2-二胺(68μl，0.45mmol)，然后缓慢添加仲丁基锂(0.32ml，0.45mmol)。将混合物升温至0℃并在该温度下保持20min，然后冷却至-70℃。接着，添加六氯乙烷(142mg，0.60mmol)。将混合物升温至室温并用nh4cl(饱和)淬灭。用etoac萃取混合物，并且将etoac萃取物用na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，用etoac/己烷(0-20％)洗脱，得到为白色泡沫的期望产物(123mg，0.25mmol，84％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 191.2(100％),193.1(40％)(m h-ph3c-异丁烯,m 3-ph3c-异丁烯)。
[1229]
步骤b.1-氯-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在室温下向1-氯-3-三苯甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(123mg，0.25mmol)在1,4-二噁烷(2.5ml，0.25mmol)中的溶液中添加hcl(0.63ml，0.63mmol)。将溶液在室温搅拌1h。将混合物用固体nahco3(63mg，0.76mmol)处理并在室温搅拌30min。将所得混合物浓缩至干燥，得到白色固体。将固体与dcm(10ml)一起研磨并使其通过过滤塞。浓缩滤液，得到为白色固体的粗期望产物。
[1230]
步骤c.3-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-氯-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向1-氯-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(28mg，0.11mmol)、(s)-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(30mg，0.056mmol)、2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(43mg，0.11mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(0.56ml)中的混合物中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(29μl，0.17mmol)。将溶液在室温搅拌1.5h。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化混合物。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用etoac萃取。将etoac萃取物用na2so4干燥并浓缩，得到
为白色固体的期望产物(30mg，0.039mmol，70％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 763.3(100％),765.2(50％)(m h,m 3)。
[1231]
步骤d.1-氯-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下向3-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-氯-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(30mg，0.039mmol)在thf(1.0ml)中的溶液中添加tbaf(0.20ml，1.0m，0.20mmol)。将混合物在0℃搅拌30min。混合物用etoac稀释并用水洗涤。有机溶液用na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的粗期望产物。
[1232]
步骤e.4-(4-(1-氯-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)。向1-氯-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(26mg，0.04mmol)在dcm(2.0ml，0.040mmol)中的溶液中添加tfa(0.40ml，0.040mmol)。将溶液在室温搅拌1h并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并浓缩成为黄色固体的标题化合物(16mg，0.020mmol，50％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 549.2(m h)。
[1233]
实施例161
[1234][1235]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1236][1237]
步骤a.7-溴-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚。在-40℃向ticl4(0.49ml，4.40mmol)
在dcm(5.0ml)中的悬浮液中逐滴添加二甲基锌(2m，2.2ml，4.40mmol)。添加后，将所得混合物在-40℃和-30℃下搅拌20min。然后，逐滴添加7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(422mg，2.00mmol)在dcm(2.0ml)中的溶液。添加后，将混合物升温至室温并使其在室温搅拌15h。混合物用nh4cl(饱和)淬灭并用dcm萃取。dcm萃取物经na2so4干燥并通过硅藻土短垫过滤。将滤液浓缩至干燥，得到黄色油状物。将油状物溶解于dcm(5ml)中并冷却至0℃。添加m cpba(70％，492mg，2.0mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1h，然后用na2s2o3(10％，5ml)和nahco3(饱和，5ml)淬灭并分离各层。将有机物用na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，用己烷洗脱，得到为无色油状物的期望产物(297mg，1.32mmol，66％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ7.30(d,j＝7.6hz,1h),7.11(d,j＝7.6hz,1h),6.97(t,j＝7.6hz,1h),2.87(t,j＝7.4hz,2h),1.94(d,j＝7.4hz,2h),1.42(s,6h)。
[1238]
步骤b.2-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在-70℃下，向7-溴-1,1-二甲基-2,3-二氢-1h-茚(280mg，1.24mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加丁基锂(0.75ml，1.87mmol)。将反应物在-70℃下搅拌1h。然后将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.38ml，1.87mmol)添加到混合物中。移除冷浴，并且使反应物升温至室温并在室温再搅拌2h。将反应物用nh4cl(饱和)淬灭并用etoac萃取。有机溶液经na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，用0-100％etoac/己烷洗脱，得到为无色油状物的期望产物(380mg，1.40mmol，112％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ7.55(d,j＝7.2hz,1h),7.23(d,j＝7.2hz,1h),7.11(t,j＝7.2hz,1h),2.85(t,j＝7.6hz,2h),1.88(d,j＝7.6hz,2h),1.40(s,6h),1.35(s,12h)。
[1239]
步骤c.(1r,5s)-3-(7-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸酯。向含有(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤a-g合成)(50mg，0.098mmol)、k3po4(42mg，0.20mmol)、pd2(dba)3(14mg，0.015mmol)和s-phos(12mg，0.030mmol)的混合物的小瓶中添加2-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(54mg，0.20mmol)在2-甲基丁-2-醇(1.0ml)中的溶液。用n2吹扫小瓶，用盖子密封并在90℃加热15h。将混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。合并期望级分并浓缩，得到为黄色固体的期望产物(11mg，0.015mmol，15％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 617.4(m h)。
[1240]
步骤d.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)。向(1r,5s)-3-(7-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(11mg，0.018mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(0.30ml)。将溶液在室温搅拌1h并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并浓缩，得到为黄色材料的标题化合物(8mg，0.015mmol，87％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 517.3(m h)。
[1241]
实施例162
[1242][1243]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-7'-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1244][1245]
步骤a.7-溴-1-亚甲基-2,3-二氢-1h-茚。向甲基三苯基溴化鏻(1.32g，3.70mmol)在四氢呋喃(28.4ml)中的悬浮液中添加2-甲基丙-2-醇钾(3.70ml，3.70mmol)并将反应物搅拌1h，得到黄色悬浮液。将7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(0.60g，2.84mmol)添加到混合物中并在室温搅拌2h，得到灰色悬浮液。混合物用nh4cl(饱和)淬灭并用己烷萃取。萃取物经na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，用0-10％etoac/己烷洗脱，得到为淡黄色油状物的期望产物(528mg，2.53mmol，89％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ7.39(d,j＝7.2hz,1h),7.20(d,j＝7.2hz,1h),7.02(t,j＝7.2hz,1h),6.24(m,1h),5.22(m,1h),2.95(m,2h),2.83(m,2h)。
[1246]
步骤b.7'-溴-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚。在n2下，在0℃向dcm(6.2ml)的溶液中添加二乙基锌(5.0ml，4.97mmol)的己烷溶液。将溶液在0℃搅拌5min，并且逐滴添加tfa(0.38ml，4.97mmol)在dcm(2.5ml)中的溶液。添加后，将溶液在0℃继续搅拌20min，然后引入二碘甲烷(0.40ml，4.97mmol)在dcm(2.5ml)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌20min，然后添加7-溴-1-亚甲基-2,3-二氢-1h-茚(520mg，2.49mmol)在dcm(2.5ml)中的溶液。将混合物升温至室温并继续在室温搅拌1h。然后将混合物用hcl(1.0m，5ml，5.0mmol)和水(5ml)淬灭。将混合物在室温搅拌3min并分离两层。有机层经na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，用己烷洗脱，得到为无色油状物的期望产物(485mg，2.17mmol，87％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ7.22(m,1h),7.11(m,1h),6.92(m,1h),2.98(t,j＝7.6hz,2h),2.07(t,j＝7.6hz,1h),1.78(dd,j＝4.4hz,6.4hz,2h),0.74(dd,j＝4.4hz,6.4hz,2h)。
[1247]
步骤c.2-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-7'-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂环戊硼烷。向7'-溴-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚](485mg，2.17mmol)在二噁烷(11ml)中的溶液中添加乙酸钾(640mg，6.52mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.66g，6.52mmol)和pdcl2(dppf)(159mg，0.22mmol)。将混合物用n2冲洗1分钟，用盖子封闭并在100℃加热7h。将混合物冷却至室温，用etoac稀释并用nahso4(10％，10ml)洗涤。有机溶液经na2so4干燥并通过快速色谱纯化，用0-100％etoac/己烷洗脱，得到为淡黄色油状物的期望产物(160mg，0.59mol，27％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ7.46(m,1h),7.23(m,1h),7.07(m,1h),2.97(t,j＝7.6hz,2h),2.03(t,j＝7.6hz,1h),1.46(dd,j＝4.4hz,6.4hz,2h),0.81(dd,j＝4.4hz,6.4hz,2h)。
[1248]
步骤d.(1r,5s)-3-(7-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-7'-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤a-g合成)(50mg，0.099mmol)、k3po4(42mg，0.20mmol)、pd2(dba)3(14mg，0.015mmol)和s-phos(12mg，0.030mmol)的混合物中添加2-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-7'-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(53mg，0.20mmol)在2-甲基丁-2-醇(0.99ml)中的溶液。用n2吹扫小瓶，将小瓶密封并在100℃加热20h。将混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。合并期望级分并浓缩。其余溶液用nahco3(饱和)淬灭并用dcm萃取。dcm萃取物经na2so4干燥并浓缩，得到为淡黄色固体的期望产物(12mg，0.020mmol，20％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 615.3(m h)。
[1249]
步骤e.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-7'-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)。向(1r,5s)-3-(7-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-7'-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(12mg，0.020mmol)在dcm(1.2ml)中的溶液中添加tfa(0.3ml)。将混合物在室温搅拌1.5h并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并浓缩，得到为灰白色固体的标题化合物(10mg，0.013mmol，69％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 515.3(m h)。
[1250]
实施例163
[1251][1252]
1-(4-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯乙-1-酮双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1253][1254]
步骤a.(1r,5s)-3-(2-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)和4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(84.9mg，0.36mmol)在1,4-二噁烷(3.6ml)中的溶液中添加cs2co3(118mg，0.36mmol)。将混合物在80℃搅拌16h，然后在100℃搅拌24h。将混合物冷却并使其在盐水与etoac之间分配。将etoac层用na2so4干燥并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-100etoac/己烷梯度洗脱。合并期望级分并浓缩，得到为无色油状物的标题产物(114mg，0.15mm0l，84％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 754.3(m h)。
[1255]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(2-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(110mg，0.15mmol)、pd-c(7.8mg，0.0073mmol)和etoh(2.9ml)的混合物在h2气球下在室温搅拌6h并且将硅藻土添加到混合物中。通过硅藻土短垫过滤混合物并用meoh(5ml)萃取。将滤液浓缩，得到为白色泡沫的粗期望产物(70mg，0.11mmol，77％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 619.3(100％),621.3(50％)(m h,m 3)。
[1256]
步骤c.(1r,5s)-3-(2-((1-(2-氯乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(31mg，0.0501mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加et3n(21μl，0.15mmol)，接着添加氯乙酰氯(12μl，0.15mmol)。将混合物在0℃搅拌20min并用nahco3(饱和溶液)淬灭。用dcm萃取混合物。萃取物经na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，用0-100etoac/己烷梯度洗脱。合并期望级分并浓缩，得到为白色固体的标题产物(13mg，0.019mmol，37％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 695.2(100％),697.3(50％)(m h,m 3)。
[1257]
步骤d.1-(4-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氯乙-1-酮双(2,2,2-三氟乙酸
酯)。向(1r,5s)-3-(2-((1-(2-氯乙酰基)哌啶-4-基)氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(13mg，0.019mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(1.0ml)。将混合物在室温搅拌1h并浓缩至干燥。将残余物溶解于dcm(1ml)中，接着添加己烷(1ml)。将所得悬浮液浓缩并干燥，得到为淡黄色固体的标题化合物(15mg，0.018mmol，97％)。注：粗产物含有约2:1比率的期望产物和des-cl产物。lcms(mm-es apci,pos):m/z 595.2(100％),597.2(50％)(m h,m 3)。
[1258]
实施例164
[1259][1260]
4-((2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酰基)苯磺酰氟双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1261][1262]
步骤a.(1r,5s)-3-(2-(2-氨基乙氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下，向nah(40mg，1.0mmol)在thf(2.0ml)中的悬浮液中添加2-氨基乙-1-醇(60μl，1.0mmol)。将混合物在0℃搅拌10min并冷却至-10℃。然后，添加(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(111mg，0.20mmol)。将所得混合物在-10℃与-5℃之间搅拌1h并用nh4cl(饱和)淬灭。将混合物浓缩并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。合并期望级分并浓缩。将残余物溶解于dcm和己烷中并浓缩，得到为白色固体的标题产物(68mg，0.12mmol，59％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 579.3(100％),581.2(50％)(m h,m 3)。
[1263]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(4-(氟磺酰基)-苯甲酰氨基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下，向4-(氟磺酰基)苯甲酰氯(15mg，0.059mmol)在dcm(0.98ml)中的悬浮液中添加(1r,
5s)-3-(2-(2-氨基乙氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(17mg，0.029mmol)，接着添加et3n(8μl，0.059mmol)。将溶液在0℃搅拌30min并用nahco3(饱和溶液)淬灭。收集有机层，浓缩并通过快速色谱纯化，用0-100etoac/己烷梯度洗脱。合并期望级分并浓缩，得到为白色固体的标题产物(13mg，0.017mmol，58％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 765.2(100％),767.2(50％)(m h,m 3)。
[1264]
步骤c.4-((2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酰基)苯磺酰氟双(2,2,2-三氟乙酸酯)。向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(4-(氟磺酰基)苯甲酰氨基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(13mg，0.017mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(1.0ml)。将溶液在室温搅拌1h并浓缩至干燥。将残余物溶解于dcm中并转移到含有己烷的小瓶中。将悬浮液浓缩至干燥，得到为白色固体的粗标题化合物(16mg，0.018mmol，105％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 665.2(100％),667.1(50％)(m h,m 3)。
[1265]
实施例165
[1266][1267]
4-(((3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)苯磺酰氟三(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1268][1269]
步骤a.(1r,5s)-3-(2-(((2s,4r)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。
在-10℃下向(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(248mg，0.45mmol)在dmf(4.5ml)中的溶液中添加nah(48mg，1.2mmol)，接着添加((2s,4r)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(64.1mg，0.492mmol)。将混合物在0℃下搅拌15h。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化混合物。合并期望级分，用nahco3(饱和)碱化并用dcm/ipa(10:1)萃取。合并的萃取物用na2so4干燥并浓缩，得到为灰白色固体的标题产物(72mg，0.11mmol，25％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 648.3(100％),650.3(50％)(m h,m 3)。
[1270]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-(4-(氟磺酰基)苯甲酰氨基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸酯。在0℃下向(1r,5s)-3-(2-(((2s,4r)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(22mg，0.034mmol)在dcm(1.1ml)中的溶液中添加et3n(9.5μl，0.068mmol)，接着添加4-(氟磺酰基)苯甲酰氯(17mg，0.068mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为白色固体的期望产物(30mg，0.028mmol，83％收率)。
[1271]
步骤c.4-(((3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)苯磺酰氟三(2,2,2-三氟乙酸酯)。向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-(4-(氟磺酰基)苯甲酰氨基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(25mg，0.02354mmol)在二氯甲烷(0.95ml，0.024mmol)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.47ml)。将溶液在室温搅拌0.5h并浓缩至干燥，得到为白色固体的标题化合物(26mg，0.024mmol，103％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 734.2(100％),736.2(50％)(m h,m 3)。
[1272]
实施例166
[1273][1274]
(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(2-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇
[1275][1276]
步骤a：2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1h-咪唑。向在dmf(10ml)中的2-(1h-咪唑-2-基)乙-1-醇(1.00g，8.92mmol)中添加1h-咪唑(3.04g，44.6mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(1.48g，9.81mmol)。将反应物在室温搅拌18小时。混合物用etoac(50ml)稀释并用水和盐水洗涤。混合物经na2so4干燥，浓缩并且使用0-100％etoac/己烷作为洗脱剂，通过快速色谱纯化以提供产物(1.81g，7.97mmol，89％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 227.1(m h)。
[1277]
步骤b：2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(二氟甲基)-1h-咪唑。向在dmf(20ml)中的2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1h-咪唑(1.00g，4.42mmol)中添加氢化钠(0.265g，6.63mmol)。将混合物搅拌30分钟。然后将氯代二氟甲烷(0.420g，4.86mmol)鼓泡通过反应混合物5分钟。然后将反应物密封并在50℃搅拌3小时。混合物用etoac(50ml)稀释，用水、盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。使用0至100％etoac/己烷作为洗脱剂，通过快速色谱纯化该材料以提供产物(380mg，1.37mmol，32％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 277.1(m h)
[1278]
步骤c：2-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇。在0℃下向在thf(15ml)中的2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(二氟甲基)-1h-咪唑(380mg，1.37mmol)中添加tbaf(2ml，2.06mmol)。移除冷浴，并将反应物在室温搅拌2小时。将混合物用etoac(50ml)稀释并用水、盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。使用0至100％etoac/己烷作为洗脱剂，通过快速色谱纯化该材料以提供产物(180mg，1.1mmol，81％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 163.2(m h)。
[1279]
步骤d：(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(2-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇。在步骤b中用2-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇代替2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇，根据实施例32进行合成(15mg，0.024mmol，65％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 596.2(m h)。
[1280]
实施例167
[1281][1282]
(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇
[1283]
在步骤b中用2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇代替2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇，根据实施例32进行合成(10mg，0.017mmol，53％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 560.1(m )。
[1284]
实施例168
[1285][1286]
(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(2-(氟甲基)-1h-咪唑-1-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇
[1287][1288]
步骤a：1-(2-(苄氧基)乙基)-1h-咪唑-2-羧酸甲酯。向在dmf(30ml)中的1h-咪唑-2-羧酸甲酯(2.87g，22.8mmol)中添加k2co3(4.72g，34.1mmol)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(3.96ml，25.0mmol)。将反应物在80℃加热3小时。混合物用etoac(200ml)稀释，用水和盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。使用0至100％etoac/己烷作为洗脱剂，通过快速色谱纯化残余物，得到产物(3.91g，15.0mmol，66％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 261.1(m h)。
[1289]
步骤b：(1-(2-(苄氧基)乙基)-1h-咪唑-2-基)甲醇。向在thf(30ml)中的1-(2-(苄
氧基)乙基)-1h-咪唑-2-羧酸甲酯(3.8g，15mmol)中添加libh4(3.6ml，7.3mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用etoac(200ml)稀释，用水和盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。使用0至100％的etoac/己烷作为洗脱剂，通过快速色谱纯化残余物，得到产物(2.51g，10.77mmol，80％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 233.1(m h)。
[1290]
步骤c：1-(2-(苄氧基)乙基)-2-(氟甲基)-1h-咪唑。在0℃下，将三乙胺(1.07ml，7.75mmol)、1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟(0.464ml，2.58mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(0.429ml，2.58mmol)依次添加到(1-(2-(苄氧基)乙基)-1h-咪唑-2-基)甲醇(0.200g，0.861mmol)在mecn(10ml)中的溶液中。15分钟后移除冷浴并将混合物搅拌2小时。然后将反应混合物用水(20ml)稀释并用etoac(3
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。使用0至100％etoac/庚烷作为洗脱剂，通过硅胶色谱纯化残余物，得到产物(101mg，0.43mmol，50％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 235.1(m h)。
[1291]
步骤d：2-(2-(氟甲基)-1h-咪唑-1-基)乙-1-醇。向在meoh(10ml)中的1-(2-(苄氧基)乙基)-2-(氟甲基)-1h-咪唑(100mg，0.427mmol)中添加pd(oh)2/c(65.1mg，0.0854mmol)。将反应混合物用n2冲洗，接着用h2冲洗并在h2气球下搅拌16小时。通过硅藻土过滤混合物并用meoh洗涤。然后将滤液浓缩，得到粗产物，其不经进一步纯化即用于下一步反应(60mg，0.41mmol，99％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 145.1(m h)。
[1292]
步骤e：(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(2-(氟甲基)-1h-咪唑-1-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇。在步骤b中用2-(2-(氟甲基)-1h-咪唑-1-基)乙-1-醇代替2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇，根据实施例32进行合成(10mg，0.016mmol，37％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 578.2(m h)。
[1293]
实施例169
[1294][1295]
(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(2-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇
[1296][1297]
步骤a：1-(2-(苄氧基)乙基)-2-(三氟甲基)-1h-咪唑。向2-(三氟甲基)-1h-咪唑(2g，14.7mmol)在dmf(30ml)中的溶液中添加k2co3(3.05g，22.0mmol)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(2.56ml，16.2mmol)。将反应物在80℃加热3小时。混合物用etoac(200ml)稀释，用水和盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。用0至100％etoac/己烷作为洗脱剂，通过快速色谱纯化残余物，得到产物(3.51g，12.95mmol，88％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 271.1(m )。
[1298]
步骤b：2-(2-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)乙-1-醇。向1-(2-(苄氧基)乙基)-2-(三氟甲基)-1h-咪唑(450mg，1.67mmol)在meoh(20ml)中的溶液中添加pd(oh)2/c(127mg，0.167mmol)。将反应混合物用n2和h2冲洗，接着在h2气球下搅拌16小时。通过硅藻土过滤混合物并用meoh洗涤。然后将滤液浓缩，得到粗产物，其不经进一步纯化即用于下一步反应(280mg，1.55mmol，93％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 181.2(m h)。
[1299]
步骤c：(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(2-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇。在步骤b中用2-(2-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)乙-1-醇代替2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇，根据实施例32进行合成(15mg，0.023mmol，77％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 614.2(m h)。
[1300]
实施例170
[1301][1302]
(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(1-(氟甲基)-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇
[1303][1304]
步骤a：2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(氟甲基)-1h-咪唑。向2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1h-咪唑(1.00g，4.42mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加氢化钠(0.265g，6.63mmol)。将混合物搅拌30分钟。然后将氯氟甲烷(0.333g，4.86mmol)鼓泡通过反应混合物5分钟。然后将反应物密封并在70℃搅拌18小时。混合物用etoac(50ml)稀释，用水和盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。使用0-100％的etoac/己烷作为洗脱剂(0-100％)，通过快速色谱纯化该材料，得到产物(650mg，2.51mmol，57％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 259.2(m h)。
[1305]
步骤b：2-(1-(氟甲基)-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇。在0℃下，向2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-(氟甲基)-1h-咪唑(500mg，1.93mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加tbaf(1935μl，1.93mmol)。将反应物在室温搅拌2小时。混合物用etoac(50ml)稀释，用水和盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。使用0至100％的etoac/己烷作为洗脱剂，通过快速色谱纯化该材料，得到产物(150mg，1.03mmol，54％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 145.2(m h)。
[1306]
步骤c：(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(2-(1-(氟甲基)-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇。在步骤b中用2-(1-(氟甲基)-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇代替2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇，根据实施例32进行合成(6mg，0.01mmol，33％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 578.2(m h)。
[1307]
实施例171
[1308][1309]
(1-(2-((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d])嘧啶-2-基)氧基)乙基)-1h-咪唑-2-基)甲醇
[1310][1311]
步骤a：1-(2-(苄氧基)乙基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1h-咪唑。向(1-(2-(苄氧基)乙基)-1h-咪唑-2-基)甲醇(400mg，1.72mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加1h-咪唑(586mg，8.61mmol)和叔丁基氯代二甲基硅烷(519mg，3.44mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。混合物用etoac(20ml)稀释，用水和盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。使用0至100％的etoac/己烷作为洗脱剂，通过快速色谱纯化该材料，得到产物(500mg，1.44mmol，84％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 347.2(m h)。
[1312]
步骤b：2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1h-咪唑-1-基)乙-1-醇。向1-(2-(苄氧基)乙基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1h-咪唑(500mg，1.44mmol)在meoh(15ml)中的溶液中添加pd(oh)2/c(500mg，0.712mmol)。将反应物用n2和h2吹扫并在室温下在h2气球下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物并用meoh洗涤硅藻土。将溶液浓缩，得到粗产物(350mg，1.36mmol，95％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 257.2(m h)。
[1313]
步骤c：(1-(2-((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d])嘧啶-2-基)氧基)乙基)-1h-咪唑-2-基)甲醇。在步骤a中用(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯并且在步骤b中用2-(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1h-咪唑-1-基)乙-1-醇代替2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇，根据实施例32进行合成(22mg，0.037mmol，58％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 560.2(m h)。
[1314]
实施例172
[1315][1316]
(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(2-(2-(二氟甲基)-1h-咪唑-1-基)乙氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇
[1317][1318]
步骤a：1-(2-(苄氧基)乙基)-1h-咪唑-2-甲醛。在0℃下向在dcm(50ml)中的(1-(2-(苄氧基)乙基)-1h-咪唑-2-基)甲醇(2.4g，10.3mmol)中分批添加戴斯-马丁(dess-martin)(6.57g，15.5mmol)。将反应物在0℃搅拌3小时。混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml)萃取。有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。使用0至100％的etoac/己烷作为洗脱剂，通过快速色谱纯化残余物，得到产物(1.61g，6.97mmol，68％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 231.1(m h)。
[1319]
步骤b：1-(2-(苄氧基)乙基)-2-(二氟甲基)-1h-咪唑。在氮气下将1-(2-(苄氧基)乙基)-1h-咪唑-2-甲醛(620mg，2.69mmol)添加到预干燥的烧瓶中。添加无水dcm(15ml)，然后添加deoxofluor(993μl，5.39mmol)并且最后添加etoh(2滴)。将混合物在室温搅拌4小时，然后使其在饱和nahco3(水溶液)与dcm之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩。使用0至100％etoac/庚烷作为洗脱剂，通过硅胶色谱纯化残余物，得到产物(320mg，1.26mmol，47％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 253.1(m h)。
[1320]
步骤c：2-(2-(二氟甲基)-1h-咪唑-1-基)乙-1-醇。向在meoh(15ml)中的1-(2-(苄氧基)乙基)-2-(二氟甲基)-1h-咪唑(310mg，1.23mmol)中添加pd(oh)2/c(187mg，0.246mmol)。反应混合物用n2和h2冲洗，并在50psi的h2下搅拌16小时。通过硅藻土过滤混合物并用meoh洗涤。然后将滤液浓缩，得到粗产物，其不经进一步纯化即用于下一步反应(160mg，0.98mmol，80％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 163.1(m h)。
[1321]
步骤d：(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(2-(2-(二氟甲基)-1h-咪唑-1-基)乙氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇。在步骤b中用2-(2-(二氟甲基)-1h-咪唑-1-基)乙-1-醇代替2-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇，根据实施例32进行合成(15mg，0.024mmol，64％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 596.2(m h)。
[1322]
实施例173
二氢-1h-茚(490mg，2.34mmol，82％)。
[1331]
步骤b.4,4,5,5-四甲基-2-(3-亚甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在-70℃下，向在thf(20ml)中的7-溴-1-亚甲基-2,3-二氢-1h-茚(500mg，2.39mmol)中添加丁基锂(1148μl，2.87mmol)。将反应物在-70℃搅拌1小时。然后将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(634μl，3.11mmol)添加到混合物中并移除冷浴。将反应物升温至室温并搅拌两小时。反应物用nh4cl饱和溶液淬灭并用et2o(2x)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，浓缩并通过快速色谱纯化，用0-30％etoac/己烷洗脱，得到4,4,5,5-四甲基-2-(3-亚甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(280mg，1.09mmol，46％)。
[1332]
步骤c.4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向在meoh(10ml)中的4,4,5,5-四甲基-2-(3-亚甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(280mg，1.09mmol)中添加pd-c(50mg，0.0470mmol)。将反应物用n2和h2(3x)吹扫，然后在h2气球下搅拌1小时。然后将反应物用n2吹扫并通过硅藻土过滤。用meoh洗涤硅藻土。将滤液浓缩，得到粗4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(252mg，0.98mmol，89％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.81(1h,d,j＝7.5hz),7.28(1h,t,j＝7.5hz),7.16(1h,d,j＝7.5hz),3.62(1h,m),3.01(1h,m),2.78(1h,m),2.21(1h,m),1.79(1h,m),1.19(3h,d,j＝7.8hz)。
[1333]
用4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替新戊酸4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基酯，根据实施例2步骤c-i进行合成。lcms(mm-es apci,pos):m/z 503.3(m h)。
[1334]
实施例175
[1335][1336]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯-3-甲基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1337][1338]
步骤a.2-(4-溴-5-氯萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和2-(5-溴-4-氯萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将1-溴-8-氯-萘(1.5g，6.21mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.38g，18.6mmol，2.70ml，3.0当量)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(i)二聚体(205mg，310μmol，0.05当量)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(100mg，372μmol，0.06当量)在thf(20ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在60℃搅拌10小时。真空浓缩反应混合物。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到为褐色油状物的2-(4-溴-5-氯萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和2-(5-溴-4-氯萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(共计4.5g)。
[1339]
步骤b.4-溴-5-氯萘-2-醇。向2-(4-溴-5-氯萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和2-(5-溴-4-氯萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.5g，9.52mmol，1.0当量)在h2o(35ml)和thf(10ml)中的溶液中添加acoh(36.7g，611mmol，35.0ml，64.2当量)和h2o2(20.6g，182mmol，17.5ml，30％纯度，19.1当量)。将混合物在10℃搅拌1小时。反应混合物用饱和nahso3溶液(30ml)淬灭并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化并且进一步通过sfc(柱：daicel chiralpak ad-h(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％nh3h2o meoh]；b％：30％-30％，3.4min；950min)和(柱：daicel chiralpak ad-h(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％nh3·
h2o meoh]；b％：35％-35％，2.4min，680min)纯化两次，得到4-溴-5-氯萘-2-醇(1.5g，61％收率)。黄色固体。lcms[esi,m-1]:257。
[1340]
步骤c.1-溴-8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘。在0℃下向4-溴-5-氯萘-2-醇(700mg，2.72mmol，1.0当量)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中添加momcl(1.7g，21.1mmol，1.60ml，7.77当量)和diea(702mg，5.44mmol，946μl，2.0当量)。将混合物在10℃搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用二氯甲烷(3
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)纯化残余物，得到1-溴-8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘(700mg，85％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.71-7.63(m,2h),7.51(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),7.38(d,j＝2.4hz,
1h),7.31(t,j＝8.0hz,1h),5.28(s,2h),3.52(s,3h)。
[1341]
步骤d.(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷。将1-溴-8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘(2.3g，7.63mmol，1.0当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(7.50g，22.9mmol，4.74ml，3.0当量)和pd(pph3)4(881mg，762μmol，0.1当量)在甲苯(50ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在110℃搅拌12小时。将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化残余物，得到(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷(1.5g，51％收率)。无色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.72-7.66(m,1h),7.57(d,j＝2.8hz,1h),7.50-7.45(m,1h),7.38(d,j＝2.8hz,1h),7.36-7.30(m,1h),5.32(s,2h),3.54(s,3h),0.45(s,9h)。
[1342]
步骤e.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷(867mg，2.25mmol，3.0当量)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(400mg，750μmol，1.0当量)、cui(42.9mg，225μmol，0.3当量)、binap(93.4mg，150μmol，0.2当量)和pd(dppf)cl2(54.9mg，75.1μmol，0.1当量)在甲苯(10ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在100℃搅拌8小时。将混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg，52％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:719。
[1343]
步骤f.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg，417μmol，1.0当量)在hcl
·
meoh(4m，3ml，28.8当量)中的溶液在10℃搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇(270mg，粗品，2hcl)。黄色固体。固体不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms[esi,m 1]:575。
[1344]
步骤g.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇(270mg，416μmol，1.0当量，2hcl)在dcm(5ml)中的溶液中添加diea(269mg，2.08mmol，362μl，5.0当量)和boc2o(90.9mg，416μmol，95.μl，1.0当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物用水(5ml)稀释并用dcm(3
×
5ml)萃取。合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,
8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(210mg，65％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:675。
[1345]
步骤h.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯70mg，103μmol，1.0当量)在dcm(3ml)中的溶液中添加tf2o(58.5mg，207μmol，34.4μl，2.0当量)和diea(53.6mg，414μmol，72.2μl，4.0当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物用水(5ml)稀释并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型tlc(sio2，dcm:meoh＝10:1)纯化残余物，得到(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，72％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:807。
[1346]
步骤i.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-3-甲基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，49.5μmol，1.0当量)、甲基硼酸(29.7mg，495μmol，10.0当量)、na2co3(15.7mg，148μmol，3.0当量)、pd(pph3)4(5.73mg，4.96μmol，0.1当量)在thf(1ml)和h2o(0.3ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在60℃搅拌1小时。将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取。合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型tlc(sio2，dcm:meoh＝5:1)纯化残余物，得到(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-3-甲基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg，57％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:673。
[1347]
步骤j.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯-3-甲基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-3-甲基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg，29.7μmol，1.0当量)在mecn(150ul)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，148μl，1.0当量)。将混合物在20℃下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩并用水(1ml)稀释。将混合物用饱和nahco3水溶液调节至ph～8，并用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取。合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。用制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：28％-58％，10min)，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯-3-甲基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(4mg，23％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.00(s,1h),7.81-7.73(m,2h),7.49-7.33(m,3h),4.64(d,j＝12.4hz,1h),4.56(d,j＝11.2hz,1h),4.29(br s,2h),3.72-3.57(m,4h),3.25(br s,2h),2.77-2.64(m,2h),2.54(s,3h),2.23-2.12(m,2h),2.02-1.87(m,7h),1.78-1.67(m,3h)。lcms[esi,m 1]:573。
[1348]
实施例176
[1349][1350]
1-[2-[7-(8-氯-1-萘基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧乙基]胍
[1351][1352]
步骤a.3-[2-[2-[[(z)-n,n'-双(叔丁氧羰基)甲脒基(carbamimidoyl)]氨基]乙氧基]-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下向n-[(叔丁氧羰基氨基)-(2-羟乙基氨基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯(123mg，406μmol，1.5当量)在thf(3ml)中的混合物中添加nah(21.6mg，541μmol，60％纯度，2.0当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时后，添加(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(150mg，271μmol，1.0当量)。在n2下将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，在0℃下通过h2o(3ml)淬灭混合物。然后将混合物用乙酸乙酯(6ml)和水(5ml)稀释，接着将其分离。用乙酸乙酯(2
×
5ml)萃取水相。接着将合并的有机层用饱和盐水(8ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(甲酸0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(169mg，51％收率)；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝11.48(s,1h),9.02(s,1h),8.69(br t,j＝5.2hz,1h),8.00(dd,j＝1.6,7.6hz,1h),7.88(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.63-7.54(m,3h),7.45-7.40(m,1h),4.69-4.58(m,3h),4.52(br d,j＝12.4hz,1h),4.41(br d,j＝2.0hz,2h),3.96-3.86(m,2h),3.81-3.57(m,2h),2.02-1.96(m,2h),1.88-1.77(m,2h),1.53(s,9h),1.50(s,9h),1.46(s,9h)；lcms[esi,m 1]:821。
[1353]
步骤b.1-[2-[7-(8-氯-1-萘基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧乙基]胍。将3-[2-[2-[[(z)-n,n'-双(叔丁氧羰基)甲脒基]氨基]乙氧基]-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50.0mg，60.9μmol，1.0当量)和tfa(1ml)的混合物在20℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。然后用饱和na2co3溶液将ph值调节至9，并添加甲醇(24ml)。过滤沉淀的固体并将滤液真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-acn]；b％：0％-30％，10min)，得到为白色固体的1-[2-[7-(8-氯-1-萘基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧乙基]胍(8.72mg，25％收率，甲酸)；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.10(s,1h),8.49(br s,1h),8.17-8.12(m,1h),8.04-8.00(m,1h),7.72-7.67(m,1h),7.63-7.57(m,2h),7.55-7.49(m,1h),4.78(br d,j＝13.6hz,2h),4.62(t,j＝5.2hz,2h),4.15(br s,
2h),3.93(br d,j＝13.2hz,2h),3.66(t,j＝5.2hz,2h),2.13-2.00(m,4h)；lcms(esi,m/2 1,m 1):261,521。
[1354]
实施例177
[1355][1356]
1-[3-[7-(8-氯-1-萘基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧丙基]胍
[1357][1358]
步骤a.3-[2-[3-[[(z)-n,n'-双(叔丁氧羰基)甲脒基]氨基]丙氧基]-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下向n-[(叔丁氧羰基氨基)-(3-羟丙基氨基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯(85.9mg，270μmol，1.5当量)在thf(2ml)中的溶液中添加nah(14.4mg，361μmol，60％纯度，2.0当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时后，添加(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，180μmol，1.0当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，用水(2ml)淬灭并用乙酸乙酯(2
×
5ml)萃取。有机层经na2so4干燥并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化残余物。收集期望级分，用固体nahco3中和，真空浓缩以除去mecn，得到为粉红色固体的3-[2-[3-[[(z)-n,n'-双(叔丁氧羰基)甲脒基]氨基]丙氧基]-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(140mg，92％)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ11.53-11.45(m,1h),9.02(s,1h),8.47(br t,j＝5.2hz,1h),8.03-7.97(m,1h),7.89(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),7.65-7.52(m,3h),7.46-7.39(m,1h),4.66-4.49(m,4h),4.48-4.29(m,2h),3.79-3.57(m,4h),2.21-2.11(m,2h),2.03-1.96(m,2h),1.91-1.76(m,2h),1.53(s,9h),1.50(s,9h),1.46(s,9h)。
[1359]
步骤b.1-[3-[7-(8-氯-1-萘基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧丙基]胍。将3-[2-[3-[[(z)-n,n'-双(叔丁氧羰基)甲脒基]氨基]丙氧基]-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(70mg，83.8μmol，1.0当量)和tfa(191mg，1.68mmol，124μl，20当量)的混合物在15℃搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物用meoh(0.5ml)稀释并用饱和na2co3溶液(0.3ml)中和。过滤混合物，滤液用制备型hplc纯化(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-acn]；b％：4％-34％，10min)。收集期望级分并冻干，得到为黄色固体的1-[3-[7-(8-氯-1-萘基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧丙基]胍(23.2mg，47％收率，甲酸)；1h nmr(400mhz,cd3od):δ9.09
(s,1h),8.15(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),8.02(dd,j＝12,8.4hz,1h),7.73-7.66(m,1h),7.64-7.57(m,2h),7.55-7.49(m,1h),4.80(br d,j＝14.0hz,2h),4.58(t,j＝6.0hz,2h),4.18-4.10(m,2h),3.97-3.86(m,2h),3.43(t,j＝6.8hz,2h),2.15(br s,6h)；lcms[esi,m 1]:535。
[1360]
实施例178
[1361][1362]
1-[2-[7-(8-氯-1-萘基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧乙基]咪唑-2-胺
[1363][1364]
步骤a.2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙酸甲酯。在90℃下向2-硝基-1h-咪唑(5g，44.2mmol，1.0当量)、ch3ona(3.58g，66.3mmol，1.5当量)在dmf(50ml)中的溶液中逐滴添加2-氯乙酸甲酯(4.80g，44.2mmol，3.90ml，1.0当量)。将混合物在110℃搅拌1h。完成后，将混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
80ml)萃取。合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到为黄色固体的2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙酸甲酯(6.7g，粗品)。lcms[esi,m 1]:186。
[1365]
步骤b.2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙醇。在0℃下向2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙酸甲酯(6.7g，粗品)在乙醇(60ml)中的溶液中分批添加nabh4(6.85g，181mmol)。将混合物在15℃搅拌1.5h。完成后，将混合物真空浓缩。将残余物通过反相色谱(0.1％甲酸)纯化并冻干，得到为黄色固体的2-(2-硝基-1h-咪唑-1-基)乙醇(1.4g，两步20％收率)。1h nmr(400mhz,meod)δ＝8.54(s,1h),7.47(d,j＝1.2hz,1h),7.13(s,1h),4.59-4.57(m,2h),3.90-3.87(m,2h)。
[1366]
步骤c.3-[7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-2-[2-(2-硝基咪唑-1-基)乙氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下将3-[2-氯-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁
((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1372][1373]
步骤a.((8-溴萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷。在n2下将1,8-二溴萘(7g，24.5mmol，1.0当量)、乙炔基(三异丙基)硅烷(4.91g，26.9mmol，6.04ml，1.1当量)、cui(466mg，2.45mmol，0.1当量)、pph3(642mg，2.45mmol，0.1当量)和pd(pph3)2cl2(859mg，1.22mmol，0.05当量)在tea(100ml)中的混合物在80℃下搅拌3小时。完成后，将混合物用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化残余物，得到为黄色固体的2-(8-溴-1-萘基)乙炔基-三异丙基-硅烷(7g，74％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.87(dd,j＝1.2,7.2hz,1h),7.82-7.73(m,3h),7.41-7.34(m,1h),7.25(t,j＝7.6hz,1h),1.19-1.16(m,21h)。
[1374]
步骤b.三异丙基-[2-(8-三甲基甲锡烷基-1-萘基)乙炔基]硅烷。在n2下将2-(8-溴-1-萘基)乙炔基-三异丙基-硅烷(6.5g，16.8mmol，1.0当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(27.5g，83.9mmol，17.4ml，5.0当量)和pd(pph3)4(1.94g，1.68mmol，0.1当量)在甲苯(100ml)中的混合物在110℃下搅拌48小时。完成后，将混合物用水(100ml)稀释。用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取混合物。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，乙酸乙酯/石油醚＝0/1)纯化残余物，然后用反相色谱[水(甲酸，0.1％)/乙腈]再纯化，得到为无色油状物的三异丙基-[2-(8-三甲基甲锡烷基-1-萘基)乙炔基]硅烷(0.65g，8％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.90(dd,j＝1.2,7.2hz,1h),7.86-7.79(m,3h),7.47-7.39(m,2h),1.25-1.18(m,21h),0.54-0.44(m,9h)。
[1375]
步骤c.(1r,5s)-叔丁基-3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(250mg，469μmol，1.0当量)、三异丙基-[2-(8-三甲基甲锡烷基-1-萘基)乙炔基]硅烷(331mg，703μmol，1.5当量)、cui(26.8mg，140μmol，0.3当量)、binap(58.4mg，93.8μmol，0.2当量)和pd(dppf)cl2(34.3mg，46.9μmol，0.1当量)在甲苯(5ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在90℃搅拌8小时。将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱(sio2，乙酸乙酯/甲醇＝100/1至10/1)纯化并通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]进一步纯化，得到为黄色固体的(1r,5s)-叔丁基-3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯
嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，25％收率)。lcms[esi,m 1]:805。
[1376]
步骤d.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-叔丁基-3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，74.5μmol，1当量)在acn(500ul)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，372ul)。将混合物在0℃搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物。将残余物用水(2ml)稀释并用饱和nahco3水溶液将ph调节至～8。用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取混合物。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色固体的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg，95％收率)。lcms[esi,m 1]:705。
[1377]
步骤e.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(45mg，63.8μmol，1当量)和csf(96.9mg，638μmol，23.5μl，10当量)在dmf(1ml)中的混合物在15℃下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释并用水(3
×
5ml)洗涤。合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。用制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：28％-58％，10min)。收集期望级分并冻干，得到为黄色固体的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(6.17mg，17％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.99(s,1h),8.03-7.92(m,2h),7.75(dd,j＝1.2,7.2hz,1h),7.64-7.56(m,2h),7.46(dd,j＝7.2,8.0hz,1h),4.73-4.50(m,2h),4.32-4.15(m,2h),3.72-3.53(m,4h),3.24-3.07(m,2h),2.72-2.60(m,2h),2.56(s,1h),2.21-2.07(m,2h),1.94-1.75(m,10h)；lcms[esi,m 1]:549。
[1378]
实施例180
[1379][1380]
7-(8-(1h-1,2,3-三唑-4-基)萘-1-基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1381][1382]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将在dmf(1ml)中的(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(30mg，37.3μmol，1.0当量)和csf(28.3mg，186μmol，5.0当量)在15℃下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释并用水(3
×
5ml)洗涤。将有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色油状物的(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(24mg，99％收率)，并且其不经纯化即用于下一步骤。lcms[esi,m 1]:649。
[1383]
步骤b.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-(1h-1,2,3-三唑-4-基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg，77.1μmol，1.0当量)在chcl3(1ml)中的溶液中添加六氟磷酸四(乙腈)铜(i)(2.87mg，7.71μmol，0.1当量)和n-重氮氨基甲酸苄酯(27.3mg，154μmol，2.0当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10μm；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：22％-52％，10min)，得到为黄色固体的(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-(1h-1,2,3-三唑-4-基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg，15％收率，tfa)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.97(s,1h),8.10(dd,j＝1.6,7.8hz,1h),8.05(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.76-7.64(m,2h),7.63-7.50(m,2h),7.13(s,1h),4.85(d,j＝12.0hz,1h),4.71-4.22(m,5h),3.89(br s,2h),3.83-3.74(m,1h),3.67-3.54(m,1h),3.19-3.01(m,2h),2.61-2.46(m,1h),2.41-2.23(m,3h),2.22-2.08(m,2h),2.06-1.74(m,6h),1.53(s,9h)。lcms[esi,m 1]:692。
[1384]
步骤c.7-(8-(1h-1,2,3-三唑-4-基)萘-1-基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-(1h-1,2,3-三唑-4-基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)
甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg，12.4μmol，1.0当量，tfa)在乙腈(100ul)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，100ul)。将混合物在10℃下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩并用乙腈(2.0ml)稀释残余物。用饱和nahco3水溶液将混合物调节至ph～7。用制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：12％-42％，9min)，得到为灰白色固体的7-(8-(1h-1,2,3-三唑-4-基)萘-1-基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.73mg，36％收率)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.87(s,1h),8.2(t,j＝7.6hz,2h),7.80-7.63(m,3h),7.53(d,j＝6.4hz,1h),7.36(s,1h),4.95(br s,1h),4.72-4.50(m,3h),4.14-3.97(m,3h),3.81-3.62(m,3h),3.31-3.23(m,2h),2.39-2.02(m,12h)。lcms[esi,m 1]:592。sfc分析：柱：chiralcel od-3 50
×
4.6mm i.d.,3μm；流动相：a相为co2，b相为meoh(0.05％dea)；梯度洗脱：在co2中的40％meoh(0.05％dea)；流速：3ml/min；波长：220nm；柱温：35c；背压：100巴。
[1385]
实施例181
[1386][1387]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[1388][1389]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg，508μmol，1.0当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇(206mg，762μmol，1.5当量)和cs2co3(414mg，1.27mmol，2.5当量)在二噁烷(5ml)和水(0.5ml)中的混合物中添加pd(pph3)4(58.7mg，50.8μmol，0.1当量)。将混合物在100℃下搅拌3小时。完成后，将混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
80ml)萃取。合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。用反相色谱(0.1％甲酸)纯化残余物，得到为黄色固体的(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(180mg，71％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.10(br s,1h),9.33(s,1h),8.74(s,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.56(br d,j＝8.4hz,1h),7.44(dt,j＝0.9,7.5hz,1h),7.30(dd,j＝2.4,13.3hz,2h),7.24(ddd,j＝1.2,6.8,8.4hz,1h),4.63(br d,j＝12.4hz,
2h),4.28(br s,2h),3.70(br d,j＝12.4hz,2h),1.90-1.76(m,2h),1.66(br d,j＝7.6hz,2h),1.47(s,9h)。lcms[esi,m 1]:502。
[1390]
步骤b.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇。向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160mg，319μmol，1.0当量)在乙腈(2ml)中的溶液中逐滴添加hcl/二噁烷(4m，1ml，12.5当量)。将混合物在15℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：shim-pack c18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-acn]；b％：5％-35％，10min)并冻干，得到为灰白色固体的4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(51.7mg，39％收率)。1h nmr(400mhz,meod)δ＝9.39-9.18(m,1h),8.93-8.69(m,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.55(br d,j＝8.4hz,1h),7.49-7.40(m,1h),7.31(d,j＝2.0hz,1h),7.29-7.21(m,2h),4.89(br s,2h),4.06(br s,2h),3.90(br dd,j＝4.0,13.6hz,2h),2.11-1.88(m,4h)。lcms[esi,m 1]:402。
[1391]
实施例182
[1392][1393]
4-[2-氨基-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-醇
[1394][1395]
步骤a.3-(2-氨基-7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.3g，700μmol，1.0当量)在i-proh(1.5ml)中的悬浮液中逐滴添加nh3·
h2o(1.96g，14.0mmol，2.16ml，20当量)。将所得混合物加热至70℃并在密封管中于70℃搅拌6小时。减压除去溶剂。通过反相色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化残余物。收集期望级分，用固体nahco3中和，真空浓缩以除去mecn，并用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取。有机层经na2so4干燥并真空浓缩，得到为黄色固体的叔丁基-3-(2-氨基-7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，34％收率)；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.62(s,1h),7.48-6.92(m,2h),4.47-4.27(m,2h),4.24-4.13(m,2h),3.57-3.40(m,2h),1.85-1.73(m,2h),1.72-1.62(m,2h),1.45(s,9h)。
[1396]
步骤b.3-[2-氨基-8-氟-7-(3-羟基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将叔丁基-3-(2-氨基-7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧
啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.09g，220μmol，1.0当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇(101mg，374μmol，1.7当量)、pd(pph3)4(25.4mg，22.0μmol，0.1当量)和cs2co3(143mg，440μmol，2.0当量)在二噁烷(2ml)和h2o(0.4ml)中的混合物脱气，然后在n2下加热至100℃持续7小时。过滤混合物，滤液用水(3ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
5ml)萃取。有机层经na2so4干燥并真空浓缩。通过反相色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈]纯化残余物。收集期望级分，用固体nahco3中和，真空浓缩以除去mecn，并用乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取。有机层用na2so4干燥并真空浓缩，得到为黄色固体的3-[2-氨基-8-氟-7-(3-羟基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(102mg，77％收率)；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.93(s,1h),8.93(s,1h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.66-7.62(m,1h),7.55-7.53(m,1h),7.45-7.40(m,1h),7.24-7.20(m,1h),7.19-7.17(m,1h),4.51-4.34(m,2h),4.29-4.19(m,2h),3.58-3.46(m,2h),3.39-3.34(m,2h),1.88-1.73(m,4h),1.46(s,9h)。
[1397]
步骤c.4-[2-氨基-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-醇。向3-[2-氨基-8-氟-7-(3-羟基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(97mg，161μmol，1.0当量)在dcm(90ul)中的溶液中添加tfa(276mg，2.42mmol，179μl，15当量)。将混合物在20℃搅拌0.5小时，并减压除去溶剂。将残余物用饱和na2co3水溶液(3ml)中和并用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取。有机层经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-acn]；b％：1％-26％，10min)。收集期望级分并冻干，得到4-[2-氨基-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-醇(43.7mg，58％收率，甲酸)。黄色固体；1h nmr(400mhz,d2o):δ8.47(s,1h),7.77-7.72(m,1h),7.45-7.39(m,1h),7.36-7.31(m,1h),7.29(d,j＝2.4hz,1h),7.22-7.16(m,1h),7.07(d,j＝2.4hz,1h),4.45-4.37(m,2h),4.12-4.05(m,2h),3.67(br d,j＝14.0hz,2h),1.98-1.87(m,2h),1.86-1.72(m,2h)；lcms[esi,m 1]:417。
[1398]
实施例183
[1399][1400]
4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-醇
[1401]
[1402]
步骤a.叔丁基-3-[7-氯-8-氟-2-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.1g，233μmol，1.0当量)在二噁烷(1.0ml)中的溶液中添加甲胺(2m，在thf中，1.17ml，10当量)。将混合物在密封管中在15℃搅拌2小时，减压除去溶剂，得到为黄色固体的叔丁基-3-[7-氯-8-氟-2-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(102mg，98％收率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤；lcms[esi,m 1]:423。
[1403]
步骤b.3-[8-氟-7-(3-羟基-1-萘基)-2-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将叔丁基-3-[7-氯-8-氟-2-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(75.0mg，177μmol，1.0当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇(71.9mg，266μmol，1.5当量)、cs2co3(144mg，443μmol，2.5当量)和pd(pph3)4(20.5mg，17.8μmol，0.1当量)在二噁烷(1.4ml)和h2o(0.14ml)中的混合物脱气，然后在n2下加热至90℃持续3小时。完成后，将反应混合物倒入1ml水中并用乙酸乙酯(1ml
×
2)萃取。合并的有机相用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型tlc(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化粗产物，得到为黄色固体的3-[8-氟-7-(3-羟基-1-萘基)-2-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(40mg，31％收率)；rf＝0.67(1/1石油醚/乙酸乙酯)；lcms[esi,m 1]:531。
[1404]
步骤c.4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-醇。向3-[8-氟-7-(3-羟基-1-萘基)-2-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(40mg，75.4μmol，1.0当量)在acn(0.2ml)中的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4.0m，0.4ml，21当量)。将混合物在15℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。用饱和na2co3溶液将ph调节至8。用混合的混合物(乙酸乙酯/甲醇＝10/1，1.5ml
×
2)萃取水层。合并的有机相用无水na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型hplc纯化粗产物(柱：waters xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：15％-45％，10min)。收集期望级分并冻干，得到为黄色固体的4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(甲基氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-醇(12.7mg，38％收率)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.90(s,1h),7.79-7.72(m,1h),7.70(br d,j＝8.4hz,1h),7.50-7.42(m,1h),7.41-7.35(m,1h),7.27-7.20(m,2h),5.96-5.75(m,1h),4.62-4.26(m,2h),3.69-3.46(m,4h),3.02(br s,3h),1.84-1.76(m,4h)；lcms[esi,m 1]:431。
[1405]
实施例184
[1406][1407]
4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(二甲基氨基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]
嘧啶-7-基]萘-2-醇
[1408]
用二甲胺代替甲胺，根据实施例183合成为白色固体(15.0mg，24％收率)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.87(s,1h),7.67(br d,j＝8.4hz,1h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.40-7.35(m,1h),7.33-7.31(m,1h),7.26-7.21(m,1h),7.14-7.11(m,1h),4.45-4.36(m,2h),3.67-3.58(m,2h),3.57-3.48(m,2h),3.29(s,6h),1.87-1.78(m,4h)；lcms[esi,m 1]:445。
[1409]
实施例185
[1410][1411]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
[1412][1413]
步骤a.((8-溴萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷。将乙炔基(三异丙基)硅烷(25.51g，140mmol，31.4ml，1.0当量)、1,8-二溴萘(40g，140mmol，1.0当量)、cui(2.66g，14.0mmol，0.1当量)、pph3(3.67g，14.0mmol，0.1当量)和二氯双(三苯基膦)钯(ii)(4.91g，6.99mmol，0.05当量)在tea(650ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在80℃搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(800ml)稀释并用水(3
×
500ml)洗涤。有机层用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化残余物，得到为黄色固体的溴萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(51g，94％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.87-7.85(m,1h),7.80-7.74(m,3h),7.39-7.37(m,1h),7.26-7.24(m,1h),1.18-1.15(m,21h)。
[1414]
步骤b.((8-溴-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷。将溴萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(15g，38.7mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(12.4g，96.8mmol，14.0ml，2.5当量)、1,5-环辛二烯)(甲
(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(150mg，281.4μmol，1.0当量)、三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(三甲基甲锡烷基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(299mg，563μmol，2.0当量)、cui(16.1mg，84.4μmol，0.3当量)、binap(35.0mg，56.3μmol，0.2当量)和pd(dppf)cl2(20.6mg，28.1μmol，0.1当量)在甲苯(3ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在100℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，获得为黄色固体的(1r,5s)-叔丁基-3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，18.24％收率)。lcms[esi,m 1]:865。
[1419]
步骤g.(1r,5s)-叔丁基-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基-3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50.0mg，57.8μmol，1.0当量)在dmf(1ml)中的溶液中添加csf(87.8mg，578μmol，21.3μl，10当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释并用水(3
×
5ml)洗涤。合并的有机层用饱和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到为褐色固体的(1r,5s)-叔丁基-3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg，72.50％收率)。lcms[esi,m 1]:709。
[1420]
步骤h.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇。将(1r,5s)-叔丁基-3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(25.0mg，35.3μmol，1.0当量)和hcl/meoh(4m，300μl，34当量)的混合物在10℃搅拌20分钟。真空浓缩反应混合物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10μm；流动相：[水(0.225％甲酸-acn]；b％：2％-32％，10min)。收集期望级分并冻干，得到为褐色固体的4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(2.12mg，8.8％收率，2fa)。1h nmr(400mhz,cd3od)δ＝9.09(s,1h),8.49(br s,2h),7.83(d,j＝7.4hz,1h),7.51(d,j＝6.0hz,1h),7.42-7.34(m,2h),7.16(d,j＝2.8hz,1h),4.72-4.61(m,4h),4.04(s,2h),3.90(m,2h),3.72-3.68(m,2h),3.26(m,2h),3.04(s,1h),2.33-1.98(m,12h)。lcms[esi,m 1]:565。
[1421]
实施例186
[1422][1423]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1424][1425]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg，700μmol，1.0当量)和(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(247mg，1.75mmol，2.5当量)在二噁烷(6ml)中的混合物中添加diea(272mg，2.10mmol，366μl，3.0当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(6ml)和水(6ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(2
×
5ml)萃取水相，并且合并的有机层用饱和盐水(7ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(甲酸，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(245mg，65％收率)；lcms[esi,m 1]:533。
[1426]
步骤b.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(215mg，403μmol，1.0当量)、1-萘基硼酸(208mg，1.21mmol，3.0当量)和cs2co3(394mg，1.21mmol，3.0当量)在二噁烷(3ml)和h2o(1ml)中的混合物中添加pd(pph3)4(46.6mg，40.3μmol，0.10当量)。将混合物在90℃搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(6ml)和水(7ml)稀释。用乙酸乙酯(2
×
5ml)萃取水相，合并的有机层用饱和盐水(8ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水
(甲酸，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(281mg，82％收率)；lcms[esi,m 1]:625。
[1427]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(150mg，175μmol，1.0当量)在乙腈(1.5ml)中的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，3ml，68当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。然后用饱和na2co3溶液将ph值调节至9并且将混合物用甲醇(2
×
6ml)洗涤，过滤并真空浓缩。用制备型hplc(柱：waters xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：30％-60％，10min)纯化残余物两次，得到为白色固体的标题化合物(22.5mg，24％收率)；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.10(s,1h),7.95(dd,j＝7.6,18.0hz,2h),7.85-7.80(m,1h),7.68(d,j＝7.2hz,1h),7.63-7.57(m,1h),7.55-7.42(m,2h),4.61(br d,j＝11.2hz,2h),4.21(s,2h),3.72-3.60(m,4h),3.18-3.07(m,2h),2.71-2.60(m,2h),2.17-2.07(m,2h),1.92-1.81(m,8h),1.73-1.64(m,2h)；lcms[esi,m/2 1,m 1]:263,525。
[1428]
实施例187
[1429][1430]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1431][1432]
步骤a.1-溴-8-乙基-萘。在-78℃下向1,8-二溴萘(10g，34.9mmol，1.0当量)和pd(dppf)cl2(1.79g，2.45mmol，0.07当量)在thf(75ml)中的混合物中添加znet2(1m，17.5ml，0.5当量)，并且将混合物在20℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩至干燥。将残余物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(2
×
30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩至干燥。将粗产物与石油醚(50ml)一起在25℃下研磨20
分钟，然后过滤并用石油醚(20ml)洗涤。将滤液减压浓缩至干燥。通过反相色谱(0.1％甲酸条件)纯化粗产物，得到1-溴-8-乙基-萘(3.3g，38％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.70(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),7.65(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.58(dd,j＝2.4,7.2hz,1h),7.30-7.23(m,2h),7.12-7.04(m,1h),3.44(q,j＝7.2hz,2h),1.23(t,j＝7.6hz,3h)。
[1433]
步骤b.2-(8-乙基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下将1-溴-8-乙基-萘(600mg，2.55mmol，1.0当量)、双(频哪醇合)二硼(1.62g，6.38mmol，2.5当量)、koac(1.50g，15.3mmol，6.0当量)、pd(dppf)cl2(187mg，255μmol，0.1当量)在dmf(12ml)中的混合物在80℃搅拌12小时。混合物用乙酸乙酯(20ml)水(20ml)稀释并分离。有机层用水(3
×
15ml)和盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化残余物，得到为白色固体的2-(8-乙基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(450mg，60％收率)；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.88(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),7.76-7.61(m,2h),7.48-7.37(m,3h),3.24(q,j＝7.2hz,2h),1.46(s,12h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)。
[1434]
步骤c.(1r,5s)-3-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg，375μmol，1.0当量)、2-(8-乙基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(265mg，938μmol，2.5当量)、pd(pph3)4(43.4mg，37.5μmol，0.1当量)、cs2co3(367mg，1.13mmol，3.0当量)在二噁烷(5.0ml)和h2o(1.0ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在90℃搅拌10小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
15ml)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化并通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]进一步纯化，得到标题化合物(40mg，15％收率)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:653。
[1435]
步骤d.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-3-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(45mg，68.9μmol，1当量)在乙腈(0.5ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，1.0ml)，并且将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物浓缩并用水(1.0ml)稀释。用饱和nahco3水溶液将混合物的ph调节至～8，并用二氯甲烷(3
×
5ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。用制备型hplc纯化残余物(柱：waters x bridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：28％-58％，10min)。收集期望级分并真空浓缩以除去乙腈。将混合物冻干成为白色固体的标题化合物(15.2mg，39％收率)；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝8.99(s,1h),7.96(d,j＝8.0hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.54-7.41(m,3h),7.36(d,j＝6.8hz,1h),4.65(br d,j＝12.0hz,1h),4.52(br d,j＝11.6hz,1h),4.23-4.16(m,2h),3.72-3.56(m,4h),3.15-3.06(m,2h),2.69-2.60(m,2h),2.49-2.33(m,2h),2.14-2.08(m,2h),1.94-1.81(m,8h),1.72-1.63(m,2h),0.96(t,j＝7.6hz,3h)；lcms[esi,m 1]:553。
nh4hco3)-acn]；b％：18％-48％，10min)，得到为黄色固体的4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(35.7mg，63％收率)；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.12(s,1h),8.81-8.77(m,1h),8.04-7.95(m,2h),7.77(dd,j＝1.2,7.2hz,1h),7.64-7.60(m,2h),7.48(dd,j＝7.2,8.0hz,1h),4.69-4.56(m,2h),3.73-3.63(m,4h),2.49(s,1h),1.86-1.72(m,4h)；lcms[esi,m 1]:410。
[1443]
实施例189
[1444][1445]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1446][1447]
步骤a.(溴乙炔基)三异丙基硅烷。向乙炔基三异丙基硅烷(1.00g，5.48mmol，1.23ml，1.00当量)在丙酮(30.0ml)中的溶液中添加nbs(1.13g，6.36mmol，1.16当量)，接着添加硝酸银(93.1mg，548μmol，0.10当量)，并将反应物在25℃搅拌12小时。然后将混合物倒在冰上。使冰融化后，用石油醚(3
×
30ml)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到为褐色油状物的(溴乙炔基)三异丙基硅烷(1.20g，84％收率)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.25-0.83(m,21h)。
[1448]
步骤b.7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇。向(溴乙炔基)三异丙基硅烷(445mg，1.70mmol，1.20当量)和7-氟萘-1-醇(230mg，1.42mmol，1.00当量)在dce(4.00ml)中的溶液中添加碳酸钾(196mg，1.42mmol，1.00当量)、乙酸钠(23.3mg，284μmol，0.20当量)和二氯(对伞花烃)钌(ii)二聚体(217mg，355μmol，0.25当量)。将混合物在40℃下搅拌12小时。将反应物冷却至25℃并过滤，将滤液真空浓缩，得到残余物。通过制备型tlc(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到为褐色固体的7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇(450mg，93％收率)；lcms[esi,2m 1]:685.1。
[1449]
步骤c.[7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯。在-40℃下向7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1-醇(450mg，1.31mmol，1.00当量)在dcm(5.00ml)中的溶液中添加diea(509mg，3.94mmol，687μl，3.00当量)和三氟甲磺酸酐(556mg，1.97mmol，325μl，1.50当量)。将混合物在25℃搅拌0.5小时。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至100/1)纯化混合物，得到[7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯(560mg，90％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25(dd,j＝5.6,9.2hz,1h),8.19(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.80-7.75(m,1h),7.74-7.70(m,1h),7.69-7.66(m,1h),1.22-1.10(m,21h)。
[1450]
步骤d.2-[2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷。在氮气气氛下向[7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯(250mg，527μmol，1.00当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(200mg，790μmol，1.50当量)在二噁烷(6.00ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(38.5mg，52.7μmol，0.10当量)和干燥的乙酸钾(103mg，1.05mmol，2.00当量)。将混合物在氮气气氛下在110℃搅拌12小时。将混合物真空浓缩，得到残余物。通过制备型tlc(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1)利用柱色谱纯化残余物，得到为红色固体的2-[2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷(80.0mg，粗品)；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(dd,j＝6.0,9.2hz,1h),8.04(dd,j＝1.2,8.2hz,1h),7.73(d,j＝6.4hz,1h),7.57-7.53(m,1h),7.52(dd,j＝1.6,6.8hz,1h),1.34(s,12h),1.24-1.21(m,2h),1.14-1.09(m,19h)。
[1451]
步骤e.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在氮气气氛下向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(94.2mg，177μmol，1.00当量)和2-[2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷(80.0mg，177μmol，1.00当量)在二噁烷(0.80ml)和水(0.10ml)中的溶液中添加pd(pph3)4(20.4mg，17.7μmol，0.10当量)、氟化氢钾(13.8mg，177μmol，5.83μl，1.00当量)和碳酸铯(173mg，530μmol，3.00当量)。将混合物在100℃下搅拌6小时。将混合物真空浓缩，得到残余物。通过制备型tlc(sio2，二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物，得到为红色固体的标题化合物(25.0mg，17％收率)；lcms[esi,m 1]:823.3。
[1452]
步骤f.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(25.0mg，30.3μmol，1.00当量)在dmf(0.50ml)中的溶液中添加氟化铯(36.9mg，243μmol，8.96μl，8.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将残余物倒入水(1.00ml)中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(2
×
3ml)萃取水相。合并的有机相用盐水(2
×
3ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。然后将残余物溶解于乙腈(0.50ml)中并添加hcl
·
二噁烷(0.50ml)。将混合物在25℃搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩，得到残余物。用氢氧化铵(1.00ml)将所得混合物调节至ph～8并溶解于dmf(1.00ml)中。用制备型hplc纯化混合物
胺(710mg，2.64mmol，1.00当量)在乙醇(25.0ml)中的溶液中添加三乙胺(5.16g，51.0mmol，7.10ml，19.3当量)和pd(pph3)2cl2(186mg，264μmol，0.10当量)。将悬浮液在真空下脱气并用一氧化碳吹扫数次。将混合物在80℃在一氧化碳(15.0psi)下搅拌15小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝5:1至2:1)，得到为黄色固体的乙基-4-氨基-6-氯-5-甲基烟酸酯(453mg，2.11mmol，80％收率)；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.44(s,1h),4.31(q,j＝7.2hz,2h),2.17(s,3h),1.32(t,j＝7.2hz,3h)。
[1459]
步骤c.6-氯-5-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸乙酯。向乙基-4-氨基-6-氯-5-甲基烟酸酯(450mg，2.10mmol，1.00当量)在thf(5.00ml)中的溶液中添加2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯(474mg，2.52mmol，298μl，1.20当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物与甲基叔丁基醚(10.0ml)一起研磨，得到为白色固体的6-氯-5-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸乙酯(1.00g，粗品)；lcms[esi,m 1]:403.9。
[1460]
步骤d.7-氯-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇。向6-氯-5-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸乙酯(1.00g，2.48mmol，1.00当量)在甲醇(20.0ml)中的溶液中添加氨(3.1m，800μl，1.00当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到为黄色固体的7-氯-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(1.05g，粗品)。
[1461]
步骤e.2,4,7-三氯-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶。向7-氯-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(900mg，4.25mmol，1.00当量)在三氯氧磷(16.5g，108mmol，10.0ml，25.3当量)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.10g，8.51mmol，1.48ml，2.00当量)。将混合物在120℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)，得到为黄色固体的2,4,7-三氯-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶(400mg，1.60mmol，38％收率，99％纯度)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.35(s,1h),2.79(s,3h)；lcms[esi,m 1]:247.8。
[1462]
步骤f.(1r,5s)-叔丁基3-(2,7-二氯-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向2,4,7-三氯-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg，1.21mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10.0ml)中的溶液中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(312mg，2.41mmol，420μl，2.00当量)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(256mg，1.21mmol，1.00当量)和4ams(300mg)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝5:1至2:1)，得到为黄色固体的(1r,5s)-叔丁基3-(2,7-二氯-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(448mg，1.06mmol，87％收率)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.80(s,1h),4.44(br d,j＝11.6hz,2h),4.37-4.22(m,2h),3.70-3.52(m,2h),2.58(s,3h),1.92-1.81(m,2h),1.60(br d,j＝7.2hz,2h),1.45(s,9h)。
[1463]
步骤g.(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-甲基-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基-3-(2,7-二氯-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(290mg，683μmol，1.00当量)在二噁烷(5.00ml)中的溶液中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(442mg，3.42mmol，595μl，5.00当量)和[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇(394mg，3.42mmol，
406μl，5.00当量)。将混合物在100℃下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型tlc纯化残余物(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)，得到为黄色固体的(1r,5s)-叔丁基-3-(7-氯-8-甲基-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130mg，249μmol，36％收率，96％纯度)；lcms[esi,m 1]:503.0。
[1464]
步骤h.(1r,5s)-叔丁基-3-(7-(3-羟基萘-1-基)-8-甲基-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-甲基-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(110mg，219μmol，1.00当量)、2-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(229mg，437μmol，2.00当量)、碳酸钾(60.4mg，437μmol，2.00当量)、双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(14.3mg，21.9μmol，0.10当量)在二甲基甲酰胺(2.00ml)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次。将混合物在氮气气氛下在120℃搅拌12小时。将反应混合物用水(10.0ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10.0ml)萃取。合并的有机层用盐水(10.0ml)洗涤，干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型tlc纯化残余物(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)，得到为褐色油状物的1r,5s)-叔丁基3-(7-(3-羟基萘-1-基)-8-甲基-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(35.0mg，48.8μmol，22％收率，91％纯度)；lcms[esi,m 1]:655.2。
[1465]
步骤i.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇。向(1r,5s)-叔丁基-3-(7-(3-羟基萘-1-基)-8-甲基-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(15.0mg，20.9μmol，1.00当量)在乙腈(0.50ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4.00m，0.50ml，95.6当量)。将混合物在25℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。用制备型hplc纯化残余物(hcl条件和tfa条件)，得到为黄色胶状物的4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-甲基-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(5.29mg，8.17μmol，39％收率，96％纯度，tfa)；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.11(br s,1h),9.51-9.46(m,1h),9.27(s,2h),7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.47-7.40(m,1h),7.27(d,j＝2.4hz,1h),7.24-7.17(m,2h),7.06(d,j＝2.0hz,1h),4.81-4.75(m,1h),4.74-4.63(m,3h),4.21(br s,2h),3.92-3.84(m,3h),3.17-3.12(m,1h),2.97(br s,3h),2.91-2.75(m,1h),2.37-2.25(m,1h),2.21(s,3h),2.15-1.88(m,8h)；lcms[esi,m 1]:511.1。
[1466]
实施例191
[1467]
[1468]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氯-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[1469][1470]
步骤a.4-氨基-5,6-二氯烟酸甲酯。向4-氨基-6-氯-吡啶-3-羧酸甲酯(100mg，536μmol，1.00当量)在乙腈(1.00ml)中的溶液中添加n-氯代琥珀酰亚胺(286mg，2.14mmol，4.00当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化残余物，得到标题化合物(70.0mg，317μmol，59％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ8.64(s,1h),3.94(s,3h)。
[1471]
步骤b.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氯-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇。用4-氨基-5,6-二氯烟酸甲酯代替乙基-4-氨基-6-氯-5-甲基烟酸酯，根据实施例190步骤b-i进行合成，得到为黄色固体的标题化合物(16.1mg，24.5μmol，33％收率，98.4％纯度，tfa)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.30(s,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.46-7.37(m,1h),7.29-7.23(m,2h),7.22-7.15(m,1h),7.09(d,j＝2.8hz,1h),4.84-4.76(m,1h),4.73-4.65(m,3h),4.22-4.18(m,2h),3.91(br d,j＝13.6hz,2h),3.89-3.84(m,1h),3.70-3.62(m,1h),3.18-3.12(m,1h),2.96(br s,3h),2.30-2.23(m,1h),2.10-2.02(m,1h),1.99-1.82(m,6h)；lcms[esi,m 1]:531.3。
[1472]
实施例192
[1473][1474]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[1475]
在步骤g中用s-脯氨醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-萘甲腈代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(2-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(15mg，36％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 524.3(m h)。
[1476]
实施例193
[1477][1478]
3-(8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丙-2-炔-1-醇
[1479][1480]
步骤a.((3-(8-溴萘-1-基)丙-2-炔-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。向1,8-二溴萘(7.5g，26mmol)、碘化铜(i)(0.50g，2.6mmol)、三苯基膦(0.69g，2.6mmol)和叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(5.4g，31mmol)的混合物中添加三乙胺(50ml)，并且将反应物用ar喷射10分钟，然后添加反式-二氯双(三苯基膦)钯(ii)(0.92g，1.3mmol)和碘化铜(i)(0.50g，2.6mmol)。将反应物加热至80c，持续3小时。添加另外的叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(3g)并将反应物再搅拌3小时。将反应物倒入水中并用mtbe萃取。分离各层。有机物用水、盐水洗涤，经mgso4干燥并真空浓缩。使用己烷作为洗脱剂对残余物进行色谱分离，得到不纯的产物。使用50
‑‑
》100％acn/水(含0.1％甲酸作为改性剂)，通过反相制备型hplc纯化残余物，得到((3-(8-溴萘-1-基)丙-2-炔-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.0g，2.7mmol，10％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.80(m,4h),7.40(m,1h),7.26(t,j＝7.8hz,1h),4.64(s,2h),0.96(s,9h),0.20(s,6h)ppm。
[1481]
步骤b.叔丁基二甲基((3-(8-(三甲基甲锡烷基)萘-1-基)丙-2-炔-1-基)氧基)硅烷。在ar气氛下向冷却至-78℃的((3-(8-溴萘-1-基)丙-2-炔-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.0g，2.7mmol)在thf(30ml)中的溶液中添加丁基锂(1.2ml，2.9mmol)，并将反应物在-78℃下保持30分钟，然后添加氯三甲基锡烷(0.58g，2.9mmol)。将反应物升温至室温并搅拌4小时。将反应物倒入水中并用mtbe萃取。分离各层。有机物用盐水洗涤，经mgso4干燥并真空浓缩。使用80％至100％acn/水(含0.2％甲酸)作为洗脱剂，通过反相制备型hplc纯化残余物，得到期望产物(0.74g，60％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(m,4h),7.42(m,2h),4.62(s,2h),0.96(s,9h),0.44(s,9h),0.20(s,6h)ppm。
[1482]
步骤c.3-(7-(8-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向碘化铜(i)(0.011g，0.056mmol)、binap(0.023g，0.038mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(0.015g，0.019mmol)、3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.10g，0.19mmol)和叔丁基二甲基((3-(8-(三甲基甲锡烷基)萘-1-基)丙-2-炔-1-基)氧基)硅烷(0.22g，0.49mmol)在微波小瓶中的混合物中添加甲苯(2ml)并将浆液用ar喷射10分钟。将反应物盖上盖子并加热至100℃过夜。将反应物直接装载到柱上并用1:1dcm/etoac洗脱，接着用0至10％meoh/dcm(含0.2％nh4oh作为改性剂)洗脱，得到3-(7-(8-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70％纯度；0.050g，0.063mmol，34％收率)。
[1483]
步骤d.3-(8-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丙-2-炔-1-醇。向3-(7-(8-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.050g，0.063mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)，并将反应物在室温搅拌1hr。将反应物真空浓缩并将所述材料通过gilson纯化，用0至95％acn/水(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。合并含有产物的级分并使其在etoac与饱和碳酸氢钠之间分配。分离各层。有机物用盐水洗涤，经mgso4干燥并真空浓缩，得到3-(8-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丙-2-炔-1-醇(0.004g，0.0069mmol，11％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 579.3(m h)。
[1484]
实施例194
[1485][1486]
3-(8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丙-2-炔-1-醇
[1487]
用3-(7-氯-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例193进行合成，得到标题化合物(11.4mg，31％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 553.3(m h)。
[1488]
实施例195
[1489][1490]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-(丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1491][1492]
步骤a.1-溴-8-(丙-1-炔-1-基)萘。向1,8-二溴萘(2.0g，7.0mmol)在dmso(40ml)中的溶液中添加丁-2-炔酸(0.71g，8.4mmol)、1,4-双(二苯基磷烷基)丁烷(0.30g，0.70mmol)、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因(3.2g，21mmol)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(ii)(0.25g，0.35mmol)，并且将反应物用ar喷射10分钟并加热至100℃持续1hr。将反应物冷却并使其在mtbe与水之间分配并分离各层。有机物用水、盐水洗涤，经mgso4干燥并真空浓缩。使用0至50％dcm/己烷作为洗脱剂对残余物进行色谱分离，得到1-溴-8-(丙-1-炔-1-基)萘(0.40g，1.6mmol，23％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.83(dd,j＝7.6,1.1hz,1h),7.75(m,3h),7.38(dd,j＝8.2,7.4hz,1h),7.23(t,j＝7.43hz,1h),2.15(s,3h)ppm。
[1493]
步骤b：4,4,5,5-四甲基-2-(8-(丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向冷却至-78℃的1-溴-8-(丙-1-炔-1-基)萘(0.39g，1.6mmol)在thf(15ml)中的溶液中添加丁基锂(0.70ml，1.8mmol)并将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.30g，1.6mmol)。使反应物升温至室温，持续1hr。使反应混合物在水与mtbe之间分配并分离各层。有机物用盐水洗涤，经mgso4干燥并真空浓缩。使用0至50％dcm/己烷作为洗脱剂，通过色谱纯化所述材料，得到4,4,5,5-四甲基-2-(8-(丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.30g，1.0mmol，65％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.72(m,3h),7.43(m,1h),7.36(m,1h),2.2(s,3h),1.44(s,12h)ppm。
[1494]
步骤c.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-(丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.070g，0.13mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(8-(丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.12g，0.39mmol)在二噁烷(2ml)中的浆液中添加k2co3(2m，0.26ml，0.53mmol)并且将反应物用ar喷射10分钟，然后添加ruphos pd g3(40mg)。将反应物加热至90℃，持续2hr。将反应混合物通过柱色谱直接纯化，用1:1dcm/etoac洗脱，随后用0至10％meoh/dcm(含0.2％nh4oh作为改性剂)洗脱，得到(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-(丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.10g，0.15mmol，115％收率)。
[1495]
步骤d.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-(丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-(丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.050g，0.0754mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)并将反应物在室温搅拌1hr。将反应物真空浓缩并将所述材料通过gilson反相制备型hplc纯化，用5％至95％acn/水(含0.2％tfa作为改性剂)洗脱。将含有期望产物的级分汇集，并使其在etoac与饱和nahco3之间分配。分离各层。将有机物用盐水洗涤，经mgso4干燥并真空浓缩，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-(丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.0113g，0.0201mmol，26.6％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 563.3(m h)。
[1496]
实施例196
[1497][1498]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(85mg，0.13mmol)溶解于dcm(1.3ml)中并用tfa(0.05ml，0.65mmol)处理。将反应物在室温搅拌1小时。将反应物真空浓缩并通过制备型hplc纯化(gilson，5％至95％acn，含0.1％tfa作为改性剂)。合并含有期望产物的级分并使其在dcm与1m naoh之间分配并分离各层。将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(55.2mg，0.1mmol，76.7％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 555.3(m h)。
[1503]
实施例197
[1504][1505]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2,3-双(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1506]
在步骤b中用(2,3-双(三氟甲基)苯基)硼酸代替2,2-二氟苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-硼酸，根据实施例196进行合成，得到(1r,5s)-3-(7-(2,3-双(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(39.3mg，0.06mmol，29.5％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 611.2(m h)。
[1507]
实施例198
[1508][1509]
8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-萘甲腈
[1510]
在步骤b中用8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-萘甲腈代替2,2-二氟苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-硼酸并且用甲磺酸根合(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)代替ruphos palladacycle gen.3，根据实施例196进行合成，得到8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-萘甲腈(10.8mg，0.02mmol，42.6％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 550.3(m h)。
[1511]
实施例199
[1512][1513]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-(甲硫基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1514][1515]
步骤a.(8-溴萘-1-基)(甲基)硫烷。向在n2下冷却至-78℃的1,8-二溴萘(500mg，1.75mmol)在四氢呋喃(25ml)中的经搅拌溶液中逐滴添加丁基锂(0.77ml，1.9mmol)并将溶液在-78℃下搅拌30min。逐滴添加二甲基二硫化物(0.17ml，1.9mmol)，搅拌反应混合物，同时使其升温至0℃。立即向反应物中添加六氟磷酸四(乙腈)铜(i)(749mg，2.01mmol)在水-thf 1:1(10ml)中的溶液，并将反应物在室温搅拌1h。反应物通过硅藻土过滤，并用mtbe(2*5ml)洗涤硅藻土。将滤液在n2下浓缩至～5ml并使其在水(5ml)与己烷(20ml)之间分配。分离各层。有机相用水和nahco3(各5ml)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发。使用己烷作为洗脱剂，在硅胶上对残余物进行色谱分离，得到(8-溴萘-1-基)(甲基)硫烷(328mg，74％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(dd,j＝7.4,1.2hz,1h),7.77(dd,j＝8.2,1.1hz,1h),7.61(dd,j＝6.6,2.8hz,1h),7.42-7.35(m,2h),7.24(t,j＝7.9hz,1h),2.55(s,3h)ppm。
[1516]
步骤b.4,4,5,5-四甲基-2-(8-(甲硫基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向在n2下冷却至-78℃的(8-溴萘-1-基)(甲基)硫烷(200mg，0.79mmol)在四氢呋喃(8ml)中的经搅拌溶液中逐滴添加丁基锂(0.35ml，0.87mmol)并将溶液在-78℃下搅拌30min。逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(176mg，0.95mmol)并搅拌反应混合物，同时使其升温至0℃。反应物用0.5m nahco3(5ml)淬灭，并用mtbe(20ml)萃取混合物。分离各层。有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发。使用5％至10％etoac/己烷作为洗脱
剂，在硅胶上对残余物进行色谱分离，得到4,4,5,5-四甲基-2-(8-(甲硫基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(188mg，79％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.83(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.80(d,j＝7.6hz,2h),7.62(dd,j＝6.8,1.2hz,1h),7.48(dd,j＝8.1,6.9hz,1h),7.41(t,j＝7.6hz,1h),2.41(s,3h),1.45(s,12h)ppm。
[1517]
步骤c.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-(甲硫基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.094mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(8-(甲硫基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(42mg，0.14mmol)、pd(pph3)4(11mg，0.0094mmol)在1,4-二噁烷(1ml)中的混合物中添加2m na2co3(0.14ml，0.28mmol)并将混合物脱气。将混合物盖上盖子并在60℃下搅拌过夜，然后在90℃下搅拌4h。将混合物冷却，并使其在水(5ml)与etoac(10ml)之间分配。分离各层。有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，并真空蒸发。将残余物在含有～1％tfa的meoh-h2o 1:1(2ml)中制成浆液并分离，并用含有～1％tfa的meoh-h2o 1:1(1ml)萃取残余油状物。将合并的水相过滤并使用5-95％mecn/水(含0.1％tfa作为改性剂)通过反相制备型hplc进行色谱分离。将最纯的级分游离碱化并用dcm(2x10 ml)萃取。有机相用na2co3干燥，过滤并真空蒸发，得到(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-(甲硫基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(4.0mg，6.3％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 671.3[m h]。
[1518]
步骤d.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-(甲硫基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。使用(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-(甲硫基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例1步骤g去保护进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-(甲硫基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.28mg，96％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 571.3[m h]。
[1519]
实施例200
[1520][1521]
8a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪
氟-2-((四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(37mg，61％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 675.3[m h]。
[1527]
步骤e.8a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪。使用(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例29步骤i去保护进行合成，得到8a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪(22mg，71％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 575.2[m h]。
[1528]
实施例201
[1529][1530]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-乙烯基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1531][1532]
步骤a.甲磺酸2-(8-溴萘-1-基)乙酯。将粗2-(8-溴萘-1-基)乙-1-醇(0.18g，0.72mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.19ml，1.1mmol)在二氯甲烷(5ml)中的经搅拌溶液冷却至0℃并逐滴添加甲磺酰氯(0.067ml，0.87mmol)。经2小时将反应混合物升温至室温并使其在己烷/etoac(1:1，15ml)与0.5m nahco3(5ml)之间分配。有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，并真空蒸发。将所述材料溶解于mtbe(2ml)中，过滤，并在n2下蒸发，得到粗产物(0.22g，93％)。
[1533]
步骤b.1-溴-8-乙烯基萘。向在n2下冷却至-10℃的甲磺酸2-(8-溴萘-1-基)乙酯
(1.19mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中分几批添加2-甲基丙-2-醇钾(0.34g，3mmol)。使溶液升温至室温并在室温搅拌1h。使反应混合物在水(20ml)与己烷(30ml)之间分配并分离各层。有机层用水、饱和nahco3和盐水(各5ml)洗涤，经na2co3干燥，真空蒸发并且使用己烷作为洗脱剂，在硅胶上进行色谱分离，得到为无色油状物的1-溴-8-乙烯基萘(0.25g，90％)。
[1534]
步骤c.4,4,5,5-四甲基-2-(8-乙烯基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。使用1-溴-8-乙烯基萘代替1-溴-8-氯萘，根据中间体1进行合成，得到4,4,5,5-四甲基-2-(8-乙烯基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(108mg，90％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.85(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.76(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.67(dd,j＝6.6,1.4hz,1h),7.56(ddd,j＝7.0,1.3,0.7hz,1h),7.50-7.40(m,3h),5.77(dd,j＝17.2,1.4hz,1h),5.38(dd,j＝10.3,1.5hz,1h),1.43(s,12h)ppm。
[1535]
步骤d.(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-乙烯基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。使用(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤a-g合成)和4,4,5,5-四甲基-2-(8-乙烯基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷作为偶联配偶体，根据实施例1步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-乙烯基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(7mg，11％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 625.3[m h]。
[1536]
步骤e.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-乙烯基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。使用(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-乙烯基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替3-(7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例1步骤g进行合成，得到标题化合物(1.8mg，30％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 525.3[m h]。
[1537]
实施例202
[1538][1539]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1540][1541]
步骤a.1-(叔丁基)2-甲基(2s,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯。在室温、n2下向1-(叔丁基)2-甲基(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.0g，4.1mmol)在dmf(20ml)中的溶液中分批添加氢化钠(196mg，60％，4.89mmol)。在冒泡停止(30min)后，添加1-溴-2-甲氧基乙烷(575μl，6.12mmol)并将混合物搅拌2hr。再添加300μl 1-溴-2-甲氧基乙烷并继续搅拌16hr。使混合物在水(100ml)与etoac(50ml)之间分配并且用etoac(2x30ml)萃取水层。合并的有机相用水(6
×
30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用0-25％(20％meoh/dcm)/dcm洗脱，得到1-(叔丁基)2-甲基(2s,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(0.29g，0.97mmol，24.0％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 304.1(m h)。
[1542]
步骤b.((2s,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。在n2、0℃下，经10min向1-(叔丁基)2-甲基(2s,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(295mg，0.97mmol)在thf(10ml)中的溶液中逐滴添加氢化铝锂溶液(2.92ml，1m，2.92mmol)。将混合物搅拌30分钟，加热至回流，持续3小时，然后冷却至0℃，并通过逐滴添加0.5ml饱和硫酸钠来淬灭。搅拌1小时后，通过硅藻土床过滤混合物。滤液用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到((2s,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.15g，0.80mmol，83％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 190.1(m h)。
[1543]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在步骤h中用((2s,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(12.7mg，0.02mmol，74％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 607.3(m h)。
[1544]
实施例203
[1545][1546]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1547][1548]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。用(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例33步骤b进行合成，得到(1r,5s)-3-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，0.133mmol，73％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 679.2(m h)。
[1549]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(33mg，0.049mmol)在ch2cl2(1ml)中的溶液中添加hcl(1ml，4n，在二噁烷中)。将混合物在室温下搅拌30分钟。通过真空过滤收集产物并真空干燥，得到为二盐酸盐的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(16mg，0.025mmol，51％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 578.2(m h)。
[1550]
实施例204
[1551][1552]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-乙炔基异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1553][1554]
步骤a：(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)异喹啉-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(49mg，0.072mmol)在ch3cn(1.5ml)中的溶液中添加二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)磷烷(21mg，0.044mmol)、碳酸铯(47mg，0.145mmol)、双(乙腈)二氯化钯(ii)(4mg，0.015mmol)和三异丙基甲硅烷基乙炔(81μl，0.361mmol)。用氩气吹扫后，将小瓶加热至85℃持续2.5小时。冷却的混合物用etoac稀释，通过硅藻土过滤，并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-50％(20％meoh/ch2cl2)/ch2cl2洗脱，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)异喹啉-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(28mg，0.034mmol，47％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 825.2(m h)。
[1555]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(5-乙炔基异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)异喹啉-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二
氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(28mg，0.034mmol)在thf(0.7ml)中的溶液中添加四丁基氟化铵(0.175ml，0.175mmol，1m，在thf中)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后悬浮在etoac与水之间并分离各层。水相用etoac萃取两次。合并的有机物用mgso4干燥，过滤并真空浓缩，得到(1r,5s)-3-(7-(5-乙炔基异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(23mg，0.034mmol，》99％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 668.3(m h)。
[1556]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-乙炔基异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。用(1r,5s)-3-(7-(5-乙炔基异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替(1r,5s)-3-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例203步骤b进行合成，得到为二盐酸盐的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-乙炔基异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.8mg，0.003mmol，8％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 568.2(m h)。
[1557]
实施例205
[1558][1559]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。用(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替(1r,5s)-3-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例204步骤c进行合成，得到为二盐酸盐的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.9mg，0.006mmol，45％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 567.3(m h)。
[1564]
实施例206
[1565][1566]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1567][1568]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向含有(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(根据实施例132合成，33mg，0.042mmol，80％纯度)、二氯双(乙腈)钯(ii)(2.2mg，0.0083mmol)、2-(二环己基膦基)-2,4,6-三异丙基联苯(11.9mg，0.025mmol)和碳酸铯(27mg，0.083mmol)的小瓶中添加乙腈(0.80ml)，接着添加三异丙基甲硅烷基乙炔(47μl，0.21mmol)。将小瓶封闭并在85℃加热2.5h。然后将其冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用etoac萃取。将etoac萃取物用水、盐水洗涤并干燥(na2so4)。将所得溶液浓缩成为褐色固体的期望产物(23mg，0.030mmol，71％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 779.5(m h)。
[1569]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(22mg，0.028mmol)在dcm(0.9ml)中的溶液中添加bcl3(1.0m，在dcm中，0.10ml，
0.10mmol)。将混合物在0℃搅拌20min，并用nahco3(饱和)淬灭。用dcm萃取混合物。萃取物用na2so4干燥并浓缩，得到为褐色固体的粗期望产物。lcms(mm-es apci,pos):m/z 679.4(m h)。
[1570]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶在thf(0.6ml)中的溶液中添加tbaf(1.0m，0.050ml，0.050mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％nh4oac)纯化。合并期望级分并用nahco3(饱和)中和。用dcm/ipa(5:1)萃取混合物。萃取物经na2so4干燥并浓缩，得到为褐色固体的标题化合物(12mg，0.023mmol，2步82％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 523.3(m h)。
[1571]
实施例207
[1572][1573]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(6-甲基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1574][1575]
步骤a.(5-溴萘-2-基)甲醇。在0℃下向5-溴-2-萘甲酸(0.51g，2.0mmol)在thf(10ml，2.0mmol)中的悬浮液中缓慢添加硼烷-甲基硫醚络合物(0.48ml，5.1mmol)。添加后，移除冰浴，并将混合物在室温搅拌18h。将混合物在45℃加热2h，得到澄清溶液。将溶液冷却至0℃并用meoh(2ml)淬灭。将溶液在0℃搅拌10min，然后添加冰(2g)和水(10ml)。将所得混合物在室温搅拌1h。然后用etoac(40ml)萃取溶液。有机物用水(40ml)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的粗期望产物(0.47g，2.0mmol，98％收率)。1h nmr
(400mhz,(cdcl3)δ8.22(d,j＝8.8hz,1h),7.78(m,3h),7.57(d,j＝8.8hz,1h),7.32(m,1h),4.89(s,2h)ppm。
[1576]
步骤b.1-溴-6-(溴甲基)萘。向(5-溴萘-2-基)甲醇(120mg，0.51mmol)在dcm(3.4ml)中的溶液中添加三溴化磷(72μl，0.76mmol)。将混合物在室温搅拌6h，然后用dcm稀释。分离各层，并且将有机物用水、nahco3(饱和)和盐水洗涤。有机物用na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的粗期望产物(88mg，0.29mmol，58％收率)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ8.22(d,j＝8.8hz,1h),7.83(d,j＝1.6hz,1h),7.78(d,j＝7.8hz,2h),7.62(dd,j＝1.6,8.8hz,1h),7.34(t,j＝7.8hz,1h),4.67(s,2h)ppm。
[1577]
步骤c.1-溴-6-甲基萘。向1-溴-6-(溴甲基)萘(84mg，0.28mmol)在dmso(2.8ml)中的溶液中添加nabh4(85mg，2.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用水淬灭并用etoac/己烷(1:1)萃取。萃取物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到为淡紫色油状物的粗期望产物(24mg，0.11mmol，39％收率)。
[1578]
步骤d.4,4,5,5-四甲基-2-(6-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向含有1-溴-6-甲基萘(24mg，0.11mmol)、乙酸钾(32mg，0.33mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(84mg，0.33mmol)和pdcl2(dppf)(8.0mg，0.011mmol)的小瓶中添加二噁烷(1.1ml)。混合物用n2冲洗1分钟，用盖子封闭并加热至90℃持续15hr。将混合物冷却至室温，用etoac和己烷淬灭。通过过滤塞过滤混合物，浓缩滤液并通过快速色谱纯化，用0-25％etoac/己烷(0-15％)洗脱，得到为无色油状物的期望产物(27mg，0.10mmol，92％收率)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ8.64(d,j＝8.6hz,1h),7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.84(dd,j＝1.4,8.0hz,1h),7.59(s,1h),7.42(t,j＝7.6,1h),7.36(dd,j＝1.4,8.6hz,1h),2.50(s,3h),1.42(s,12h)ppm。
[1579]
步骤e.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(6-甲基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向含有(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤a-g合成)(38mg，0.075mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(6-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(28mg，0.11mmol)和pd(pph3)4(8.7mg，0.0075mmol)的混合物的小瓶中添加二噁烷(0.75ml)和naoh(2.0m，75μl，0.15mmol)。用n2喷射混合物并封闭小瓶。将混合物在85℃加热20h。将混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。合并期望级分并用nahco3(饱和)中和。用dcm萃取混合物并分离各层。合并的萃取物经na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的期望产物(46mg，0.075mmol，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 613.3(m h)。
[1580]
步骤f.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(6-甲基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(6-甲基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(40mg，0.065mmol)在dcm(1.0ml，0.065mmol)中的溶液中添加tfa(0.50ml，0.065mmol)。将溶液在室温搅拌1h并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并用nahco3(饱和)
95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(22mg，0.021mmol，85％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 707.2(100％),709.2(50％)(m h,m 3)。
[1591]
实施例209
[1592][1593]
4-(((3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯磺酰氟三(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1594][1595]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-(4-(氟磺酰基)苯氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)。在n2下向小瓶中的(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4s)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(15mg，0.023mmol)、4-羟基苯磺酰氟(8.1mg，0.046mmol)和三苯基膦(12mg，0.046mmol)的混合物中添加thf(0.46ml)，接着添加diad(9.0μl，0.046mmol)。将溶液在室温搅拌15h并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。合并期望级分并冻干，得到为灰白色固体的期望产物(9mg，0.0087mmol，38％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 807.3(100％),809.3(50％)(m h,m 3)。
[1596]
步骤b.4-(((3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯磺
酰氟三(2,2,2-三氟乙酸酯)。在室温下向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-(4-(氟磺酰基)苯氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)(9mg，0.009mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)。将溶液在室温搅拌1h。将溶液浓缩至干燥，得到为白色固体的标题化合物(9mg，0.009mmol，99％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 707.2(100％),709.2(50％)(m h,m 3)。
[1597]
实施例210
[1598][1599]
3-(((2r,3s)-2-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯磺酰氟三(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1600][1601]
步骤a.1-(叔丁基)2-甲基(2s,3r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯。向1-(叔丁基)2-甲基(2s,3r)-3-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(222mg，0.91mmol)、咪唑(185mg，2.72mmol)在dmf(4.5ml)中的溶液中添加叔丁基氯二苯基硅烷
(0.47ml，1.81mmol)。将混合物在室温下搅拌22h。添加另外的叔丁基氯二苯基硅烷(1当量)。将混合物在50℃加热3h，然后冷却至室温。将反应物用etoac/己烷(1:1，50ml)稀释并用水(50ml
×
2)洗涤。有机溶液用na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，用0-20％etoac/己烷洗脱，得到为无色凝胶的期望产物(385mg，0.80mmol，88％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 384.3(m h-boc)。
[1602]
步骤b.(2s,3r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯。向1-(叔丁基)2-甲基(2s,3r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(350mg，0.72mmol)在dcm(3.6ml)中的溶液中添加tfa(0.9ml)。将溶液在室温搅拌0.5h并用nahco3(饱和)碱化至ph 9。用dcm萃取混合物。dcm萃取物经na2so4干燥并浓缩，得到为无色油状物的粗期望产物(280mg，0.72mmol，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 384.2(m h)。
[1603]
步骤c.(2s,3r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯。向(2s,3r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(276mg，0.72mmol)在meoh(3.6ml)中的溶液中添加多聚甲醛(0.27ml，37％，3.60mmol)和乙酸(41μl，0.72mmol)，接着添加nabh3cn(181mg，2.88mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用nahco3淬灭。用mtbe萃取混合物。有机物经na2so4干燥并浓缩，得到为浅黄色油状物的粗期望产物(290mg，0.73mmol，101％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 398.2(m h)。
[1604]
步骤d.((2r,3r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。将(2s,3r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(129mg，0.32mmol)、硼氢化钾(105mg，1.95mmol)、氯化锌(133mg，0.97mmol)和二噁烷(6.5ml)的混合物在100℃下加热2h。将混合物冷却至室温并过滤浆液。滤饼用etoac进一步洗涤。用hcl(1m，5ml)处理滤液，然后用nahco3(饱和)碱化混合物。分离有机物。有机层经na2so4干燥并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并用nahco3(饱和)中和。用dcm萃取水层。有机物经na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的期望产物(65mg，0.18mmol，54％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 370.3(m h)。
[1605]
步骤e.(1r,5s)-3-(2-(((2r,3r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在-10℃下向(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(117mg，0.21mmol)和((2r,3r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(65mg，0.18mmol)在thf(1.8ml)中的溶液中添加nah(16mg，60％，0.40mmol)。将混合物升温至室温并在室温搅拌18h。然后将混合物用nh4cl(饱和)淬灭并用etoac萃取。将有机物用na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，用0-10％meoh/dcm洗脱，得到为黄色固体的期望产物(150mg，96％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 787.2(100％),789.2(50％)(m h-boc,m 3-boc)。
[1606]
步骤f.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,3r)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(2-(((2r,3r)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(145mg，0.16mmol)在thf(0.80ml)中的溶液中添加tbaf(0.82ml，1.0m，0.82mmol)。将溶液在室温搅拌16h。混合物用水淬灭并用etoac萃取。有机物用盐水洗涤并
浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱纯化，用0-10％meoh/dcm洗脱，得到为白色固体的期望产物(56mg，0.086mmol，53％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 649.3(100％),651.3(50％)(m h,m 3)。
[1607]
步骤g.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,3s)-3-(3-(氟磺酰基)苯氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向小瓶中的(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,3r)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(20mg，0.031mmol)、3-羟基苯磺酰氟(11mg，0.062mmol)和三苯基膦(16mg，0.062mmol)的混合物中添加thf(0.6ml)，接着添加diad(12μl，0.062mmol)。将溶液在45℃搅拌1h。将混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。合并期望级分并用nahco3(饱和)中和。用etoac萃取水层。有机物经na2so4干燥并浓缩，得到为灰白色固体的期望产物(11mg，0.014mmol，44％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 807.3(100％),809.3(50％)(m h,m 3)。
[1608]
步骤h.3-(((2r,3s)-2-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯磺酰氟三(2,2,2-三氟乙酸酯)。在室温下向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,3s)-3-(3-(氟磺酰基)苯氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(11mg，0.014mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)。将溶液在室温搅拌1h并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为白色固体的标题化合物(11mg，0.011mmol，77％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 707.2(100％),709.2(50％)(m h,m 3)。
[1609]
实施例211
[1610][1611]
3-(((3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)苯磺酰氟三(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1612][1613]
步骤a.(1r,5s)-3-(2-(((2s,4r)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在-10℃下，向((2s,4r)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(64.1mg，0.49mmol)在dmf(4.5ml)中的溶液中添加nah(47.3mg，60％，1.18mmol)。将混合物在-10℃搅拌5min，然后添加(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(248mg，0.45mmol)。将混合物升温至0℃并在0℃搅拌15h。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化混合物。合并期望级分并用nahco3(饱和)碱化，用dcm/ipa(10:1)萃取水层。有机物经na2so4干燥并浓缩，得到为灰白色固体的期望产物(72mg，0.11mmol，25％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 648.3(100％),650.3(50％)(m h,m 3)。
[1614]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-(3-(氟磺酰基)苯甲酰氨基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)。将(1r,5s)-3-(2-(((2s,4r)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(22mg，0.034mmol)、3-(氟磺酰基)苯甲酸(20.8mg，0.10mmol)、3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-n,n-二甲基丙-1-胺盐酸盐(19.5mg，0.10mmol)和三乙胺(24μl，0.17mmol)在dcm(1.1ml)中的混合物在室温搅拌2h并用水(2滴)和ch3cn淬灭。将混合物浓缩至干燥并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为白色固体的期望产物(26mg，0.025mmol，72％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 834.3(100％),836.3(50％)(m h,m 3)。
[1615]
步骤c.3-(((3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酰
基)苯磺酰氟三(2,2,2-三氟乙酸酯)。向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-(3-(氟磺酰基)苯甲酰氨基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)(20mg，0.019mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.50ml)。将溶液在室温搅拌1h并浓缩至干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(21mg，0.020mmol，104％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 734.2(100％),736.2(50％)(m h,m 3)。
[1616]
实施例212
[1617][1618]
4-((2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酰基)苯磺酰氟双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1619][1620]
步骤a.(1r,5s)-3-(2-(2-叠氮基乙氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下向2-叠氮基乙-1-醇(43.5mg，0.50mmol)在thf(5.0ml)中的溶液中添加nah(26.0mg，60％，0.65mmol)。将混合物在0℃搅拌10min并添加(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(214mg，0.50mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。混合物用nh4cl(饱和)淬灭并用etoac萃取。将有机物用na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，用0-70％etoac/己烷洗脱，得到为白色固体的期望产物(207mg，0.43mmol，87％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 479.2(100％),481.2(50％)(m h,m 3)。
[1621]
步骤b.(1r,5s)-3-(2-(2-氨基乙氧基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)。在ar下
向含有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇(135mg，0.50mmol)、(1r,5s)-3-(2-(2-叠氮基乙氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg，0.42mmol)和pd(pph3)4(48.3mg，0.042mmol)的混合物的小瓶中添加k2co3(0.63ml，2.0m，1.26mmol)和二噁烷。将小瓶封闭并在80℃加热18h。将混合物冷却、浓缩并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将含有产物的级分合并并冻干，得到为黄色固体的期望产物(37mg，0.047mmol，11％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 561.3(m h)
[1622]
步骤c.(1r,5s)-3-(8-氟-2-(2-(4-(氟磺酰基)苯甲酰氨基)乙氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸酯。在0℃下向(1r,5s)-3-(2-(2-氨基乙氧基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)(16mg，0.020mmol)在dcm(0.80ml)中的溶液中添加et3n(9.0μl，0.065mmol)，接着添加4-(氟磺酰基)苯甲酰氯(7.5mg，0.030mmol)。将混合物在0℃搅拌1h并用水(2滴)和ch3cn淬灭。将混合物浓缩至干燥并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干成为白色固体的期望产物(11mg，0.013mmol，63％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 747.1(m h)。
[1623]
步骤d.4-((2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酰基)苯磺酰氟双(2,2,2-三氟乙酸酯)。向(1r,5s)-3-(8-氟-2-(2-(4-(氟磺酰基)苯甲酰氨基)乙氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸酯(11mg，0.013mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.50ml)。将溶液在室温搅拌1h并浓缩至干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(5mg，0.0058mmol，45％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 647.1(m h)。
[1624]
实施例213
[1625][1626]
3-((2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酰基)苯磺酰氟双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1627][1628]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-(2-(3-(氟磺酰基)苯甲酰氨基)乙氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸酯。向(1r,5s)-3-(2-(2-氨基乙氧基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸酯(15mg，0.019mmol)在dcm(1.0ml)中的经搅拌溶液中逐滴添加hcl(4.0m，在二噁烷中)(19μl，0.076mmol)，得到黄色悬浮液。将悬浮液浓缩至干燥。将残余物悬浮于dcm(0.76ml)中，然后添加3-(氟磺酰基)苯甲酸(7.8mg，0.038mmol)、3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-n,n-二甲基丙-1-胺盐酸盐(7.3mg，0.038mmol)和三乙胺(19μl，0.13mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。添加另外的3-(氟磺酰基)苯甲酸(7.8mg，0.038mmol)、3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-n,n-二甲基丙-1-胺盐酸盐(7.3mg，0.038mmol)和et3n(8μl，0.057mmol)并将反应物在室温搅拌1h。用水(2滴)和ch3cn淬灭反应物。将混合物浓缩至干燥并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为白色固体的期望产物(11mg，0.013mmol，67％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 747.1(m h)。
[1629]
步骤b.3-((2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酰基)苯磺酰氟双(2,2,2-三氟乙酸酯)。向(1r,5s)-3-(8-氟-2-(2-(3-(氟磺酰基)苯甲酰氨基)乙氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸酯(11mg，0.013mmol)在dcm(1.0ml，0.013mmol)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.50ml)。将溶液在室温搅拌1h并浓缩至干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(12mg，0.014mmol，107％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 647.1(m h)。
[1630]
实施例214
[1631][1632]
3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛
[1633][1634]
步骤a.3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛。向3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(在实施例157中合成)(50.0mg，0.078mmol)在dcm(0.78ml)中的溶液中添加tfa(0.26ml，0.078mmol)。将溶液在室温搅拌0.5h并浓缩至干燥，得到黄色固体。使固体在nahco3(饱和)与dcm/ipa(5:1)之间分配。分离两层，并且有机层经na2so4干燥并浓缩，得到为淡褐色固体的标题化合物(36mg，85％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 543.2(m h)。
[1635]
实施例215
[1636][1637]
4-(8-氟-4-(1-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[1638]
[1639]
步骤a.4-(8-氟-4-(1-(羟甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)。向3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛(实施例158)(18mg，0.033mmol)在甲醇(1.0ml)中的溶液中添加硼氢化钠(2.5mg，0.066mmol)。将溶液在室温搅拌15min并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(15mg，59％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 545.2(m h)。
[1640]
实施例216
[1641][1642]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(外消旋，反式)
[1643]
在步骤g中用((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(1.5mg，0.002mmol，2％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 559.2(m h)。
[1644]
实施例217
[1645][1646]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟苄基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[1647]
用2-氟苯甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤g和h进行合成，然后根据实施例2步骤i的方法去保护(4.17mg，0.00794mmol，16％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 526.2[m h]。
[1648]
实施例218
[1649][1650]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-(2-(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1651][1652]
步骤a.1-叔丁基2-甲基2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯。向1-(叔丁基)2-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10.0g，43.6mmol，1.0当量)在thf(200ml)中的溶液中添加lda(2.0m，26.2ml，1.20当量)。将混合物在-70℃搅拌1小时。在-70℃下向反应混合物中添加(3-溴丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(16.5g，43.6mmol，1.0当量)。将混合物在20℃搅拌12小时。将反应混合物用h2o(200ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
200ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯1/0至1/1)纯化残余物，得到标题化合物(9.50g，41％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.71-7.62(m,4h),7.48-7.33(m,6h),3.78-3.57(m,6h),3.44-3.31(m,1h),2.34-2.05(m,2h),2.03-1.69(m,4h),1.64-1.48(m,2h),1.47-1.33(m,9h),1.11-1.02(m,9h)。lcms[esi,m-99]:426.1。
[1653]
步骤b.2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在-40℃、n2气氛下在30分钟的时间段期间向1-叔丁基2-甲基2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5.0g，9.51mmol，1.0当量)在thf(100ml)中的溶液中分批添加lialh4(1.08g，28.5mmol，3.0当量)，并将混合物在-40℃搅拌1小时。完成后，在0℃下通过饱和na2so4水溶液(10ml)淬灭反应混合物。混合物经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(4.2g，88％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.65-7.55(m,4h),7.49-7.38(m,6h),4.78-4.63(m,1h),3.71-3.47(m,4h),3.41-3.34(m,1h),3.25-3.12(m,1h),2.08-1.99(m,1h),1.94-1.42(m,7h),1.34(d,j＝7.6hz,9h),0.98(d,j＝3.2hz,9h)。lcms[esi,m-99,m 1]:398.4,498.3。
[1654]
步骤c.2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔
丁酯。在0℃下向2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.01mmol，1.0当量)在dcm(20ml)中的溶液中添加(1,1-二乙酰氧基-3-氧代-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-1-基)乙酸酯(1.28g，3.01mmol，1.5当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩并通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝20/1至8/1)纯化，得到标题化合物(0.85g，85％收率)。无色油状物；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.34(d,j＝6.0hz,1h),7.61(br d,j＝7.2hz,4h),7.48-7.39(m,6h),3.69-3.60(m,2h),3.55-3.43(m,1h),1.88-1.78(m,2h),1.86-1.41(m,7h),1.39-1.27(m,9h),0.99(d,j＝4.8hz,9h)。lcms[esi,m-99]:396.1。
[1655]
步骤d.2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。向2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.50g，11.1mmol，1.0当量)在meoh(60ml)中的溶液中添加k2co3(4.60g，33.3mmol，3.0当量)和1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(3.20g，16.6mmol，1.50当量)。将混合物在15℃搅拌1小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化残余物，得到标题化合物(5.50g，95％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.72-7.64(m,4h),7.46-7.35(m,6h),3.78-3.52(m,3h),3.37-3.21(m,1h),2.42-2.13(m,3h),2.04-1.88(m,2h),1.87-1.68(m,3h),1.60-1.51(m,1h),1.47(s,9h),1.06(s,9h)。lcms[esi,m-99]:392.3。
[1656]
步骤e.2-乙炔基-2-(3-羟丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。向2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，4.07mmol，1.0当量)在meoh(20ml)中的溶液中添加kf(2.36g，40.7mmol，953μl，10.0当量)。将混合物在60℃下搅拌48小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到标题化合物(900mg，87％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ3.74-3.50(m,3h),3.35-3.24(m,1h),2.46-2.12(m,3h),2.03-1.87(m,2h),1.85-1.73(m,3h),1.61-1.52(m,1h),1.47(s,9h)。
[1657]
步骤f.2-乙炔基-2-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。向2-乙炔基-2-(3-羟丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800mg，3.16mmol，1.0当量)在dcm(10ml)中的溶液中添加tea(959mg，9.47mmol，1.32ml，3.0当量)和mscl(543mg，4.74mmol，367μl，1.50当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用h2o(10ml)稀释并用dcm(3
×
10ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)纯化残余物，得到标题化合物(1.0g，95％收率)。黄色油状物，1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ4.35-4.19(m,2h),3.74-3.47(m,1h),3.37-3.25(m,1h),3.13(s,1h),3.01(s,3h),2.55-2.14(m,3h),2.01-1.88(m,3h),1.87-1.77(m,2h),1.47(s,9h)。
[1658]
步骤g.甲磺酸3-(2-乙炔基吡咯烷-2-基)丙基酯。向2-乙炔基-2-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.02mmol，1.0当量)在acn(5.0ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4.0m，5.0ml，6.63当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。然后将混合物升温至15℃并搅拌12小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(1.0g，粗品)；白色固体。
[1659]
步骤h.7a-乙炔基六氢-1h-吡咯嗪。向甲磺酸3-(2-乙炔基吡咯烷-2-基)丙基酯(1.0g，4.32mmol，1.0当量)在acn(20ml)中的溶液中添加k2co3(5.97g，43.2mmol，10.0当
量)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并且将滤液减压浓缩，得到标题化合物(270mg，两步收率：66％)；黄色油状物。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ3.87-3.53(m,2h),3.19-3.10(m,1h),2.78(s,1h),2.75-2.63(m,2h),2.57-2.42(m,1h),2.31-2.21(m,1h),2.21-2.11(m,1h),2.01-1.84(m,4h)。
[1660]
步骤i.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-3-(2-氯-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，186μmol，1.0当量)和7a-乙炔基六氢-1h-吡咯嗪(126mg，929μmol，5.0当量)在tea(1.0ml)和acn(1.0ml)中的溶液中添加pd(pph3)2cl2(26.1mg，37.2μmol，0.2当量)、cui(35.4mg，186μmol，1.0当量)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物用h2o(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型tlc纯化残余物(sio2，dcm:meoh＝10:1)，得到标题化合物(80mg，67％收率)；黄色固体。lcms[esi,m 1]:637.2。
[1661]
步骤j.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-(2-(六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80mg，126μmol，1.0当量)在meoh(3ml)中的溶液中添加pd/c(20mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用h2吹扫数次。将混合物在h2(15psi)下在20℃搅拌1小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到标题化合物(80mg，粗品)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:641.3。
[1662]
步骤k.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-(2-(六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-(2-(六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80mg，125μmol，1.0当量)在acn(1.0ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4.0m，1.14ml，36.6当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：7％-37％，11min)并冻干，得到标题化合物(15.7mg，1.6fa，两步收率：20％)；黄色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.24(s,1h),8.15(br d,j＝8.0hz,1h),7.88(d,j＝7.6hz,1h),7.77-7.69(m,1h),7.68-7.62(m,1h),7.60-7.52(m,1h),7.26-7.14(m,1h),4.95-4.90(m,2h),4.13-3.98(m,2h),3.97-3.83(m,2h),3.67-3.55(m,2h),3.28-3.13(m,4h),2.44-2.34(m,2h),2.27-1.88(m,12h)。lcms[esi,m 1]:541.3。
[1663]
实施例219
[1664]
[1665]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双盐酸盐
[1666][1667]
步骤a.2-(苯甲酰氧基)-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯。将2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(2.7:1顺式:反式)(0.25g，1.17mmol)、thf(5.86ml)、三苯基膦(0.461g，1.76mmol)和苯甲酸(0.214g，1.76mmol)的混合物冷却至0℃。逐滴添加(e)-二氮烯-1,2-二羧酸二异丙酯(0.34ml，1.76mmol)并使混合物升温至室温。1.5小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用10％k2co3洗涤一次。有机物经na2so4干燥并真空浓缩。使用10％至70％etoac/己烷作为洗脱剂，通过柱色谱纯化粗材料，得到为澄清油状物的2-(苯甲酰氧基)-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(126mg，0.397mmol，34％)，基于nmr分析将其确定为仅反式非对映异构体(外消旋)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.95,(d,j＝7.2hz,2h),7.58(t,j＝7.2hz,1h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),5.62(s,1h),4.24(q,j＝6.8hz,2h),4.13(d,j＝12.8hz,1h),3.40-3.47(m,1h),2.72-2.90(m,3h),2.42-2.53(m,1h),2.11-2.20(m,2h),1.32(t,6.8hz,3h)ppm。
[1668]
步骤b.2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸甲酯。将2-(苯甲酰氧基)-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(0.233g，0.734mmol)、meoh(1.47ml，0.734mmol)和碳酸钾(0.0203g，0.147mmol)在室温搅拌1小时。用少量水和etoac稀释混合物并且将水层用etoac萃取3x。合并的有机物经na2so4干燥并真空浓缩。使用乙酸乙酯作为洗脱剂，通过柱色谱纯化粗材料，得到为白色粉末的2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸甲酯(反式外消旋体)(99.0mg，0.497mmol，68％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.62(s,1h),3.85(d,j＝12.8hz,1h),3.76(s,3h),3.17-3.25(m,1h),2.64-2.84(m,2h),2.51-2.59(m,1h),2.39-2.48(m,1h),2.21(q,j＝10.8hz,1h),1.96(d,j＝15.6hz,1h),1.68(s,1h)ppm。
[1669]
步骤c.2-甲氧基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸甲酯。向2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸甲酯(反式外消旋体)(0.04g，0.201mmol)、氧化银(i)(0.186g，
0.803mmol)和乙腈(1.00ml)的混合物中逐滴添加碘甲烷(0.100ml，1.61mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时，然后用乙酸乙酯稀释，过滤，真空浓缩并且不经进一步纯化即使用。
[1670]
步骤d.(2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇。将在thf(0.37ml)中的2-甲氧基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸甲酯(0.0395g，0.185mmol)冷却至0℃并逐滴添加氢化铝锂(1m thf溶液)(0.55ml，0.55mmol)。将混合物加热至70℃，持续4小时。将混合物用乙醚稀释，冷却至0℃并用21μl水淬灭，然后添加21μl的15％naoh水溶液和63μl水。使容器升温至室温并搅拌15分钟。向混合物中添加无水硫酸镁。将混合物搅拌15分钟，然后过滤并浓缩。所述材料以粗品用于下一反应。
[1671]
步骤e.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将二噁烷(0.21ml)、(2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(反式外消旋体)(17.5mg，0.0254mmol)、(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.030g，0.054mmol)、ruphos palladacycle g3(1.77mg，0.00212mmol)和碳酸铯(0.0414g，0.127mmol)装入配备有搅拌棒的10ml玻璃压力容器中。将混合物用氩气喷射5分钟，然后密封并加热至90℃持续8小时。将混合物冷却至室温，过滤，真空浓缩并通过柱色谱纯化，用5％至15％meoh/dcm(含1％nh4oh作为改性剂)洗脱，得到(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(17.5mg，0.0254mmol，60％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 689.3(m h)。
[1672]
步骤f.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双盐酸盐。将(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.0175g，0.025mmol)用二氯甲烷(1ml)稀释。向经搅拌的混合物中添加hcl(4m，在二噁烷中)(1ml，0.025mmol)。25分钟后，真空除去挥发物，得到为黄色固体的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双盐酸盐(13.1mg，0.0198mmol，78％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 589.3(m h)。
[1673]
实施例220
[1674][1675]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶三盐酸盐
[1676]
用(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇盐酸盐(顺式外
消旋体)代替(2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇，根据实施例219步骤e-f进行合成，得到为顺式外消旋体的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双盐酸盐(0.033g，0.044mmol，98％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 639.3(m h)。
[1677]
实施例221
[1678][1679]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-苯基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双盐酸盐
[1680]
用(2-苯基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(顺式外消旋体)代替(2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇，根据实施例219步骤e-f进行合成。(14.2mg，0.0200mmol，95％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 635.3(m h)。
[1681]
实施例222
[1682][1683]
(2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇双tfa盐
[1684][1685]
步骤a.7a-(羟甲基)六氢-1h-吡咯嗪-2-醇。将在thf(9.5ml，4.7mmol)中的2,5-二氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(1g，4.7mmol)冷却至0℃并逐滴添加氢化铝锂(1.0m，在thf中)(14ml，14mmol)。搅拌10分钟后，将混合物加热至70℃持续2小时。将混合物用乙醚稀释，冷却至0℃，并且通过添加539μl水、539μl 15％naoh水溶液和1617μl水淬灭。使容器升温至室温并搅拌15分钟。向混合物中添加无水硫酸镁。将混合物搅拌15分钟，然后过滤。将溶液真空浓缩并以粗品用于下一反应。
[1686]
步骤b：用7a-(羟甲基)六氢-1h-吡咯嗪-2-醇代替(2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇，根据实施例219步骤e-f合成标题化合物。通过制备型c18 hplc(gilson，5-50％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化粗残余物。汇集含有期望产物的级分并冻干，得到为双tfa盐的(2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(5.00mg，0.00623mmol，16.2％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 575.3(m h)。
[1687]
实施例223
[1688][1689]
7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-2-醇双-2,2,2-三氟乙酸酯
[1690]
用7a-(羟甲基)六氢-1h-吡咯嗪-2-醇代替((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇，根据实施例219步骤e-f进行合成。通过制备型c18 hplc(gilson，5-50％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化粗残余物。汇集含有期望产物的级分并冻干过夜，得到7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-2-醇双-2,2,2-三氟乙酸酯(5.00mg，0.00623mmol，16.2％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 575.3(m h)。
[1691]
实施例224
[1692][1693]
7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-2-醇双盐酸盐
[1694]
用7a-(羟甲基)六氢-1h-吡咯嗪-2-醇代替(2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇，根据实施例219步骤e-f进行合成，得到为无色固体的(2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇双盐酸盐(顺式外消旋体)(6.07mg，0.0099mmol，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 575.3(m h)。
[1695]
实施例225
氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双-2,2,2-三氟乙酸酯(3.63mg，0.00616mmol，76％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 589.2(m h)。
[1703]
实施例226
[1704][1705]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双盐酸盐
[1706][1707]
步骤a.2-氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸甲酯。在-78℃下，通过注射器向2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸甲酯(0.0490g，0.250mmol)在二氯甲烷(0.67ml，0.22mmol)中的经搅拌溶液中添加纯净的deoxofluor(0.044ml，0.25mmol)。将反应物缓慢升温至室温并搅拌过夜。将混合物加热至40℃，持续4小时，冷却至室温，用甲醇淬灭并搅拌5分钟。将粗材料真空浓缩并通过柱色谱纯化，用0至100％etoac/己烷洗脱。将含有期望产物的级分汇集并浓缩，得到为澄清油状物的2-氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸甲酯(7.00mg，0.033mmol，13％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.30-5.49(m,1h),3.91-4.08(m,1h),3.79(s,3h),3.32-3.47(m,1h),2.77-3.01(m,2h),2.39-2.54(m,2h),2.09-2.22(m,1h),1.73-1.92(m,1h)ppm。
[1708]
步骤b.(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇。将在thf(0.139ml，0.0697mmol)中的2-氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸甲酯(0.015g，0.0697mmol)冷却至0℃并逐滴添加氢化铝锂(1m，在thf中)(0.209ml，0.209mmol)。将混合物加热至70℃，持续4小时。混合物用乙醚稀释，冷却至0℃，并且通过添加8μl水、8μl的15％naoh水溶液，然后添加24μl水淬灭。使容器升温至室温并搅拌15分钟。向混合物中添加无水硫酸镁。将混合物搅拌15分钟，然后过滤。真空除去挥发物，得到为黄色油状物的(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[1709]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双盐酸盐根据实施例
219步骤e-f合成，其中用(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替(2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇，得到为顺式外消旋体的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双盐酸盐(3.84mg，0.00591mmol，80％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 577.2(m h)。
[1710]
实施例227
[1711][1712]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双盐酸盐
[1713][1714]
步骤a.1-苄基2-甲基2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯。将在四氢呋喃(76ml)中的1-苄基2-甲基(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.40ml，15.2mmol)冷却至-78℃，然后经5分钟的时间段通过注射器添加二异丙基氨基锂(2m thf溶液)(9.11ml，18.2mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1hr。添加纯净的3-溴丙酸乙酯(5.827ml，45.58mmol)。一旦添加完成，就移除冷浴。将混合物搅拌3小时，用饱和氯化铵溶液和水淬灭，并用etoac萃取。萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗材料通过柱色谱纯化，用20％至70％etoac/己烷洗脱。所述材料以粗品用于下一反应。
[1715]
步骤b.3-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸甲酯。将1-苄基2-甲基2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.97g，8.17mmol)、甲醇(81.7ml)和二羟基钯(1.15g，1.63mmol)放入密封烧瓶中并在室温、氮气下搅拌。通过双壁气球用h2吹扫混合物。将混合物在室温搅拌1小时。用n2吹扫容器5分钟，然后通过gf/f纸过滤。真空除去挥发物，并将混
1h-吡咯嗪(141mg，0.358mmol)和thf(1.1ml)进行处理，并且将混合物在室温搅拌16小时。混合物用10％k2co3水溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。分离各层。水层用二氯甲烷萃取3x。然后将水层用盐水稀释并用25％ipa/dcm x4萃取。合并的有机萃取物经na2so4干燥并真空浓缩，得到黄色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[1721]
步骤h.用(2-甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替(2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇，根据实施例219步骤e-f合成标题化合物，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双盐酸盐，反式外消旋体(10.0mg，0.0155mmol，99％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 573.3(m h)。
[1722]
实施例228
[1723][1724]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶双-2,2,2-三氟乙酸酯
[1725][1726]
步骤a.7a-((((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基六氢-3h-吡咯嗪-3-酮。将7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲基六氢-3h-吡咯嗪-3-酮(0.07g，0.17mmol)和四氢呋喃(0.49ml)置于n2下并冷却至-78℃。通过注射器将二异丙基氨基锂(2m thf溶液)(0.17ml，0.34mmol)逐滴添加到搅拌溶液中，并将混合物搅拌45分钟。通过注射器逐滴添加碘甲烷(0.0160ml，0.258mmol)并搅拌3小时。混合物用饱和nh4cl水溶液淬灭。用etoac 3x萃取溶液，合并的有机物经na2so4干燥并真空浓缩。使用0至80％etoac/己烷，通过柱色谱纯化混合物，得到为黄色油状物的7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基六氢-3h-吡咯嗪-3-酮(60mg，0.142mmol，83％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.63-7.67(m,4h),7.36-7.47(m,6h),3.68-3.77(m,1h),3.55(d,j＝10.0hz,1h),3.46(d,j＝10.0hz,1h),2.96-3.04(m,1h),2.10-2.19(m,2h),1.91-2.00(m,2h),1.75(d,j＝
13.2hz,1h),1.34-1.43(m,1h),1.15(s,6h),1.06(s,9h)ppm。
[1727]
步骤b.7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基六氢-1h-吡咯嗪。将在无水thf(0.57ml，0.14mmol)中的7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基六氢-3h-吡咯嗪-3-酮(0.06g，0.14mmol)冷却至0℃并逐滴添加氢化铝锂(1m，在thf中)(0.43ml，0.43mmol)。将混合物加热至70℃持续4小时。将混合物冷却至室温，用乙醚稀释，冷却至0℃并用16μl水淬灭。向混合物中添加16μl的15％naoh水溶液，然后添加48μl水。使容器升温至室温并搅拌15分钟。向混合物中添加无水硫酸镁。将混合物搅拌15分钟，然后过滤。滤液用乙醚洗涤并将合并的有机物真空浓缩。产物不经进一步纯化即使用，无色油状物。
[1728]
步骤c.(2,2-二甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇。将7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基六氢-1h-吡咯嗪(0.051g，0.13mmol)与在二噁烷中的4m hcl(1.6ml，6.3mmol)合并。将混合物在室温搅拌16小时。真空除去挥发物，并且将粗混合物构成于5ml acn中，并用2ml己烷洗涤4x。将乙腈层真空浓缩，得到棕褐色油状物，并且产物不经进一步纯化即使用。
[1729]
步骤d.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将甲苯(0.30ml)、((2,2-二甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(0.020g，0.12mmol)、(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.033g，0.06mmol)、碳酸钾(0.025g，0.18mmol)、binap(0.0075g，0.012mmol)和二乙酰氧基钯(0.0013g，0.0060mmol)装入配备有搅拌棒的10ml玻璃压力容器中。混合物用氩气喷射5分钟，然后密封，加热至110℃持续12小时。将容器冷却至室温，将混合物过滤，真空浓缩，并通过柱色谱纯化，用0至20％meoh/dcm(含1％nh4oh作为添加剂)洗脱，得到(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(15mg，0.022mmol，36％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 687.3(m h)。
[1730]
步骤e.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶双-2,2,2-三氟乙酸酯。将(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.015g，0.022mmol)和2,2,2-三氟乙酸(1ml)在室温下搅拌15分钟。真空除去挥发物，并且通过制备型c18 hplc gilson纯化粗残余物，用5％至95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱，得到为外消旋体的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶双2,2,2-三氟乙酸酯(3.60mg，0.0044mmol，20％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 587.2(m h)。
[1731]
实施例229
[1732][1733]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双盐酸盐
[1734][1735]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将二噁烷(0.625ml)、(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(0.0193g，0.0937mmol)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.0333g，0.0625mmol)、ruphos palladacycle gen.3(0.0026g，0.0031mmol)和碳酸钾(2m水溶液)(0.093ml，0.19mmol)装入配备有搅拌棒的10ml玻璃压力容器中。将混合物用氩气喷射5分钟，然后密封并加热至90℃持续8小时。将混合物冷却至室温并用水和etoac稀释。水层用etoac萃取3x。合并的有机物经na2so4干燥，真空浓缩并通过柱色谱纯化，用0至20％meoh/dcm(含1％nh4oh作为添加剂)洗脱，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(246mg，0.0373mmol，60％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 659.3(m h)。
[1736]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双盐酸盐。将(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.03g，0.046mmol)、二氯甲烷(0.5ml，0.046mmol)和在二噁烷中的4m hcl(1.14ml，4.55mmol)装入25ml梨形烧瓶中。将混合物在室温下搅拌15min，然后真空除去挥发物，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双盐酸盐(25.0mg，0.0396mmol，87％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 559.2(m h)。
[1737]
实施例230
[1738][1739]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯
[1740][1741]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.044g，0.083mmol)、(3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(0.01g，0.042mmol)、2m k2co3水溶液(0.062ml，0.12mmol)、二噁烷(0.42ml)和ruphos palladacyle g3(0.0017g，0.0021mmol)装入配备有搅拌棒的10ml玻璃压力容器中。将混合物用氩气喷射5分钟，然后密封并加热至90℃持续8小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。分离各层。水层用乙酸乙酯萃取3x。将合并的有机物用na2so4干燥，真空浓缩并通过柱色谱纯化，用0至20％meoh/dcm(含1％nh4oh作为添加剂)洗脱，得到不纯产物，其以粗品用于下一反应。
[1742]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双-2,2,2-三氟乙酸酯。将(1r,5s)-3-(7-(3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.02g，0.0072mmol)装入25ml梨形烧瓶中并用二氯甲烷(0.5ml)和氯化氢(4m，在二噁烷中)(0.5ml，0.0072mmol)稀释。将混合物在室温搅拌15分钟，然后真空浓缩。通过制备型c18 hplc纯化粗残余物，用5-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为添加剂)洗脱。将含有期望产物的级分汇集并冻干过夜，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(0.001g，0.0012mmol，17％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 593.2(m h)。
[1743]
实施例231
[1744][1745]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-3-甲氧基萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1746][1747]
步骤a.3-甲氧基萘-1-醇。将hcl气体在0℃下鼓泡到萘-1,3-二醇(15g，93.6mmol，1.0当量)在meoh(10ml)中的溶液中，持续10min，将混合物在20℃搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥。通过反相hplc(0.1％fa条件)纯化残余物，得到标题化合物(10.7g，56.9mmol，61％收率)。褐色固体。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝8.10(d,j＝8.3hz,1h),7.72(d,j＝8.2hz,1h),7.47(m,1h),7.36(t,j＝7.3hz,1h),6.80(d,j＝2.2hz,1h),6.55(d,j＝2.3hz,1h),5.76(s,1h),3.91(s,3h),1.99(s,1h)。lcms(esi,m 1):175。
[1748]
步骤b.3-甲氧基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇。将3-甲氧基萘-1-醇(5g，28.7mmol，1.0当量)、(溴乙炔基)三异丙基硅烷(9g，34.4mmol，1.2当量)、k2co3(3.97g，28.7mmol，1.0当量)、二氯钌；1-异丙基-4-甲基-苯(2.64g，4.31mmol，0.15当量)和naoac(470.93mg，5.74mmol，0.2当量)在dce(3ml)中的混合物在40℃搅拌16小时。完成后，将混合物用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用饱和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过反相hplc(0.1％fa条件)纯化残余物，得到标题化合物(10.5g，28.13mmol，98％收率)。褐色油状物。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.23(s,1h),7.70～7.68(d,j＝8.0,1h),7.49～7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.33～7.29(m,1h),6.76～6.75(m,1h),6.70～6.69(m,1h),3.89(s,3h),1.29～1.09(m,21h)。lcms(esi,m 1):355。
[1749]
步骤c.[3-甲氧基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯。在-30℃下向3-甲氧基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(3.0g，8.46mmol，1.0当量)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中添加diea(2.19g，16.9mmol，2.95ml，2.0当量)和tf2o(3.58g，12.7mmol，2.09ml，1.5当量)。将混合物在-40℃搅拌0.5小时。完成后，混合物用水(20ml)稀释，然后分离。有机层用饱和盐水(15ml)洗涤。用乙酸乙酯(2
×
15ml)萃取水相，并
且将合并的有机层用饱和盐水(6ml)洗涤。合并的有机层用na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化残余物，得到标题化合物(3.76g，91％收率)。黄色油状物。rf＝0.5(10:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.74-7.70(m,2h),7.43(dd,j＝7.2,8.4hz,1h),7.23(d,j＝2.4hz,1h),7.15(d,j＝2.4hz,1h),3.93(s,3h),1.20-1.14(m,19h)。lcms(esi,m 1):487。
[1750]
步骤d.三异丙基-[2-[6-甲氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-萘基]乙炔基]硅烷。向[3-甲氧基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]三氟甲磺酸酯(1.28g，2.63mmol，1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.34g，5.26mmol，2.0当量)在二噁烷(20ml)中的混合物中添加koac(774mg，7.89mmol，3.0当量)。将混合物脱气，然后在n2下将pd(dppf)cl2(192mg，263μmol，0.10当量)添加到以上混合物中。将混合物在n2下在110℃搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(20ml)和水(25ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(20ml)萃取水相，并且将合并的有机层用饱和盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化残余物两次。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(555mg，23％收率)。红色油状物。rf＝0.6(10:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.70-7.66(m,2h),7.42(d,j＝2.8hz,1h),7.35(t,j＝7.6hz,1h),7.12(d,j＝2.8hz,1h),3.91(s,3h),1.43(s,12h),1.16(s,21h)。lcms(esi,m 1):465。
[1751]
步骤e.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-甲氧基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(55mg，103μmol，1.0当量)、三异丙基-[2-[6-甲氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-萘基]乙炔基]硅烷(62.3mg，134μmol，1.30当量)和cs2co3(101mg，310μmol，3.0当量)在二噁烷(1.5ml)和h2o(0.5ml)中的混合物脱气。然后将pd(dppf)cl2(7.55mg，10.3μmol，0.10当量)添加到以上混合物中并且将混合物在n2下在100℃搅拌2.5小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(10ml)和水(15ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)和反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(21mg，8.8％收率)。褐色固体。rf＝0.25(10:1，二氯甲烷:甲醇)。lcms(esi,m 1):835。
[1752]
步骤f.(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-3-甲氧基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-甲氧基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(77.0mg，33.2μmol，1.0当量，36％纯度)在dmf(2ml)中的混合物中添加csf(25.2mg，166μmol，6.12μl，5.0当量)。将混合物在25℃搅拌1小时。完成后，混合物不经后处理直接纯化。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(33mg，粗品)。
[1753]
步骤g.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-3-甲氧基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-3-甲氧基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(33.0mg，33.5μmol，1.0当量)在乙腈(0.5ml)中的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，1ml，119当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩并用浓nahco3(3ml)将ph值调节至9。然后将混合物用乙酸乙酯(4ml)和水(2ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(2
×
4ml)萃取水相，合并的有机层用饱和盐水(6ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：7％-37％，10min)，得到标题化合物(8.92mg，两步44％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.09(s,1h),8.49(s,2h),7.97(dd,j＝1.0,8.3hz,1h),7.57(dd,j＝1.2,7.2hz,1h),7.51(d,j＝2.6hz,1h),7.49-7.44(m,1h),7.23(d,j＝2.7hz,1h),4.77(m,2h),4.66(d,j＝2.2hz,2h),4.02(br s,2h),3.99(s,3h),3.90(br t,j＝12.8hz,2h),3.73-3.64(m,2h),3.29-3.23(m,2h),3.07(s,1h),2.38-2.29(m,2h),2.25-2.02(m,8h),2.00-1.92(m,2h)。lcms(esi,m/2 1,m 1):290,579。
[1754]
实施例232
[1755][1756]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
[1757][1758]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)
乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，188μmol，1.00当量)、碳酸铯(122mg，375μmol，2.00当量)在二噁烷(3.00ml)和水(1.00ml)中的混合物在真空下脱气并用氮气吹扫数次。然后添加pd(dppf)cl2(13.7mg，18.8μmol，0.1当量)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(144mg，281μmol，1.50当量)并用氮气吹扫数次。将反应物在氮气气氛下在100℃搅拌1小时。将反应物过滤并真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物，得到标题化合物(40.0mg，24％收率)。褐色固体；lcms[esi,m 1]:883.5。
[1759]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(40.0mg，45.3μmol，1.00当量)在dmf(0.50ml)中的溶液中添加氟化铯(34.4mg，226μmol，8.35μl，5.00当量)，并将反应物在25℃下搅拌1小时。将反应物用乙酸乙酯(10.0ml)稀释，用盐水(2
×
10.0ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(20.0mg，61％收率)。褐色油状物；lcms[esi,m 1]:727.3。
[1760]
步骤c.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇。将(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(20.0mg，27.5μmol，1.00当量)在乙腈(0.50ml)和hcl
·
二噁烷(0.50ml)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将反应物在25℃真空浓缩，得到残余物。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(0.50ml)将残余物调节至ph～7，并用dcm(2
×
10.0ml)萃取水相。合并的有机相用盐水(2
×
10.0ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：22％-52％，10min)，得到标题化合物(6.42mg，39％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.90(s,1h),7.64(dd,j＝6.0,9.2hz,1h),7.22-7.14(m,3h),4.61(br d,j＝11.6hz,1h),4.45(br d,j＝12.0hz,1h),4.22(s,2h),3.71-3.45(m,4h),3.20-3.10(m,2h),2.77(s,1h),2.70-2.62(m,2h),2.15-2.05(m,2h),1.92-1.84(m,4h),1.76-1.63(m,6h)；lcms[esi,m 1]:583.2。
[1761]
实施例233
[1762][1763]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1764][1765]
步骤a.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在n2下向(1r,5s)-3-(7-氯-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg，524μmol，1.0当量)、1-萘基硼酸(180mg，1.05mmol，2.0当量)在二噁烷(6ml)和h2o(2ml)中的混合物中一次性添加cs2co3(512mg，1.57mmol，3.0当量)、pd(pph3)4(60.6mg，52.4μmol，0.1当量)。将混合物在90℃下搅拌2小时。反应混合物用水(10ml)淬灭，然后用水(10ml)稀释，并用etoac(20ml)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物(sio2，dcm:meoh＝50:1-10:1)，得到(1r,5s)-叔丁基3-(2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.31g，77％收率)。黄色固体；lcms(esi,m 1):607。
[1766]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-3-(7-(萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg，494μmol，1当量)和mecn(2ml)的混合物中一次性添加hcl/二噁烷(4m，1ml，8.09当量)。将混合物在25℃搅拌1小时。将残余物减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：15％-45％，9min)，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(8.97mg，3.5％收率)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.35(s,1h),8.31(s,1h),8.10(s,1h),8.05-8.01(m,1h),7.69-7.68(m,1h),7.66-7.64(m,1h),7.61-7.64(m,3h),4.54(d,j＝12.4hz,2h),4.41(s,2h),3.71-3.68(m,4h),3.38-3.34(m,2h),3.06-3.01(m,2h),2.09-2.01(m,4h),1.96-1.87(m,4h),1.80-1.78(m,2h),1.76-1.69(m,2h)。lcms(esi,m 1):507。
[1767]
实施例234
[1768][1769]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1770][1771]
步骤a.2-(8-氟-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下向1-溴-8-氟萘(300mg，1.33mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.02g，4.00mmol，3.0当量)和koac(457.88mg，4.67mmol，3.5当量)在dmso(6ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(48.8mg，66.7μmol，0.05当量)。在n2下将混合物在80℃搅拌3小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(8ml)稀释，用水(15ml)洗涤，然后分离。用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(3
×
10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1-10/1)纯化残余物，得到2-(8-氟-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(220mg，61％收率)。黄色固体。rf＝0.7(5:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.90-7.86(m,1h),7.69-7.61(m,2h),7.50(dd,j＝6.8,8.0hz,1h),7.43-7.35(m,1h),7.16(ddd,j＝0.8,7.6,11.2hz,1h),1.46(s,12h)。
[1772]
步骤b.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(120mg，225μmol，1.0当量)、2-(8-氟-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(79.6mg，293μmol，1.3当量)和cs2co3(220mg，675μmol，3.0当量)在二噁烷(3ml)和h2o(1ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(16.47mg，22.51μmol，0.10当量)。将混合物在90℃下搅拌5小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(8ml)和水(8ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(2
×
8ml)萃取水相，合并的有机层用饱和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基叔丁酯(33mg，22％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.02(s,1h),8.02-7.97(m,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.65-7.57(m,2h),7.49-7.41(m,1h),7.15-7.08(m,1h),4.70-4.52(m,2h),4.39(br s,2h),4.22(s,2h),3.78-3.58(m,2h),3.19-3.10(m,2h),2.65(td,j＝6.8,10.0hz,2h),2.14-2.07(m,2h),2.0-1.94(m,2h),1.91-1.86(m,4h),1.82-1.76(m,
2h),1.72-1.66(m,2h),1.53(s,9h)。lcms[esi,m 1]:643。
[1773]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(45mg，70.0μmol，1.0当量)在乙腈(0.5ml)中的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，1ml，57当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。然后用饱和na2co3溶液将ph值调节至9，并用etoac(2
×
8ml)萃取混合物。将有机层干燥并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：18％-48％，10min)，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(18.69mg，49％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.02(s,1h),7.98(td,j＝1.6,7.6hz,1h),7.76-7.71(m,1h),7.64-7.56(m,2h),7.48-7.41(m,1h),7.11(ddd,j＝0.8,7.6,12.4hz,1h),4.65(br d,j＝12.4hz,1h),4.54(br d,j＝11.6hz,1h),4.19(s,2h),3.67(br s,3h),3.59(br d,j＝12.4hz,1h),3.15-3.07(m,2h),2.64(td,j＝6.8,10.0hz,2h),2.14-2.06(m,2h),1.92-1.82(m,8h),1.70-1.64(m,2h)。lcms[esi,m 1,m/2 1]:543,272。
[1774]
实施例235
[1775][1776]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-溴萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1777][1778]
步骤a.(8-溴萘-1-基)三丁基锡烷。在-70℃下，向1,8-二溴萘(12g，41.9mmol，1.0当量)在thf(550ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(2.5m，16.8ml，1.0当量)，持续40分钟，然后将三丁基(氯)锡烷(13.7g，41.9mmol，11.3ml，1.0当量)添加到混合物中。将混合物在-50℃搅拌1小时，并升温至20℃，持续12小时。将反应混合物用水(500ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
500ml)萃取。合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到为黄色油状物的(8-溴
萘-1-基)三丁基锡烷(14g，67％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.89-7.78(m,4h),7.49-7.42(m,1h),7.29(t,j＝7.6hz,1h),1.64-1.50(m,6h),1.42-1.19(m,12h),0.89(t,j＝7.2hz,9h)。
[1779]
步骤b.4-氨基-6-(8-溴萘-1-基)-5-氟烟腈。将(8-溴萘-1-基)三丁基锡烷(2.0g，4.03mmol，1.0当量)、4-氨基-6-氯-5-氟烟腈(根据中间体10合成，1.18g，6.85mmol，1.7当量)、cui(230mg，1.21mmol，0.3当量)、binap(502mg，806μmol，0.2当量)和pd(dppf)cl2(294mg，403μmol，0.1当量)在甲苯(20ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在100℃搅拌12小时。将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)纯化并通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]进一步纯化，得到4-氨基-6-(8-溴萘-1-基)-5-氟烟腈(1g，23％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.42(s,1h),8.00(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.83(dd,j＝0.8,7.6hz,1h),7.63-7.52(m,2h),7.36(t,j＝8.0hz,1h),5.07(br s,2h)。lcms[esi,m 1]:344。
[1780]
步骤c.4-氨基-6-(8-溴萘-1-基)-5-氟烟酰胺。将4-氨基-6-(8-溴萘-1-基)-5-氟烟腈(500mg，1.46mmol，1.0当量)在h2so4(4.60g，46.9mmol，2.50ml，32.1当量)中的溶液在30℃搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(10ml)中。用饱和na2co3水溶液将混合物调节至ph～8，并用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色固体的4-氨基-6-(8-溴萘-1-基)-5-氟烟酰胺(400mg，76％收率)，并且其不经纯化即用于下一步骤。lcms[esi,m 1]:362。
[1781]
步骤d.7-(8-溴萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇。在0℃下向4-氨基-6-(8-溴萘-1-基)-5-氟烟酰胺(400mg，1.11mmol，1.0当量)在dmf(8ml)中的溶液中添加nah(88.8mg，2.22mmol，60％纯度，2.0当量)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。向混合物中添加cdi(270mg，1.67mmol，1.5当量)。将反应混合物在75℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水(20ml)中并用hcl(2m)酸化至ph～5。过滤混合物并用水(3
×
10ml)洗涤滤饼。获得为黄色固体的7-(8-溴萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(300mg，70％收率)并且其不经纯化即用于下一步骤。lcms[esi,m 1]:388。
[1782]
步骤e.7-(8-溴萘-1-基)-2,4-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶。向7-(8-溴萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(250mg，647μmol，1.0当量)在pocl3(4.12g，26.9mmol，2.50ml，41.5当量)中的溶液中添加diea(418mg，3.24mmol，563μl，5.0当量)并且将混合物在110℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩，得到为褐色油状物的7-(8-溴萘-1-基)-2,4-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(270mg，粗品)，其不经纯化即用于下一步骤。lcms[esi,m 1]:424。
[1783]
步骤f.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-溴萘-1-基)-2-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向7-(8-溴萘-1-基)-2,4-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(270mg，638μmol，1.0当量)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加diea(824mg，6.38mmol，1.11ml，10.0当量)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(203mg，957μmol，1.5当量)。将混合物在-40℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用水(20ml)稀释并用二氯甲烷(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得
到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(290mg，73％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.13(s,1h),8.06-7.98(m,1h),7.96-7.91(m,1h),7.81(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),7.65-7.56(m,2h),7.36(t,j＝8.0hz,1h),4.77-4.30(m,4h),3.76(br s,2h),2.04-1.92(m,2h),1.88-1.69(m,2h),1.56-1.47(m,9h)。lcms[esi,m 1]:600。
[1784]
步骤g.(1r,5s)-3-(7-(8-溴萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-溴萘-1-基)-2-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg，333μmol，1.0当量)在二噁烷(5ml)中的溶液中添加diea(129mg，1.0mmol，174μl，3.0当量)和(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(94.3mg，667μmol，2.0当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(130mg，54％收率)。lcms[esi,m 1]:705。
[1785]
步骤h.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-溴萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(叔丁基(1r,5s)-3-(7-(8-溴萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，56.8μmol，1.0当量)在acn(0.5ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，284μl，1.0当量)。将混合物在30℃搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并用水(2ml)稀释。将混合物用饱和nahco3水溶液调节至ph～8，并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：20％-50％，10min)。收集期望级分并冻干，得到为白色固体的标题化合物(10mg，29％收率)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.07(s,1h),8.14(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),8.06(dd,j＝1.0,8.0hz,1h),7.85(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),7.72-7.60(m,2h),7.43(t,j＝7.6hz,1h),4.64(dd,j＝5.2,12.0hz,2h),4.38(s,2h),3.80-3.61(m,4h),3.29-3.21(m,2h),2.98-2.79(m,2h),2.21-2.10(m,2h),2.07-1.72(m,10h)。lcms[esi,m 1]:605。
[1786]
实施例236
[1787][1788]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-甲氧基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1789][1790]
步骤a.5-溴-1,4-二氢-1,4-环氧基萘。在-20℃、n2下，向1,3-二溴-2-氟苯(5.0g，19.7mmol，1.0当量)和呋喃(2.68g，39.4mmol，2.86ml，2.0当量)在甲苯(70ml)中的混合物中一次性添加n-buli(2.5m，在己烷中，9.45ml，1.2当量)。将混合物在-20℃搅拌30分钟，然后升温至25℃并搅拌15.5小时。完成后，将反应混合物用水(100ml)淬灭。过滤反应混合物并分离溶液。用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取水层。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-65％mecn]纯化残余物，得到5-溴-1,4-二氢-1,4-环氧基萘(2.1g，47％收率)；黄色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.17(d,j＝7.2hz,1h),7.12-7.06(m,3h),6.86(dd,j＝7.2,8.0hz,1h),5.65-5.55(m,2h)。
[1791]
步骤b.8-溴萘-1-醇。在25℃、n2下，向5-溴-1,4-二氢-1,4-环氧基萘(2.10g，1.0当量)在etoh(50.0ml)中的溶液中一次性添加hcl(5.15g，141mmol，11.7ml，30％纯度，15.0当量)。将混合物在78℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物真空浓缩。通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-80％mecn]纯化残余物，得到8-溴萘-1-醇(1.8g，88％收率)。红色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.98(s,1h),7.70(dd,j＝0.8,8.4hz,1h),7.55(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),7.38-7.30(m,2h),7.15(dd,j＝8.0,15.6hz,1h),7.00(dd,j＝1.6,7.2hz,1h)
[1792]
步骤c.1-溴-8-甲氧基-萘。在25℃、n2下，向8-溴萘-1-醇(2.90g，1.0当量)在ch3cn(30ml)中的混合物中一次性添加k2co3(5.39g，3.0当量)和mei(18.5g，10.0当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用h2o(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-78％mecn]纯化残余物，得到1-溴-8-甲氧基-萘(2.86g，93％)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.80-7.72(m,2h),7.48-7.38(m,2h),7.26-7.21(m,1h),6.94(dd,j＝1.6,7.2hz,1h),3.98(s,3h)。
[1793]
步骤d.(8-甲氧基-1-萘基)-三甲基-锡烷。在25℃、n2下，向1-溴-8-甲氧基-萘(2.56g，1.0当量)和三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(10.6g，32.4mmol，6.72ml，3.0当量)在甲苯(30ml)中的混合物中一次性添加pd(pph3)4(1.25g，1.08mmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用h2o(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至100/1)纯化残余物，得到(8-甲氧基-1-萘基)-三甲基-锡烷(12.6g，73％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ7.82(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.70
(dd,j＝1.2,6.8hz,1h),7.51-7.43(m,2h),7.41-7.36(m,1h),6.84(d,j＝7.6hz,1h),3.97(s,3h),0.31(s,9h)。
[1794]
步骤e.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-甲氧基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在25℃、n2下，向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，1.0当量)和(8-甲氧基-1-萘基)-三甲基-锡烷(150mg，2.5当量)在二噁烷(20.0ml)和甲苯(8ml)中的溶液中一次性添加pd(dppf)cl2(13.7mg，18.8μmol，0.1当量)和binap(23.4mg，37.5μmol，0.2当量)以及cui(10.7mg，56.3μmol，0.3当量)。在n2下将混合物在90℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物用h2o(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-60％mecn]纯化残余物，得到(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-甲氧基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(40.0mg，29％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝8.97(s,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.53-7.46(m,2h),7.41-7.35(m,2h),6.77(d,j＝7.6hz,1h),4.59(br t,j＝10.4hz,2h),4.36(br s,2h),4.25(s,2h),3.66(br s,2h),3.46(s,3h),3.20-3.10(m,2h),2.70-2.55(m,2h),2.15-2.04(m,2h),1.90-1.83(m,5h),1.76-1.65(m,5h),1.48-1.46(m,9h)。lcms[esi,m 1]:655。
[1795]
步骤f.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-甲氧基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃、n2下，向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-甲氧基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(45mg，68.7μmol，1.0当量)在acn(0.5ml)中的溶液中一次性添加hcl
·
二噁烷(4m，0.5ml)。将混合物在0℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用h2o(10ml)稀释，碱化并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型hplc(waters xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：22％-52％，10min)纯化，然后冻干，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-甲氧基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(13.9mg，35％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.00(s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.60-7.50(m,2h),7.45-7.38(m,2h),6.81(d,j＝7.6hz,1h),4.75(s,1h),4.65-4.55(m,2h),4.20(s,2h),3.70-3.60(m,4h),3.52(s,3h),3.13-3.06(m,2h),2.70-2.60(m,2h),2.15-2.05(m,2h),1.90-1.76(m,10h)。lcms[esi,m 1]:555。
[1796]
实施例237
[1797]
[1798]
8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-醇
[1799][1800]
步骤a.8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-醇。在0℃、n2下，向4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-甲氧基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(40.0mg，61.1μmol，1.0当量)在dcm(0.5ml)中的溶液中一次性添加bbr3(115mg，458μmol，7.5当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。用h2o(5ml)和acn(1ml)稀释反应混合物。通过制备型hplc纯化溶液(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：10％-40％，10min。收集期望级分并冻干，得到8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-醇(4.89mg，14％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.06(s,1h),8.44(br s,2h),8.02-7.93(m,1h),7.56(dd,j＝7.2,8.0hz,1h),7.52-7.45(m,1h),7.38-7.28(m,2h),6.81(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),4.75-4.71(m,2h),4.61-4.52(m,2h),3.94(br s,2h),3.84(br d,j＝13.2hz,2h),3.70-3.60(m,2h),3.27-3.22(m,2h),2.35-2.06(m,8h),2.05-1.86(m,4h)。lcms[esi,m 1]:541。
[1801]
实施例238
[1802][1803]
(8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)甲醇
[1804][1805]
步骤a.2-[(8-溴-1-萘基)甲氧基]四氢吡喃。向(8-溴-1-萘基)甲醇(2.1g，8.86mmol，1.0当量)在二氯甲烷(42ml)中的溶液中添加tsoh
·
h2o(168mg，886μmol，0.1当量)和dhp(1.49g，17.7mmol，1.62ml，2.0当量)。将混合物在25℃搅拌2小时，并将混合物真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯10/1至3/1)纯化残余物，得到2-[(8-溴-1-萘基)
甲氧基]四氢吡喃(2.7g，95％收率)。无色油状物；rf＝0.80(石油醚/乙酸乙酯10/1)。
[1806]
步骤b.三甲基-[8-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-1-萘基]锡烷。向2-[(8-溴-1-萘基)甲氧基]四氢吡喃(700mg，2.18mmol，1.0当量)在甲苯(14ml)中的溶液中添加pd(pph3)4(252mg，218μmol，0.1当量)和三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(2.86g，8.72mmol，1.81ml，4.0当量)。在n2下将混合物在110℃搅拌12小时。将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到三甲基-[8-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-1-萘基]锡烷(500mg，56％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.90-7.72(m,4h),7.53-7.38(m,2h),5.47(br d,j＝13.2hz,1h),5.13(d,j＝9.2hz,1h),4.85-4.77(m,1h),3.99-3.90(m,1h),3.65-3.54(m,1h),2.04-1.91(m,1h),1.87-1.76(m,2h),1.71-1.59(m,3h),0.58-0.36(m,9h)。
[1807]
步骤c.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(270mg，506μmol，1.0当量)、三甲基-[8-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-1-萘基]锡烷(410mg，1.01mmol，2.0当量)、binap(63.1mg，101μmol，0.2当量)、cui(28.9mg，152μmol，0.3当量)和pd(dppf)cl2(37.1mg，50.6μmol，0.1当量)在甲苯(6.0ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在100℃搅拌16hr。将反应混合物用水(15ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，23％收率)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:739。
[1808]
步骤d.(8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)甲醇。向(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，67.7μmol，1.0当量)在乙腈(0.5ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，1.0ml)。将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物浓缩，并将反应混合物用水(1.0ml)稀释。然后将混合物用饱和nahco3水溶液调节至ph～8并用二氯甲烷(3
×
5.0ml)萃取，用盐水(5.0ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters x bridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：15％-45％，10min)。收集期望级分并真空浓缩以除去乙腈。将混合物冻干，得到标题化合物(11.9mg，31％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.96(s,1h),8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.91(d,j＝8.0hz,1h),7.64(dd,j＝0.9,7.2hz,1h),7.58-7.49(m,2h),7.44(d,j＝6.8hz,1h),4.70(br d,j＝12.0hz,1h),4.49-4.28(m,3h),4.18(s,2h),3.75-3.61(m,3h),3.59-3.50(m,1h),3.15-3.05(m,2h),2.69-2.60(m,2h),2.15-2.06(m,2h),1.94-1.84(m,6h),1.75-1.62(m,4h)；lcms[esi,m 1]:555。
[1809]
实施例239
[1810][1811]
2-(8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)乙-1-醇
[1812][1813]
步骤a.2-(8-溴-1-萘基)乙醇。在-65℃下，向1,8-二溴萘(10g，35.0mmol，1.0当量)在thf(150ml)中的溶液中添加n-buli(2.5m，15.4ml，1.1当量)，并且将所得溶液在-65℃搅拌30min。然后添加环氧乙烷(30.8g，699mmol，34.9ml，20当量)，并将所得溶液在0℃搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用h2o(100ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
300ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(3
×
200ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到2-(8-溴-1-萘基)乙醇(4.7g，54％收率)。黄色固体。rf＝0.43。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.75-7.64(m,3h),7.35-7.26(m,2h),7.16-7.09(m,1h),3.94-3.85(m,2h),3.77-3.70(m,2h)。
[1814]
步骤b.2-[2-(8-溴-1-萘基)乙氧基]四氢吡喃。将2-(8-溴-1-萘基)乙醇(3.0g，12.0mmol，1.0当量)、dhp(1.51g，17.9mmol，1.64ml，1.5当量)和tsoh
·
h2o(227mg，1.19mmol，0.10当量)在二氯甲烷(40ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在25℃搅拌2小时。完成后，将混合物用水(20ml)稀释并分离。然后将有机层用饱和盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到2-[2-(8-溴-1-萘基)乙氧基]四氢吡喃(2.8g，69％收率)。黄色油状物。rf＝0.8(3:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.81(tdd,j＝1.2,7.6,19.6hz,3h),7.49(dd,j＝1.2,6.8hz,1h),7.41(t,j＝7.6hz,1h),7.23(t,j＝7.6hz,1h),4.63(t,j＝3.6hz,1h),4.15-4.05(m,1h),3.94-3.87(m,2h),3.84-3.75(m,2h),3.49-3.40(m,1h),1.89-1.78(m,1h),1.76-1.62(m,2h),1.59-1.48(m,3h)。
[1815]
步骤c.4,4,5,5-四甲基-2-[8-(2-四氢吡喃-2-基氧乙基)-1-萘基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下，向2-[2-(8-溴-1-萘基)乙氧基]四氢吡喃(1.50g，4.47mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.27g，8.95mmol，2.0当量)和koac(1.32g，13.4mmol，3.0当量)在二噁烷(20ml)
中的混合物中添加pd(dppf)cl2(327mg，447μmol，0.10当量)。将混合物脱气，然后在n2下加热至110℃持续1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(5ml)和水(10ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]和柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1)纯化残余物，得到4,4,5,5-四甲基-2-[8-(2-四氢吡喃-2-基氧乙基)-1-萘基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(596mg，28％收率)。褐色油状物。rf＝0.4(10:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.87(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.74-7.69(m,1h),7.67(dd,j＝1.2,6.8hz,1h),7.46-7.39(m,3h),4.64(t,j＝3.6hz,1h),4.16-4.07(m,1h),3.85-3.76(m,2h),3.62-3.43(m,3h),1.87-1.77(m,1h),1.74-1.66(m,1h),1.59-1.48(m,4h),1.47(d,j＝4.4hz,12h)。
[1816]
步骤d.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(420mg，788μmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-[8-(2-四氢吡喃-2-基氧乙基)-1-萘基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(602mg，1.58mmol，2.0当量)和cs2co3(770mg，2.36mmol，3.0当量)在二噁烷(9ml)和h2o(3ml)中的混合物脱气。然后将pd(dppf)cl2(57.7mg，78.8μmol，0.10当量)添加到以上混合物中并且将混合物在n2下在90℃搅拌3小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(8ml)和水(8ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(8ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)和反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(170mg，27％收率)。褐色固体。rf＝0.4(10:1，二氯甲烷:甲醇)。lcms[esi,m 1]:753。
[1817]
步骤e.2-(8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)乙-1-醇。在0℃下，向(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，133μmol，1.0当量)在乙腈(0.5ml)中的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，1ml，30当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。然后通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex luna c18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：1％-30％，9min)，得到标题化合物(15.1mg，20％收率，2fa)。黄色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.13(s,1h),8.07(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.91(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.59(dd,j＝6.8,8.0hz,1h),7.52-7.45(m,2h),7.40(dd,j＝1.2,6.8hz,1h),4.78(br d,j＝13.6hz,2h),4.68(s,2h),4.05(br s,2h),3.97(br d,j＝13.6hz,1h),3.85(br d,j＝13.6hz,1h),3.75-3.66(m,2h),3.55-3.43(m,2h),3.30-3.25(m,2h),2.60-2.52(m,2h),2.33(ddd,j＝2.0,6.8,12.4hz,2h),2.24-1.96(m,10h)。lcms[esi,m 1]:569。
[1818]
实施例240
[1819][1820]
2-(8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)乙酰胺
[1821][1822]
步骤a.2-(8-溴萘-1-基)乙腈。向溴-8-(溴甲基)萘(100mg，333μmol，1.0当量)在dmf(2ml)中的溶液中添加nacn(24.5mg，500μmol，1.5当量)和h2o(300ul)。将反应物在50℃搅拌1小时。向反应物中添加水(2ml)、饱和nahco3(1ml)和乙酸乙酯(5ml)。分离各层，并且用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取水层。合并的有机物用盐水(2ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝300/1至10/1)纯化残余物，得到2-(8-溴萘-1-基)乙腈(80mg，97％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.95-7.82(m,3h),7.73(d,j＝7.2hz,1h),7.49(t,j＝7.6hz,1h),7.32(t,j＝7.6hz,1h),4.79(s,2h)。
[1823]
步骤b.2-(8-(三甲基甲锡烷基)萘-1-基)乙腈。将2-(8-溴萘-1-基)乙腈(100mg，406μmol，1.0当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(532mg，1.63mmol，337μl，4.0当量)、pd(pph3)4(46.9mg，40.6μmol，0.1当量)在甲苯(2ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释并用水(3
×
10ml)洗涤。将有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到2-(8-(三甲基甲锡烷基)萘-1-基)乙腈(60mg，45％收率)。黑色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.91-7.81(m,3h),7.78(dd,j＝1.2,6.8hz,1h),7.54-7.43(m,2h),4.41(s,2h),0.49(s,9h)。
[1824]
步骤c.(1r,5s)-3-(7-(8-(氰甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将2-(8-(三甲基甲锡烷基)萘-1-基)乙腈(330mg，999μmol，2.67当量)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg，375μmol，1.0当量)、cui(21.4mg，112μmol，0.3当量)、binap(46.7mg，75.0μmol，0.2当量)和pd(dppf)cl2(27.4mg，37.5μmol，0.1当量)在
甲苯(10ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到标题化合物(80mg，29％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:664。
[1825]
步骤d.2-(8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)乙酰胺。将(1r,5s)-3-(7-(8-(氰甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(40mg，60.2μmol，1当量)在h2so4(368mg，3.68mmol，200μl，98％纯度，61.0当量)和tfa(1.54g，13.5mmol，1ml，224当量)中的溶液在30℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(1ml)中。用饱和na2co3水溶液将混合物调节至ph～9，并用二氯甲烷(3
×
5ml)萃取。合并的有机层用盐水(3ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：10％-40％，10min)。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(5.84mg，16％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.95(s,1h),8.02(d,j＝1.2,8.0hz,1h),7.95(d,j＝8.0hz,1h),7.63-7.56(m,1h),7.55-7.47(m,2h),7.44-7.38(m,1h),5.35(s,1h),5.22(s,1h),4.76-4.53(m,2h),4.18(s,2h),3.74-3.37(m,6h),3.21-3.02(m,2h),2.73-2.58(m,2h),2.19-2.03(m,2h),1.96-1.77(m,10h)。lcms[esi,m 1]:582。
[1826]
实施例241
[1827][1828]
3-(8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丙-2-炔-1-胺
[1829][1830]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.55g，2.91mmol，1.0当量)、(8-氯-1-萘基)-三甲基-锡烷(3.79g，11.6mmol，4.0当量)、cui(166mg，872μmol，0.3当量)、binap(362mg，582μmol，0.2当量)和pd(dppf)cl2(213mg，291μmol，0.1当量)在甲苯(20ml)中的混合物在100℃搅拌6小时。完成后，将混合物用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取，合
并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(700mg，36％收率)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:659。
[1831]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下将(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，151μmol，1.0当量)、n-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(471mg，3.03mmol，20当量)、xphos(43.4mg，91.0μmol，0.6当量)、乙腈；二氯钯(7.87mg，30.3μmol，0.2当量)和cs2co3(148mg，455μmol，3.0当量)在乙腈(5.0ml)中的混合物在90℃搅拌5小时。完成后，将混合物用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，乙酸乙酯/甲醇＝10/1，rf＝0.15)和反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到(1r,5s)-3-(7-(8-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(24mg，16％收率)。黄色油状物。lcms[esi,m 1]:778。
[1832]
步骤c.3-(8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丙-2-炔-1-胺。将(1r,5s)-3-(7-(8-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(55mg，70.7μmol，1.0当量)在hcl
·
二噁烷(4m，1.0ml，56.6当量)和乙腈(0.5ml)中的混合物在0℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过饱和碳酸钠(2.0ml)将残余物的ph调节至8，用乙酸乙酯/甲醇＝10/1(5ml)萃取，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge150*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：22％-52％，10min)，得到3-(8-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-1-基)丙-2-炔-1-胺(18.9mg，46％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.06(s,1h),7.97(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.91(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.66(dd,j＝1.2,7.2hz,1h),7.61-7.56(t,j＝7.6,1h),7.55-7.52(m,1h),7.45(dd,j＝7.2,8.0hz,1h),4.67-4.53(m,2h),4.42-4.31(m,2h),3.72-3.61(m,4h),3.44-3.31(m,2h),2.95-2.85(m,1h),2.81-2.72(m,3h),2.26-2.20(m,2h),1.98(m,4h),1.83-1.73(m,6h)。lcms[esi,m 1]:578。
[1833]
实施例242
[1834]
[1835]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-(丁-1-炔-1-基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1836][1837]
步骤a.1-溴-8-乙炔基-萘。向2-(8-溴-1-萘基)乙炔基-三异丙基-硅烷(根据实施例179合成，5.0g，12.9mmol，1.0当量)在dmf(40ml)中的溶液中添加csf(9.80g，64.5mmol，5.0当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(40ml)和水(50ml)稀释并分离。有机层用水(3
×
50ml)和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到1-溴-8-乙炔基-萘(2.0g，67％收率)。褐色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.91-7.72(m,4h),7.45-7.35(m,1h),7.28-7.21(m,1h),3.56(s,1h)。
[1838]
步骤b.1-溴-8-丁-1-炔基-萘。在-70℃下向1-溴-8-乙炔基-萘(1.2g，5.19mmol，1.0当量)和hmpa(1.21g，6.75mmol，1.19ml，1.3当量)在thf(20ml)中的溶液中逐滴添加lihmds(1m，6.75ml，1.3当量)。添加后，将混合物在-70℃搅拌1小时并在-70℃下逐滴添加ch3ch2i(4.05g，25.9mmol，2.08ml，5.0当量)。将所得混合物在25℃搅拌12小时。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到1-溴-8-丁-1-炔基-萘(600mg，44％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.86-7.73(m,4h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),7.27-7.23(m,1h),2.54(q,j＝7.6hz,2h),1.31(t,j＝7.6hz,3h)。
[1839]
步骤c.(8-丁-1-炔基-1-萘基)-三甲基-锡烷。将1-溴-8-丁-1-炔基-萘(100mg，386μmol，1.0当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(379mg，1.16mmol，240μl，3.0当量)、pd(pph3)4(44.6mg，38.6μmol，0.1当量)在甲苯(2.0ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在110℃搅拌12小时。将反应混合物用水(5.0ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
5.0ml)萃取。合并的有机层用盐水(5.0ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到(8-丁-1-炔基-1-萘基)-三甲基-锡烷(80mg，60％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.88-7.68(m,4h),7.47-7.35(m,2h),2.53(q,j＝7.6hz,2h),1.32(t,j＝7.6hz,3h),0.44(s,9h)。
[1840]
步骤d.(1r,5s)-3-(7-(8-(丁-1-炔-1-基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁
酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg，563μmol，1.0当量)、(8-丁-1-炔基-1-萘基)-三甲基-锡烷(386mg，1.13mmol，2.0当量)、cui(32.2mg，169μmol，0.3当量)、binap(70.1mg，112μmol，0.2当量)和pd(dppf)cl2(41.2mg，56.3μmol，0.1当量)在甲苯(6.0ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化残余物(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至乙酸乙酯/甲醇＝10/1)。将残余物通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]进一步纯化，得到(1r,5s)-3-(7-(8-(丁-1-炔-1-基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(85mg，20％收率)。白色固体。lcms[esi,m 1]:677。
[1841]
步骤e.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-(丁-1-炔-1-基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-3-(7-(8-(丁-1-炔-1-基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(80mg，118μmol，1.0当量)在乙腈(1.5ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4.0m，0.75ml)。将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物浓缩并用水(1.0ml)稀释残余物。然后用饱和nahco3水溶液将混合物调节至ph～8并用(二氯甲烷/甲醇＝10/1)(3
×
5.0ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters x bridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：35％-65％，10min)。收集期望级分并真空浓缩以除去乙腈。将混合物冻干，得到标题化合物(29.2mg，42％收率)。白色固体，1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.05(s,1h),7.95(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.64(d,j＝7.2hz,1h),7.59-7.50(m,2h),7.42(t,j＝8.0hz,1h),4.63(br d,j＝12.4hz,1h),4.54(br d,j＝11.6hz,1h),4.21(d,j＝1.2hz,2h),3.71-3.55(m,4h),3.07-3.14(m,2h),2.56-2.69(m,2h),2.04-2.14(m,2h),1.87-1.74(m,8h),1.71-1.62(m,4h),0.75(t,j＝7.6hz,3h)；lcms[esi,m 1]:577。
[1842]
实施例243
[1843][1844]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
[1845][1846]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下，向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(71.5mg，129.87μmol，1.0当量)和cs2co3(127mg，390μmol，3.0当量)在二噁烷(3ml)和h2o(1ml)中的混合物中一次性添加pd(dppf)cl2(19.0mg，26.0μmol，0.2当量)、三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(86.5mg，169μmol，1.3当量)。将混合物在100℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用h2o(10ml)稀释并用etoac ml(20ml)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％fa)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(60mg，40％收率)。黄色固体。lcms(esi,m 1):883。
[1847]
步骤b.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇。在n2下，向(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(55mg，62.28μmol，1当量)在mecn(2.5ml)中的混合物中一次性添加hcl
·
二噁烷(4m，0.5ml，32.11当量)。将混合物在0℃搅拌30min。完成后，将残余物减压浓缩，得到标题化合物(50mg，80％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。黄色固体；lcms[esi,m 1]:739。
[1848]
步骤c.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇。在n2下向4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(50mg，67.66μmol，1当量)在dmf(2ml)中的混合物中一次性添加csf(51.39mg，338.30μmol，12.47μl，5当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。完成后，通过制备型hplc纯化混合物(柱：waters xbridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：25％-55％，10min)，得到标题化合物(7.28mg，18％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.01(s,1h),7.83(d,j＝7.3hz,1h),7.52(d,j＝6.2hz,1h),7.44-7.38(m,1h),7.34(d,j＝2.6hz,1h),7.18(d,j＝2.4hz,1h),5.42-5.22(m,1h),4.70-4.54(m,4h),4.36-4.20(m,2h),3.78-3.70(m,2h),3.29-3.14(m,3h),3.09-2.99(m,2h),2.40-2.21(m,2h),2.19-2.11(m,1h),2.07-1.96(m,2h),1.96-1.77(m,5h)；lcms[esi,m 1]:583。
[1849]
实施例244
[1850][1851]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
[1852][1853]
步骤a.3-[8-氟-7-[3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(150mg，381μmol，1.0当量)和cs2co3(372mg，1.14mmol，3.0当量)在二噁烷(9ml)和h2o(3ml)中的混合物脱气。然后添加pd(dppf)cl2(27.9mg，38.1μmol，0.1当量)和三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(282mg，571μmol，1.5当量)并将混合物在n2下在95℃搅拌3.5小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)和反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(102mg，35％收率)。黄色油状物。rf＝0.4(3:1，石油醚/乙酸乙酯)。lcms[esi,m 1]:726。
[1854]
步骤b.3-[7-[8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向3-[8-氟-7-[3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(170mg，234μmol，1.0当量)在dmf(3ml)中的混合物中添加csf(178mg，1.17mmol，43.2μl，5.0当量)。将混合物在25℃搅拌0.5小时。完成后，混合物不经后处理直接纯化。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(130mg，97％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:570。
[1855]
步骤c.4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-萘-2-醇。在0℃下向3-[7-[8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，175μmol，1.0当量)在乙腈(1ml)中的混合物中添加hcl/二噁烷(4m，2ml，45当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩并用浓nahco3(4ml)将ph调节至9。然后将混合物用乙酸乙酯(6ml)和水(4ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(2
×
5ml)萃取水相，并且将合并的有机层用盐水(8ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：
waters xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：20％-50％，10min)，得到标题化合物(30.2mg，40％收率)。橙色固体。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.06(s,1h),8.75(s,1h),7.72(d,j＝8.0hz,1h),7.53(d,j＝6.8hz,1h),7.33(t,j＝7.6hz,1h),7.27(s,2h),4.72(br d,j＝12.0hz,1h),4.51(br d,j＝12.0hz,1h),3.79-3.71(br d,j＝12.0hz,1h),3.67(br s,2h),3.60(br d,j＝12.0hz,1h),2.44(s,1h),1.82-1.76(m,3h),1.64-1.57(m,1h)。lcms[esi,m/2 1,m 1]:214,426。
[1856]
实施例245
[1857][1858]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-6-氟萘-2-醇
[1859][1860]
步骤a.1-氯-2-氟-8-(甲氧基甲氧基)萘。在0℃、n2下向8-氯-7-氟萘-1-醇(50.0g，254mmol，1.0当量)和dcm(1000ml)的混合物中一次性添加diea(98.7g，763mmol，3.0当量)和氯(甲氧基)甲烷(41.0g，509mmol，2.0当量)。将混合物在25℃搅拌1小时。完成后，将混合物用水(800ml)淬灭。分离有机相并浓缩。向残余物中添加饱和nh4cl溶液(600ml)。用乙酸乙酯(500ml
×
2)萃取混合物。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)纯化，得到标题化合物(52.0g，82％收率)。无色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.66(dd,j＝5.6,9.2hz,1h),7.45(dd,j＝0.8,8.4hz,1h),7.33(t,j＝8.0hz,1h),7.29-7.24(m,1h),7.19(d,j＝7.6hz,1h),5.30(s,2h),3.57(s,3h)。
[1861]
步骤b.2-[5-氯-6-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将1-氯-2-氟-8-(甲氧基甲氧基)萘(25.0g，104mmol，1.0当量)、4,4,4',4',5,
5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(26.4g，104mmol，1.0当量)、ir(ome)(cod))2(3.44g，5.19mmol，0.05当量)、dtbbpy(3.35g，12.5mmol，0.12当量)在thf(500ml)中的混合物脱气，然后将混合物在60℃搅拌1小时。完成后，将混合物浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至8/1)纯化残余物，得到标题化合物(40.0g，粗品)。黄色油状物。
[1862]
步骤c.5-氯-6-氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-醇。在10℃下，向2-[5-氯-6-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(40.0g，粗品)在thf(400ml)和h2o(200ml)中的溶液中添加h2o2(100g，882mmol，30％纯度，8.08当量)和acoh(328g，5.46mol，50.0当量)。将混合物在25℃搅拌1小时。完成后，将混合物用饱和na2so3溶液(800ml
×
2)淬灭并用乙酸乙酯(500ml
×
2)萃取。合并的有机相用饱和盐水(800ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至8/1)纯化残余物，得到标题化合物(3.95g，两步15％收率)。灰白色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.49(dd,j＝5.2,8.8hz,1h),7.24(t,j＝8.8hz,1h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),6.82(d,j＝2.4hz,1h),5.32(s,2h),5.27(br s,1h),3.60(s,3h)。lcms[esi,m 1]:257
[1863]
步骤d.[5-氯-6-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2-萘基]乙酸酯。在0℃下，向5-氯-6-氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-醇(0.500g，1.95mmol，1.0当量)、tea(394mg，3.90mmol，2.0当量)、dmap(23.8mg，195μmol，0.1当量)在dcm(10ml)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(229mg，2.92mmol，1.5当量)。然后将反应混合物升温至25℃并搅拌0.5小时。完成后，将混合物用水(20ml)稀释。分离有机层，并用dcm(30ml
×
2)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至6/1)纯化残余物，得到标题化合物(540mg，93％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.64(dd,j＝5.2,8.8hz,1h),7.32(t,j＝8.8hz,1h),7.25(d,j＝2.0hz,1h),7.01(d,j＝2.0hz,1h),5.34(s,2h),3.59(s,3h),2.35(s,3h)。
[1864]
步骤e.(5-氯-6-氟-4-羟基-2-萘基)乙酸酯。在0℃下向[5-氯-6-氟-4-(甲氧基甲氧基)-2-萘基]乙酸酯(540mg，1.81mmol，1.0当量)在acn(5ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，5ml，11.1当量)，然后将混合物在0℃搅拌1hr。完成后，浓缩混合物。将残余物用饱和nahco3溶液(15ml)淬灭并用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取。合并的有机相用盐水50ml洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(400mg，86％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。白色固体；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.06(s,1h),7.70(dd,j＝5.2,9.2hz,1h),7.31(t,j＝8.8hz,1h),7.19(d,j＝2.4hz,1h),6.87(d,j＝2.0hz,1h),2.35(s,3h)。
[1865]
步骤f.[5-氯-6-氟-4-(三氟甲基磺酰氧基)-2-萘基]乙酸酯。在-40℃下向(5-氯-6-氟-4-羟基-2-萘基)乙酸酯(400mg，1.57mmol，1当量)、dipea(609mg，4.71mmol，3.0当量)在dcm(8ml)中的溶液中逐滴添加三氟甲基磺酰基三氟甲磺酸酯(665mg，2.36mmol，1.5当量)，然后将反应物升温至25℃并搅拌0.5小时。完成后，将混合物用水(15ml)淬灭并用dcm(20ml
×
2)萃取。合并的有机相用盐水30ml洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至3/1)纯化残余物，得到标题化合物(270mg，44％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.79(dd,j＝5.2,9.0hz,1h),7.71(d,j＝2.0hz,1h),7.50-7.40(m,2h),2.39(s,3h)。
[1866]
步骤g.(8-氯-7-氟-3-羟基-1-萘基)三氟甲磺酸酯。在0℃下向[5-氯-6-氟-4-(三
氟甲基磺酰氧基)-2-萘基]乙酸酯(1.70g，4.40mmol，1.0当量)、h2o(8ml)和thf(30ml)的混合物中添加lioh(211mg，8.79mmol，2.0当量)。将混合物在0℃搅拌1hr。完成后，浓缩混合物，并用acoh将其ph调节至6。所得混合物用乙酸乙酯(60ml
×
2)萃取，并且将合并的有机相用盐水50ml洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.80g，粗品)。褐色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.62(dd,j＝5.2,8.8hz,1h),7.35(t,j＝8.8hz,1h),7.28(d,j＝2.4hz,1h),7.23(d,j＝2.4hz,1h)
[1867]
步骤h.三氟甲磺酸8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基酯。在0℃下向(8-氯-7-氟-3-羟基-1-萘基)三氟甲磺酸酯(1.80g，粗品)和diea(2.02g，15.7mmol，3.0当量)在dcm(40ml)中的溶液中添加momcl(841mg，10.5mmol，2.0当量)，将混合物在0℃搅拌1hr。完成后，将反应物在0℃下用水40ml淬灭，然后用dcm 100ml萃取。将有机层用盐水60ml洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至6/1)纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(920mg，两步54％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.70(dd,j＝5.2,8.8hz,1h),7.47(d,j＝2.4hz,1h),7.42-7.35(m,2h),5.30(s,2h),3.53(s,3h)。
[1868]
步骤i.(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷。在n2下，向三氟甲磺酸8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基酯(620mg，1.59mmol，1.0当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(1.57g，4.78mmol，3.0当量)、licl(203mg，4.78mmol，3.0当量)在甲苯(15ml)中的混合物中添加pd(pph3)4(184mg，160μmol，0.1当量)。将混合物脱气并在110℃搅拌16小时。完成后，将混合物用水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(60ml
×
2)萃取。合并的有机相用60ml饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化残余物。无色油状物。然后通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化油状物，得到标题化合物(416mg，64％收率)。无色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.70-7.64(m,1h),7.59(d,j＝2.4hz,1h),7.38(d,j＝2.4hz,1h),7.31(t,j＝8.8hz,1h),5.30(s,2h),3.54(s,3h),0.44(s,9h)。
[1869]
步骤j.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(216mg，405μmol，1.0当量)、(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷(245mg，607μmol，1.5当量)、cui(23.2mg，122μmol，0.3当量)、binap(50.5mg，81.1μmol，0.2当量)在甲苯(2ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(29.7mg，40.5μmol，0.1当量)，并将混合物在90℃搅拌5.5小时。完成后，将反应混合物用50ml水淬灭并用乙酸乙酯(50ml)萃取。用乙酸乙酯(60ml
×
2)萃取水层，并且将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(al2o3，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1，接着meoh/乙酸乙酯＝1:10)纯化残余物，得到黄色油状物。然后通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化油状物，得到标题化合物(76.7mg，25％收率)。无色油状物。lcms[esi,m 1]:737。
[1870]
步骤k.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-6-氟萘-2-醇。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)
甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60.0mg，81.4μmol，1.0当量)在acn(1ml)中的溶液中添加hcl/二噁烷(4m，2ml，98.3当量)，并将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物在25℃浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：7％-27％，8min)，得到标题化合物(25.7mg，45％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.13(s,1h),7.83(dd,j＝5.2,8.8hz,1h),7.45-7.37(m,2h),7.22(d,j＝2.4hz,1h),4.78(br s,2h),4.67(s,2h),4.00(br s,2h),3.87(br t,j＝12.0hz,2h),3.74-3.64(m,2h),3.28(br s,2h),2.39-2.28(m,2h),2.27-1.94(m,10h)。lcms[esi,m 1]:593。
[1871]
实施例246
[1872][1873]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇
[1874][1875]
步骤a.5,6-二氟-1,4-二氢-1,4-环氧基萘。在-15℃下向1-溴-2,3,4-三氟苯(100g，474mmol，56.2ml，1.0当量)和呋喃(64.5g，948mmol，68.9ml，2.0当量)在甲苯(1000ml)中的溶液中添加n-buli(2.5m，227ml，1.20当量)。将混合物在25℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(100ml)淬灭并过滤。分离滤液。用乙酸乙酯(2
×
200ml)萃取水层。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱(c18，0.1％fa的水溶液，0-40％acn)纯化残余物，得到标题化合物(39.0g，46％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.12-7.02(m,2h),6.93(dd,j＝3.6,8.0hz,1h),6.82-6.71(m,1h),5.98(s,1h),5.72(s,1h)。
[1876]
步骤b.7,8-二氟萘-1-醇。向5,6-二氟-1,4-二氢-1,4-环氧基萘(39.0g，216mmol，1.0当量)在etoh(500ml)中的溶液中添加hcl(12m，252ml，14.0当量)。将混合物在78℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以除去etoh。用naoh固体将残余物的ph调节至7，并用乙酸乙酯(3
×
200ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将粗产物与石油醚(100ml)一起在25℃下研磨0.5小时，得到标题化合物(26.0g，61％收率)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.62-7.54(m,1h),7.43-7.36(m,2h),7.35-7.28(m,1h),7.07-6.97(m,1h),6.71-6.58(m,1h)。
[1877]
步骤c.7,8-二氟萘-1-醇。在0℃下向7,8-二氟萘-1-醇(26.0g，144mmol，1.0当量)在dcm(300ml)中的溶液中添加diea(56.0g，433mmol，75.4ml，3.0当量)和氯(甲氧基)甲烷(23.2g，289mmol，21.9ml，2.0当量)。将混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以除去dcm。将残余物用h2o(200ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
200ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(300ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化残余物，得到标题化合物(28.8g，89％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.57-7.51(m,1h),7.48-7.43(m 1h),7.39-7.29(m,2h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),5.37(s,2h),3.60(s,3h)。
[1878]
步骤d.2-(5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向7,8-二氟萘-1-醇(1.75g，7.81mmol，1当量)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.50g，19.5mmol，2.83ml，2.5当量)在thf(20.0ml)中的溶液中添加(ir(ome)(cod))2(517mg，781μmol，0.1当量)和dtbbpy(251mg，937μmol，0.12当量)。将混合物在70℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物(22g，粗品)。黑褐色油状物。
[1879]
步骤e.5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-醇。在0℃下向2-(5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(22.0g，62.8mmol，1当量)在thf(200ml)中的溶液中添加acoh(264g，4.40mol，252ml，70当量)和h2o2(64.1g，565mmol，54.3ml，30％纯度，9当量)。将混合物在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用饱和nahso3水溶液(500ml)稀释并用ea(3
×
200ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(sio2，pe/ea＝100/1至5/1)并通过制备型hplc再纯化(柱：phenomenex luna c18 250mm*100mm*15um；流动相：[水(0.05％hcl)-acn]；b％：35％-60％，25min)，得到标题化合物(700mg，2.89mmol，两步4.6％收率，99.2％纯度)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.33-7.28(m,1h),7.26-7.20(m,1h),6.82(d,j＝2.0hz,1h),6.76(t,j＝2.0hz,1h),5.33(s,2h),5.25(br s,1h),3.56(s,3h)；lcms[esi,m-1]:239.0。
[1880]
步骤f.乙酸5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-基酯。向5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-醇(740mg，3.08mmol，1当量)在dcm(4ml)中的溶液中添加et3n(623mg，6.16mmol，858μl，2当量)和dmap(37.6mg，308μmol，0.1当量)。然后在0℃下逐滴添加在dcm(3.00ml)中的乙酰氯(484mg，6.16mmol，440μl，2当量)。将混合物在25℃搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用水(15.0ml)稀释并用dcm(3
×
5.00ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，pe/ea＝100/1至20/1)纯化残余物，得到标题化合物(710mg，2.39mmol，78％收率，95.0％纯度)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.51-7.44(m,1h),7.37-7.29(m,1h),7.23-7.19(m,1h),6.95(d,j＝2.0hz,1h),5.36(s,2h),3.58(s,
3h),2.35(s,3h)。
[1881]
步骤g.乙酸5,6-二氟-4-羟基萘-2-基酯。在-40℃下向乙酸5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-基酯(710mg，2.52mmol，1当量)在ea(1.00ml)中的溶液中添加hcl/ea (4m，7.00ml，11.13当量)。将混合物在-40℃搅拌0.5小时并在0℃再搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用饱和nahco3(50.0ml)稀释并用ea(3
×
20.0ml)萃取。合并的有机层用盐水(30.0ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(600mg，粗品)。黄色固体；lcms[esi,m-1]:237.0。
[1882]
步骤h.乙酸5,6-二氟-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-2-基酯。在-78℃下向乙酸5,6-二氟-4-羟基萘-2-基酯(580mg，2.44mmol，1当量)和dipea(944mg，7.31mmol，1.27ml，3当量)在dcm(6.00ml)中的溶液中添加tf2o(824mg，2.92mmol，482μl，1.2当量)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用水(20.0ml)稀释并用dcm(3
×
15.0ml)萃取。合并的有机层用盐水(20.0ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，pe/ea＝1/0至30/1)纯化残余物，得到标题化合物(450mg，1.15mmol，两步47％收率，95.0％纯度)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.69-7.67(m,1h),7.66-7.61(m,1h),7.52-7.44(m,1h),7.36(d,j＝2.0hz,1h),2.39(s,3h)。
[1883]
步骤i.三氟甲磺酸7,8-二氟-3-羟基萘-1-基酯。在0℃下向乙酸5,6-二氟-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-2-基酯(430mg，1.16mmol，1当量)在thf(3.00ml)和h2o(1.00ml)中的溶液中添加lioh(33.4mg，1.39mmol，1.2当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，用acoh将反应混合物调节至ph～6。将混合物用水(20ml)稀释并用ea(3
×
20.0ml)萃取。合并的有机层用盐水(30.0ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(400mg，粗品)。黄色油状物。
[1884]
步骤j.三氟甲磺酸7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基酯。在0℃下向三氟甲磺酸7,8-二氟-3-羟基萘-1-基酯(400mg，1.22mmol，1当量)在dcm(5.00ml)中的溶液中添加dipea(473mg，3.66mmol，637μl，3当量)，然后逐滴添加momcl(196mg，2.44mmol，185μl，2当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水(30.0ml)稀释并用dcm(3
×
20.0ml)萃取。合并的有机层用盐水(30.0ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，pe/ea＝1/0至30/1)纯化残余物，得到标题化合物(350mg，846μmol，69％收率，90.0％纯度)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.58-7.52(m,1h),7.46-7.44(m,1h),7.43-7.36(m,1h),7.29(d,j＝2.0hz,1h),5.30(s,2h),3.54(s,3h)。
[1885]
步骤k.2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向三氟甲磺酸7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基酯(330mg，886μmol，1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(450mg，1.77mmol，2当量)在dmf(4.00ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(64.9mg，88.7μmol，0.1当量)和koac(435mg，4.43mmol，5当量)。在n2气氛下将混合物在80℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(20.0ml)稀释并用ea(3
×
10.0ml)萃取。合并的有机层用盐水(20.0ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，pe/ea＝1/0至100/1)纯化残余物，得到标题化合物(230mg，624μmol，70％收率，95.0％纯度)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.49-7.44(m,1h),7.44-7.41(m,1h),7.41-7.38(m,1h),7.33-7.27(m,1h),5.29(s,2h),3.51(s,3h),1.45(s,12h)。
[1886]
步骤l.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2气氛下向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(157mg，286μmol，1当量)和2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(200mg，571μmol，2当量)在h2o(500ul)和二噁烷(3.00ml)中的溶液中添加k3po4(182mg，857μmol，57.1μl，3当量)、4-二叔丁基磷烷基-n,n-二甲基-苯胺(15.2mg，57.1μmol，0.2当量)和pd2(dba)3(26.2mg，28.6μmol，0.1当量)。在n2气氛下将混合物在70℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤。滤液用水(20.0ml)稀释并用ea(3
×
10.0ml)萃取。合并的有机层用盐水(15.0ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型tlc(sio2，dcm/meoh＝10/1)纯化残余物，得到标题化合物(100mg，126μmol，44％收率，93.8％纯度)。黄色油状物；lcms[esi,m 1]:739.4。
[1887]
步骤m.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as))-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90.0mg，122μmol，1当量)在hcl
·
etoac(2.00ml)中的溶液在0℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用饱和nahco3(20.0ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10.0ml)萃取。合并的有机层用盐水(15.0ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge beh c18 100*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：30％-70％，10min)，得到标题化合物(18.8mg，31.0μmol，25％收率，98.4％纯度)。白色固体；1h nmr(400mhz,meod-d4)δ＝9.06(s,1h),7.66-7.56(m,1h),7.46-7.35(m,1h),7.34-7.31(m,1h),7.23(d,j＝2.0hz,1h),5.44-5.20(m,1h),4.69-4.54(m,2h),4.38-4.18(m,2h),3.82-3.58(m,4h),3.27-3.12(m,3h),3.08-2.94(m,1h),2.41-2.09(m,3h),2.07-1.69(m,7h)；lcms[esi,m 1]:595.1。
[1888]
实施例247
[1889][1890]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-(2,2-二氟乙基)萘-1-基)-8-氟-2-(((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1891][1892]
步骤a.2-(8-溴-1-萘基)乙醛。在0℃下将戴斯-马丁试剂(1.18g，2.79mmol，863μl，1.4当量)添加到2-(8-溴萘-1-基)乙-1-醇(根据实施例239合成，0.5g，1.99mmol，1.0当量)在无水dcm(10ml)中的溶液中。将混合物在25℃搅拌1小时，并用饱和na2s2o3水溶液(10ml)淬灭。在室温(25℃)下搅拌15分钟后，分离各层。用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯10/1至4/1)纯化残余物，得到标题化合物(0.2g，40％)。黄色油状物；rf＝0.43(3/1石油醚/乙酸乙酯)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ10.05-10.00(m,1h),7.88-7.82(m,3h),7.49-7.43(m,1h),7.36(d,j＝7.2hz,1h),7.32-7.27(m,1h),4.73-4.67(m,2h)。
[1893]
步骤b.1-溴-8-(2,2-二氟乙基)萘。在-40℃下向2-(8-溴-1-萘基)乙醛(195mg，783μmol，1.0当量)在dcm(4.0ml)中的溶液中缓慢添加dast(505mg，3.13mmol，414μl，4.0当量)。将反应混合物在25℃搅拌1小时，并用冰饱和的nahco3水溶液(6ml)淬灭。分离各层。用乙酸乙酯(4ml)萃取水相。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯1/0至100/1)纯化残余物，得到标题化合物(160mg，75％)。黄色油状物；rf＝0.90(石油醚/乙酸乙酯100/1)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.95-7.79(m,3h),7.53-7.41(m,2h),7.32-7.23(m,1h),6.49-6.13(m,1h),4.26-4.09(m,2h)。
[1894]
步骤c.2-[8-(2,2-二氟乙基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将在dmso(0.5ml)中的1-溴-8-(2,2-二氟乙基)萘(50mg，184μmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(141mg，553μmol，3.0当量)、pd(dppf)cl2(13.5mg，18.4μmol，0.1当量)和koac(54.3mg，553μmol，3.0当量)脱气，然后在n2下加热至110℃持续0.5小时。完成后，将混合物用水(1ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
3ml)萃取。有机层经na2so4干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯1/0至100/1)纯化残余物，得到标题化合物(40mg，68％)。黄色油状物；rf＝0.10(石油醚)；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.92(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),7.85-7.76(m,2h),7.51-7.43(m,3h),6.33-5.99(m,1h),3.82-3.68(m,2h),1.45(s,12h)。
[1895]
步骤d.(1r,5s)-3-(7-(8-(2,2-二氟乙基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(20mg，37.5μmol，1.0当量)、2-[8-(2,2-二氟乙基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(19.1mg，60.0μmol，
1.6当量)、pd(pph3)4(4.34mg，3.75μmol，0.1当量)和cs2co3(24.5mg，75.0μmol，2.0当量)在h2o(0.1ml)和二噁烷(0.5ml)中的混合物脱气，然后在n2下加热至90℃持续5小时。完成后，减压除去溶剂。通过反相快速色谱[水(0.1％fa)/乙腈]纯化残余物。收集期望级分并用固体nahco3中和，真空浓缩以除去mecn，并用乙酸乙酯(2
×
5ml)萃取。有机层经na2so4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(12mg，40％)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:689。
[1896]
步骤e.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-(2,2-二氟乙基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-3-(7-(8-(2,2-二氟乙基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(37mg，46.2μmol，1.0当量)在mecn(0.4ml)中的混合物中添加hcl/二噁烷(4m，0.37ml，32.0当量)。将混合物在25℃搅拌0.5小时，减压除去溶剂。将残余物用饱和na2co3水溶液(0.5ml)中和并用乙酸乙酯(5
×
1ml)萃取。有机层经na2so4干燥并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：24％-54％，10min)。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(8.91mg，32％)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.99(s,1h),8.04-7.98(m,1h),7.95-7.89(m,1h),7.60-7.53(m,1h),7.53-7.45(m,2h),7.45-7.38(m,1h),6.06-5.68(m,1h),4.79-4.62(m,1h),4.59-4.44(m,1h),4.20(s,2h),3.76-3.63(m,3h),3.62-3.54(m,1h),3.20-3.06(m,2h),3.01-2.86(m,2h),2.65(td,j＝7.2,9.6hz,2h),2.19-2.05(m,2h),1.96-1.72(m,10h)；lcms[esi,m 1]:589。
[1897]
实施例248
[1898][1899]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-(2-氟乙基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1900][1901]
步骤a.1-溴-8-(2-氟乙基)萘。在0至5℃下向2-(8-溴萘-1-基)乙-1-醇(根据实施
例239合成，900mg，3.58mmol，1当量)在dcm(12ml)中的溶液中逐滴添加在dcm(0.5ml)中的dast(671.00mg，4.16mmol，1.16当量)并将混合物在5℃至30℃下搅拌45分钟。在低于10℃的温度下将反应混合物用h2o(20ml)淬灭，并用dcm(2
×
20ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化残余物，得到标题化合物(606mg，66％收率)。淡黄色液体；rf＝0.90(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.92-7.83(m,3h),7.52-7.47(m,1h),7.46-7.40(m,1h),7.32-7.26(m,1h),4.78-4.81(m,1h),4.69-4.66(m,1h),4.03-3.99(m,1h),3.98-3.94(m,1h)。
[1902]
步骤b.2-[8-(2-氟乙基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(870.00mg，3.43mmol，1.5当量)、1-溴-8-(2-氟乙基)萘(580mg，2.29mmol，1.0当量)、acok(453mg，4.62mmol，2.0当量)和pd(dppf)cl2(84mg，115μmol，0.05当量)在二噁烷(12ml)中的混合物脱气并用n2吹扫4次。将混合物在n2气氛下在100℃搅拌3小时。将反应混合物用h2o(50ml)稀释并用ea (4
×
25ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯1/0至50/1)纯化残余物，得到标题化合物(350mg，50％收率)。黄色泡沫；rf＝0.05(石油醚/乙酸乙酯＝1/0)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.91-7.90(m,1h),7.89-7.88(m,1h),7.47-7.45(m,1h),7.43-7.41(m,3h),4.86-4.71(m,2h),3.66-3.58(m,2h),1.48-1.36(m,12h)；
19
f nmr(376mhz,甲醇-d4)δ＝-212.78。
[1903]
步骤c.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-(2-氟乙基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(120mg，225μmol，1.0当量)、2-[8-(2-氟乙基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(110mg，366μmol，1.63当量)、cs2co3(220mg，675μmol，3当量)和pd(dppf)cl2(20mg，27.3μmol，0.12当量)在二噁烷(3ml)和h2o(1ml)中的混合物脱气并用n2吹扫4次。将混合物在n2气氛下在100℃搅拌6小时。将反应混合物用h2o(15ml)和盐水(5ml)稀释，用ea(4
×
20ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝11/9]纯化，得到标题化合物(100mg，60％收率)。淡黄色胶状物；lcms[esi,m 1]:671。
[1904]
步骤d.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-(2-氟乙基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在低于10℃的温度下向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-(2-氟乙基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(45mg，61.57μmol，1.0当量)在mecn(0.6ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，0.6ml)。将混合物在25℃搅拌1小时。将反应混合物用h2o(10ml)和ea(5ml)稀释。在低于10℃的温度下用固体nahco3将混合物的ph调节至8～9。用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：6％-36％，10min)。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(10.30mg，26％收率，2fa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲
醇-d4)δ＝9.21-9.09(m,1h),8.63-8.38(m,2h),8.13-8.03(m,1h),8.00-7.90(m,1h),7.68-7.56(m,1h),7.55-7.47(m,2h),7.46-7.41(m,1h),4.79-4.71(m,2h),4.70-4.63(m,2h),4.50-4.19(m,2h),4.04-3.94(m,2h),3.93-3.82(m,2h),3.77-3.60(m,2h),3.27(q,j＝6.0hz,1h),2.82-2.66(m,2h),2.40-2.29(m,2h),2.28-1.90(m,10h)；
19
f nmr(377mhz,甲醇-d4)δ＝-139.76,-214.10；lcms[esi,m 1]:571。
[1905]
实施例249
[1906][1907]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1908][1909]
步骤a.5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑。向4-溴-5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑(500mg，1.62mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.23g，4.85mmol，3.0当量)在dmso(5.0ml)中的溶液中添加koac(476mg，4.85mmol，3.0当量)和pd(dppf)cl2(118mg，162μmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌0.5小时并通过al2o3垫过滤。滤液用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(5.0ml
×
3)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯300/1至10/1)纯化残余物，得到标题化合物(400mg，67％)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.30(s,1h),7.45(s,1h),5.68(dd,j＝2.8,9.2hz,1h),4.04-3.97(m,1h),3.77-3.69(m,1h),2.54(s,4h),2.41(s,3h),2.22-2.10(m,1h),2.05-1.98(m,1h),1.83-1.64(m,3h),1.42(s,12h)；lcms[esi,m 1]:357。
[1910]
步骤b.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑(134mg，375μmol，2.0当量)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，188μmol，1.0当量)、pd(pph3)4(22.0mg，18.8μmol，0.1当量)和cs2co3(122mg，375μmol，2.0当量)在二噁烷(2.0ml)和h2o(0.4ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。然后将混合物在90℃搅拌1小时。添加水(3.0ml)，并且用乙酸乙酯(3.0ml
×
2)萃取水相。合并的有机相用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％fa)/乙腈]纯化混合物。收集期望级分，用固体nahco3中和并真空浓缩以除去mecn。用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取水相。合并的有机相用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(90mg，60％)。白色固体；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.08(d,j＝4.4hz,1h),7.64(d,j＝3.2hz,1h),7.51(d,j＝9.6hz,1h),5.75-5.68(m,1h),4.66(br d,j＝12.0hz,1h),4.54(br d,j＝12.8hz,1h),4.48-4.30(m,2h),4.29-4.16(m,2h),4.04(br dd,j＝13.6,16.4hz,1h),3.84-3.56(m,3h),3.19-3.08(m,2h),2.65(td,j＝6.8,10.0hz,2h),2.61-2.51(m,1h),2.51-2.47(m,3h),2.21(s,3h),2.10(td,j＝6.0,12.8hz,3h),2.02-1.81(m,10h),1.69(td,j＝7.6,12.8hz,4h),1.53(s,9h)；lcms[esi,m 1]:727。
[1911]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5,6-二甲基-1h-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(5,6-二甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50.0mg，68.8μmol，1.0当量)在acn(0.5ml)中的溶液中添加hcl/二噁烷(4m，0.5ml，29当量)。将混合物在25℃下搅拌30分钟。真空浓缩溶剂。将残余物用甲醇(1.0ml)稀释并用固体na2co3中和。过滤混合物，通过制备型hplc纯化滤液(柱：waters x bridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：28％-58％，10min)。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(11.3mg，30％)。白色固体；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ10.85-9.91(m,1h),9.10(s,1h),7.72(s,1h),7.38(s,1h),4.69-4.50(m,2h),4.25-4.14(m,2h),3.73-3.57(m,4h),3.19-3.08(m,2h),2.65(td,j＝6.9,10.1hz,2h),2.47(s,3h),2.23(d,j＝1.2hz,3h),2.11(td,j＝6.0,12.4hz,2h),1.96-1.84(m,8h),1.72-1.65(m,2h)；lcms[esi,m 1]:543。
[1912]
实施例250
[1913][1914]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5,6-二甲基-1h-吲哚-4-基)-8-氟-2-(((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1915][1916]
步骤a.3-溴-1,2,4-三甲基-5-硝基苯。在25℃下向1,2,4-三甲基-5-硝基苯(10g，60.5mmol，1当量)和dce(200ml)的混合物中一次性添加febr3(358mg，1.21mmol，0.02当量)、fe(879mg，15.7mmol，0.26当量)和br2(24.2g，151mmol，7.80ml，2.5当量)。将混合物加热至40℃并搅拌12小时。将混合物冷却至25℃并添加饱和na2so3(200ml)。分离混合物，用乙酸乙酯(3
×
200ml)萃取水相。合并的有机层用盐水(200ml)洗涤。合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(17g，粗品)。黄色固体。
[1917]
步骤b.(e)-2-(2-溴-3,4-二甲基-6-硝基苯基)-n,n-二甲基乙烯胺。在25℃下向3-溴-1,2,4-三甲基-5-硝基苯(17g，69.7mmol，1当量)在dmf(100ml)中的混合物中一次性添加dmf-dma(49.8g，418mmol，55.5ml，6当量)。将混合物加热至130℃并搅拌10小时。完成后，将混合物冷却至25℃并在40℃减压浓缩，得到化合物(25g，粗品)。
[1918]
步骤c.4-溴-5,6-二甲基-1h-吲哚。在25℃在n2下向(e)-2-(2-溴-3,4-二甲基-6-硝基苯基)-n,n-二甲基乙烯胺(25g，83.6mmol，1当量)和acoh(50.2g，836mmol，47.8ml，10当量)在etoh(200ml)中的混合物中一次性添加fe(23.4g，418mmol，5当量)。将混合物加热至60℃并搅拌3小时。完成后，过滤混合物并真空浓缩。通过硅胶色谱(柱高：250mm，直径：100mm，100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1、3/1)纯化残余物，得到标题化合物(1g，三步5％收率)。黄色油状物；lcms[esi,m 1]:226。
[1919]
步骤d.4-溴-5,6-二甲基-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯。向4-溴-5,6-二甲基-1h-吲哚(1.00g，4.46mmol，1当量)和boc2o(4.87g，22.3mmol，5.13ml，5当量)的混合物中添加dmap(54.5mg，446μmol，0.1当量)，并且将混合物在40℃下搅拌0.5小时。将混合物冷却至25℃，然后添加n,n-二甲基乙二胺(5ml)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。用水(10ml)稀释混合物，然后用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取水相。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚)纯化残余物，得到标题化合物(1.5g，93％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.94(s,1h),7.50(d,j＝3.6hz,1h),6.58(d,j＝4.0hz,1h),2.45(s,6h),1.67(s,9h)。
[1920]
步骤e.5,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯。在25℃在n2下向4-溴-5,6-二甲基-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1g，3.08mmol，1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.17g，4.63mmol，1.5当量)在二噁烷(10ml)中的混合物中一次性添加koac(605mg，6.17mmol，2当量)和pd(dppf)cl2(226mg，308μmol，0.1当量)。将混合物加热至110℃并搅拌3小时。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc(tfa条
件)纯化残余物，得到标题化合物(490mg，40％收率)。白色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝8.04(br s,1h),7.47(br s,1h),6.91(d,j＝3.6hz,1h),2.52(s,3h),2.38(s,3h),1.67(s,9h),1.42(s,12h)。
[1921]
步骤f.4-(4-((1r,5s)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二甲基-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯。在n2下在25℃向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg，563μmol，1当量)和5,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯(230mg，619μmol，1.1当量)在二噁烷(5ml)和h2o(1ml)中的混合物中一次性添加pd(dppf)cl2(41.2mg，56.3μmol，0.1当量)和cs2co3(367mg，1.13mmol，2当量)。将混合物加热至90℃并搅拌2小时。将混合物过滤并真空浓缩。通过制备型hplc(tfa条件)纯化残余物，得到标题化合物(60mg，14％收率)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:742。
[1922]
步骤g.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5,6-二甲基-1h-吲哚-4-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃、n2下向4-(4-((1r,5s)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二甲基-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯(60mg，80.8μmol，1当量)的溶液中一次性添加hcl
·
meoh(4m，20.2μl，1当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物，柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；(b％：6％-36％，7min)，得到标题化合物(7.69mg，15％收率，2fa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso d2o)δ＝9.14(s,1h),7.33(s,1h),7.17(d,j＝2.8hz,1h),5.88(br s,1h),4.62-4.50(m,2h),4.46(s,2h),3.78-3.72(m,4h),3.47-3.36(m,2h),3.13-3.03(m,2h),2.35(s,3h),2.16-1.91(m,11h),1.86-1.69(m,4h)；lcms[esi,m 1]:542。
[1923]
实施例251
[1924][1925]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇
[1926][1927]
步骤a.2-(4-溴-5-氯萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和2-(5-溴-4-氯萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将1-溴-8-氯-萘(1.5g，6.21mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.38g，18.6mmol，2.70ml，3.0当量)、(ir(ome)(cod))2(205mg，310μmol，0.05当量)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(100mg，372μmol，0.06当量)在thf(20ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在60℃搅拌10小时。真空浓缩反应混合物。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到为褐色油状物的标题化合物(共计4.5g)。
[1928]
步骤b.4-溴-5-氯萘-2-醇。向2-(4-溴-5-氯萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和2-(5-溴-4-氯萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.5g，9.52mmol，1.0当量)在h2o(35ml)和thf(10ml)中的溶液中添加acoh(36.7g，611mmol，35.0ml，64.2当量)和h2o2(20.6g，182mmol，17.5ml，30％纯度，19.1当量)。将混合物在10℃搅拌1小时。反应混合物用饱和nahso3溶液(30ml)淬灭并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化并且通过sfc进一步纯化两次(柱：daicel chiralpak ad-h(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％nh3h2o meoh]；b％：30％-30％，3.4min；950min)和(柱：daicel chiralpak ad-h(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％nh3h2o meoh]；b％：35％-35％，2.4min，680minmin)，得到标题化合物(1.5g，61％收率)。黄色固体。lcms[esi,m-1]:257。
[1929]
步骤c.1-溴-8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘。在0℃下向4-溴-5-氯萘-2-醇(700mg，2.72mmol，1.0当量)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中添加momcl(1.7g，21.1mmol，1.60ml，7.77当量)和diea(702mg，5.44mmol，946ul，2.0当量)。将混合物在10℃搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用二氯甲烷(3
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)纯化残余物，得到标题化合物(700mg，85％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.71-7.63(m,2h),7.51(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),7.38(d,j＝2.4hz,1h),7.31(t,j＝8.0hz,1h),5.28(s,2h),3.52(s,3h)。
[1930]
步骤d.(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷。将1-溴-8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘(2.3g，7.63mmol，1.0当量)、三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(7.50g，22.9mmol，4.74ml，3.0当量)、pd(pph3)4(881mg，762μmol，0.1当量)在甲苯(50ml)中的混合物脱气并用
n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在110℃搅拌12小时。将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化残余物，得到标题化合物(1.5g，51％收率)。无色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.72-7.66(m,1h),7.57(d,j＝2.8hz,1h),7.50-7.45(m,1h),7.38(d,j＝2.8hz,1h),7.36-7.30(m,1h),5.32(s,2h),3.54(s,3h),0.45(s,9h)。
[1931]
步骤e.(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在25℃在n2下，向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.5g，907μmol，1.0当量)和(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷(770mg，2.00mmol，2.2当量)在甲苯(5ml)中的混合物中一次性添加pd(dppf)cl2(66.4mg，90.7μmol，0.1当量)、binap(113mg，181μmol，0.2当量)和cui(51.8mg，272μmol，0.3当量)。然后将其脱气并用n2吹扫3次。将混合物在90℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(20ml)淬灭。用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取水层。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化并通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]进一步纯化，得到标题化合物(100mg，15％收率)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:737.3。
[1932]
步骤f.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇。在0℃、n2下向(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(330mg，448μmol，1.0当量)中一次性添加hcl/meoh(4m，5.21ml，47.0当量)。将混合物在0℃搅拌10分钟。完成后，将混合物减压浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex luna c18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：1％-30％，10min)。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(140mg，43％收率，2fa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.11(s,1h),7.82-7.76(m,1h),7.43-7.34(m,3h),7.17(d,j＝2.4hz,1h),5.59-5.40(m,1h),4.84-4.74(m,2h),4.63-4.51(m,2h),4.06(br s,2h),3.95-3.59(m,5h),3.32-3.26(m,1h),2.66-2.44(m,2h),2.39-2.17(m,3h),2.16-1.95(m,5h)。lcms[esi,m 1]:593.2。
[1933]
实施例252
[1934][1935]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六
氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
[1936][1937]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，181μmol，1.0当量)和cs2co3(177mg，544μmol，3.0当量)在二噁烷(7.5ml)和h2o(2.5ml)中的混合物脱气。然后添加pd(dppf)cl2(13.3mg，18.1μmol，0.1当量)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(121mg，236μmol，1.3当量)并且将混合物在n2下在100℃搅拌2.5小时。完成后，将反应混合物用水(10ml)淬灭并用乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(5ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱(0.1％fa条件)纯化粗产物，得到标题化合物(76mg，粗品)。黄色油状物。lcms(esi,m 1):901.4。
[1938]
步骤b.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(55mg，61.0μmol，1.0当量)和mecn(2.5ml)的混合物中一次性添加hcl/二噁烷(4m，0.5ml)。将混合物在0℃搅拌30分钟。完成后，将残余物减压浓缩，得到标题化合物(40mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。黄色固体；lcms(esi,m 1):757.7。
[1939]
步骤c.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇。在n2下向(4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(40mg，粗品)在dmf(1ml)中的混合物中一次性添加csf(40.13mg，264μmol，5.0当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。完成后，通过制备型hplc纯化混合物(柱：waters xbridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：25％-55％，10min)，得到标题化合物(4.88mg，15％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.03(s,1h),7.88(dd,j＝5.7,9.1hz,1h),7.38-7.31(m,2h),7.23(d,j＝2.5hz,1h),5.42-5.23(m,1h),4.70-4.55(m,5h),4.36-4.21(m,2h),3.73(br dd,j＝7.1,12.4hz,2h),3.37(s,1h),3.25(br s,1h),3.23-3.19(m,1h),3.03(dt,j＝5.8,9.5hz,1h),2.41-2.21(m,2h),2.20-2.11(m,1h),2.06-1.97(m,2h),1.92-1.78(m,5h)；lcms[esi,m 1]:601.3。
[1940]
实施例253
[1941][1942]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
[1943][1944]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(40.0mg，72.6μmol，1.0当量)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(36.0mg，100μmol，1.4当量)、k3po4(1.5m，145μl，3.0当量)在thf(1.5ml)中的混合物中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(5.29mg，7.26μmol，0.1当量)。使混合物升温至60℃持续1小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)和水(5ml)稀释，然后用乙酸乙酯(5ml)萃取。合并的有机相用10ml饱和盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(39.4mg，71％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:749.2。
[1945]
步骤b.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60.0mg，80.1μmol，1.0当量)在acn(1ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，2ml)，并将混合物在0℃下搅拌0.5hr。完成后，将混合物在20℃浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：unisil 3-100c18 ultra150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：8％-28％，10min)，得到标题化合物(15.24mg，26％收率，2fa)。灰白色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.13(s,1h),8.40(br s,2h),7.73-7.65(m,1h),7.35-7.20(m,2h),7.04(d,j＝2.4hz,1h),5.63-5.35(m,1h),4.85-4.73(m,2h),4.65-4.52(m,2h),4.11(br d,j＝9.2hz,2h),4.00-3.86(m,2h),3.85-3.62(m,3h),3.39-3.32(m,1h),2.71-2.41(m,3h),2.40-2.31(m,1h),2.30-2.15(m,3h),2.14-1.96(m,5h),0.85-0.73(m,3h)。lcms[esi,m 1]:605.2。
[1946]
实施例254
[1947][1948]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-丙基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1949][1950]
步骤a.1-溴-8-丙-1-炔基-萘。在-70℃下向1-溴-8-乙炔基萘(2.80g，12.1mmol，1.0当量)和hmpa(3.91g，21.8mmol，3.8ml，1.8当量)在thf(30ml)中的溶液中逐滴添加lihmds(1m，21.8ml，1.8当量)。添加后，将混合物在-70℃搅拌1小时，然后在-70℃下逐滴添加ch3i(17.2g，121mmol，7.5ml，10当量)。将所得混合物在25℃搅拌12小时。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到标题化合物(2.3mg，77％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.87-7.72(m,4h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),7.26-7.22(m,1h),2.16(s,3h)。
[1951]
步骤b.1-溴-8-[(e)-丙-1-烯基]萘。在n2下，向1-溴-8-丙-1-炔基-萘(2.0g，8.16mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液中添加pto2(1.85g，8.16mmol，1.0当量)。将悬浮液在真空下脱气并用h2吹扫数次。将混合物在h2(15psi)下在25℃搅拌1小时。将反应混合物过滤并将过滤器浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到标题化合物(1.3mg，64％收率)。黄色油状物。
[1952]
步骤c.1-溴-8-丙基-萘。在n2下向1-溴-8-[(e)-丙-1-烯基]萘(1.0g，4.05mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液中添加pto2(459mg，2.02mmol，0.5当量)。将悬浮液在真空下脱气并用h2吹扫数次。将混合物在h2(15psi)下在25℃搅拌3小时。过滤反应混合物并将溶液浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到标题化合物(340mg，34％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.85(dd,j＝1.6,7.2hz,1h),7.81(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.76-7.70(m,1h),7.43-7.36(m,2h),7.25-7.19(m,1h),3.52-3.45(m,2h),1.82-1.71(m,2h),1.04(t,j＝7.2hz,3h)。
[1953]
步骤d.4,4,5,5-四甲基-2-(8-丙基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下向1-溴-8-丙基-萘、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,
3,2-二氧杂环戊硼烷(583mg，2.30mmol，1.5当量)、koac(450mg，4.59mmol，3.0当量)在二噁烷(3.0ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(114mg，156μmol，0.1当量)。将混合物脱气并在100℃搅拌2小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，过滤并浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至20/1)纯化残余物，得到标题化合物(220mg，48％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.92-7.83(m,1h),7.74-7.62(m,2h),7.49-7.35(m,3h),3.27-3.13(m,2h),1.91-1.75(m,2h),1.46(s,12h),1.02(t,j＝7.2hz,3h)
[1954]
步骤e.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-丙基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(240mg，450μmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(8-丙基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(160mg，540μmol，1.2当量)在thf(4.0ml)中的溶液中添加k3po4(1.5m，905μl，3.0当量)和[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(65.6mg，90.1μmol，0.2当量)，并且将混合物脱气并在60℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，然后用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(125mg，41％收率)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:667.4。
[1955]
步骤f.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-丙基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-丙基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70.0mg，105μmol，1.0当量)在乙腈(1.0ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，2.0ml)，并且将混合物在0℃搅拌30分钟。完成后，将混合物在25℃浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：unisil 3-100c18 ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：8％-38％，10min)，得到标题化合物(28.8mg，41％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1h),8.12-8.01(m,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.60-7.54(m,1h),7.51-7.45(m,1h),7.45-7.42(m,1h),7.38(d,j＝6.4hz,1h),4.81-4.74(m,2h),4.68(s,2h),4.02-3.98(m,2h),3.89(br d,j＝13.6hz,2h),3.75-3.64(m,2h),3.34-3.32(m,1h),3.29-3.26(m,1h),2.27(br d,j＝3.2hz,4h),2.26-2.15(m,4h),2.14-2.07(m,2h),2.06-1.97(m,2h),1.96-1.83(m,2h),1.40-1.25(m,2h),0.42(t,j＝7.2hz,3h)；lcms[esi,m 1]:567.3。
[1956]
实施例255
[1957][1958]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-(3-氟丙基)萘-1-基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1959][1960]
步骤a.3-(8-溴-1-萘基)丙-2-炔-1-醇。将1,8-二溴萘(10g，35.0mmol，1.0当量)、丙-2-炔-1-醇(1.96g，35.0mmol，2.07ml，1.0当量)、cui(2.00g，10.5mmol，0.3当量)、pph3(1.83g，6.99mmol，0.2当量)和pd(pph3)2cl2(2.45g，3.50mmol，0.1当量)在tea(100ml)中的混合物在n2下在80℃搅拌2小时。完成后，混合物用水(200ml)、乙酸乙酯(200ml)稀释并过滤。分离混合物。有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1，rf＝0.22)纯化残余物，得到标题化合物(4g，43％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.87-7.75(m,4h),7.41(t,j＝7.6hz,1h),7.27(t,j＝7.6hz,1h),4.61(s,2h)。
[1961]
步骤b.2-[3-(8-溴-1-萘基)丙-2-炔氧基]四氢吡喃。将3-(8-溴-1-萘基)丙-2-炔-1-醇(2.5g，9.57mmol，1.0当量)、dhp(1.21g，14.4mmol，1.31ml，1.5当量)和tsoh
·
h2o(182mg，957μmol，0.1当量)在二氯甲烷(25ml)中的混合物在20℃搅拌1小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1，rf＝0.53)纯化残余物，得到标题化合物(3g，89％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.87-7.75(m,4h),7.41(dd,j＝7.2,8.4hz,1h),7.30-7.25(m,1h),5.01(t,j＝3.2hz,1h),4.60(s,2h),3.99-3.90(m,1h),3.63-3.55(m,1h),1.91-1.61(m,6h)。
[1962]
步骤c.2-[3-(8-溴-1-萘基)丙氧基]四氢吡喃。将2-[3-(8-溴-1-萘基)丙-2-炔氧基]四氢吡喃(2.4g，6.95mmol，1当量)和pto2(30mg)在乙酸乙酯(6ml)中的混合物在15psi的h2下在25℃搅拌2小时。完成后，将混合物过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，rf＝0.64)纯化残余物，得到标题化合物(0.5g，21％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.89-7.70(m,3h),7.46-7.36(m,2h),7.25-7.19(m,1h),4.71-4.58(m,1h),3.96-3.82(m,2h),3.66-3.58(m,2h),3.57-3.47(m,2h),2.12-2.02(m,2h),1.91-1.81(m,1h),1.79-1.72(m,1h),1.67-1.55(m,4h)。
[1963]
步骤d.3-(8-溴-1-萘基)丙-1-醇。将2-[3-(8-溴-1-萘基)丙氧基]四氢吡喃(450mg，1.29mmol，1.0当量)在hcl/meoh(4m，3ml，9.3当量)中的混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。用饱和碳酸氢钠将混合物调节至ph》8，并用乙酸乙酯(2
×
3.0ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(3.0ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(400mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。黄色油状物。lcms[esi,m-15]:249.1。
[1964]
步骤e.1-溴-8-(3-氟丙基)萘。在0℃下向3-(8-溴-1-萘基)丙-1-醇(400mg，1.51mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中添加dast(365mg，2.26mmol，299μl，1.5当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石
油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到标题化合物(260mg，两步76％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.78-7.64(m,3h),7.36-7.29(m,2h),7.18-7.12(m,1h),4.50(t,j＝6.0hz,1h),4.38(t,j＝6.0hz,1h),3.65-3.51(m,2h),2.14-2.00(m,2h)。
[1965]
步骤f.2-[8-(3-氟丙基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将1-溴-8-(3-氟丙基)萘(0.15g，562μmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(285mg，1.12mmol，2.0当量)、pd(dppf)cl2(41.1mg，56.2μmol，0.1当量)和koac(165mg，1.68mmol，3.0当量)在二噁烷(3ml)中的混合物在110℃搅拌1小时。完成后，将混合物用水(5.0ml)稀释，并用乙酸乙酯(2
×
5.0ml)萃取。合并的有机层用盐水(5.0ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，rf＝0.66)纯化残余物，得到标题化合物(50mg，28％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.82-7.78(m,1h),7.63(ddd,j＝1.6,7.2,11.6hz,2h),7.40-7.29(m,3h),4.47(t,j＝6.0hz,1h),4.35(t,j＝6.0hz,1h),3.33-3.21(m,2h),2.19-2.01(m,2h),1.40-1.35(m,12h)。
[1966]
步骤g.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-(3-氟丙基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(30mg，56.3μmol，1.0当量)、2-[8-(3-氟丙基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(21.2mg，67.5μmol，1.2当量)、pd(dppf)cl2(4.12mg，5.63μmol，0.1当量)和cs2co3(55.0mg，169μmol，3.0当量)在二噁烷(1ml)和h2o(0.3ml)中的混合物在90℃下搅拌2小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(20mg，44％收率)。黄色油状物。lcms[esi,m 1]:658.4。
[1967]
步骤h.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-(3-氟丙基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-(3-氟丙基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯在hcl/二噁烷(4m，2ml)和乙腈(0.1ml)中的混合物在15℃搅拌10min。完成后，将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：15％-35％，9min)，得到为黄色油状物的标题化合物(4.62mg，24％收率，2fa)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.11(s,1h),8.48(br s,2h),8.08(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),7.91(d,j＝7.6hz,1h),7.59(t,j＝7.6hz,1h),7.53-7.40(m,3h),4.72-4.56(m,4h),4.19-4.07(m,1h),4.04-3.91(m,4h),3.79(br d,j＝12.8hz,1h),3.73-3.65(m,2h),3.30-3.23(m,2h),2.63-2.42(m,2h),2.39-2.29(m,2h),2.28-2.08(m,6h),2.03-1.81(m,4h),1.78-1.62(m,2h)。fnmr:-139.603,-221.664。lcms[esi,m 1]:585.3。
[1968]
实施例256
[1969][1970]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基苯酚
[1971][1972]
步骤a.2-溴-4-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-苯。在n2下在0℃向3-溴-4-甲基苯酚(2.0g，10.7mmol，1.0当量)和diea(3.46g，26.7mmol，4.66ml，2.5当量)在dcm(20ml)中的混合物中一次性添加momcl(1.12g，13.9mmol，1.3当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，浓缩混合物。将反应混合物用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取水层。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至100/1)纯化残余物，得到标题化合物(2.1g，85％收率)；无色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.27(s,1h),7.14(d,j＝8.4hz,1h),6.90(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),5.14(s,2h),3.48(s,3h),2.34(s,3h)。
[1973]
步骤b.2-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在25℃、n2下向2-溴-4-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-苯(1.90g，8.22mmol，1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.22g，20.6mmol，2.5当量)在二噁烷(20ml)中的混合物中一次性添加koac(2.42g，24.7mmol，3.0当量)和pd(dppf)cl2(602mg，822μmol，0.1当量)。将混合物在100℃下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝500/1至10/1)纯化，并通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]进一步纯化，得到标题化合物(1.7g，73％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.41(d,j＝2.8hz,1h),7.11-7.07(m,1h),7.04-6.98(m,1h),5.17(s,2h),3.48(s,3h),2.47(s,3h),1.34(s,12h)。
[1974]
步骤c.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧
酸叔丁酯。在n2下在25℃向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg，563μmol，1.0当量)和2-[5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(313mg，1.13mmol，2.0当量)在二噁烷(8ml)和h2o(2ml)中的混合物中一次性添加pd(dppf)cl2(41.2mg，56.3μmol，0.1当量)和cs2co3(550mg，1.69mmol，3.0当量)。将混合物在90℃搅拌1小时。将反应混合物用h2o(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到标题化合物(200mg，55％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.00(s,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),7.12(d,j＝2.4hz,1h),7.05(dd,j＝2.8,8.4hz,1h),5.19(s,2h),4.57(br d,j＝12.4hz,2h),4.38(br s,2h),3.79-3.55(m,2h),3.48(s,3h),3.17-3.05(m,2h),2.70-2.60(m,2h),2.24(s,3h),2.14-2.05(m,2h),2.00-1.93(m,2h),1.95-1.82(m,4h),1.80-1.74(m,2h),1.72-1.66(m,4h),1.53(s,9h)；lcms[esi,m 1]:649.7。
[1975]
步骤d.3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基苯酚。在n2下在0℃向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，154μmol，1.0当量)在acn(2ml)中的混合物中一次性添加hcl
·
二噁烷(4m，2.00ml，52.0当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。过滤反应混合物并减压浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：0％-18％，8min)。收集期望级分并真空浓缩以除去乙腈。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(26.7mg，28％收率，2fa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.14(s,1h),7.20(d,j＝8.4hz,1h),6.91-6.81(m,2h),4.85-4.80(m,2h),4.69(s,2h),4.05(br s,2h),3.90(br d,j＝13.2hz,2h),3.78-3.66(m,2h),3.32-3.26(m,2h),2.40-2.29(m,2h),2.23-2.17(m,4h),2.16(s,3h),2.15-2.09(m,2h),2.08-2.02(m,2h),2.01-1.92(m,2h)；lcms[esi,m 1]:505.5。
[1976]
实施例257
[1977][1978]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1h-苯并[f]吲唑
[1979][1980]
步骤a.n-(4-溴萘-1-基)乙酰胺。向4-溴萘-1-胺(50.0g，225mmol，1.0当量)在meoh(400ml)中的溶液中添加乙酸酐(27.6g，270mmol，25.3ml，1.2当量)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物真空浓缩。将混合物与mtbe(200ml)一起研磨。过滤混合物，将滤饼用mtbe(100ml)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(57.0g，94％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.02(br s,1h),8.20-8.13(m,2h),7.87(d,j＝8.2hz,1h),7.76-7.64(m,3h),2.21(s,3h)。[esi,m 1]:265.9。
[1981]
步骤b.n-(4-溴-2-硝基萘-1-基)乙酰胺。在45℃下向n-(4-溴萘-1-基)乙酰胺(50.0g，189mmol，1.0当量)在acoh(400ml)中的溶液中逐滴添加发烟硝酸(13.1g，208mmol，8.57ml，1.1当量)。将混合物在75℃搅拌0.5小时。完成后，将悬浮液过滤并用冷meoh(120ml)和mtbe(360ml)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(45.0g，77％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.62(s,1h),8.35(t,j＝4.0hz,2h),8.26(d,j＝8.3hz,1h),7.98-7.91(m,1h),7.90-7.83(m,1h),2.19(s,3h)。[esi,m 1]:310.9。产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
[1982]
步骤c.4-溴-2-硝基萘-1-胺。将n-(4-溴-2-硝基萘-1-基)乙酰胺(45.0g，145mmol，1.0当量)在hcl(4m，270ml，7.4当量)和etoh(250ml)以及thf(500ml)中的溶液加热至80℃持续50小时。完成后，将反应混合物真空浓缩。将混合物过滤并用ea(300ml)洗涤并真空干燥，得到标题化合物(36.5g，88％收率)。红色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.99-8.71(m,1h),8.67(d,j＝8.4hz,1h),8.25(s,1h),8.05(d,j＝8.3hz,1h),7.87(t,j＝7.6hz,1h),7.74-7.67(m,1h)。[esi,m 1]:268.9。产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
[1983]
步骤d.1-溴-3-硝基萘。在5℃下向4-溴-2-硝基萘-1-胺(10.0g，37.4mmol，1.0当量)在acoh(100ml)和h2so4(184g，1.84mol，100ml，98％纯度，49.1当量)中的溶液中添加nano2(4.65g，67.4mmol，1.8当量)。将反应物在5-20℃下搅拌2小时。向混合物中添加etoh(100ml)。将所得溶液添加到cuso4(7.17g，44.9mmol，6.9ml，1.2当量)和h3po2(30.0g，148mmol，100ml，32％纯度，3.9当量)的混合物中并且将反应物在65℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用h2o(150ml)稀释并用ea (3
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(sio2，pe:ea＝10:1)，得到标题化合物(7.8g，88％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.81(d,j＝1.8hz,1h),8.60(d,j＝2.1hz,1h),8.36(d,j＝8.4hz,1h),8.08(d,j＝8.2hz,1h),7.85(ddd,j＝1.2,7.1,8.4hz,1h),7.78-7.70(m,1h)。
[1984]
步骤e.4-溴萘-2-胺。在80℃下向1-溴-3-硝基萘(7.80g，30.9mmol，1.0当量)、hcl(3.05g，30.9mmol，3.0ml，37％纯度，1.0当量)在etoh(80ml)和h2o(40ml)中的溶液中添加fe(8.64g，155mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃搅拌0.5小时。完成后，过滤混合物并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(sio2，pe:ea＝5:1)，得到标题化合物(6.3g，83％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.84(d,j＝8.5hz,1h),7.55(d,j＝8.2hz,1h),7.39-7.31(m,2h),7.22(ddd,j＝1.3,6.9,8.3hz,1h),6.87(d,j＝2.0hz,1h)。[esi,m 1]:221.9。
[1985]
步骤f.1-溴-3-氟萘。在n2下在0℃向4-溴萘-2-胺(5.00g，22.5mmol，1.0当量)和氢氟化吡啶(hydrofluoride pyridine)(55.0g，555mmol，50ml，24.6当量)的混合物中一次性添加nano2(2.02g，29.3mmol，1.3当量)。将混合物在80℃搅拌8小时。完成后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用h2o(100ml)稀释并用ea(2
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(sio2，pe:ea＝10:1)，得到标题化合物(2.5g，49％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.09-8.04(m,1h),7.96-7.92(m,1h),7.88(dd,j＝2.6,8.4hz,1h),7.79(dd,j＝2.4,9.7hz,1h),7.63-7.57(m,2h)。
[1986]
步骤g.1-溴-3-氟-2-萘醛。在n2下在0℃经5min向二异丙胺(1.08g，10.7mmol，1.51ml，1.2当量)在无水thf(20ml)中的溶液中逐滴添加n-丁基锂(2.5m，3.55ml，1.0当量)。10min后，将反应混合物冷却至-78℃并经5min逐滴添加1-溴-3-氟萘(2.0g，8.89mmol，1.0当量)。在-78℃下1小时后，经10min逐滴添加dmf(779mg，10.7mmol，820μl，1.2当量)。完成后，在20℃下将反应混合物用水(50ml)淬灭，然后用水(50ml)稀释。用etoac(50ml
×
2)萃取混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.0g，83％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.49(s,1h),8.44(dd,j＝1.0,8.0hz,1h),8.12-8.07(m,1h),8.02(d,j＝11.8hz,1h),7.89-7.78(m,2h)。产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
[1987]
步骤h.4-溴-1h-苯并[f]吲唑。在n2下向1-溴-3-氟-2-萘醛(2.0g，7.90mmol，1.0当量)在dmso(20ml)中的混合物中一次性添加水合肼(2.02g，39.5mmol，1.96ml，98％纯度，5.0当量)和diea(8.17g，63.2mmol，11.0ml，8.0当量)。将混合物在130℃下搅拌8小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型hplc(c18，0.1％fa的水溶液，0-100％mecn)纯化残余物，得到标题化合物(410mg，18％收率)。灰白色固体；[esi,m 1]:246.9。
[1988]
步骤i.4-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-苯并[f]吲唑。在n2下在20℃向4-溴-1h-苯并[f]吲唑(150mg，607μmol，1.0当量)和dhp(153mg，1.82mmol，166μl，3.0当量)在dcm(2ml)中的混合物中一次性添加tsoh(5.23mg，30.3μmol，0.05当量)。将混合物在20℃搅拌12小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物(sio2，pe:ea＝20/1至10/1)，得到标题化合物(110mg，54％收率)。黄色固体；[esi,m 1]:331.0。
[1989]
步骤j.1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-苯并[f]吲唑。在n2下向4-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-苯并[f]吲唑(110mg，332μmol，1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(101mg，398μmol，1.2当量)在二噁烷(2ml)中的混合物中一次性添加koac(97.8mg，996μmol，3.0当量)和pd(dppf)cl2(24.3mg，33.2μmol，0.1当量)。将混
合物在90℃搅拌1小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物(sio2，pe:ea＝20/1至10/1)，得到标题化合物(90mg，55％收率)。黄色固体；[esi,m 1]:379.2。
[1990]
步骤k.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-苯并[f]吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-苯并[f]吲唑(90mg，238μmol，1.0当量)和(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(127mg，238μmol，1.0当量)在甲苯(2ml)中的混合物中一次性添加ad2nbup-pd-g3(26mg，35.7μmol，0.15当量)和k3po4(1.5m，476μl，3.0当量)。将混合物在90℃搅拌2小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型hplc(c18，0.1％fa的水溶液，0-100％mecn)纯化残余物，得到标题化合物(45mg，23％收率)。黄色固体；[esi,m 1]:749.4。
[1991]
步骤l.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1h-苯并[f]吲唑。在n2下在0℃向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-苯并[f]吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，53.4μmol，1.0当量)在dcm(2.0ml)中的混合物中一次性添加tfa(3.08g，27.0mmol，2.0ml，506当量)。将混合物在20℃搅拌10min。完成后，将反应混合物减压浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：5％-35％，8.5min)，得到标题化合物(5.39mg，16％收率，1.1fa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.31(s,1h),8.25(s,1h),8.11(d,j＝8.7hz,1h),8.07(s,1h),7.85-7.79(m,1h),7.55-7.48(m,1h),7.38(ddd,j＝1.2,6.6,8.7hz,1h),4.94-4.91(m,1h),4.84(br s,1h),4.72(s,2h),4.08(br s,2h),3.95(br t,j＝13.5hz,2h),3.78-3.66(m,2h),3.32-3.26(m,2h),2.45-2.32(m,1h),2.30-2.01(m,10h)。[esi,m 1]:565.3。
[1992]
实施例258
[1993][1994]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(5-(三氟甲氧基)-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[1995][1996]
步骤a.4-溴-1h-吲唑-5-醇。向1h-吲唑-5-醇(14g，104mmol，1.0当量)在thf(300ml)中的溶液中添加nbs(18.6g，104mmol，1.0当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，浓缩混合物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化残余物，得到标题化合物(20g，90％收率)。橙色固体；rf＝0.5(1:1，石油醚/乙酸乙酯)。
[1997]
步骤b.4-溴-5-叔丁氧羰基氧基-吲唑-1-羧酸叔丁酯。向4-溴-1h-吲唑-5-醇(20g，93.9mmol，1当量)和dmap(2.3g，18.8mmol，0.2当量)在thf(150ml)中的溶液中逐滴添加boc2o(22.8g，104mmol，1.1当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝25/1)纯化残余物，得到标题化合物(13g，31％收率)。淡黄色固体；rf＝0.65(3:1，石油醚/乙酸乙酯)；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.44(d,j＝0.8hz,1h),8.10(dd,j＝0.8,9.2hz,1h),7.60(d,j＝9.2hz,1h),1.66(s,9h),1.52(s,9h)。[esi,m-55]:357.0。
[1998]
步骤c.4-溴-5-羟基-吲唑-1-羧酸叔丁酯。在低于5℃的温度下向4-溴-5-叔丁氧羰基氧基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(13g，29.5mmol，1.0当量)在thf(100ml)和h2o(100ml)中的溶液中分批添加naoh(3.15g，78.8mmol，2.7当量)。将混合物在20℃搅拌40小时。完成后，用乙酸乙酯(150ml)稀释反应混合物。在低于10℃的温度下用2n hcl将混合物的ph调节至7～8。分离有机层。用ea(50ml
×
3)萃取水相。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化残余物，得到标题化合物(4.2g，37％收率)。淡黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝10.41(s,1h),8.21(s,1h),7.90(d,j＝9.2hz,1h),7.26(d,j＝8.8hz,1h),1.63(s,9h)。[esi,m-55 2]:259.0。
[1999]
步骤d.4-溴-5-[溴(二氟)甲氧基]吲唑-1-羧酸叔丁酯。在0℃下向4-溴-5-羟基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(1.1g，3.51mmol，1.0当量)在dmf(20ml)中的溶液中分批添加nah(310mg，7.75mmol，60％纯度，2.2当量)。在0℃搅拌5分钟后，在0℃添加二溴(二氟)甲烷(2.27g，10.8mmol，1ml，3当量)并将混合物在0～25℃搅拌17小时55分钟。完成后，将反应混合物用h2o(400ml)和ea(60ml)稀释。用ea(50ml
×
5)萃取混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝3/17]纯化残余物，得到标题化合物(0.6g，38％收率)。褐色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.52(d,j＝0.8hz,1h),8.19(d,j＝9.2hz,1h),7.74(d,j＝9.2hz,1h),1.66(s,9h)。[esi,m-55 2]:386.8。
[2000]
步骤e.4-溴-5-(三氟甲氧基)-1h-吲唑。在n2气氛下在低于15℃的温度下向叔丁基-4-溴-5-[溴(二氟)甲氧基]吲唑-1-羧酸酯(2.4g，5.37mmol，1当量)在dce(50ml)中的溶液中添加agbf4(7.40g，38.0mmol，7当量)。将混合物在65℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物倒入冰水(300ml)中，并用ea(300ml)稀释。通过硅藻土垫过滤混合物。分离有机层。用ea(100ml)萃取水层。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝1/9]纯化残余物，得到标题化合物(1.2g，77％收率)。褐色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.69(s,1h),8.16(s,1h),7.69(d,j＝8.8hz,1h),7.47(dd,j＝0.8,8.8hz,1h)；[esi,m h]:281.0。
[2001]
步骤f.4-溴-1-四氢吡喃-2-基-5-(三氟甲氧基)吲唑。在0℃下向4-溴-5-(三氟甲氧基)-1h-吲唑(0.6g，2.09mmol，1当量)和tsoh
·
h2o(41mg，216μmol，0.1当量)在thf(10ml)中的溶液中逐滴添加dhp(540mg，6.42mmol，3当量)。将混合物在25℃搅拌4小时。完成后，将反应混合物用h2o(30ml)和ea(10ml)淬灭。在低于10℃的温度下用nahco3固体将混合物的ph调节至8～9。用ea(15ml
×
4)萃取混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝3/17]纯化残余物，得到标题化合物(0.64g，80％收率)。褐色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.51(s,1h),7.71(dd,j＝0.8,9.2hz,1h),7.33(dd,j＝1.2,9.2hz,1h),5.78-5.75(m,1h),4.15-4.10(m,1h),3.86-3.80(m,1h),2.24-2.15(m,2h),2.08-2.03(m,1h),1.87-1.64(m,3h)；
[2002]
步骤g.1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)5-(三氟甲氧基)吲唑。将4-溴-1-四氢吡喃-2-基-5-(三氟甲氧基)吲唑(640mg，1.69mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(890mg，3.50mmol，2当量)、koac(517mg，5.27mmol，3当量)和pd(dppf)cl2(130mg，178μmol，0.1当量)在二噁烷(15ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在100℃搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物用h2o(30ml)稀释并用ea(15ml
×
4)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝1/9]纯化残余物，得到标题化合物(0.19g，21％收率)。灰色固体；[esi,m 1]:413.1。
[2003]
步骤：h.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(三氟甲氧基)-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，188μmol，1当量)在thf(2.5ml)和k3po4(1.5m，在h2o中，0.5ml，4.00当量)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(21mg，28.8μmol，0.15当量)，然后添加1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)5-(三氟甲氧基)吲唑(170mg，326μmol，1.7当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用h2o(5ml)稀释并用ea(10ml
×
4)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝3/2]纯化残余物，得到标题化合物(62.5mg，37％收率)。淡黄色胶状物；[esi,m 1]:783.3。
[2004]
步骤i.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯
嗪-7a-基)甲氧基)-7-(5-(三氟甲氧基)-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在低于15℃的温度下向(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(三氟甲氧基)-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(70mg，79.6μmol，1当量)在acn(2ml)中的溶液中逐滴添加hcl
·
二噁烷(4m，6ml)。将混合物在15℃搅拌0.5小时。完成后，在15℃下(不加热)减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物溶解于dcm(5ml)和h2o(5ml)中。在低于5℃的温度下用nahco3固体将混合物的ph调节至8～9。用dcm(5ml
×
5)萃取混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：9％-29％，9min)，得到标题化合物(5.37mg，10％收率，1.8fa)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.26(s,1h),7.99(s,1h),7.82(d,j＝9.2hz,1h),7.54(dd,j＝1.2,9.2hz,1h),4.77(d,j＝12.4hz,2h),4.67(s,2h),3.93(s,2h),3.84(br d,j＝12.8hz,2h),3.73-3.67(m,2h),3.29-3.26(m,2h),2.38-2.32(m,2h),2.26-2.08(m,6h),2.00-1.91(m,4h)。
19
f nmr(377mhz,甲醇-d4)δ＝-59.1,-138。[esi,m 1]:599.2。
[2005]
实施例259
[2006][2007]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇
[2008][2009]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(547mg，1.60mmol，1.1当量)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(800mg，1.45mmol，1当量)、k3po4(1.5m，在h2o中，2.90ml，3当量)和[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(106mg，145μmol，0.1当量)在thf(18ml)中的混合物在n2下在60℃搅拌2小时。完成后，将混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物
(650mg，60％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:731.4。
[2010]
步骤b.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇。将(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(900mg，1.23mmol，1当量)在hcl/二噁烷(4m，3.79ml，12.3当量)和乙腈(10ml)中的混合物在20℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex luna c18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：3％-33％，10min)，得到标题化合物(450mg甲酸盐，57％收率)。灰白色固体。sfc：“柱：chiralpak ic-3 50
×
4.6mm i.d.,3um流动相：a相为co2并且b相为meoh acn(0.05％dea)；梯度洗脱：在co2中的60％meoh acn(0.05％dea)。流速：3ml/min；检测器：pda；柱温：35c；背压：100巴”。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.11(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),7.30(d,j＝2.4hz,1h),7.17(d,j＝7.2hz,1h),7.00(d,j＝2.4hz,1h),5.54(d,j＝8.4hz,1h),4.80-4.68(m,2h),4.61-4.49(m,2h),4.13-4.01(m,2h),3.98-3.61(m,5h),3.37-3.33(m,1h),2.68-2.17(m,7h),2.04(br d,j＝13.2hz,5h),0.89(dt,j＝1.6,7.6hz,3h)。[esi,m 1]:587.2。
[2011]
实施例260
[2012][2013]
(3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基(2-((4-羟基苄基)氧基)乙基)氨基甲酸酯
[2014][2015]
步骤a.(2s,4r)-1-叔丁基2-甲基4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯。在n2下在0℃向(2s,4r)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10.0g，40.8mmol，1当量)和咪唑(8.33g，122.3mmol，3.0当量)在dcm(100ml)中的混合物中一次性添加tbdps-cl(16.8g，61.2mmol，15.7ml，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相快速色谱(c18，0.1％fa的水溶液，0-100％mecn)纯化残余物，得到标题化合物(13.5g，62％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.58(br s,4h),7.52-7.41(m,6h),4.45-4.36(m,1h),4.35-4.26(m,1h),4.03(q,j＝7.1hz,1h),3.60(s,1h),3.33(s,4h),1.99(s,2h),1.41-1.29(m,9h),1.00(s,9h)。[esi,m-99]:384.1。
[2016]
步骤b.((2s,4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇。在-40℃下在n2下向(2s,4r)-1-叔丁基2-甲基4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.00g，6.20mmol，1.0当量)在thf(30ml)中的混合物中一次性添加lialh4(1.41g，37.2mmol，6.0当量)。将混合物在-40℃搅拌1小时，然后加热至40℃并搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水(1.4ml)、15％氢氧化钠溶液(1.4ml)、水(5.2ml)稀释并用etoac(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(c18，0.1％fa的水溶液，0-100％mecn)纯化残余物，得
到标题化合物(650mg，28％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.61(ddd,j＝1.6,5.0,7.7hz,4h),7.54-7.42(m,6h),4.49-4.41(m,1h),3.71(br d,j＝8.4hz,1h),3.56-3.48(m,1h),3.07(br s,1h),2.86(s,3h),2.30(s,2h),2.04-1.83(m,2h),1.04(s,9h)。[esi,m 1]:370.1。
[2017]
步骤c.叔丁基二甲基(对甲苯氧基)硅烷。在0℃在n2下向对甲酚(10.0g，92.5mmol，9.71ml，1.0当量)和咪唑(18.9g，277.4mmol，3.0当量)在dcm(100ml)中的混合物中一次性添加tbdmscl(20.9g，138.7mmol，17.0ml，1.5当量)。将混合物在20℃搅拌2小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚)纯化残余物，得到标题化合物(17.6g，86％收率)。无色油状物；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝6.88(d,j＝8.2hz,2h),6.57(d,j＝8.3hz,2h),2.07(s,3h),0.82-0.74(m,9h),0.00(s,6h)。
[2018]
步骤d.(4-(溴甲基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。在n2下向叔丁基二甲基(对甲苯氧基)硅烷(5.00g，22.5mmol，1.0当量)在ccl4(50.0ml)中的混合物中一次性添加nbs(4.40g，24.7mmol，1.1当量)和过氧化苯甲酰(54.46mg，224.82μmol，0.01当量)。将混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物并将溶液真空浓缩，得到标题化合物(8.5g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。红色油状物。
[2019]
步骤e.2-(2-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苄基)氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮。在0℃下在n2下经30分钟的时间段向2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.64g，13.8mmol，1.0当量)在thf(30ml)中的溶液中添加nah(1.11g，27.7mmol，60％纯度，2.0当量)。然后在0℃下在n2下再经30min将(4-(溴甲基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.00g，16.6mmol，1.2当量)添加到混合物中。将反应混合物升温至20℃持续1小时。完成后，将反应混合物用水(120ml)淬灭并用etoac(120ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(120ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化残余物，得到标题化合物(650mg，两步11％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.75-7.66(m,4h),6.96(d,j＝8.6hz,2h),6.56(d,j＝8.4hz,2h),4.23(s,2h),3.68-3.59(m,2h),3.52-3.41(m,2h),0.78(s,9h),0.00(s,6h)。
[2020]
步骤f：2-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苄基)氧基)乙胺。在n2下向2-(2-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苄基)氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，243.0μmol，1.0当量)在etoh(2ml)中的混合物中一次性添加水合肼(57.2mg，971.9μmol，55.8μl，85％纯度，4.0当量)。将混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物并将滤液真空浓缩，得到标题化合物(70mg，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.03(d,j＝8.5hz,2h),6.66-6.61(m,2h),4.20(s,2h),3.21-3.18(m,2h),2.52-2.48(m,2h),0.77(s,9h),0.00(s,6h)；[esi,m 1]:282.2。
[2021]
步骤g.4-((2-氨基乙氧基)甲基)苯酚。在n2下向2-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苄基)氧基)乙胺(60mg，213.2μmol，1.0当量)在thf(1.0ml)中的混合物中一次性添加tbaf(1m，在thf中，213.17μl，1.0当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-100％mecn]纯化残余物，得到标题化合物(30mg，粗品)。白色油状物；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.44(br s,1h),7.14(br d,j＝7.2hz,2h),6.73(br d,j＝7.6hz,2h),4.35(br s,2h),3.45(br s,2h),3.15(br s,2h)。[esi,m 1]:168.1。
[2022]
步骤h.2,4-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶。在n2下在20℃向7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(1.50g，4.39mmol，1.0当量)在pocl3(23.6g，154mmol，14.3ml，35当量)中的混合物中一次性添加diea(2.84g，21.9mmol，3.82ml，5.0当量)。将混合物在110℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(2.00g，粗品)。褐色油状物。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
[2023]
步骤i.(1r,5s)-叔丁基3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下在-40℃经5min的时间段向2,4-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.6g，4.23mmol，1当量)和diea(819.26mg，6.34mmol，1.10ml，1.5当量)在dcm(15ml)中的溶液中逐滴添加3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(807.4mg，3.80mmol，0.9当量)在dcm(15ml)中的溶液，并将混合物在-40℃搅拌25分钟。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-100％mecn]纯化残余物，得到标题化合物(750mg，两步30％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.30(s,1h),8.25(dd,j＝1.0,8.3hz,1h),8.14(dd,j＝1.0,8.2hz,1h),7.80-7.73(m,1h),7.71-7.58(m,3h),4.56(br d,j＝9.7hz,2h),4.39-4.27(m,2h),3.85-3.67(m,2h),1.85(br d,j＝3.4hz,2h),1.77-1.67(m,2h),1.49(s,9h)。[esi,m 1]:554.1。
[2024]
步骤j.(1r,5s)-叔丁基3-(2-(((2s,4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500mg，902μmol，1.0当量)和((2s,4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(500mg，1.35mmol，1.5当量)在甲苯(8.0ml)中的混合物中一次性添加tbuona(260mg，2.71mmol，3.0当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-100％mecn]纯化残余物，得到标题化合物(600mg，60％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.14(s,1h),8.21(dd,j＝1.0,8.3hz,1h),8.10(d,j＝8.1hz,1h),7.73(t,j＝7.6hz,1h),7.68-7.63(m,1h),7.63-7.54(m,6h),7.49-7.38(m,6h),4.55-4.45(m,2h),4.44-4.23(m,5h),3.64(br t,j＝14.2hz,2h),1.99(s,4h),1.90-1.78(m,3h),1.67(br d,j＝7.7hz,2h),1.47(s,9h),1.18(t,j＝7.2hz,3h),1.01(s,9h)。[esi,m 1]:887.3。
[2025]
步骤k.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(2-(((2s,4r)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(450mg，507μmol，1当量)在thf(2.0ml)中的混合物中一次性添加tbaf(1m，在thf中，507μl，1.0当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(al2o3，二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物，得到标题化合物(580mg，粗品)。黄色油状物；[esi,m 1]:649.2。
[2026]
步骤l.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-1-甲基-4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮
杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下在20℃向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg，77.0μmol，1.0当量)和(4-硝基苯基)氯甲酸酯((4-nitrophenyl)carbonochloridate)(46.6mg，231.μmol，3.0当量)在thf(1ml)中的混合物中一次性添加tbuok(1m，154μl，2.0当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物在20℃下用水(5.0ml)淬灭，用水(5.0ml)稀释，并用etoa(10ml
×
2)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-100％mecn]纯化残余物，得到标题化合物(50mg，78％收率)。黄色固体；[esi,m 1]:814.2。
[2027]
步骤m.(3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-1-甲基-4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg，61.4μmol，1.0当量)在mecn(0.5ml)中的溶液中添加hcl/二噁烷(4m，0.25ml，16.3当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(30mg，粗品)。褐色油状物。[esi,m 1]:714.2。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
[2028]
步骤n.(3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基(2-((4-羟基苄基)氧基)乙基)氨基甲酸酯。在n2下向(3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯(30mg，42.0μmol，1.0当量)和4-((2-氨基乙氧基)甲基)苯酚(17.6mg，105μmol，2.5当量)在dmf(1ml)中的混合物中一次性添加diea(27.1mg，210μmol，36.6μl，5.0当量)。将混合物在20℃搅拌12小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：13％-43％，8.5min)，得到标题化合物(2.27mg，两步6.5％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,dmso d2o)δ＝9.07(s,1h),8.27(s,1h),8.20-8.15(m,1h),8.09-8.04(m,1h),7.71(t,j＝7.7hz,1h),7.66-7.62(m,1h),7.60-7.52(m,2h),7.10(br d,j＝8.5hz,2h),6.73-6.67(m,2h),4.94-4.85(m,1h),4.57(br d,j＝13.1hz,2h),4.47-4.39(m,1h),4.38-4.26(m,3h),3.99(br s,2h),3.78(br t,j＝11.8hz,2h),3.41-3.31(m,3h),3.16-3.06(m,2h),2.88(br d,j＝2.0hz,1h),2.36(s,3h),2.28(br dd,j＝5.0,10.4hz,1h),2.04-1.76(m,6h)。[esi,m 1]:742.3。
[2029]
实施例261
[2030][2031]
2-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)乙胺
[2032][2033]
步骤a.3-[2-(2-叠氮基乙氧基)-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg，216μmol，1.0当量)、2-叠氮基乙醇(37.7mg，433μmol，2.0当量)、cs2co3(211mg，649μmol，3.0当量)在乙腈(2.0ml)中的混合物脱气，并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物用水(3.0ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
2.0ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到标题化合物(120mg，91％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.04(s,1h),8.01(dd,j＝1.6,7.6hz,1h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.66-7.52(m,3h),7.47-7.39(m,1h),4.67(t,j＝5.2hz,2h),4.62(br d,j＝12.4hz,1h),4.57-4.48(m,1h),4.47-4.32(m,2h),3.78-3.63(m,4h),2.02-1.95(m,2h),1.89-1.76(m,2h),1.51(s,9h)。[esi,m 1]:605.2。
[2034]
步骤b.2-(2-叠氮基乙氧基)-7-(8-氯-1-萘基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶。向3-[2-(2-叠氮基乙氧基)-7-(8-氯-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(90mg，149μmol，1.0当量)在乙腈(1.0ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，0.5ml)。将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物浓缩，并且接着将反应混合物用水(1.0ml)稀释。然后将混合物用饱和nahco3水溶液调节至ph～8，用二氯甲烷(3
×
2.0ml)萃取，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(60mg，粗品)。黄色固体。
[2035]
步骤c.2-[7-(8-氯-1-萘基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基乙胺。向2-(2-叠氮基乙氧基)-7-(8-氯-1-萘基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶(60mg，119μmol，1.0当量)在h2o(1.0ml)
和thf(3.0ml)中的溶液中添加pph3(156mg，594μmol，5.0当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters x bridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：18％-48％，10min)，得到标题化合物(6.83mg，11％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,dmso d2o)δ＝8.93-8.78(m,1h),8.22-8.13(m,1h),8.06(br d,j＝8.4hz,1h),7.72-7.66(m,1h),7.64-7.60(m,1h),7.59-7.51(m,2h),4.69-4.55(m,1h),4.42(br d,j＝14.0hz,1h),4.15-4.09(m,2h),3.81-3.62(m,2h),3.59-3.52(m,2h),3.51-3.40(m,2h),2.09-1.82(m,4h)。[esi,m 1]:479.2。
[2036]
实施例262
[2037][2038]
1-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环己胺
[2039][2040]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(2-((1-氨基环己基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下在-10℃经5min的时间段，向(1-氨基环己基)甲醇(51.3mg，397μmol，1.1当量)在thf(4ml)中的溶液中添加nah(43.3mg，1.08mmol，60％纯度，3.0当量)。然后在n2下在-10℃将(1r,5s)-叔丁基3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg，361μmol，1.0当量)添加到混合物中。将反应混合物在0℃搅拌1小时55分钟。完成后，将反应混合物用水(10ml)淬灭，用水(10ml)稀释，并用etoa(20ml)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-80％mecn]纯化残余物，得到标题化合物(70mg，29％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.87(s,1h),8.24-8.15(m,1h),8.13-8.06(m,1h),7.75-7.63(m,2h),7.63-7.53(m,2h),4.52-4.20(m,4h),3.71-3.49(m,4h),1.90-1.69(m,5h),1.46(s,14h),1.32-1.22(m,4h)；lcms[esi,m 1]:647.3。
[2041]
步骤b.1-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环己胺。在n2下在-40℃向(1r,5s)-叔丁基3-(2-((1-氨基环己基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(52.0mg，80.3μmol，1.0当量)在dcm(1ml)中的混合物中一次性添加2,6-二甲基吡啶(103mg，963μmol，112.2μl，12当量)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(107mg，482μmol，87.1μl，6.0当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，将残余物减
压浓缩并通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-100％mecn]纯化残余物，得到标题化合物(6.08mg，13％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.84(br s,1h),8.20-8.15(m,1h),8.11-8.05(m,1h),7.74-7.68(m,1h),7.65(dd,j＝0.9,7.3hz,1h),7.61-7.52(m,2h),6.77-6.57(m,1h),5.54-5.39(m,1h),4.70-4.40(m,1h),4.29(br d,j＝13.0hz,1h),3.77(br s,2h),3.65(br s,2h),3.58(br d,j＝12.4hz,2h),2.25(br s,2h),1.78(br s,4h),1.46(br s,7h),1.35-1.19(m,1h)；lcms[esi,m 1]:547.2。
[2042]
实施例263
[2043][2044]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-乙基苯酚
[2045][2046]
步骤a.3-溴-4-乙基苯酚。在0℃下向1-(2-溴-4-羟基-苯基)乙酮(2g，9.30mmol，1.0当量)在dcm(40ml)中的溶液中添加bf3·
et2o(2.64g，18.6mmol，2.30ml，2.0当量)和三乙基硅烷(3.24g，27.9mmol，4.46ml，3.0当量)。将反应混合物在30℃搅拌12小时。将反应混合物用水(20ml)稀释并用dcm(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化残余物，得到标题化合物(1.8g，96％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.13-7.04(m,2h),6.75(dd,j＝2.8,8.4hz,1h),2.69(q,j＝7.6hz,2h),1.20(t,j＝7.6hz,3h)。
[2047]
步骤b.4-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚。将3-溴-4-乙基苯酚(100mg，497μmol，1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(315mg，1.24mmol，2.5当量)、pd(dppf)cl2(36.4mg，49.7μmol，0.1当量)、koac(146mg，1.49mmol，3.0当量)在dmf(2ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在90℃搅拌8小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释并用水(3
×
30ml)洗涤。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱
(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化残余物，得到标题化合物(60mg，49％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.22(d,j＝2.8hz,1h),7.08(d,j＝8.0hz,1h),6.85(dd,j＝2.8,8.4hz,1h),4.74(s,1h),2.84(q,j＝7.6hz,2h),1.35(s,12h),1.17(t,j＝7.6hz,3h)。
[2048]
步骤c.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-乙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg，375μmol，1.0当量)、4-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(186mg，750μmol，2.0当量)、pd(dppf)cl2(27.4mg，37.5μmol，0.1当量)，cs2co3(366mg，1.13mmol，3.0当量)在h2o(1ml)和二噁烷(4ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在90℃搅拌2小时。将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到标题化合物(130mg，53％收率)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:619.4。
[2049]
步骤d.3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-乙基苯酚。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-乙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70mg，113μmol，1.0当量)在acn(1ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，1ml)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：22％-52％，10min)，得到标题化合物(11.5mg，19％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.03(s,1h),7.21(d,j＝8.4hz,1h),6.87(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),6.75(d,j＝2.4hz,1h),4.61(br d,j＝12.4hz,2h),4.28(s,2h),3.74-3.60(m,4h),3.17-3.06(m,2h),2.79-2.68(m,2h),2.47(q,j＝7.6hz,2h),2.14-2.02(m,2h),2.01-1.72(m,10h),1.02(t,j＝7.6hz,3h)。lcms[esi,m 1]:519.3。
[2050]
实施例264
[2051][2052]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-氟苯基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2053][2054]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(2-氟苯基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，188μmol，1.0当量)、(2-氟苯基)硼酸(78.7mg，563μmol，3.0当量)、pd(dppf)cl2(27.4mg，37.5μmol，0.2当量)和cs2co3(183mg，563μmol，3.0当量)在二噁烷(3ml)和h2o(1ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在90℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用h2o(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-60％mecn]纯化残余物，得到标题化合物(50mg，40％收率)。黄色油状物；lcms[esi,m 1]:593.4。
[2055]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-氟苯基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(2-氟苯基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(45mg，75.9μmol，1.0当量)在mecn(0.5ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，1ml)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用饱和na2co3水溶液(5ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：12％-42％，10min)并冻干，得到标题化合物(7.36mg，19％收率)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ9.02(s,1h),7.67(td,j＝1.6,7.6hz,1h),7.49-7.43(m,1h),7.32-7.27(m,1h),7.21(t,j＝9.2hz,1h),4.56(br d,j＝11.6hz,2h),4.19(s,2h),3.68-3.58(m,4h),3.15-3.08(m,2h),2.68-2.61(m,2h),2.14-2.05(m,2h),1.91-1.84(m,4h),1.81-1.75(m,4h),1.71-1.63(m,2h)；lcms[esi,m 1]:493.3。
[2056]
实施例265
[2057][2058]
2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯胺
[2059][2060]
步骤a.3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺。将2-溴-3-氟苯胺(1.20g，6.32mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.21g，12.6mmol，2.0当量)、pd(dppf)cl2(924mg，1.26mmol，0.2当量)和koac(3.10g，31.6mmol，5.0当量)在dmf(15ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在80℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物用h2o(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化残余物，得到标题化合物(1.2g，80％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.15-7.08(m,1h),6.37-6.27(m,2h),4.96(br s,2h),1.36(s,12h)。
[2061]
步骤b.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg，563μmol，1.0当量)、3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(400mg，1.69mmol，3.0当量)、k3po4(1.5m，1.13ml，3.0当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(61.5mg，84.4μmol，0.15当量)在thf(4ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在60℃搅拌3小时。完成后，将反应混合物用h2o(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-70％mecn]纯化残余物，得到标题化合物(320mg，84％收率)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:608.4。
[2062]
步骤c.2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯胺。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，165μmol，1.00当量)在mecn(1ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，2ml)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用饱和na2co3水溶液(5ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex luna c18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：1％-30％，10min)并冻干，得到标题化合物(29.2mg，33％收率，2fa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.17(s,1h),7.24-7.16(m,1h),6.69(d,j＝8.4hz,1h),6.53-6.46(m,1h),4.83-4.76(m,2h),4.68(s,2h),4.09(br s,2h),3.92(br d,j＝13.6hz,2h),3.76-3.67(m,2h),3.31-3.26(m,2h),2.41-2.29(m,2h),2.28-2.16(m,4h),2.15-2.04(m,4h),2.01-1.93(m,2h)；lcms[esi,m 1]:508.3。
[2063]
实施例266
[2064][2065]
2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,6-二氯-3-氟苯胺
[2066][2067]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-氨基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-氨基-6-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90mg，148μmol，1.0当量)在acn(2ml)中的溶液中添加ncs(59.3mg，444μmol，3.0当量)。将混合物在80℃下搅拌2小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过反相快速色谱(c18，0.1％fa的水溶液，0-40％acn)纯化残余物，得到标题化合物(10mg，9.0％收率)。褐色固体；lcms[esi,m 1]:676.2。
[2068]
步骤b.2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,6-二氯-3-氟苯胺。在0℃下向1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-氨基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg，29.6μmol，1.00当量)在mecn(1ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，0.5ml)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：10％-50％，8min)并冻干，得到标题化合物(11.2mg，56％收率，2fa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.18(s,1h),7.51(d,j＝7.2hz,1h),4.76(br d,j＝13.2hz,2h),4.66(s,2h),4.04-3.93(m,2h),3.88(br d,j＝13.2hz,2h),3.75-3.64(m,2h),3.30-3.23(m,2h),2.39-2.29(m,2h),2.26-2.07(m,6h),2.04-1.86(m,4h)；lcms[esi,m 1]:576.2。
[2069]
实施例267
[2070][2071]
2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯酚
[2072][2073]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-羟基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg，281μmol，1.0当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(186mg，844μmol，3.0当量)在二噁烷(2ml)和h2o(0.5ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(30.9mg，42.2μmol，0.15当量)和cs2co3(275mg，844μmol，3.0当量)。将混合物在90℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用h2o(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(c18，0.1％fa的水溶液，0-40％acn)纯化残余物，得到标题化合物(60mg，27％收率)。灰白色固体；lcms[esi,m 1]:591.2。
[2074]
步骤b.2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯酚。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-羟基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg，64.3μmol，1.0当量)在乙腈(0.5ml)中的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，1.5ml)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物用meoh(10ml)稀释并用nahco3固体将ph调节至7，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：25％-55％，10min)，得到标题化合物(17.6mg，55％收率)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ13.34(br s,1h),8.89(s,1h),8.18(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.43-7.32(m,1h),7.06(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),7.03-6.93(m,1h),4.56(br d,j＝11.6hz,2h),4.21(s,2h),3.74-3.58(m,4h),3.22-3.08(m,2h),2.73-2.61(m,2h),2.16-2.08(m,2h),1.98-1.82(m,6h),1.76-1.64(m,4h)；lcms[esi,m 1]:491.2。
[2075]
实施例268
[2076][2077]
2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-n-甲基苯胺
[2078][2079]
步骤a.(2-溴-6-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯。在-40℃向2-溴-6-氟苯胺(5g，26.3mmol，2.99ml，1.0当量)在thf(30ml)中的溶液中逐滴添加lihmds(1m，27.1ml，1.03当量)。添加后，将混合物在该温度下搅拌20分钟，然后在-40℃下逐滴添加(boc)2o(5.17g，23.7mmol，5.44ml，0.9当量)。将所得混合物在-40℃搅拌30分钟。完成后，将反应混合物用h2o(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过反相快速色谱纯化[c18，0.1％fa的水溶液，0-100％mecn]并通过柱色谱进一步纯化(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)，得到标题化合物(1.6g，21％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.40-7.37(m,1h),7.12-7.06(m,2h),6.06(br s,1h),1.51(s,9h)。
[2080]
步骤b.(2-溴-6-氟苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，向(2-溴-6-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.60g，5.51mmol，1.0当量)在thf(15ml)中的溶液中逐滴添加lihmds(1m，8.27ml，1.5当量)。添加后，将混合物在该温度下搅拌0.5小时，然后在0℃下逐滴添加ch3i(3.91g，27.6mmol，1.72ml，5.0当量)。将所得混合物在0℃搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)纯化残余物，得到标题化合物(1.6g，94％收率)。无色油状物；[esi,m-55]:250.1。
[2081]
步骤c.(2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将(2-溴-6-氟苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.63mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.00g，3.95mmol，1.5当量)、koac(1.29g，13.1mmol，5.0当量)和pd(dppf)cl2(289mg，394μmol，0.15当量)在dmf(10ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在80
℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物用h2o(15ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
15ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)纯化残余物，得到标题化合物(750mg，81％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.53-7.50(m,1h),7.24-7.21(m,1h),7.19-7.15(m,1h),3.12(s,3h),1.32(s,12h),1.29(s,9h)。
[2082]
步骤d.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-3-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(350mg，657μmol，1.0当量)、(2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(692mg，1.97mmol，3.0当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(71.7mg，98.5μmol，0.15当量)和k3po4(1.5m，1.5ml，3.43当量)在thf(6ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在60℃搅拌3小时。完成后，将反应混合物用h2o(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-50％mecn]纯化残余物，得到标题化合物(260mg，54％收率)。黄色固体；[esi,m 1]:722.4。
[2083]
步骤e.2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-n-甲基苯胺。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-3-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(240mg，332μmol，1.0当量)在乙腈(2ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，2ml)。将混合物在0℃搅拌20分钟。完成后，将反应混合物用h2o(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：unisil 3-100c18 ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：1％-30％，10min)并冻干，得到标题化合物(99.9mg，48％收率，2fa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.13(s,1h),7.17-7.10(m,2h),6.87-6.80(m,1h),4.79(d,j＝13.2hz,2h),4.67(s,2h),4.13-4.06(m,2h),3.92(d,j＝13.2hz,2h),3.76-3.65(m,2h),3.31-3.25(m,2h),2.74(d,j＝3.2hz,3h),2.39-2.29(m,2h),2.27-2.17(m,4h),2.15-2.04(m,4h),2.01-1.94(m,2h)。[esi,m 1]:522.4。
[2084]
实施例269
[2085]
[2086]
2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-n-乙基-6-氟苯胺
[2087]
在步骤b中用碘乙烷代替碘甲烷并将反应温度升高至20℃，根据实施例268进行合成。黄色固体(12.5mg 1.7当量hcooh)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.03(s,1h),7.19(br d,j＝7.6hz,1h),7.12-7.03(m,1h),6.84-6.76(m,1h),4.72-4.54(m,4h),4.10-3.69(m,6h),3.24-3.09(m,2h),3.04-2.84(m,2h),2.44-2.30(m,2h),2.27-2.15(m,2h),2.12-1.85(m,8h),1.09(t,j＝7.2hz,3h)。[esi,m 1]:536.3。
[2088]
实施例270
[2089][2090]
2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟苯胺
[2091][2092]
步骤a.2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺。向2-溴-6-氟苯胺(1.0g，5.26mmol，599μl，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.67g，10.5mmol，2.0当量)和koac(2.58g，26.3mmol，5.0当量)在dmf(10ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(385mg，526μmol，0.10当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。完成后，向反应混合物中添加水(10ml)并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1-20:1)纯化残余物，得到标题化合物(610mg，49％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.39(dd,j＝0.8,7.6hz,1h),7.08-7.00(m,1h),6.65-6.55(m,1h),4.83(br s,2h),1.36(s,12h)。
[2093]
步骤b.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-氨基-3-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg，375μmol，1.0当量)和cs2co3(367mg，1.13mmol，3.0当量)在二噁烷(3ml)和h2o(1ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(54.9mg，75.0μmol，0.2当量)。然后将2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(178mg，750μmol，2.0当量)添加到混合物中。将悬浮液在真空下脱气并用n2吹扫数次。将混合物在90℃下搅拌3小时。完成后，将混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过反相快速色谱(c18，0.1％甲酸条件)纯化残余
物，得到标题化合物(120mg，49％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.96(s,1h),7.38(dd,j＝2.8,7.6hz,1h),7.12-7.03(m,1h),6.81-6.72(m,1h),5.13(s,2h),4.55(br d,j＝12.4hz,2h),4.46-4.26(m,2h),4.19(s,2h),3.81-3.54(m,2h),3.17-3.06(m,2h),2.71-2.59(m,2h),2.14-2.06(m,2h),2.00-1.93(m,2h),1.92-1.82(m,4h),1.79-1.60(m,8h),1.53(s,9h)。[esi,m 1]:608.3。
[2094]
步骤c.2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟苯胺。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-氨基-3-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90mg，148μmol，1.0当量)在mecn(0.5ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，13.5ml，365当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，浓缩混合物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：unisil 3-100c18 ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：1％-30％，10min)，得到标题化合物(14.8mg，19％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.18(br s,1h),7.27(br d,j＝7.2hz,1h),7.20-7.06(m,1h),6.71(br s,1h),4.76(br d,j＝12.4hz,2h),4.66(s,2h),4.00(br s,2h),3.87(br d,j＝13.2hz,2h),3.75-3.66(m,2h),3.30-3.24(m,2h),2.40-2.28(m,2h),2.27-2.14(m,4h),2.13-2.06(m,2h),2.05-1.96(m,2h),1.95-1.87(m,2h)。[esi,m 1]:508.3。
[2095]
实施例271
[2096][2097]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯酚
[2098][2099]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg，282μmol，1.0当量)和(3-羟基苯基)硼酸(77.7mg，563μmol，2.0当量)在二噁烷(3ml)、h2o(1ml)中的混合物中一次性添加pd(dppf)cl2(20.6mg，28.2μmol，0.1当量)、cs2co3(275mg，845μmol，3.0当量)。将混合物在90℃下搅拌2小时。完成后，用etoac(20ml
×
3)萃取反应混合物。合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％fa)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(90.0mg，53％收率)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.68(br s,1h),9.13(s,1h),7.51-7.42(m,2h),7.35(t,j＝8.1hz,1h),6.96-6.84(m,
1h),4.51(br d,j＝12.3hz,2h),4.27(br s,2h),4.08(s,3h),3.62(br d,j＝12.2hz,2h),3.02-2.90(m,2h),2.61-2.57(m,1h),1.94-1.87(m,2h),1.86-1.72(m,6h),1.70-1.55(m,4h),1.47(s,9h)。(esi,m 1):591.2。
[2100]
步骤b.3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯酚。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，67.7μmol，1.0当量)在mecn(2ml)中的混合物中一次性添加hcl
·
二噁烷(4m，320μl，18.9当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟。完成后，将残余物减压浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：30％-60％，10min)，得到标题化合物(13.35mg，39％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.66(br s,1h),9.09(s,1h),7.49-7.42(m,2h),7.34(t,j＝8.1hz,1h),6.93-6.86(m,1h),4.40(br d,j＝12.0hz,2h),4.05(s,2h),3.62-3.48(m,4h),2.99-2.90(m,2h),2.59-2.53(m,3h),1.93-1.85(m,2h),1.85-1.71(m,4h),1.66-1.53(m,6h)。[esi,m 1]:491.2。
[2101]
实施例272
[2102][2103]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(邻甲苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2104][2105]
步骤a.4,4,5,5-四甲基-2-(邻甲苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向1-溴-2-甲基苯(2.0g，11.7mmol，1.41ml，1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.94g，23.4mmol，2.0当量)在二噁烷(25ml)中的混合物中添加koac(3.44g，35.1mmol，3.0当量)。将混合物脱气，然后在n2下将pd(dppf)cl2(855mg，1.17mmol，0.10当量)添加到以上混合物中。将混合物在n2下在100℃搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)稀释。分离有机层。用乙酸乙酯(15ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝50/1-30/1)纯化两次，得到标题化合物(1.7g，67％收率)。无色油状物；rf＝0.25(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.80-7.76(m,1h),7.31(td,j＝1.2,12.6hz,1h),7.21-7.15(m,2h),2.56(s,3h),1.36(s,12h)。
[2106]
步骤b.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(邻甲苯
基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg，225μmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(邻甲苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(147mg，675μmol，3.0当量)和cs2co3(220mg，675μmol，3.0当量)在二噁烷(3ml)和h2o(1ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(16.5mg，22.5μmol，0.10当量)。将混合物在90℃搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(8ml)和水(8ml)稀释。分离有机层。用乙酸乙酯(8ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(8ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(91mg，67％收率)。黄色油状物；lcms[esi,m 1]:589.3。
[2107]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(邻甲苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(邻甲苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(109mg，185μmol，1.0当量)在乙腈(1ml)中的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，2ml，43当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：3％-23％，7min)，得到标题化合物(6.95mg，7.6％收率，2fa)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1h),7.44-7.31(m,4h),4.78(br d,j＝13.2hz,2h),4.67(s,2h),4.03(br s,2h),3.89(br d,j＝13.2hz,2h),3.75-3.66(m,2h),3.30-3.26(m,2h),2.38-2.30(m,2h),2.26(s,3h),2.20(m,4h),2.14-2.08(m,2h),2.07-2.00(m,2h),1.99-1.92(m,2h)；lcms[esi,m 1]:489.3。
[2108]
实施例273
[2109][2110]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2111][2112]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg，225μmol，1当量)、(2-甲氧基苯基)
硼酸(103mg，675μmol，3当量)、cs2co3(293mg，900μmol，4当量)在二噁烷(3ml)和h2o(1ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(16.5mg，22.5μmol，0.1当量)，将混合物脱气并在90℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
40ml)萃取。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(44.6mg，33％收率)。无色油状物；lcms[esi,m 1]:605.4。
[2113]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg，82.7μmol，1当量)在acn(0.5ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，1ml，48.4当量)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。完成后，浓缩混合物。然后将残余物用饱和nahco3调节至ph～8，并用溶剂(dcm:meoh＝10:1)(2
×
20ml)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：18％-48％，10min)，得到标题化合物(16.3mg，38％收率)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.02(s,1h),7.51(dd,j＝1.6,7.6hz,1h),7.48-7.42(m,1h),7.10(td,j＝0.8,7.6hz,1h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),4.57(br d,j＝11.6hz,2h),4.18(s,2h),3.85(s,3h),3.69-3.55(m,4h),3.17-3.02(m,2h),2.68-2.61(m,2h),2.16-2.04(m,2h),1.91-1.83(m,4h),1.70-1.64(m,6h)；lcms[esi,m 1]:505.4。
[2114]
实施例274
[2115][2116]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2117][2118]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，188μmol，1.0当量)、(3-氯-2-甲基苯基)硼酸(160mg，938μmol，5.0当量)、cs2co3(306mg，938μmol，5.0当量)在二噁烷(2ml)和h2o(0.6ml)中的混合物中添加二叔丁基(环戊基)磷烷；二氯钯；铁(12.2mg，18.8μ
mol，0.1当量)，将混合物在65℃搅拌2小时。完成后，将混合物用水(10ml)淬灭，过滤并用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取。合并的有机相用盐水30ml洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(70.0mg，60％收率)。黄色油状物。lcms[esi,m 1]:623.3。
[2119]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(3-氯-2-甲基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70.0mg，112μmol，1.0当量)在acn(0.5ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，1ml，36当量)，然后将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物在25℃浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：6％-26％，8min)，得到标题化合物(10.0mg，14％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.15(s,1h),7.56(t,j＝4.8hz,1h),7.35(d,j＝4.4hz,2h),4.78(br d,j＝13.2hz,2h),4.67(s,2h),4.02(br s,2h),3.88(br d,j＝13.2hz,2h),3.75-3.65(m,2h),3.30-3.26(m,2h),2.33(dd,j＝6.8,12.4hz,2h),2.29-2.25(m,3h),2.25-1.87(m,10h)。lcms[esi,m 1]:523.3。
[2120]
实施例275
[2121][2122]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2,3-二甲基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2123][2124]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(2,3-二甲基苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg，225μmol，1.0当量)、(2,3-二甲基苯基)硼酸(101mg，675μmol，3.0当量)和cs2co3(220mg，675μmol，3.0当量)在二噁烷(3ml)和h2o(1ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(16.5mg，22.5μmol，0.10当量)。将混合物在90℃搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(6ml)和水(6ml)稀释。分离有机层。用乙酸乙酯(8ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(120mg，60％收
4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg，281μmol，1.0当量)、2-(2-氯-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(360mg，1.43mmol，5.1当量)和cs2co3(459mg，1.41mmol，5.0当量)以及pd(dtbpf)cl2(19mg，29.15μmol，0.1当量)在二噁烷(4ml)和h2o(0.8ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在65℃搅拌2小时。将反应混合物用h2o(5ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝7/13]纯化残余物，得到标题化合物(140mg，78％收率)。淡黄色泡沫；lcms[esi,m 1]:623。
[2132]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-氯-3-甲基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在低于5℃的温度下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-氯-3-甲基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(75mg，118μmol，1.0当量)在mecn(3ml)中的溶液中逐滴添加hcl
·
二噁烷(4m，0.7ml，24当量)。将混合物在5℃至15℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在不加热的情况下减压浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：3_phenomenex luna c1875*30mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：9％-29％，8min)。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(29.4mg，39％收率，2fa)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.04(s,1h),8.36(s,2h),7.39(dd,j＝7.6,1.22hz,1h),7.31-7.24(m,2h),4.68(d,j＝13.2hz,2h),4.57(s,2h),3.92(s,2h),3.78(d,j＝13.2hz,2h),3.64-3.57(m,2h),3.20-3.17(m,2h),2.39(s,3h),2.26-1.98(m,8h),1.94-1.84(m,4h)；lcms[esi,m 1]:523。
[2133]
实施例277
[2134][2135]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2136][2137]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg，375μmol，1.0当量)、(2,3-二氯苯基)
硼酸(358mg，1.88mmol，5.0当量)和cs2co3(612mg，1.88mmol，5.0当量)在二噁烷(5ml)和h2o(1ml)中的混合物脱气并用n2吹扫4次。添加pd(dtbpf)cl2(26.0mg，39.9μmol，0.11当量)。将混合物脱气并用n2吹扫4次。将反应物在n2气氛下在65℃搅拌2小时。然后将反应混合物用h2o(10ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝7/13]纯化残余物，得到标题化合物(80mg，32％收率)。淡黄色泡沫；lcms[esi,m 1]:643。
[2138]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在低于10℃的温度下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2,3-二氯苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(72mg，110μmol，1.0当量)在mecn(3.6ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，0.9ml)。将混合物在5℃至15℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在不加热的情况下减压浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：8％-28％，8min)。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(12.91mg，18％收率，2fa)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.15(s,1h),8.46(s,2h),7.79-7.67(m,1h),7.49(d,j＝4.8hz,2h),4.73(br d,j＝12.96hz,2h),4.66(s,2h),3.91(br s,2h),3.83(br d,j＝13.20hz,2h),3.75-3.64(m,2h),3.30-3.24(m,2h),2.35-2.07(m,8h),1.98-1.89(m,4h)；lcms[esi,m 1]:543。
[2139]
实施例278
[2140][2141]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-(乙炔基-d)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2142][2143]
步骤a.((8-溴萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷。在n2气氛下向1,8-二溴萘(5.00g，17.5mmol，1.00当量)和乙炔基(三异丙基)硅烷(3.19g，17.5mmol，3.92ml，1.00当量)在tea
(8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(40.0mg，56.2μmol，1.00当量)在dmac(1ml)中的溶液中添加ch3od(1ml)和csf(76.8mg，505μmol，18.6μl，9当量)，并将混合物在40℃下搅拌12小时。完成后，将混合物减压浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge beh c18 100*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：25％-70％，10min)，得到标题化合物(5.14mg，8.90μmol，16％收率，95.2％纯度)。淡黄色固体；1h nmr(400mhz,meod)δ9.02(s,1h),8.11-8.05(m,2h),7.76-7.74(m,1h),7.66(t,j＝8.0hz,1h),7.59(dd,j＝0.8,6.8hz,1h),7.52(t,j＝8.0hz,1h),4.65-4.58(m,2h),4.29(s,2h),3.72(br dd,j＝4.4,12.4hz,2h),3.68-3.63(m,2h),3.17-3.11(m,2h),2.79-2.73(m,2h),2.12-2.06(m,2h),1.99-1.75(m,10h)；lcms[esi,m 1]:550.3。
[2148]
实施例279
[2149][2150]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(丙-2-炔-1-基)苯酚
[2151][2152]
步骤a.2-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛。将2-溴-4-羟基苯甲醛(5g，24.9mmol，1当量)在thf(60ml)中的溶液冷却至0℃并添加nah(2.49g，62.2mmol，60％纯度，2.5当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后在0℃添加氯(甲氧基)甲烷(5.01g，62.2mmol，4.72ml，2.5当量)。将混合物在20℃搅拌1.5小时。完成后，在0℃下将反应混合物用饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭。用ea(3
×
50ml)萃取混合物。有机层用盐水(60ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，pe/ea＝1/0至100/1)纯化残余物，得到标题化合物(3.80g，62％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(d,j＝8.4hz,1h),7.39-7.43(m,1h),7.17-7.21(m,1h),5.34(s,2h),3.40(s,3h)。
[2153]
步骤b.1-(2-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(三异丙基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇。将乙炔基(三异丙基)硅烷(2.95g，16.2mmol，3.63ml，1.1当量)在thf(35ml)中的溶液冷却
至0℃，并且在n2下逐滴添加n-buli(2.5m，6.46ml，1.1当量)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在0℃逐滴添加2-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(3.60g，14.7mmol，1当量)。将混合物在n2下在20℃搅拌4小时。完成后，在0℃下将反应混合物用nh4cl水溶液(100ml)淬灭。用etoac(3
×
50ml)萃取混合物。有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，pe/ea＝1/0至5/1)纯化残余物，得到标题化合物(4.50g，72％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.25(d,j＝2.8hz,1h),7.07-7.10(m,1h),6.12(d,j＝5.6hz,1h),5.49(d,j＝5.6hz,1h),5.21(s,2h),3.37(s,3h),1.00-1.02(m,21h)。
[2154]
步骤c.(3-(2-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙-1-炔-1-基)三异丙基硅烷。向1-(2-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-3-(三异丙基甲硅烷基)丙-2-炔-1-醇在dcm(50ml)中的溶液中添加三乙基硅烷(2.47g，21.3mmol，3.39ml，2.02当量)，然后逐滴添加tfa(4.82g，42.3mmol，3.13ml，4.02当量)。将混合物在20℃下搅拌20分钟。完成后，在0℃下将反应混合物用nh4cl水溶液(120ml)淬灭。用dcm(3
×
60ml)萃取混合物。有机层用盐水(70ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，pe/ea＝1/0至0/1)纯化残余物，得到标题化合物(3.50g，81％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49(d,j＝8.8hz,1h),7.28(d,j＝2.4hz,1h),7.03-7.08(m,1h),5.20(s,2h),3.69(s,2h),3.36(s,3h),1.01-1.07(m,21h)。
[2155]
步骤d.三异丙基(3-(4-(甲氧基甲氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙-1-炔-1-基)硅烷。将(3-(2-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙-1-炔-1-基)三异丙基硅烷(1.5g，3.65mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.85g，7.29mmol，2当量)在dmf(15ml)、koac(1.79g，18.2mmol，5当量)和pd(dppf)cl2(267mg，365μmol，0.1当量)中的溶液脱气并用n2吹扫3次。在n2下将混合物在80℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物用h2o(100ml)稀释。用ea(4
×
50ml)萃取混合物。合并的有机层用饱和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，pe/ea＝1/0至5/1)纯化残余物，得到标题化合物(1.32g，79％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.43(d,j＝2.8hz,1h),7.09-7.14(m,1h),5.19(s,2h),3.98(s,2h),3.48(s,3h),1.33(s,12h),1.07-1.12(m,21h)。
[2156]
步骤e.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(5-(甲氧基甲氧基)-2-(3-(三异丙基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80mg，150μmol，1当量)和三异丙基(3-(4-(甲氧基甲氧基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙-1-炔-1-基)硅烷(138mg，300μmol，2当量)在thf(2ml)中的溶液中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(21.8mg，30.0μmol，0.2当量)和k3po4(1.5m，400μl，4当量)。将混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2下将混合物在60℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物用h2o(30ml)稀释并用ea(3
×
20ml)萃取。有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型tlc(ea:nh4oh＝10:1)纯化残余物，得到标题化合物(55.0mg，44％收率)。黄色油状物；lcms[esi,m
1]:829.5。
[2157]
步骤f.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(5-(甲氧基甲氧基)-2-(丙-2-炔-1-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(5-(甲氧基甲氧基)-2-(3-(三异丙基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg，60.3μmol，1当量)在dmf(1ml)中的溶液中添加csf(82.4mg，543μmol，20.0μl，9当量)。将混合物在30℃下搅拌5小时。完成后，将反应混合物用h2o(20ml)稀释。用etoac(3
×
10ml)萃取混合物。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型tlc(ea:nh4oh＝20:1)纯化残余物，得到标题化合物(20.0mg，49％收率)。黄色油状物；lcms[esi,m 1]:673.3。
[2158]
步骤g.3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(丙-2-炔-1-基)苯酚。向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(5-(甲氧基甲氧基)-2-(丙-2-炔-1-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg，29.7μmol，1当量)在etoac(1ml)中的溶液中逐滴添加hcl
·
etoac(4m，1ml，134当量)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。然后将残余物溶解于mecn(1ml)中并逐滴添加nh3·
h2o(7m)至ph～9。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge beh c18 100*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：15％-55％，10min)，得到标题化合物(6.34mg，37％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,meod-d4)δ9.04(s,1h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),6.90(dd,j＝2.8,8.4hz,1h),6.84(d,j＝2.4hz,1h),4.63-4.59(m,2h),4.28(s,2h),3.73-3.66(m,2h),3.65-3.59(m,2h),3.46(d,j＝2.4hz,2h),3.17-3.09(m,2h),2.80-2.70(m,2h),2.26(t,j＝2.4hz,1h),2.13-2.04(m,2h),1.99-1.75(m,10h)；lcms[esi,m 1]:529.3。
[2159]
实施例280
[2160][2161]
(3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯
[2162][2163]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-1-甲基-4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下在20℃向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(根据实施例260步骤h-k合成，100mg，154μmol，1.0当量)和(4-硝基苯基)氯甲酸酯(93.1mg，462μmol，3.0当量)在thf(2.0ml)中的混合物中一次性添加t-buok(1m，308μl，2.0当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。完成后，在20℃下将反应混合物用水(10ml)淬灭，然后用水(10ml)稀释，并用etoa(20ml
×
2)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(c18，0.1％fa的水溶液，0-100％mecn)纯化残余物，得到标题化合物(70.0mg，54％收率)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:814.2。
[2164]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-(((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-1-甲基-4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70.0mg，86.0μmol，1.0当量)和2-甲氧基乙胺(16.1mg，215μmol，18.7μl，2.5当量)在dmf(1.0ml)中的混合物中一次性添加diea(55.5mg，430μmol，74.9μl，5.0当量)。将混合物在20℃下搅拌8小时。完成后，将混合物减压浓缩，得到残余物，并且通过反相快速色谱(c18，0.1％fa的水溶液，0-100％mecn)纯化残余物，得到标题化合物(45.0mg，57％收率)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:750.2。
[2165]
步骤c.(3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯。在n2下向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-(((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(40.0mg，53.3μmol，1.0当量)在mecn(1.0ml)中的混合物中一次性添加hcl
·
二噁烷(4.0m，0.2ml，15.0当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。
完成后，将混合物减压浓缩，得到残余物，并且通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：30％-60％，10min)，得到标题化合物(2.21mg，6.2％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.06(s,1h),8.15(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),8.03(dd,j＝1.0,8.2hz,1h),7.73-7.68(m,1h),7.65-7.60(m,2h),7.56-7.49(m,1h),5.14-5.04(m,1h),4.66-4.57(m,2h),4.53-4.47(m,2h),3.79-3.65(m,4h),3.56-3.49(m,1h),3.47-3.42(m,2h),3.35(s,3h),3.30-3.26(m,2h),3.12-3.02(m,1h),2.55(s,3h),2.48(dd,j＝4.8,10.8hz,1h),2.20-2.09(m,2h),1.93-1.77(m,4h)；lcms[esi,m 1]:650.4。
[2166]
实施例281
[2167][2168]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2169][2170]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1g，1.81mmol，1当量)和k3po4(1.5m，4.00ml，3.31当量，在h2o中)在thf(20ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。然后添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(140mg，192μmol，1.06e-1当量)，接着添加((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(1.00g，2.21mmol，1.22当量)。在n2气氛下将混合物在60℃搅拌2.5小时。将反应混合物用h2o(15ml)稀释并用etoac(30ml
×
3)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝11/9]纯化残余物，得到标题化合物(1.45g，93％收率)。淡红色泡沫；lcms[esi,m 1]:841.4。
[2171]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.60g，1.86mmol，1.0当量，98％纯度)在dmf
(10ml)中的溶液中添加csf(2.90g，19.1mmol，704μl，10.2当量)。将混合物在25℃下搅拌1.25小时。将反应混合物用乙腈(2ml)稀释并通过反相快速色谱纯化[水(fa，0.1％)/乙腈＝2/3]，得到标题化合物(1.20g，93％收率)。淡黄色泡沫；lcms[esi,m 1]:685.3。
[2172]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在低于5℃的温度下向(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.20g，1.73mmol，1.0当量)在mecn(15ml)中的溶液中逐滴添加hcl
·
二噁烷(4.0m，15ml，34.6当量)。将混合物在15℃搅拌0.5小时。在室温下(不加热)减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物溶解于dcm(30ml)和h2o(10ml)中。在低于5℃的温度下分批使用nahco3固体将混合物的ph调节至8～9。用dcm(20ml
×
4)萃取混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(phenomenex luna c18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：3％-33％，10min)。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(986mg，68％收率，2fa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.10(s,1h),8.15-8.11(m,2h),7.69-7.63(m,2h),7.48-7.43(m,1h),5.57-5.43(m,1h),4.83-4.76(m,2h),4.62-4.54(m,2h),4.10(s,2h),3.96-3.88(m,2h),3.84-3.61(m,3h),3.44(s,1h),3.36-3.32(m,1h),2.65-2.00(m,10h)；
19
f nmr(376mhz,甲醇-d4)δ＝-106.77,-139.32,-173.93；lcms[esi,m 1]:585.3。
[2173]
实施例282
[2174][2175]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇
[2176][2177]
步骤a.n-(5-溴萘-1-基)-1,1,1-三甲基-n-(三甲基甲硅烷基)硅烷胺。在n2下在-78℃向5-溴萘-1-胺(10.0g，45.0mmol，1.0当量)在thf(150ml)中的溶液中添加lihmds(1m，
在thf中，99.1ml，2.2当量)。混合物立即变成深红色溶液。添加后，将混合物升温至20℃。混合物最初变得褐色混浊，然后在升温至20℃时变成深红色溶液。在20℃继续搅拌5分钟。然后，将溶液再次冷却至-78℃并逐滴添加tmscl(10.3g，94.6mmol，12.0ml，2.1当量)。添加后，将所得混合物缓慢升温至20℃并在20℃搅拌1小时。将混合物浓缩至干燥并用己烷萃取残余物。过滤固体并进一步用己烷萃取。将合并的萃取物浓缩，得到为红色油状物的标题化合物(16.5g，粗品)。
[2178]
步骤b.5-氟萘-1-胺。将n-(5-溴萘-1-基)-1,1,1-三甲基-n-(三甲基甲硅烷基)硅烷胺(57.8g，157mmol，1.0当量)在n2下溶解于thf(700ml)中并冷却至-78℃，然后逐滴添加n-buli(2.5m，94.7ml，1.5当量)。添加后，将混合物搅拌15分钟并添加n-氟-n-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(79.5g，252mmol，1.6当量)。将所得混合物缓慢升温至20℃持续1小时。将反应混合物用水(200ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
300ml)萃取。将萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。然后通过柱色谱(sio2，石油)纯化残余物。合并所有含有期望产物的级分并在真空下浓缩。将残余物用meoh(200ml)和hcl(30ml，1.0m)处理3分钟。然后将混合物浓缩并用nahco3碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取并减压浓缩，得到残余物。使用mecn/水(0-95％，含0.1tfa)对残余物进行反相纯化，得到为褐色固体的标题化合物(10g，39％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.59(t,j＝8.4hz,2h),7.43-7.31(m,2h),7.21-7.08(m,1h),6.84(dd,j＝0.8,7.6hz,1h),4.17(s,2h)。
[2179]
步骤c.2,4-二溴-5-氟萘-1-胺。在0℃下向5-氟萘-1-胺(8.55g，53.0mmol，1.0当量)在acoh(80ml)中的溶液中添加br2(18.5g，115mmol，5.96ml，2.18当量)在acoh(80ml)中的溶液。将混合物在70℃搅拌1小时。过滤反应混合物，并用acoh(200ml)洗涤滤饼。然后将残余物添加到15％naoh水溶液(100ml)中。将混合物搅拌20分钟并过滤。将固体用水(200ml)洗涤并在真空下干燥，得到为黑色固体的标题化合物(15.5g，81％收率)，其不经纯化即用于下一步骤。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.84(s,1h),7.65-7.58(m,1h),7.49-4.41(m,1h),7.26-7.21(m,1h),4.66(br s,2h)。
[2180]
步骤d.5-溴-6-氟萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑。将2,4-二溴-5-氟萘-1-胺(15.5g，48.6mmol，1.0当量)溶解于acoh(325g，5.42mol，310ml，111当量)和丙酸(38.5g，519mmol，38.7ml，10.7当量)中并冷却至0℃。然后添加nano2(5.03g，72.9mmol，1.5当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟并升温至20℃持续1小时。过滤反应混合物并用水(200ml)洗涤滤饼。获得为黄色固体的标题化合物(9g，69％收率)并且其不经纯化即用于下一步骤。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.53(td,j＝4.8,8.0hz,1h),7.19(s,1h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),7.03(ddd,j＝0.8,8.0,12.4hz,1h)。
[2181]
步骤e.4-溴-5-氟萘-2-醇。在0℃下向5-溴-6-氟萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑(9.0g，33.70mmol，1.0当量)在etoh(120ml)和thf(60ml)中的悬浮液中添加nabh4(2.6g，68.7mmol，2.0当量)。立即产生泡泡。将混合物在0℃搅拌0.5小时。将混合物用nahso4(10％，100ml)淬灭并真空浓缩以除去etoh。然后用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取混合物。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)纯化残余物，得到为黑色固体的标题化合物(5.2g，52％收率)。lcms[esi,m-1]:238.9。
[2182]
步骤f.溴-8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘。向4-溴-5-氟萘-2-醇(5.2g，21.6mmol，1.0
当量)在dcm(100ml)中的溶液中添加diea(6.97g，53.9mmol，9.39ml，2.5当量)和momcl(3.1g，38.5mmol，2.92ml，1.78当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。将反应混合物用水(100ml)稀释并用dcm(3
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(4.2g，65％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.58(d,j＝2.4hz,1h),7.53(d,j＝8.4hz,1h),7.42-7.34(m,2h),7.09(ddd,j＝1.2,7.6,13.2hz,1h),5.28(s,2h),3.52(s,3h)。
[2183]
步骤g.2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将溴-8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘(1.0g，3.51mmol，1.0当量)、pin2b2(2.23g，8.77mmol，2.5当量)、koac(1.03g，10.5mmol，3当量)、pd(dppf)cl2(256mg，350μmol，0.1当量)在二噁烷(20ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。然后将混合物在n2气氛下在110℃搅拌1小时。将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(1.4g，103％收率)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.42(t,j＝2.0hz,1h),7.39-7.30(m,2h),7.02(ddd,j＝1.2,7.6,11.6hz,1h),5.30(s,2h),3.51(s,3h),1.45(s,12h)。
[2184]
步骤h.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500mg，907μmol，1.0当量)、2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(421mg，1.27mmol，1.4当量)、k3po4(1.5m，1.81ml，3.0当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(66.1mg，90.7μmol，0.1当量)在thf(10ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(650mg，98％收率)。lcms[esi,m 1]:721.3。
[2185]
步骤i.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇。向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(630mg，874μmol，1.0当量)在acn(7ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，7ml)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex luna c18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：1％-30％，11min)。收集期望级分并冻干，得到为灰白色固体的标题化合物(400.1mg，68％收率，1.7fa)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.11(s,1h),8.43(s,2h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.40(td,j＝5.2,8.0hz,1h),7.34(t,j＝2.0hz,1h),7.19-7.14(m,1h),6.92(dd,j＝7.6,13.2hz,1h),5.53(dt,j＝3.2,52.4hz,1h),4.84-4.76(m,2h),4.67-4.52(m,2h),4.13(br s,2h),4.01-3.89(m,2h),3.86-3.64(m,3h),3.41-3.32(m,1h),2.71-2.43(m,2h),2.42-2.19(m,3h),2.17-1.95(m,
5h)。lcms[esi,m 1]:577.3。
[2186]
实施例283
[2187][2188]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚
[2189][2190]
步骤a.1-溴-3-氯-2-环丙基苯。向1-溴-3-氯-2-碘苯(5.0g，15.8mmol，1.0当量)和k3po4(12.0g，56.7mmol，3.60当量)在二噁烷(9ml)和h2o(3ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(576mg，788μmol，0.05当量)。然后将环丙基硼酸(1.76g，20.5mmol，1.30当量)添加到混合物中。将混合物在100℃下搅拌18小时。完成后，将反应混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1-20:1)，得到标题化合物(3.30g，72％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.47(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.31(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.00(td,j＝0.8,8.0hz,1h),1.83-1.73(m,1h),1.24-1.16(m,2h),0.81-0.76(m,2h)。
[2191]
步骤b.2-(3-溴-5-氯-4-环丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将1-溴-3-氯-2-环丙基苯(2.30g，9.93mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.81g，29.8mmol，4.32ml，3.0当量)、(ir(ome)(cod))2(329mg，497μmol，0.05当量)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(160mg，596μmol，0.06当量)在己烷(40ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在60℃搅拌2小时。完成后，浓缩反应混合物，得到标题化合物(4.0g，粗品)。褐色油状物。
[2192]
步骤c.3-溴-5-氯-4-环丙基苯酚。向2-(3-溴-5-氯-4-环丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.6g，10.1mmol，1.0当量)在thf(30ml)和h2o(15ml)中的溶液中添加acoh(38.8g，647mmol，37.0ml，64.2当量)和h2o2(21.8g，192mmol，18.5ml，19.1当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用h2o(5ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱(c18，0.1％甲酸条件)纯化残余物，得到标题化合物(1.7g，两步68％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,
nmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.12(s,1h),6.98(d,j＝2.4hz,1h),6.80(d,j＝2.8hz,1h),5.62-5.40(m,1h),4.85-4.75(m,2h),4.63-4.52(m,2h),4.09(br s,2h),3.89(br dd,j＝5.2,13.6hz,2h),3.85-3.74(m,1h),3.73-3.62(m,2h),3.39-3.32(m,1h),2.68-2.42(m,2h),2.40-2.31(m,1h),2.30-2.19(m,2h),2.16-1.96(m,5h),1.89-1.79(m,1h),0.62(br d,j＝7.6hz,2h),0.07(br d,j＝3.6hz,2h)；lcms[esi,m 1]:583.3。
[2197]
实施例284
[2198][2199]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯酚
[2200][2201]
步骤a.2-(3-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下向1-溴-3-氯-2-(三氟甲基)苯(5.00g，19.3mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.93g，38.5mmol,2.0当量)在thf(60ml)中的溶液中添加dtbbpy(621mg，2.31mmol，0.12当量)和(ir(ome)(cod))2(1.28g，1.93mmol，0.1当量)，将混合物在60℃搅拌2小时。完成后，将混合物浓缩，得到标题化合物(12.0g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。黑色油状物。
[2202]
步骤b.3-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯酚。在10℃下向2-(3-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(12.0g，31.1mmol，1.0当量)在thf(100ml)和h2o(50ml)中的溶液中添加acoh(74.8g，1.25mol，40.0当量)和h2o2(70.6g，623mmol，30％纯度，20.0当量)。将混合物在10℃搅拌1小时。完成后，向混合物中添加水(200ml)和etoac(200ml)。分离有机相，用饱和na2so3(200ml
×
2)洗涤，然后用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化残余物，得
到标题化合物(5.20g，两步83％收率)。黑色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.02(d,j＝2.0hz,1h),6.82(d,j＝2.0hz,1h)。
[2203]
步骤c.1-溴-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯。在0℃下向3-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯酚(5.20g，18.9mmol，1.0当量)、diea(7.33g，56.7mmol，3.0当量)在dcm(70ml)中的混合物中添加momcl(3.05g，37.9mmol，2.0当量)，并将混合物在20℃搅拌1小时。完成后，将混合物用水(50ml)淬灭并用dcm(50ml)萃取。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化残余物，得到标题化合物(4.05g，84％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.33(d,j＝2.0hz,1h),7.15(d,j＝2.0hz,1h),5.19(s,2h),3.48(s,3h)。
[2204]
步骤d.2-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下向1-溴-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯(1.00g，3.13mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.59g，6.26mmol，2.0当量)、acok(923mg，9.40mmol，3.0当量)在二噁烷(10ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(233mg，318μmol，0.1当量)，将混合物在100℃搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用饱和盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(600mg，52％收率)。黑色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.19(d,j＝2.4hz,1h),6.98(d,j＝2.4hz,1h),5.20(s,2h),3.47(s,3h),1.37(s,12h)。
[2205]
步骤e.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(25.0mg，45.4μmol，1.0当量)、2-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(20.0mg，54.6μmol，1.2当量)和k3po4(1.5m，90.8μl，3.0当量)在甲苯(2ml)中的混合物中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(3.31mg，4.55μmol，0.1当量)，然后将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物用水(10ml)稀释，然后用乙酸乙酯(2
×
15ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩。通过反相快速色谱[水(fa 0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(14.0mg，37％收率)。黄色油状物。lcms[esi,m 1]:755.2。
[2206]
步骤f.3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯酚。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40.0mg，53.0μmol，1.0当量)在acn(0.8ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，1.6ml，121当量)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物在20℃浓缩得到残余物，然后添加饱和nahco3以将ph调节至8。混合物用meoh(2ml)稀释，过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：25％-55％，10min)，得到标题化合物(9.72mg，29％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.01(s,1h),7.09(d,j＝2.0hz,1h),6.70(d,j＝
2.4hz,1h),5.43-5.18(m,1h),4.67-4.51(m,2h),4.37-4.14(m,2h),3.75-3.60(m,4h),3.30-3.16(m,3h),3.10-2.96(m,1h),2.42-2.19(m,2h),2.18-2.07(m,1h),2.06-1.94(m,2h),1.93-1.73(m,5h)。lcms[esi,m 1]:611.1。
[2207]
实施例285
[2208][2209]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-(反式-2-氟环丙基)苯基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2210][2211]
步骤a.2-乙烯基苯酚。向甲基三苯基溴化鏻(121g，338mmol，1.38当量)在thf(300ml)中的溶液中分批添加t-buok(38.0g，339mmol，1.38当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。将混合物冷却至-70℃并将2-羟基苯甲醛(30g，246mmol，26.1ml，1.0当量)分批添加到混合物中。将混合物在20℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(300ml)淬灭并用二氯甲烷(3
×
300ml)萃取。有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝300:1-50:1)纯化残余物，得到标题化合物(71g，粗品)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.41(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),7.13-6.99(m,2h),6.97-6.92(m,1h),6.82(td,j＝8.0,1.2hz,1h),5.74(dd,j＝1.6,18.0hz,1h),5.24(dd,j＝1.6,11.2hz,1h)。
[2212]
步骤b.1-(甲氧基甲氧基)-2-乙烯基苯。在0℃下向2-乙烯基苯酚(60g，499mmol，1.0当量)和diea(193g，1.50mol，261ml，3.0当量)在二氯甲烷(500ml)中的溶液中添加momcl(40.2g，499mmol，37.9ml，1.0当量)。将混合物在0-20℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水(400ml)淬灭并分离。用乙酸乙酯(3
×
400ml)萃取水层。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1-20:1)纯化残余物，得到标题化合物(15g，18％收率)。无色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.52(dd,j＝1.6,7.6hz,1h),7.26-7.20(m,1h),7.15-7.05(m,2h),7.04-6.97(m,1h),5.76(dd,j＝1.6,18.0hz,1h),5.30(dd,j＝1.2,11.2hz,1h),5.23(s,2h),3.51(s,3h)。
[2213]
步骤c.1-(2-溴-2-氟环丙基)-2-(甲氧基甲氧基)苯。在0℃下向1-(甲氧基甲氧基)-2-乙烯基苯(14.0g，85.3mmol，1.0当量)、二溴(氟)甲烷(40.9g，213mmol，2.50当量)和tebac(971mg，4.26mmol，0.05当量)在二氯甲烷(140ml)中的溶液中分批添加naoh(20.5g，
512mmol，6.0当量)在h2o(10.5ml)中的溶液。将混合物在20℃搅拌72小时。完成后，添加水(200ml)并分离有机相。用乙酸乙酯(3
×
150ml)萃取水层。合并的有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex luna c18 250mm*100mm*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：55acn％-85acn％，16min)，得到标题化合物(13g，55％收率)。褐色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.30-7.22(m,1h),7.17-7.07(m,2h),7.01-6.93(m,1h),5.33-5.23(m,2h),3.56-3.53(m,3h),2.97-2.82(m,1h),2.07-1.62(m,2h)；lcms[esi,m-31]:243.1。
[2214]
步骤d.1-(反式-2-氟环丙基)-2-(甲氧基甲氧基)苯。在0℃下向1-(2-溴-2-氟环丙基)-2-(甲氧基甲氧基)苯(13g，47.3mmol，1.0当量)在thf(130ml)中的溶液中添加lialh4(5.38g，142mmol，3.0当量)。将混合物在0-20℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用饱和na2so4水溶液(16.2ml)淬灭并过滤。用thf(3
×
30ml)洗涤滤饼。合并滤液并浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex synergi max-rp 250*50mm*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：38％-66％，20min)，得到顺式异构体(4g，41％收率)。无色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.25-7.18(m,2h),7.12(d,j＝7.6hz,1h),7.02-6.96(m,1h),5.26(s,2h),4.97-4.73(m,1h),3.53(s,3h),2.33-2.19(m,1h),1.36-1.12(m,2h)；lcms[esi,m-31]:165.2。以及标题化合物2(2.6g，27％收率)。无色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.22-7.14(m,1h),7.12-7.06(m,1h),6.93(td,j＝1.2,7.6hz,1h),6.78(dd,j＝1.6,7.6hz,1h),5.26(s,2h),4.77-4.51(m,1h),3.53(s,3h),2.73-2.58(m,1h),1.55-1.42(m,1h),1.16-1.05(m,1h)；lcms[esi,m-31]:165.2。
[2215]
步骤e.2-(反式-2-氟环丙基)苯酚。向1-(反式-2-氟环丙基)-2-(甲氧基甲氧基)苯(500mg，2.55mmol，1.0当量)在mecn(2.5ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，5ml，7.85当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，浓缩反应混合物。用饱和nahco3水溶液将残余物的ph调节至～7。用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取混合物。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(360mg，粗品)。黄色油状物。
[2216]
步骤f.三氟甲磺酸2-(反式-2-氟环丙基)苯基酯。在-40℃下向2-(反式-2-氟环丙基)苯酚(350.00mg，2.30mmol，1.0当量)、分子筛(100mg)和diea(1.19g，9.20mmol，1.60ml，4.0当量)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中添加tf2o(1.30g，4.60mmol，759μl，2.0当量)。将混合物在-40℃搅拌0.5小时。完成后，向反应混合物中添加水(5ml)并分离。用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取水层。合并的有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝20:1-3:1)纯化残余物，得到标题化合物(450mg，68％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.34-7.27(m,3h),7.01-6.93(m,1h),4.81-4.52(m,1h),2.67-2.51(m,1h),1.74-1.58(m,1h),1.19-1.09(m,1h)。
[2217]
步骤g.2-(2-(反式-2-氟环丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向三氟甲磺酸2-(反式-2-氟环丙基)苯基酯(200mg，704μmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(357mg，1.41mmol，2.0当量)和koac(276mg，2.81mmol，4.0当量)在二噁烷(3ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(51.5mg，70.4μmol，0.1当量)。将混合物在110℃搅拌1小时。完成后，向反应混合物中添加水(5ml)并用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过反相快速色谱(c18，0.1％甲酸条件)纯化残余物，得到标题化合物(160mg，87％收率)。黄
色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.78(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),7.34(dt,j＝1.6,7.6hz,1h),7.20(dt,j＝1.2,7.2hz,1h),6.75(d,j＝8.0hz,1h),4.73-4.44(m,1h),3.27-3.09(m,1h),1.55-1.43(m,1h),1.13-1.02(m,1h)。
[2218]
步骤h.3-(8-氟-7-(2-(反式-2-氟环丙基)苯基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220mg，413μmol，1.0当量)和k3po4(1.5m，825μl，3.0当量)在甲苯(3ml)中的溶液中添加ad2nbup-pd-g3(cataapd g3)(60.1mg，82.6μmol，0.2当量)和2-(2-((1s,2r)-2-氟环丙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(200mg，763μmol，1.85当量)。将混合物在90℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水(8ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
8ml)萃取。将有机层合并，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过反相快速色谱(c18，0.1％甲酸条件)纯化残余物，得到标题化合物(160mg，60％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.03(s,1h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.42-7.31(m,2h),7.02(d,j＝7.6hz,1h),4.65-4.26(m,5h),4.24-4.15(m,2h),3.80-3.55(m,2h),3.19-3.05(m,2h),2.73-2.59(m,2h),2.58-2.45(m,1h),2.17-2.06(m,2h),2.00-1.93(m,2h),1.93-1.83(m,4h),1.81-1.75(m,2h),1.72-1.64(m,2h),1.53(s,9h),1.42-1.30(m,1h),1.06-0.96(m,1h)；lcms[esi,m 1]:633.5。
[2219]
步骤i.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-(反式-2-氟环丙基)苯基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向3-(8-氟-7-(2-(反式-2-氟环丙基)苯基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(150mg，237μmol，1.0当量)在mecn(1ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，3ml，50.6当量)。将混合物在10℃搅拌0.5小时。完成后，浓缩反应混合物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：unisil 3-100c18 ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：1％-30％，10min)，得到标题化合物(5.44mg，4.2％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.18(s,1h),7.48-7.34(m,3h),7.09(d,j＝7.6hz,1h),4.83-4.76(m,2h),4.68(s,2h),4.66-4.45(m,1h),4.07(br s,2h),3.96-3.87(m,2h),3.76-3.65(m,2h),3.31-3.25(m,2h),2.40-2.28(m,3h),2.28-2.16(m,4h),2.15-2.03(m,4h),2.01-1.94(m,2h),1.38-1.25(m,1h),1.15-1.06(m,1h)；lcms[esi,m 1]:533.3。
[2220]
实施例286
[2221][2222]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-((1s,2r)-2-甲基环丙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2223][2224]
步骤a.1-溴-2-(丙-1-烯-1-基)苯。向乙基三苯基溴化鏻(55.4g，149mmol，1.38当量)在thf(200ml)中的溶液中添加t-buok(16.7g，149mmol，1.38当量)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。然后将2-溴苯甲醛(20g，108mmol，12.5ml，1当量)添加到反应混合物中。将溶液在25℃搅拌3小时。将反应物减压浓缩以除去thf。通过硅胶色谱(柱高：250mm，直径：100mm，200-300目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化残余物，得到标题化合物(12g，粗品)。白色油状物。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.62-7.52(m,1h),7.52-7.25(m,2h),7.14-7.04(m,1h),6.78-6.47(m,1h),6.25-5.86(m,1h),1.94(dd,j＝1.6,6.8hz,1h),1.80(dd,j＝1.6,7.2hz,2h)。
[2225]
步骤b.1-溴-2-(2-甲基环丙基)苯。在n2下向新鲜蒸馏的dcm(100ml)中添加znet2(1m，96.4ml，2当量)，并将溶液冷却至0℃。然后通过注射器将tfa(11.0g，96.4mmol，7.14ml，2当量)非常缓慢地添加到反应物中。将混合物搅拌20分钟后，添加ch2i2(25.8g，96.4mmol，7.78ml，2当量)。再搅拌20分钟后，添加1-溴-2-(丙-1-烯-1-基)苯(9.50g，48.2mmol，1当量)并在25℃搅拌16小时。将混合物倒入水(20ml)中并搅拌10分钟。用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取水相。合并的有机相用盐水(3
×
20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(柱高：250mm，直径：100mm，200-300目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/0)纯化残余物，得到残余物。然后通过制备型hplc(tfa条件)纯化残余物，得到标题化合物(1g，4.60mmol，10％收率)。黄色油状物。
[2226]
步骤c.4,4,5,5-四甲基-2-(2-(2-甲基环丙基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下向1-溴-2-(2-甲基环丙基)苯(950mg，4.50mmol，1当量)和4,4,5-三甲基-2-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.52g，6.75mmol，1.5当量)在二噁烷(10ml)中的混合物中一次性添加acok(884mg，9.00mmol，2当量)和pd(dppf)cl2(330mg，450μmol，0.1当量)。将混合物加热至100℃并搅拌3小时。完成后，将混合物冷却至25℃并在40℃下减压浓缩。将残余物倒入水(20ml)中。用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取水相。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型hplc(fa条件)纯化残余物，得到标题化合物(580mg，粗品)。褐色油状物；lcms[esi,m 3]:259.2。
[2227]
步骤d.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-(2-甲基环丙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下在25℃向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(454mg，852μmol，1当量)、二噁烷(10ml)和h2o(2ml)的混合物中一次性添加pd(dppf)cl2(62.4mg，85.2μmol，0.1当量)和cs2co3(555mg，1.70mmol，2当量)。然后添加4,4,5,5-四甲基-2-[2-(2-甲基环丙基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(330mg，1.28mmol，1.5当量)。将反应物加热至90℃并搅拌2小时。将
1.87(m,6h),0.93-0.82(m,2h),0.65(d,j＝6.0hz,3h),0.44-0.36(m,1h)。通过制备型hplc纯化峰2(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：10％-40％，8.5min)，得到实施例288(11.4mg，19.8μmol，5％收率)，白色固体；lcms[esi,m 1]:529.2；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.05(s,1h),7.40-7.33(m,2h),7.29-7.25(m,1h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),4.65-4.36(m,4h),3.74-3.36(m,6h),2.85-2.70(m,2h),2.32-2.19(m,2h),2.05-1.94(m,4h),1.81(br s,6h),0.92(d,j＝1.6hz,3h),0.92-0.81(m,2h),0.60-0.54(m,1h)。
[2230]
实施例287
[2231][2232]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-((1r,2s)-2-甲基环丙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2233]
参见实施例286的合成。
[2234]
实施例288
[2235][2236]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-((1r,2r)-2-甲基环丙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2237]
参见实施例286的合成。
[2238]
实施例289
[2239][2240]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-((1s,2s)-2-甲基环丙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2241]
参见实施例286的合成。
[2242]
实施例290
[2243][2244]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟-4-异丙基苯酚
[2245][2246]
步骤a.2-(3-溴-5-氟-4-异丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将1-溴-3-氟-2-异丙基苯(1.83g，8.43mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.24g，25.3mmol，3.67ml，3.0当量)、(ir(ome)(cod))2(559mg，843μmol，0.10当量)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(271mg，1.01mmol，0.12当量)在己烷(20ml)中的混合物在n2下在60℃搅拌2小时。完成后，将混合物真空浓缩，得到标题化合物(14.77g，粗品)。褐色油状物。
[2247]
步骤b.3-溴-5-氟-4-异丙基苯酚。在0℃下向2-(3-溴-5-氟-4-异丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(14.8g，粗品)在h2o(74ml)和thf(148ml)中的混合物中添加acoh(77.7g，1.29mol，74ml)和h2o2(46.4g，409mmol，39.3ml，30％纯度)。将混合物在15℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物用饱和na2so3溶液(200ml)淬灭并用乙酸乙酯(150ml)稀释。分离有机层。用乙酸乙酯(100ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(150ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝20:1-10:1)纯化残余物，得到标题化合物(2.67g，粗品)。黄色油状物；lcms[esi,m 1]:233.1。
[2248]
步骤c.1-溴-3-氟-2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯。在0℃下向3-溴-5-氟-4-异丙基苯酚(2.67g，粗品)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中添加diea(4.44g，34.4mmol，5.99ml)和momcl(1.63g，20.2mmol，1.54ml)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，混合物用水(10ml)淬灭，然后分离。用二氯甲烷(20ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(25ml)洗
140.053,-173.647。sfc条件：“柱：chiralcel od-3 50
×
4.6mm i.d.,3um；流动相：a相为co2并且b相为meoh acn(0.05％dea)；梯度洗脱：在co2中的50％meoh acn(0.05％dea)，流速：3ml/min；检测器：pda；柱温：35c；背压：100巴”。lcms[esi,m/2 1,m 1]:285.4,569.2。
[2252]
实施例291
[2253][2254]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-异丙基苯酚
[2255][2256]
步骤a.1-溴-3-氯-2-(丙-1-烯-2-基)苯。将1-溴-3-氯-2-碘-苯(5g，15.7mmol，1.0当量)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.91g，17.3mmol，1.1当量)、pd(dppf)cl2(576mg，787μmol，0.05当量)、k3po4(10.0g，47.2mmol，3.0当量)在二噁烷(90ml)和h2o(30ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在90℃搅拌5小时。将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚)纯化残余物，得到标题化合物(2.7g，74％收率)。无色油状物，1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.50(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.35(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.05(t,j＝8.0hz,1h),5.40-5.34(m,1h),4.92(s,1h),2.07-2.02(m,3h)。
[2257]
步骤b.1-溴-3-氯-2-异丙基苯。在n2下向1-溴-3-氯-2-(丙-1-烯-2-基)苯(1g，4.32mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液中添加pto2(200mg)。将悬浮液在真空下脱气并用h2吹扫数次。将混合物在h2(15psi)下在20℃搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚)纯化残余物，得到标题化合物(760mg，75％收率)。无色油状物；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.57-7.49(m,1h),7.39-7.29(m,1h),7.03(t,j＝8.0hz,1h),3.92(br s,1h),1.42(d,j＝7.2hz,6h)。
[2258]
步骤c.2-(3-溴-5-氯-4-异丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将1-溴-3-氯-2-异丙基苯(1g，4.28mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.64g，12.8mmol，1.86ml，3.0当量)、(ir(ome)(cod))2(170mg，256μmol，0.06当量)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(80.4mg，299μmol，0.07当量)在己烷(20ml)中的混合
(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(109mg，375μmol，2当量)、k3po4(1.5m，在h2o中，375μl，3当量)和[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(13.7mg，18.8μmol，0.1当量)在thf(2ml)中的混合物在60℃搅拌2小时。完成后，将混合物用水(5.0ml)稀释，用乙酸乙酯(2
×
5.0ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(110mg，88％收率)。黄色油状物；lcms[esi,m 1]:661.3。
[2270]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(95mg，144μmol，1当量)在hcl
·
二噁烷(4m，2ml，55.6当量)和乙腈(1ml)中的混合物在25℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：9％-29％，8min)，得到标题化合物(25.6mg，27％收率，2fa)。白色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1h),7.82(dt,j＝5.2,8.0hz,1h),7.59-7.48(m,1h),7.36(d,j＝7.6hz,1h),4.77(br d,j＝13.2hz,2h),4.66(s,2h),4.05(br d,j＝13.6hz,2h),3.95-3.84(m,2h),3.75-3.66(m,2h),3.30-3.24(m,2h),2.39-2.30(m,2h),2.27-1.94(m,10h)；lcms[esi,m 1]:561.3。
[2271]
实施例293
[2272][2273]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-(二氟甲基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2274][2275]
步骤a.2-(2-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下向1-溴-2-(二氟甲基)苯(500mg，2.42mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(920mg，3.62mmol，1.5当量)、acok(711mg，7.24mmol，3.0当量)在二噁烷(4ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(177mg，242μmol，0.1当量)，并将混合物在100℃搅拌3小时。完成后，将反应溶液用8ml乙酸乙酯稀释，过滤，用8ml盐水洗涤，并用5ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(450mg，69％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.78(br d,j＝7.2hz,1h),7.61(d,j＝
7.6hz,1h),7.49-7.40(m,1h),7.38-7.32(m,1h),7.29-7.10(m,1h),1.25(s,12h)。
[2276]
步骤b.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-(二氟甲基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，188μmol，1.0当量)、2-(2-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(95.3mg，375μmol，2.0当量)、k3po4(1.5m，374μl，3.0当量)在thf(1.5ml)中的溶液中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(13.7mg，18.8μmol，0.1当量)，将混合物在60℃搅拌2小时。完成后，将混合物用5ml乙酸乙酯稀释，并用5ml饱和盐水洗涤。用5ml乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(75.0mg，64％收率)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:625。
[2277]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-(二氟甲基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-(二氟甲基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(65.0mg，104μmol，1.0当量)在acn(1ml)中的溶液中添加hcl/二噁烷(4m，2ml，76.9当量)，将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物在25℃浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：unisil 3-100c18 ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：1％-30％，10min)，得到标题化合物(31.45mg，49％收率，2fa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.05(s,1h),7.87-7.82(m,1h),7.60(d,j＝3.2hz,3h),7.15-6.86(m,1h),4.67(s,2h),4.61(br d,j＝12.4hz,2h),3.98-3.87(m,4h),3.84-3.76(m,2h),3.00-2.88(m,2h),2.42-2.31(m,2h),2.26-2.16(m,2h),2.14-1.84(m,8h)。lcms[esi,m 1]:525。
[2278]
实施例294
[2279][2280]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-氟-2-甲基苯基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2281][2282]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(3-氟-2-甲基苯基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。
将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，187μmol，1.0当量)、(3-氟-2-甲基-苯基)硼酸(43.3mg，281μmol，1.5当量)、k3po4(1.5m，在h2o中，375μl，3.0当量)和[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(13.7mg，18.8μmol，0.1当量)在thf(2ml)中的混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，将混合物用水(5.0ml)稀释，用乙酸乙酯(2
×
5ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(105mg，91％收率)。黄色油状物；lcms[esi,m 1]:607.4。
[2283]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-氟-2-甲基苯基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(3-氟-2-甲基苯基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(95mg，157μmol，1.0当量)、hcl
·
二噁烷(4m，2ml，51.1当量)和乙腈(1ml)的混合物在25℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：6％-26％，8min)，得到标题化合物(15.1mg，16％收率，2fa)。白色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.15(s,1h),7.41-7.33(m,1h),7.26-7.20(m,2h),4.80(br d,j＝13.2hz,2h),4.67(s,2h),4.09(br s,2h),3.92(br d,j＝13.6hz,2h),3.75-3.66(m,2h),3.30-3.26(m,2h),2.39-2.30(m,2h),2.26-2.05(m,11h),2.02-1.95(m,2h)；lcms[esi,m 1]:507.3。
[2284]
实施例295
[2285][2286]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-乙基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2287][2288]
步骤a.(叔丁基(1r,5s)-3-(7-(2-乙基苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，188μmol，1.0当量)、(2-乙基苯基)硼酸(56.3mg，375μmol，2.0当量)和k3po4(1.5m，375μl，3.0当量)在thf(2.28ml)中
的混合物中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(13.7mg，18.8μmol，0.10当量)。将混合物在60℃搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(2ml)和水(3ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(3ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(4ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(70mg，61％收率)。褐色固体。lcms[esi,m/2 1,m 1]:302.4,603.4。
[2289]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-乙基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-3-(7-(2-乙基苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(65mg，108μmol，1.0当量)在mecn(1ml)中的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，2ml，74当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：7％-27％，8min)，得到标题化合物(23.0mg，37％收率，1.5fa)。灰白色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1h),7.49-7.41(m,2h),7.37-7.31(m,2h),4.84-4.78(m,2h),4.68(s,2h),4.13(br s,2h),3.95(br d,j＝13.6hz,2h),3.76-3.68(m,2h),3.31-3.25(m,2h),2.60(q,j＝7.6hz,2h),2.39-2.31(m,2h),2.28-2.16(m,4h),2.15-2.07(m,4h),2.05-1.98(m,2h),1.08(t,j＝7.6hz,3h)。lcms[esi,m/2 1,m 1]:252.3,503.3。
[2290]
实施例296
[2291][2292]
2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-n,n-二甲基苯胺
[2293][2294]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-(二甲基氨基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，188μmol，1.0当量)、n,n-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(92.7mg，375μmol，2.0当量)和k3po4(1.5m，375μl，3.0当量)在thf(2.28ml)中的混合物中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(13.7mg，18.8μmol，0.10当量)。将混合物在60
℃搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(2ml)和水(3ml)稀释并分离有机层。用乙酸乙酯(3ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(4ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa 0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(96mg，82％收率)。黄色固体。lcms[esi,m/2 1,m 1]:309.9,618.4。
[2295]
步骤b.2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-n,n-二甲基苯胺。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-(二甲基氨基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(91.0mg，147μmol，1.0当量)在mecn(1ml)中的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，2ml，54.0当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：0％-20％，8min)，得到标题化合物(19.4mg，21％收率，2fa)。黄色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1h),7.48-7.41(m,1h),7.33(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),7.23(d,j＝7.6hz,1h),7.10(td,j＝0.8,7.6hz,1h),4.80(br d,j＝13.2hz,2h),4.67(s,2h),4.13(br s,2h),3.94(br d,j＝13.6hz,2h),3.76-3.66(m,2h),3.30-3.25(m,2h),2.56(s,6h),2.38-2.31(m,2h),2.28-2.16(m,4h),2.15-2.06(m,4h),2.04-1.97(m,2h)。lcms[esi,m/2 1,m 1]:259.9,518.3。
[2296]
实施例297
[2297][2298]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2299][2300]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，188μmol，1.0当量)、(2-环丙基苯基)硼酸(61.0mg，377μmol，2.01当量)在thf(1.5ml)中的混合物中添加k3po4(1.5m，374μl，2.99当量)和[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(13.7mg，18.8μmol，0.1当量)，并且将混合物在60℃搅拌2小时。完成后，将反应溶液用水(5ml)稀释，并用乙酸乙酯(5ml x 2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，
过滤并浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(70.0mg，61％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:615.4。
[2301]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60.0mg，97.6μmol，1.0当量)在acn(1ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，2.0ml，82.0当量)，并将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物在20℃浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：unisil 3-100c18 ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：3％-33％，10min)，得到标题化合物(29.45mg，51％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.08(s,1h),8.43(br s,2h),7.42-7.34(m,2h),7.29(d,j＝7.6hz,1h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),4.65(s,2h),4.61(br d,j＝12.4hz,2h),3.94-3.70(m,6h),2.98-2.83(m,2h),2.43-2.28(m,2h),2.26-2.14(m,2h),2.14-2.04(m,2h),1.92-1.84(m,2h),2.02-1.84(m,5h),0.87-0.73(m,2h),0.69-0.57(m,2h)。lcms[esi,m 1]:515.3。
[2302]
实施例298
[2303][2304]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-异丙基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶
[2305][2306]
步骤a.2-(3-氯-2-异丙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下在20℃向1-溴-3-氯-2-异丙基苯(500mg，2.14mmol，1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.36g，5.35mmol，2.5当量)和koac(630mg，6.42mmol，3.0当量)在二噁烷(10ml)中的混合物中一次性添加pd(dppf)cl2(156mg，214μmol，0.1当量)。将混合物在100℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(sio2，pe/ea＝1/0至50/1)纯化残余物，得到标题化合物(300mg，50％收率)；黄色油状物。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.50-7.45(m,1h),7.38-7.34(m,1h),7.09(t,j＝7.6hz,1h),3.78-3.66(m,1h),1.40(d,j＝7.2hz,6h),1.37(s,12h)。
[2307]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(3-氯-2-异丙基苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a
(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下在25℃向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg，375μmol，1.0当量)和2-(3-氯-2-异丙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(158mg，563μmol，1.5当量)在thf(4ml)中的混合物中一次性添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(54.7mg，75μmol，0.2当量)和磷酸三钾(tripotassium；phosphate)(1.5m，750μl，3.0当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用h2o(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到标题化合物(180mg，74％收率)；黄色固体；lcms[esi,m 1]:651.3。
[2308]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-异丙基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在n2下在0℃向(1r,5s)-3-(7-(3-氯-2-异丙基苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(80mg，123μmol，1.0当量)在acn(0.5ml)中的混合物中一次性添加hcl
·
二噁烷(4m，0.5ml，16当量)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。完成后，浓缩混合物。然后将残余物用饱和nahco3水溶液碱化至ph～8并用dcm(3
×
15ml)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex gemini nx-c18(75*30mm*3um)；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：24％-54％，8min)。收集期望级分并真空浓缩以除去乙腈。将混合物冻干，得到标题化合物(17.3mg，25％收率)；白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝8.99(s,1h),7.47-7.41(m,1h),7.25-7.18(m,1h),7.18-7.13(m,1h),4.58(br d,j＝12.0hz,2h),4.19(s,2h),3.72-3.58(m,4h),3.19-3.07(m,3h),2.71-2.60(m,2h),2.16-2.06(m,2h),1.99-1.81(m,7h),1.75-1.60(m,3h),1.33(br d,j＝6.8hz,6h)。lcms[esi,m 1]:551.3。
[2309]
实施例299
[2310][2311]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-氟-2-异丙基苯基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2312][2313]
步骤a.1-溴-3-氟-2-异丙烯基-苯。将1-溴-3-氟-2-碘-苯(4.5g，14.96mmol，1当量)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.77g，16.5mmol，1.1当量)、k3po4(9.53g，44.9mmol，3当量)和pd(dppf)cl2(1.09g，1.50mmol，0.1当量)在二噁烷(60ml)和h2o(15ml)中的混合物在n2下在100℃搅拌2小时。完成后，将混合物用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，乙酸乙酯/石油醚＝0/1)纯化残余物，得到标题化合物(2.6g，81％收率)。黄色油状物。rf＝0.77(0:1，乙酸乙酯/石油醚)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.41-7.35(m,1h),7.11(dt,j＝6.0,8.0hz,1h),7.06-7.00(m,1h),5.43-5.37(m,1h),4.98(s,1h),2.05(s,3h)。
[2314]
步骤b.1-溴-3-氟-2-异丙基-苯。在n2下，向1-溴-3-氟-2-异丙烯基-苯(2.60g，12.1mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(60ml)中的混合物中添加pto2(260mg)。将混合物在25℃下在15psi的h2下搅拌3.5小时。完成后，将反应混合物过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.43g，92％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。黄色油状物。rf＝0.9(0:1，乙酸乙酯/石油醚)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.35-7.32(m,1h),7.04-6.93(m,2h),3.60-3.48(m,1h),1.36(d,j＝1.6hz,3h),1.34(d,j＝1.6hz,3h)。
[2315]
步骤c.2-(3-氟-2-异丙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下向1-溴-3-氟-2-异丙基-苯(500mg，2.30mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.17g，4.61mmol，2.0当量)和koac(678mg，6.91mmol，3.0当量)在二噁烷(10ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(168mg，230μmol，0.10当量)。在n2下将混合物在110℃搅拌1.5小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(8ml)和水(10ml)稀释，然后分离有机层。用乙酸乙酯(2
×
8ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝30:1-20:1)纯化残余物，得到标题化合物(240mg，37％收率)。黄色油状物。rf＝0.7(10:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.46-7.43(m,1h),7.14(dt,j＝5.2,7.6hz,1h),7.04(ddd,j＝1.2,8.0,12.0hz,1h),3.69-3.59(m,1h),1.36-1.35(m,15h),1.33(d,j＝1.6hz,3h)。
[2316]
步骤d.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-氟-2-异丙基苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(260mg，488μmol，1.0当量)、2-(3-氟-2-异丙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(193mg，732μmol，1.5当量)、
k3po4(1.5m，975μl，3.0当量)和[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(35.5mg，48.8μmol，0.10当量)在thf(4ml)中的混合物在n2下在60℃搅拌1小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(256mg，83％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:635.3。
[2317]
步骤e.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(3-氟-2-异丙基苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-氟-2-异丙基苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，157μmol，1.0当量)在mecn(1ml)中的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，2ml，51当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：12％-32％，9min)，得到标题化合物(53.0mg，55％收率，fa)。黄色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1h),7.36(td,j＝5.2,8.0hz,1h),7.24-7.18(m,1h),7.13(d,j＝7.6hz,1h),4.82(br d,j＝13.2hz,2h),4.68(s,2h),4.12(br s,2h),3.95(br d,j＝13.6hz,2h),3.72(m,2h),3.34-3.26(m,2h),2.79(m,1h),2.39-2.30(m,2h),2.28-2.17(m,4h),2.16-2.05(m,4h),2.04-1.97(m,2h),1.31(s,3h),1.29(s,3h)。lcms[esi,m/2 1,m 1]:268.4,535.3。
[2318]
实施例300
[2319][2320]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-(仲丁基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2321][2322]
步骤a.三氟甲磺酸2-(仲丁基)苯基酯。在-40℃下向2-(仲丁基)苯酚(1.0g，6.66mmol，1.0当量)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中添加diea(3.44g，26.6mmol，4.64ml，4.0当量)和tf2o(2.82g，9.99mmol，1.65ml，1.5当量)。将混合物在-40℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物用h2o(10ml)淬灭并分离。用二氯甲烷(10ml)萃取水相。合并的有机层用饱和
盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物，得到标题化合物(1.78g，95％收率)。无色油状物。rf＝0.7(5:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.39-7.31(m,2h),7.29-7.22(m,2h),3.05(m,1h),1.63(m,2h),1.25(d,j＝6.8hz,3h),0.85(t,j＝7.2hz,3h)。
[2323]
步骤b.2-(2-(仲丁基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向三氟甲磺酸2-(仲丁基)苯基酯(1.78g，6.31mmol，1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.20g，12.6mmol，2.0当量)在二噁烷(16ml)中的混合物中添加koac(1.86g，18.9mmol，3.0当量)。将混合物脱气，然后在n2下添加pd(dppf)cl2(461mg，631μmol，0.10当量)。将混合物在n2下在110℃搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(10ml)和水(15ml)稀释，然后分离有机层。用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(1.23g，75％收率)。褐色油状物。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.74(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),7.42-7.36(td,j＝1.2,7.2hz,1h),7.29-7.25(m,1h),7.17(td,j＝1.2,7.2hz,1h),3.44(m,1h),1.67-1.59(m,1h),1.56-1.48(m,1h),1.36(s,12h),1.23(d,j＝6.8hz,3h),0.84(t,j＝7.2hz,3h)。
[2324]
步骤c.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-(仲丁基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)\吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，188μmol，1.0当量)、2-(2-(仲丁基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(97.6mg，375μmol，2.0当量)和k3po4水溶液(1.5m，375μl，3.0当量)在thf(2.28ml)中的混合物中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(13.66mg，18.76μmol，0.1当量)。将混合物在60℃搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(2ml)和水(4ml)稀释，然后分离有机层。用乙酸乙酯(5ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(110mg，90％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:631.4。
[2325]
步骤d.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-(仲丁基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-(仲丁基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(105mg，166μmol，1.0当量)在mecn(1ml)中的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，2ml，48当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：15％-35％，8min)，得到标题化合物(51.4mg，58％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1h),7.53-7.45(m,2h),7.36-7.28(m,2h),4.84-4.79(m,2h),4.68(s,2h),4.13(br s,2h),3.94(br d,j＝14.4hz,2h),3.76-3.67(m,2h),3.34-3.32(m,1h),3.30-3.26(m,1h),2.61-2.51(m,1h),2.39-2.31(m,2h),2.28-2.16(m,4h),2.14-1.99(m,6h),1.68-1.47(m,2h),1.21(d,j＝6.8hz,3h),0.68(t,j＝7.2hz,3h)。lcms[esi,m/2 1,m 1]:266.4,531.4。
[2326]
实施例301
[2327][2328]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-异丙基-3-甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2329][2330]
步骤a.3-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚。将2-溴-3-甲基-苯酚(5g，26.7mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(8.98g，53.4mmol，2.0当量)、k3po4(17.0g，80.2mmol，3.0当量)、pd(dppf)cl2(1.96g，2.67mmol，0.1当量)在二噁烷(42ml)和h2o(14ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在90℃搅拌12小时。将反应混合物用水(60ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至30/1)纯化残余物，得到该标题化合物(3g，76％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.08(t,j＝8.0hz,1h),6.78(t,j＝8.0hz,2h),5.54-5.51(m,1h),5.39-5.31(m,1h),5.10-5.03(m,1h),2.26(s,3h),2.04(d,j＝0.8hz,3h)。
[2331]
步骤b.2-异丙基-3-甲基苯酚。在n2下向3-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚(3g，20.2mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液中添加pto2(460mg，2.02mmol，0.1当量)。将悬浮液在真空下脱气并用h2吹扫数次。将混合物在h2(15psi)下在10℃搅拌6小时。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物(3g，98％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝6.95(t,j＝8.0hz,1h),6.74(d,j＝7.6hz,1h),6.56(d,j＝8.0hz,1h),4.64(s,1h),3.37-3.25(m,1h),2.35(s,3h),1.40(s,3h),1.38(s,3h)。
[2332]
步骤c.三氟甲磺酸2-异丙基-3-甲基苯基酯。在-40℃下向2-异丙基-3-甲基苯酚(2.9g，19.3mmol，1.0当量)在dcm(60ml)中的溶液中添加diea(7.49g，57.9mmol，10.1ml，3.0当量)和tf2o(8.17g，28.9mmol，4.78ml，1.5当量)。将混合物在-40℃搅拌3小时。将反应混合物用水(60ml)稀释并分离有机层。用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取水相。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)纯化残余物，得到标题化合物(3g，55％收率)。无色油状物。
[2333]
步骤d.2-(2-异丙基-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将三氟甲磺酸2-异丙基-3-甲基苯基酯(3g，10.6mmol，1.0当量)、pin2b2(5.40g，21.3mmol，2.0
当量)、koac(3.13g，31.9mmol，3.0当量)和pd(dppf)cl2(778mg，1.06mmol，0.1当量)在二噁烷(25ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在110℃搅拌1小时。将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(sio2，pe/ea＝1/0至50/1)纯化残余物，得到标题化合物(2.1g，76％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.43(d,j＝7.2hz,1h),7.18-7.13(m,1h),7.10-7.03(m,1h),3.52-3.42(m,1h),2.39(s,3h),1.38(s,12h),1.37(s,3h),1.35(s,3h)。
[2334]
步骤e.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(2-异丙基-3-甲基苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg，375μmol，1.0当量)、2-(2-异丙基-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(195mg，750μmol，2.0当量)、k3po4(1.5m，在水中，750μl，3.0当量)和[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(27.3mg，37.5μmol，0.1当量)在甲苯(4.0ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在90℃搅拌1小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取。合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到标题化合物(130mg，54％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:631.5。
[2335]
步骤f.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-异丙基-3-甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-异丙基-3-甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，95.1μmol，1.0当量)在mecn(0.5ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，1.0ml)。将混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物浓缩，并且接着将反应混合物用水(0.5ml)稀释。用饱和nahco3水溶液将混合物碱化至ph～8。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters x bridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：30％-60％，10min)。收集期望级分并真空浓缩以除去乙腈。将混合物冻干，得到标题化合物(25.66mg，51％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.99(s,1h),7.24-7.20(m,1h),7.20-7.14(m,1h),7.08-7.03(m,1h),4.58(br d,j＝11.6hz,2h),4.16(s,2h),3.69-3.56(m,4h),3.15-3.04(m,3h),2.68-2.58(m,2h),2.51(s,3h),2.15-2.04(m,2h),1.93-1.79(m,7h),1.76-1.56(m,3h),1.23(br d,j＝6.0hz,6h)；lcms[esi,m 1]:531.4。
[2336]
实施例302
[2337][2338]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2339][2340]
步骤a.1-溴-2-(二氟甲氧基)-3-氟苯。向2-溴-6-氟苯酚(2g，10.5mmol，1当量)在dmf(50ml)和h2o(7ml)中的混合物中添加cs2co3(6.82g，20.9mmol，2当量)和2-氯-2,2-二氟-乙酸钠(3.99g，26.2mmol，2.5当量)。在n2下将混合物在100℃搅拌6小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用盐水(3
×
100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.4g，95％收率)并且其不经进一步纯化即用于下一步骤。无色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.33(td,j＝1.6,7.6hz,1h),7.11-7.01(m,2h),6.73-6.30(m,1h)。
[2341]
步骤b.2-(2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将1-溴-2-(二氟甲氧基)-3-氟苯(700mg，2.90mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.48g，5.81mmol，2当量)、pd(dppf)cl2(213mg，290μmol，0.1当量)和koac(855mg，8.71mmol，3当量)在二噁烷(10ml)中的混合物在110℃搅拌1小时。完成后，将混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(400mg，48％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.54-7.47(m,1h),7.29-7.19(m,2h),6.79-6.37(m,1h),1.36(s,12h)。
[2342]
步骤c.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]
嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，188μmol，1当量)、2-(2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(108mg，375μmol，2当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(13.7mg，18.7μmol，0.1当量)和k3po4(1.5m，在thf中，375μl，3当量)在thf(2ml)中的混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，将混合物用水(5.0ml)稀释，并用乙酸乙酯(2
×
5.0ml)萃取。合并的有机层用盐水(5.0ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(110mg，89％收率)。黄色油状物。lcms[esi,m 1]:659.3。
[2343]
步骤d.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，152μmol，1当量)和hcl/二噁烷(4m，1ml，26.4当量)以及乙腈(0.5ml)的混合物在15℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：9％-29％，8min)，得到标题化合物(57.39mg，60％收率，1.4fa)。灰白色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.17(s,1h),8.45(br s,1h),7.54-7.39(m,3h),6.95-6.55(m,1h),4.82(br d,j＝13.2hz,2h),4.69(s,2h),4.16(br s,2h),3.97(br d,j＝13.6hz,2h),3.72(td,j＝6.8,11.6hz,2h),3.33-3.26(m,2h),2.40-2.30(m,2h),2.30-1.99(m,10h)。fnmr:-83.170,-130.150,-139.040。lcms[esi,m 1]:559.3。
[2344]
实施例303
[2345][2346]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-(二氟甲氧基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2347][2348]
步骤a.1-溴-2-(二氟甲氧基)苯。在n2气氛下将2-溴苯酚(2g，11.6mmol，1当量)、
2-氯-2,2-二氟-乙酸钠(3.08g，20.2mmol，1.75当量)、cs2co3(7.53g，23.1mmol，2当量)在dmf(25ml)中的混合物在105℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水(1l)中并用ea(30ml
×
4)萃取。合并的有机层用h2o(25ml
×
4)、盐水(25ml
×
5)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(6g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。白色胶状物；rf＝0.47(10/1石油醚/乙酸乙酯)；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.62(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),7.33-7.29(m,1h),7.22(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.11(dt,j＝1.6,7.6hz,1h),6.71-6.71(m,1h)；
19
f nmr(376mhz,氯仿-d)δ＝-81.3。
[2349]
步骤b.2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将1-溴-2-(二氟甲氧基)苯(1.2g，粗品，实际量为3g)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.05g，8.07mmol，1.5当量)、acok(1.06g，10.8mmol，2当量)和pd(dppf)cl2(400mg，546μmol，1.02e-1当量)在二噁烷(25ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。在n2气氛下将混合物在100℃搅拌1.5小时。将反应混合物用h2o(100ml)稀释并用ea(25ml
×
4)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝3/17]纯化残余物，得到标题化合物(0.55g，27％收率两步)。红褐色油状物；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.66(dd,j＝2.0,7.6hz,1h),7.55(dt,j＝2.0,8.0hz,1h),7.28(dt,j＝0.8,7.2hz,1h),7.04(t,1h),7.27-6.80(m,1h),1.29(s,12h)；
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ＝-81.5；rt＝1.05min。
[2350]
步骤c.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-(二氟甲氧基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg，225μmol，1当量)和k3po4(1.5m，0.5ml，3.33当量，在h2o中)在thf(2.5ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(17mg，23.3μmol，1.04e-1当量)，然后添加2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(100mg，270μmol，1.20当量，73％纯度)。将混合物在60℃下搅拌2.5小时。将反应混合物用h2o(10ml)稀释并用ea(15ml
×
4)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝1/1]纯化残余物，得到标题化合物(130mg，89％收率)。淡黄色胶状物；lcms[esi,m 1]:641.3。
[2351]
步骤d.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-(二氟甲氧基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在低于15℃的温度下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-(二氟甲氧基)苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90mg，139μmol，1当量)在mecn(2ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，0.5ml)。将混合物在15℃搅拌0.5小时。在室温下(不加热)减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物溶解于dcm(20ml)和h2o(5ml)中。在低于10℃的温度下用nahco3固体将混合物的ph调节至8。用dcm(10ml
×
4)萃取混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：3_phenomenex luna c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：5％-25％，8min)。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(30.5mg，34％收率，1.8fa)。灰白
色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.16(s,1h),8.47(s,1.8h),7.63-7.58(m,2h),7.44-7.34(m,2h),6.86(t,1h),4.79(d,j＝13.2hz,2h),4.67(s,2h),4.07(s,2h),3.91(d,j＝13.2hz,2h),3.74-3..68(m,2h),3.30-3.26(m,2h),2.38-2.32(m,2h),2.26-2.16(m,4h),2.14-1.94(m,6h)；
19
f nmr(376mhz,甲醇-d4)δ＝-82.7,-139；lcms[esi,m 1]:541.2。
[2352]
实施例304
[2353][2354]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-环丙基-3-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2355][2356]
步骤a.3-(7-(2-环丙基-3-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，187μmol，1.0当量)、(2-环丙基-3-氟-苯基)硼酸(67.5mg，375μmol，2.0当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(13.6mg，18.7μmol，0.1当量)和k3po4(1.5m，375μl，3.0当量)在thf(3ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在60℃搅拌3小时。将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到为黄色油状物的标题化合物(40mg，28％收率)。lcms[esi,m 1]:633.4。
[2357]
步骤b.4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-环丙基-3-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向3-(7-(2-环丙基-3-氟苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(35mg，55.3μmol，1.0当量)在acn(0.1ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，1.75ml)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：3％-33％，10min)。收集期望级分并冻干，得到为灰白色固体的标题化合物(13.7mg，39％收率，1.9fa)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.15(s,1h),7.42-7.32(m,1h),7.27-7.16(m,2h),4.79(br d,j＝13.2hz,2h),4.67(s,2h),4.06(br s,2h),3.90(br d,j＝13.2hz,2h),3.75-3.65(m,2h),3.30-3.23(m,2h),2.39-2.30(m,2h),2.27-1.94(m,
10h),1.89-1.80(m,1h),0.73-0.60(m,2h),0.43-0.31(m,2h)；lcms[esi,m 1]:533.3。
[2358]
实施例305
[2359][2360]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-(1-甲基环丙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2361][2362]
步骤a.3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-(1-甲基环丙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(150mg，281μmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-[2-(1-甲基环丙基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(145mg，563μmol，2.0当量)和k3po4(1.5m，563μl，3.0当量)在thf(4ml)中的混合物中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(20.5mg，28.1μmol，0.10当量)。将混合物在n2下在60℃搅拌1小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(165mg，93％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:629.4。
[2363]
步骤b.4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-(1-甲基环丙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-(1-甲基环丙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，159μmol，1.0当量)和乙腈(1ml)的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，2ml，50当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：10％-30％，9min)，得到标题化合物(67.1mg，73％收率，fa)。灰白色。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.15(s,1h),7.59(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.46(td,j＝1.2,7.6hz,1h),7.34(dt,j＝1.2,7.6hz,1h),7.25(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),4.80(br d,j＝13.6hz,2h),4.68(s,2h),4.11(br s,2h),3.92(br d,j＝13.2hz,2h),3.75-3.67(m,2h),3.34-3.26(m,2h),2.39-2.32(m,2h),2.21(m,4h),2.15-2.06(m,4h),2.04-1.98(m,2h),1.32(s,3h),0.61-0.56(m,2h),0.40-0.34(m,2h)。lcms[esi,m/2 1,m 1]:265.4,529.3。
[2364]
实施例306
[2365][2366]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(4-异丙基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2367][2368]
步骤a.3-溴-4-异丙基吡啶。将3-溴吡啶(10g，63.3mmol，6.10ml，1.0当量)在thf(200ml)中的溶液冷却至0℃。然后逐滴添加bf3.et2o(9.88g，69.6mmol，8.59ml，1.1当量)并在0℃搅拌15分钟。将反应混合物冷却至-50℃，然后逐滴添加锂；氯(异丙基)镁；氯化物(58.4ml，1.3m，1.2当量)，并将反应混合物在-50℃搅拌30分钟。然后逐滴添加2,3,5,6-四氯-1,4-苯醌(31.1g，126mmol，2.0当量)并将混合物升温至20℃并搅拌2小时。完成后，浓缩混合物，然后将反应混合物用水(200ml)稀释。用乙酸乙酯(3
×
200ml)萃取水层。合并的有机层用盐水(300ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化残余物(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1/0至20:1)，得到标题化合物(5.1g，37％收率)；红色油状物；lcms[esi,m 1]:200.1。
[2369]
步骤b.4-异丙基-3-(三甲基甲锡烷基)吡啶。向3-溴-4-异丙基吡啶(1g，5.00mmol，1.0当量)和三甲基(三甲基甲锡基)锡烷(4.09g，12.5mmol，2.59ml，2.5当量)在甲苯(20ml)中的混合物中添加pd(pph3)4(578mg，500μmol，0.1当量)。将反应物脱气并用n2吹扫3次，然后加热至110℃并搅拌10小时。完成后，将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化残余物(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1/0至15:1)，得到标题化合物(0.66g，47％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.52-8.47(m,2h),7.20(d,j＝5.6hz,1h),2.81-2.68(m,1h),1.26(d,j＝6.6hz,6h),0.48-0.26(m,9h)。
[2370]
步骤c.3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(4-异丙基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(375mg，704μmol，1.0当量)和4-异丙基-3-(三甲基甲锡烷基)吡啶(400mg，1.41mmol，2.0当量)在甲苯(8ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(51.5mg，70.4μmol，0.1当量)和binap(87.7mg，141μmol，0.2当量)以及cui(40.2mg，211μmol，0.3当量)。然后将其脱气并用n2吹扫3次。将反应物在105℃搅拌10小时。完成后，将反应混合物用h2o(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]纯化残余物，得到标题化合物(100mg，23％收率)，红色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.03(s,1h),8.67-8.53(m,2h),7.37(d,j＝5.2hz,1h),4.58(br d,j＝12.4hz,2h),4.48-4.30(m,2h),4.21(br s,2h),3.79-3.61(m,2h),3.21-3.06(m,2h),3.04-2.94(m,1h),2.70-2.60(m,2h),2.16-2.06(m,2h),2.01-1.68(m,10h),1.53(s,9h),1.21(d,j＝6.8hz,6h)lcms[esi,m 1]:618.3。
[2371]
步骤d.4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(4-异丙基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(4-异丙基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(90mg，146μmol，1.0当量)和acn(2ml)的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，2ml，54.9当量)。然后将其脱气并用n2吹扫3次。将反应物在15℃搅拌20分钟。完成后，浓缩混合物。用饱和nahco3水溶液将残余物调节至ph＝8。将混合物用meoh稀释并通过制备型hplc纯化(柱：waters xbridge c18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：16％-46％，10min)。收集期望级分并真空浓缩以除去acn。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(25.3mg，33％收率)，灰白色固体；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.03(s,1h),8.62(d,j＝5.6hz,1h),8.55(s,1h),7.36(d,j＝5.6hz,1h),4.64-4.55(m,2h),4.17(s,2h),3.72-3.59(m,4h),3.15-3.06(m,2h),3.05-2.96(m,1h),2.69-2.59(m,2h),2.16-2.05(m,2h),1.95-1.79(m,8h),1.71-1.62(m,2h),1.20(d,j＝6.8hz,6h)。lcms[esi,m 1]:518.3。
[2372]
实施例307
[2373][2374]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-异丙基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2375][2376]
步骤a.3-溴-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶。在0℃向甲基(三苯基)溴化鏻(methyl(triphenyl)phosphonium；bromide)(2.68g，7.50mmol，1.5当量)、thf(15ml)和dmf(15ml)的混合物中添加t-buok(842mg，7.50mmol，1.5当量)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。在0℃下添加在thf(3ml)中的1-(3-溴吡啶-2-基)乙酮(1g，5.0mmol，1.0当量)。将混合物在20℃搅拌2小时。完成后，将反应物倒入冰水(500ml)中并用乙酸乙酯(150ml
×
6)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1)纯化残余物，得到标题化合物(0.6g，60％收率)。无色油状物；rf＝0.57(10:1，石油醚/乙酸乙酯)；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝8.52(dd,j＝1.6,4.8hz,1h),7.90(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.07(dd,j＝4.4,8.4hz,1h),5.47-5.38(m,1h),5.30-5.23(m,1h),2.22-2.17(m,3h)。
[2377]
步骤b.(2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)硼酸。将3-溴-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(200mg，1.01mmol，1.0当量)在thf(5ml)中的溶液脱气并用n2吹扫3次。在-70℃下逐滴添加n-buli(2.5m，0.5ml，1.24当量)并将混合物在n2气氛下在-70℃搅拌0.5小时。在-70℃下添加2-异丙氧基-4,6-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(208mg，1.21mmol，1.2当量)，并将混合物在-70℃搅拌0.5小时。然后将混合物在-70～15℃下搅拌1小时。在0℃下逐滴添加hcl(2m，在h2o中)(将混合物的ph调节至2)并将混合物在0～15℃搅拌0.5小时。完成后，在低于5℃的温度下用25％nh3·
h2o将反应混合物的ph调节至8～9并减压浓缩，得到残余物。用反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝1/0]纯化残余物，得到标题化合物(250mg，粗品)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:164.1。
[2378]
步骤c.(2-异丙基吡啶-3-基)硼酸。向(2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)硼酸(250mg，粗品)在meoh(10ml)中的溶液中添加pto2(50mg)。在h2气氛(15psi)下将混合物在15℃搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，并且将滤液减压浓缩，得到标题化合物(210mg，粗品)。淡黄色固体；lcms[esi,m 1]:166.1。
[2379]
步骤d.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(2-异丙基吡啶-3-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(110mg，206μmol，1.0当量)、(2-异丙基吡啶-3-基)硼酸(70mg，粗品)、k2co3(86mg，622μmol，3.02当量)、二环己基-[2-(2,6-二异丙氧基苯基)苯基]磷烷(10mg，21.4μmol，0.1当量)在二噁烷(1.2ml)和h2o(0.3ml)中的混合物脱气
并用n2吹扫3次。添加[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；二环己基-[2-(2,6-二异丙氧基苯基)苯基]磷烷(18mg，21.5μmol，0.1当量)并将混合物在n2下在110℃搅拌4小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(1ml)和h2o(3ml)稀释。用乙酸乙酯(2ml
×
4)萃取混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa 0.1％)/乙腈＝13/7]纯化残余物，得到标题化合物(23mg，17％收率)。淡黄色胶状物；lcms[esi,m 1]:618.3。
[2380]
步骤e.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-异丙基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在低于10℃的温度下向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(2-异丙基吡啶-3-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(23mg，37.2μmol，1.0当量)在acn(1ml)中的溶液中逐滴添加hcl
·
二噁烷(4m，1ml)。将混合物在10℃搅拌1小时。在10℃下(不加热)减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物溶解于meoh(0.5ml)和mecn(1ml)中。用溶解于mecn(3ml)中的25％nh3·
h2o(0.1ml)将混合物的ph调节至7～8。通过制备型hplc纯化残余物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：0％-20％，10min)，得到标题化合物(7.36mg，31％收率，1.8fa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.19(s,1h),8.68(dd,j＝1.6,4.8hz,1h),7.82(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),7.43(dd,j＝4.8,8.0hz,1h),4.79(d,j＝13.2hz,2h),4.69(s,2h),4.02(s,2h),3.90(d,j＝12.8hz,2h),3.75-3.69(m,2h),3.32-3.28(m,2h),3.10-3.00(m,1h),2.40-2.33(m,2h),2.28-2.20(m,4h),2.16-2.09(m,2h),2.06-1.95(m,4h),1.25(d,j＝6.8hz,6h)；lcms[esi,m 1]:518.3。
[2381]
实施例308
[2382][2383]
(3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基(2-((4-((二甲基氨基)甲基)苄基)氧基)乙基)氨基甲酸酯
[2384][2385]
步骤a.4-((2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)甲基)苯甲醛。在0℃下向2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.0g，10.5mmol，1.0当量)在thf(40ml)中的溶液中添加nah(836mg，20.9mmol，60％纯度，2.0当量)，并且将混合物在20℃搅拌0.5小时。然后在0℃下添加4-(溴甲基)苯甲醛(2.5g，12.5mmol，1.2当量)，并且将反应物升温至20℃持续12小时。完成后，过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝6:1)纯化残余物，得到标题化合物(1.31g，40％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.96(s,1h),7.89-7.82(m,2h),7.78(d,j＝8.0hz,2h),7.76-7.68(m,2h),7.43(d,j＝7.6hz,2h),4.62(s,2h),4.01-3.93(m,2h),3.82-3.75(m,2h)。
[2386]
步骤b.2-(2-((4-((二甲基氨基)甲基)苄基)氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮。在0℃下向4-((2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)甲基)苯甲醛(1.31g，4.24mmol，1.0当量)在thf(20ml)中的溶液中添加n-甲基甲胺(2m，在thf中，3.18ml，1.5当量)并将混合物在20℃搅拌3小时。然后在0℃添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.80g，8.47mmol，2.0当量)。将混合物升温至20℃并搅拌3小时。完成后，过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(水(0.1％甲酸)/乙腈))纯化残余物，得到标题化合物(0.63g，43％收率)。无色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.85(dd,j＝2.8,5.2hz,2h),7.72(dd,j＝3.2,5.2hz,2h),7.26-7.17(m,4h),4.53(s,2h),3.94(t,j＝6.0hz,2h),3.73(t,j＝5.6hz,2h),3.37(s,2h),2.22(s,6h)。lcms[esi,m 1]:339.1。
[2387]
步骤c.2-((4-((二甲基氨基)甲基)苄基)氧基)乙胺。向2-(2-((4-((二甲基氨基)甲基)苄基)氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.63g，1.86mmol，1.0当量)在乙醇(15ml)中的溶液中添加水合肼(1.10g，18.6mmol，1.07ml，85％纯度，10.0当量)。将混合物在80℃搅拌1小时。完成后，过滤反应混合物，并且将滤液减压浓缩，得到标题化合物(575mg，粗品)。白色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝7.36-7.27(m,4h),4.55(s,2h),3.57(t,j＝5.2hz,2h),3.47(s,2h),2.89(t,j＝5.2hz,2h),2.23(s,6h)。
[2388]
步骤d.(3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯。向(1r,5s)-叔丁基-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-1-甲基-4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(根据实施例280步骤a合成，50.0mg，61.4μmol，1.0当量)在ch3cn(1ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，500μl，32.5当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。完成后，将混合物直接减压浓缩，得到标题化合物(57mg，粗品)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:714.3。
[2389]
步骤e.(3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基(2-((4-((二甲基氨基)甲基)苄基)氧基)乙基)氨基甲酸酯。向(3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯(57mg，79.8μmol，1.0当量)和2-((4-((二甲基氨基)甲基)苄基)氧基)乙胺(49.9mg，239μmol，3.0当量)在dmf(1ml)中的溶液中添加diea(51.6mg，399μmol，69.5μl，5.0当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。完成后，过滤混合物并通过制备型hplc纯化滤液(柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％tfa)-acn]；b％：20％-30％，7min)。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(10.5mg，10％收率，3tfa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1h),8.16(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),8.03(dd,j＝1.2,8.4hz,1h),7.74-7.66(m,1h),7.64-7.57(m,2h),7.56-7.44(m,5h),5.35(br s,1h),5.03-4.89(m,3h),4.80-4.72(m,1h),4.59(s,2h),4.33-4.24(m,4h),4.23-4.02(m,2h),4.02-3.93(m,2h),3.58(t,j＝5.2hz,2h),3.51-3.34(m,3h),3.18(br s,3h),2.84(s,6h),2.56-2.35(m,2h),2.24-2.06(m,4h)；lcms[esi,m 1]:783.0。
[2390]
实施例309
[2391][2392]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-异丙基苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2393][2394]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(2-异丙基苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(110mg，206μmol，1当量)和k3po4(1.5m，在h2o中，0.5ml，3.6当量)在thf(1.5ml)中的溶液脱气并用n2吹扫3次，添加2-(2-异丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(51mg，310μmol，1.5当量)和[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(15mg，20.6μmol，0.1当量)。在n2气氛下将混合物在60℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用h2o(2ml)和盐水(1ml)稀释，并用etoac(2ml
×
4)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝2/3]纯化残余物，得到标题化合物(120mg，93％收率)。淡黄色胶状物；lcms[esi,m 1]:617.3。
[2395]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-异丙基苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(2-异丙基苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(120mg，194μmol，1当量)在mecn(4ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，1ml)。将混合物在0-15℃搅拌0.5小时。完成后，在室温下(不加热)减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物溶解于etoac(5ml)和h2o(2ml)中。在低于10℃的温度下用nahco3固体将混合物的ph调节至7～8。用etoac(5ml
×
4)萃取混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：11％-31％，9min)。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(74.2mg，62％收率，2fa)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1h),7.54-7.48(m,2h),7.35-7.28(m,2h),4.80(d,j＝13.2hz,2h),4.67(s,2h),4.06(br s,2h),3.91(d,j＝13.2hz,2h),3.74-3.68(m,2h),3.30-3.26(m,2h),2.87-2.82(m,1h),2.38-2.31(m,2h),2.26-1.95(m,10h),1.18(d,j＝6.8hz,6h)；lcms[esi,m 1]:517.3。
[2396]
实施例310
[2397][2398]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-氯苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2399][2400]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-氯苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在n2下在25℃向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg，562μmol，1.0当量)和甲苯(5ml)的混合物中一次性添加k3po4(1.5m，1.13ml，3当量)。接着添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(61.4mg，84.4μmol，0.15当量)和(2-氯苯基)硼酸(440mg，2.81μmol，5.0当量)。将悬浮液在真空下脱气并用n2吹扫数次。将混合物加热至80℃并搅拌1小时。完成后，将混合物过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(0.1％fa条件)纯化粗产物，得到标题化合物(180mg，49％收率，93％纯度)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:609.1。
[2401]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-氯苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-氯苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(180mg，295μmol，1当量)和acn(0.5ml)的混合物中添加hcl
·
二噁烷(0.5ml)，并将反应混合物在25℃搅拌10分钟。完成后，将混合物真空浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：1％-30％，10min)，得到标题化合物(70.1mg，43％收率，1.9fa)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.15(s,1h),7.62-7.47(m,4h),4.80(br d,j＝13.2hz,2h),4.67(s,2h),4.11-4.06(m,2h),3.92(br d,j＝13.2hz,2h),3.76-3.65(m,2h),3.30-3.26(m,2h),2.40-2.30(m,2h),2.25-1.96(m,10h)；lcms[esi,m 1]:509。
[2402]
实施例311
[2403][2404]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2405][2406]
步骤a.叔丁基-3-(7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，188μmol，1.0当量)和k3po4(1.5m，在h2o中，375μl，3.6当量)在thf(2ml)中的溶液脱气并用n2吹扫3次，并且添加(3-氯-2-甲氧基苯基)硼酸(52.4mg，281.4μmol，1.5当量)和[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(13.6mg，18.7μmol，0.1当量)。在n2气氛下将混合物在60℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用h2o(5ml)稀释，并用ea(5ml
×
3)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝2/3]纯化残余物，得到标题化合物(60mg，49％收率)。淡黄色胶状物；lcms[esi,m 1]:639.2。
[2407]
步骤b.4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在20℃下向叔丁基-3-(7-(3-氯-2-甲氧基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg，78.2μmol，1.0当量)在mecn(1ml)中的溶液中
添加hcl
·
二噁烷(4m，1ml)。将混合物在20℃搅拌1小时。完成后，在室温下减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物溶解于meoh(1ml)中。用饱和na2co3溶液将混合物的ph调节至7～8。通过制备型hplc纯化混合物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：7％-27％，9min)。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(23.8mg，49％收率，1.7fa)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.16(s,1h),7.61(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),7.42(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),7.33-7.23(m,1h),4.79(br d,j＝13.2hz,2h),4.67(s,2h),4.05(br s,2h),3.90(br d,j＝13.6hz,2h),3.76-3.64(m,5h),3.31-3.26(m,2h),2.38-1.94(m,12h)；lcms[esi,m 1]:539.2。
[2408]
实施例312
[2409][2410]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-乙基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2411][2412]
步骤a.1-溴-3-氯-2-乙烯基-苯。在0℃下，向甲基(三苯基)溴化鏻(895mg，2.51mmol，1.1当量)在thf(5ml)中的混合物中逐滴添加t-buok(1m，在thf中，2.73ml，1.2当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时并在10℃搅拌10分钟后，添加在thf(5ml)中的2-溴-6-氯-苯甲醛(500mg，2.28mmol，1.0当量)，并且将混合物在10℃搅拌21小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)稀释并分离有机层。用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化残余物，得到标题化合物(308mg，59％收率)。无色油状物。rf＝0.8(5:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.52(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.37(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.03(t,j＝8.0hz,1h),6.67(dd,j＝11.6,18.0hz,1h),5.73(dd,j＝1.2,9.2hz,1h),5.71-5.68(m,1h)。
[2413]
步骤b.1-溴-3-氯-2-乙基-苯。在n2下向1-溴-3-氯-2-乙烯基苯(308mg，1.42mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中添加pto2(40mg)。将悬浮液在真空下脱气并用h2吹扫数次。将混合物在h2(15psi)下在10℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到标题化合物(240mg，65％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。绿色油状物。rf＝0.95(0:1，乙酸乙酯/石油醚)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.46(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.33-7.29(m,1h),6.98(t,j＝8.0hz,1h),3.00(q,j＝7.6hz,2h),1.19(t,j＝7.2hz,3h)。
[2414]
步骤c.2-(3-氯-2-乙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向1-溴-3-氯-2-乙基苯(240mg，1.09mmol，1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(553mg，2.18mmol，2.0当量)在二噁烷(5ml)中的混合物中添加koac(321mg，3.27mmol，3.0当量)。将混合物脱气，然后在n2下添加pd(dppf)cl2(79.8mg，109μmol，0.10当量)。将混合物在n2下在110℃搅拌1小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(8ml)和水(8ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(8ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(175mg，58％收率)。褐色油状物。rf＝0.6(10:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.68-7.64(m,1h),7.41(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.11(t,j＝7.6hz,1h),3.08(q,j＝7.6hz,2h),1.36(s,12h),1.17(t,j＝7.6hz,3h)。
[2415]
步骤d.(1r,5s)-3-(7-(3-氯-2-乙基苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg，225μmol，1.0当量)和2-(3-氯-2-乙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(120mg，450μmol，2.0当量)在thf(3ml)中的混合物中添加k3po4(1.5m，在水中，450μl，3.0当量)。将混合物脱气，然后添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(16.40mg，22.51μmol，0.1当量)。将混合物在n2下在60℃搅拌1小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(96mg，66％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:637.2。
[2416]
步骤e.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-乙基苯基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在10℃下向(1r,5s)-3-(7-(3-氯-2-乙基苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(60.0mg，94.2μmol，1.0当量)和mecn(0.5ml)的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，1ml，42当量)。将混合物在10℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：13％-33％，9min)，得到标题化合物(12.5mg，22％收率，1.5fa)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.15(s,1h),7.55(dd,j＝0.8,7.6hz,1h),7.36-7.31(m,1h),7.29-7.24(m,1h),4.81(br d,j＝13.6hz,2h),4.68(s,2h),4.12(br s,2h),3.94(br d,j＝13.6hz,2h),3.76-3.67(m,2h),3.34-3.25(m,2h),2.74-2.66(m,2h),2.39-2.31(m,2h),2.28-2.16(m,4h),2.14-1.97(m,6h),1.05(t,j＝7.2hz,3h)。lcms[esi,m/2
1,m 1]:269.4,537.1。
[2417]
实施例313
[2418][2419]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-甲氧基-3-甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2420][2421]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-甲氧基-3-甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg，281μmol，1.00当量)、(2-甲氧基-3-甲基-苯基)硼酸(142mg，855μmol，3.04当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(41.0mg，56.3μmol，0.20当量)和k3po4(1.50m，500μl，2.67当量)在thf(2.0ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在60℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用h2o(5.0ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[c18，0.1％fa的水溶液，0-50％mecn]纯化残余物，得到标题化合物(120mg，69％收率)。白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.02(s,1h),7.32-7.27(m,2h),7.16-7.11(m,1h),4.56(br d,j＝12.4hz,2h),4.39-4.36(m,2h),4.19(s,2h),3.77-3.58(m,2h),3.55(s,3h),3.15-3.07(m,2h),2.68-2.60(m,2h),2.38(s,3h),2.13-2.04(m,2h),1.99-1.93(m,2h),1.90-1.83(m,4h),1.81-1.73(m,2h),1.71-1.62(m,2h),1.53(s,9h)；lcms[esi,m 1]:619.3。
[2422]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-甲氧基-3-甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-甲氧基-3-甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，162μmol，1.00当量)在mecn(2.0ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，1.0ml)。将混合物在0℃搅拌15分钟。完成后，将反应混合物用h2o(5ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：7％-27％，9min)并冻干，得到标题化合物(53.4mg，54％收率，1.9fa)。灰白色固体；1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝9.14(s,1h),7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.32-7.25(m,1h),7.19(t,j＝7.6hz,1h),4.83-4.75(m,2h),
4.67(s,2h),4.11-4.05(m,2h),3.91(d,j＝13.2hz,2h),3.76-3.66(m,2h),3.50(s,3h),3.30-3.25(m,2h),2.41-2.37(m,3h),2.36-2.31(m,2h),2.30-2.15(m,4h),2.14-1.96(m,6h)；lcms[esi,m 1]:519.2。
[2423]
实施例314
[2424][2425]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇
[2426][2427]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg，281μmol，1.0当量)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(188mg，367μmol，1.3当量)和k3po4(1.5m，在水中，563μl，3.0当量)在thf(2ml)中的混合物中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(20.5mg，28.1μmol，0.1当量)，并且将混合物脱气并在60℃搅拌2小时。完成后，将混合物用ea(10ml)和水(5ml)稀释，并用ea(10ml)萃取。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(185mg，74％收率)。黄色固体；lcms[esi,m 1]:883.5。
[2428]
步骤b.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]
嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(185mg，209μmol，1.0当量)在dmf(3ml)中的溶液中添加csf(318mg，2.09mmol，10当量)，并将混合物在20℃搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物并通过反相快速色谱[水(fa0.1％)/乙腈]纯化滤液，得到标题化合物(135mg，88％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:727.4。
[2429]
步骤c.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130mg，179μmol，1.0当量)在meoh(3ml)中的溶液中添加pd/c(26.0mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用h2吹扫数次。将混合物在h2(15psi)下在15℃搅拌0.5小时。完成后，过滤混合物并浓缩，得到标题化合物(110mg，82％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:731.4。
[2430]
步骤d.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(105mg，144μmol，1.0当量)在acn(1ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，2ml)，并将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物在20℃浓缩，得到残余物。用饱和nahco3溶液将残余物的ph调节至～8。通过制备型hplc纯化混合物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：13％-33％，10min)，得到标题化合物(47.65mg，51％收率)。灰白色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1h),7.74-7.63(m,1h),7.32(d,j＝2.4hz,1h),7.26(t,j＝9.6hz,1h),7.05(d,j＝2.8hz,1h),4.86-4.74(m,2h),4.67(s,2h),4.06(br d,j＝7.6hz,2h),4.00-3.84(m,2h),3.78-3.64(m,2h),3.30-3.25(m,2h),2.56-2.42(m,1h),2.41-2.29(m,2h),2.29-1.95(m,11h),0.79(t,j＝7.6hz,3h)。lcms[esi,m 1]:587.4。
[2431]
实施例315
[2432][2433]
2-(2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醇
[2434][2435]
步骤a.2-(2-溴苯乙氧基)四氢-2h-吡喃。在0℃下向2-(2-溴苯基)乙醇(2g，9.95mmol，1当量)、tsoh
·
h2o(94.6mg，497μmol，0.05当量)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中逐滴添加dhp(1.26g，14.9mmol，1.5当量)。将混合物在15℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用h2o(30ml)和饱和nahco3水溶液(5ml)稀释。将二氯甲烷层分离，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到标题化合物(2.4g，84％收率)。无色油状物；rf＝0.71(3:1，石油醚/乙酸乙酯)；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.54(dd,j＝1.2,8.0hz,1h),7.32-7.29(m,1h),7.24(dt,j＝1.2,7.6hz,1h),7.08(td,j＝1.6,7.6hz,1h),4.62(t,j＝3.2hz,1h),3.96(dt,j＝7.2,9.8hz,1h),3.85-3.70(m,1h),3.66(dt,j＝7.2,9.8hz,1h),3.52-3.45(m,1h),3.07(t,j＝7.2hz,2h),1.86-1.62(m,3h),1.57-1.49(m,3h)。
[2436]
步骤b.4,4,5,5-四甲基-2-(2-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将2-(2-溴苯乙氧基)四氢-2h-吡喃(1g，3.51mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.34g，5.26mmol，1.5当量)和acok(860mg，8.76mmol，2.5当量)在二噁烷(25ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。添加pd(dppf)cl2(154mg，210μmol，0.06当量)。将混合物在n2下在105℃搅拌3小时。完成后，将反应混合物用h2o(100ml)稀释并用乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝1/9]纯化残余物，得到标题化合物(1g，85％收率)。黑褐色液体；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.82-7.75(m,1h),7.38-7.34(m,1h),7.27-7.23(m,1h),7.22-7.19(m,1h),4.63-4.59(m,1h),4.00-3.87(m,1h),3.78-3.72(m,1h),3.67-3.57(m,1h),3.48-3.41(m,1h),3.25-3.17(m,2h),1.84-1.60(m,3h),1.55-1.44(m,3h),1.35(s,12h)。
[2437]
步骤c.(1r,5r)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg，281μmol，1.0当量)和k3po4(1.5m，在h2o中，0.6ml，3.20当量)在thf(2.4ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。添加[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(21mg，28.8μmol，0.1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(150mg，451μmol，1.60当量)。在n2下将混合物在65℃搅
拌2.5小时。完成后，将反应混合物用h2o(2ml)稀释并用乙酸乙酯(2ml
×
4)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝1/1]纯化残余物，得到标题化合物(140mg，65％收率)。淡黄色泡沫；lcms[esi,m 1]:703.4。
[2438]
步骤d.2-(2-(4-((1r,5r)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)乙醇。在10℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80mg，114μmol，1.0当量)在mecn(2ml)中的溶液中逐滴添加hcl
·
二噁烷(4m，4ml，140当量)。将混合物在10℃搅拌0.5小时。完成后，在10℃下(不加热)减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物溶解于meoh(0.5ml)和mecn(1ml)中。用25％nh3·
h2o(0.1ml，溶解于mecn(3ml)中)将混合物的ph调节至7～8。通过制备型hplc纯化混合物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：2％-22％，10min)，得到标题化合物(13.3mg，19％收率，1.8fa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1h),7.49-7.39(m,4h),4.79(d,j＝13.2hz,2h),4.67(s,2h),4.05(s,2h),3.90(d,j＝13.6hz,2h),3.73-3.60(m,4h),2.82(t,j＝6.4hz,2h),2.36-1.89(m,14h)；lcms[esi,m 1]:519.3。
[2439]
实施例316
[2440][2441]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-氟-6-甲基苯基)-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2442]
在步骤h中用(2-氟-6-甲基苯基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤h-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-氟-6-甲基苯基)-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(12mg，71％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 492.2(m h)。
[2443]
实施例317
[2444][2445]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-甲氧基-7-(8-甲基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2446][2447]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在室温下向(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.20g，0.47mmol)在无水thf(20ml)中的溶液中添加naome(0.20ml，0.47mmol)。搅拌30分钟后，使混合物在饱和nh4cl(75ml)与etoac(30ml)之间分配，并用etoac(2x 30ml)萃取水层。合并的有机相用盐水(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，用10-60％etoac/己烷洗脱，得到为白色粉末的(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.18g，90％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 424.1(m h)。
[2448]
步骤b.(1r,5s)-3-(8-氟-2-甲氧基-7-(8-甲基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.17g，0.62mmol)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.18g，0.42mmol)和2m k2co3的水溶液(0.65ml，1.3mmol)以及在二噁烷(4ml)中的pd(pph3)4(48mg，0.042mmol)的溶液用氩气喷射并在85℃下加热过夜。添加更多的4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(50mg)和pd(pph3)4(15mg)并且将反应物加热至85℃持续3小时。混合物用水(60ml)稀释并用etoac(3x 30ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，用0-35％etoac/己烷洗脱，得到为黄色泡沫的(1r,5s)-3-(8-氟-2-甲氧基-7-(8-甲基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(44mg，20％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 530.2(m h)。
[2449]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-甲氧基-7-(8-甲基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-3-(8-氟-2-甲氧基-7-(8-甲基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(44mg，0.084mmol)在dcm(2ml)中的0℃溶液中添加tfa(0.15ml，1.7mmol)。将混合物在室温搅拌4.5小时。将溶液倒入饱和碳酸氢盐(20ml)和etoac(15ml)的混合物中。用etoac(2x15ml)萃取水层。合并的有机层用饱和碳酸氢盐(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，用0-20％meoh/dcm洗脱，得到为黄色泡沫的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-甲氧基-7-(8-甲基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(33mg，90％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 430.2(m h)。
[2450]
实施例318
[2451][2452]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-醇
[2453][2454]
步骤a.((4-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。在n2下向4-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(1.0g，4.7mmol)和咪唑(0.42g，6.1mmol)在dmf(12ml)中的溶液中添加tbs-cl(0.85g，5.6mmol)。将溶液在室温搅拌2h。混合物用乙酸乙酯(30ml)淬灭，用水(20ml
×
2)洗涤，干燥(na2so4)，并浓缩至干燥。通过快速色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(1.5g，95％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3):δ7.38(d,j＝8.0hz,1h),7.23(d,j＝7.6hz,1h),7.09(t,j＝7.8hz,1h),5.30(m,1h),3.13(m,1h),2.74(m,1h),2.44(m,1h),1.93(m,1h),0.93(s,9h),0.17(s,3h),0.15(s,3h)。
[2455]
步骤b.叔丁基二甲基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)硅烷。在-70℃下，向((4-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.28g，0.86mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加正丁基锂(0.51ml，1.3mmol)。将反应物在-70℃搅拌0.5h，然后添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.26ml，1.3mmol)。将反应混合物升温至室温，用nh4cl(饱和)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机溶液干燥(na2so4)，浓缩并通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-30％)洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(0.23g，72％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3):δ7.67(d,j＝7.2hz,1h),7.39(d,j＝7.6hz,1h),7.24-7.16(m,1h),5.30-5.16(m,1h),3.32-3.20(m,1h),2＝3.00-2.72(m,1h),2.48-2.32(m,1h),1.96-1.80(m,1h),1.32(s,12h),0.94(s,9h),0.16(s,3h),0.14(s,3h)。
[2456]
步骤c.(1r,5s)-3-(7-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向具有搅拌棒的小瓶中添加(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]
辛烷-8-羧酸叔丁酯(用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤a-g合成)(50mg，0.10mmol)、叔丁基二甲基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)硅烷(55mg，0.15mmol)和pd(pph3)4(11mg，0.010mmol)。将小瓶用n2冲洗并用隔膜封闭。在n2下向小瓶中添加na2co3(2.0m，0.15ml，0.30mmol)和二噁烷(1ml)。将混合物在100℃加热15h，冷却至室温，并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取物用水洗涤，用盐水洗涤并干燥(na2so4)。将溶液浓缩，得到为白色固体的标题化合物(17mg，24％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 719.3(m h)。
[2457]
步骤d.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-醇甲酸酯。向(1r,5s)-3-(7-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(17mg，0.024mmol)在dcm(1.2ml)中的溶液中添加tfa(0.3ml)。将混合物在室温搅拌1h并浓缩至干燥。将残余物溶解于二噁烷(1ml)中并在室温下用氢氧化铵(0.5ml)处理15min。将混合物浓缩至干燥并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％甲酸)纯化。合并期望级分并浓缩至干燥，得到为双甲酸盐的标题产物(10mg，84％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 505.3(m h)。
[2458]
实施例319
[2459][2460]
4-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丁酸乙酯
[2461]
在步骤h中用4-羟基丁酸乙酯代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h和i进行合成，得到标题产物(2.2mg，14％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 550.2(m h)。
[2462]
实施例320
[2463]
[2464]
5-(3-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丙基)-2-羟基苯甲醛
[2465]
用2-羟基-5-(3-羟丙基)苯甲醛代替2-羟基-5-(2-羟乙基)-苯甲醛，根据实施例62进行合成，得到标题产物(4.6mg，15％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 598.2(m h)。
[2466]
实施例321
[2467][2468]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-甲基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2469][2470]
步骤a.4,4,5,5-四甲基-2-(7-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下向含有pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(31mg，0.076mmol)的小瓶中添加甲苯(0.50ml)。将混合物在n2下搅拌3min并添加1-氯-7-甲基萘(89mg，0.50mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.21g，0.81mmol)在甲苯(1ml)中的溶液。用盖子封闭小瓶并在110℃加热20h。将混合物冷却，用乙酸乙酯/己烷淬灭，并过滤。将滤液浓缩并通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脱，得到为淡黄色固体的标题化合物(94mg，70％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ8.50(s,1h),8.03(d,j＝6.8hz,1h),7.88(d,j＝8.1hz,1h),7.73(d,j＝8.3hz,1h),7.39(m,1h),7.30(d,j＝8.3hz,1h),2.55(s,3h),1.43(s,12h)。
[2471]
步骤b.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(7-甲基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向小瓶中的(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤a-g合成)(30mg，0.059mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(7-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(24mg，0.089mmol)、na2co3(2.0m，0.90ml，0.18mmol)和二噁烷(2ml)的混合物中添加pd(pph3)4(14mg，0.012mmol)。用n2喷射混合物并在95℃加热20h。将混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并、碱化并用dcm萃取。将合并的萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(19mg，52％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 613.4(m h)。
[2472]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(7-甲基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-3-(8-氟-7-(7-甲基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(19mg，0.031mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)。将混合物在室温搅拌1h并浓缩至干燥。将残余物用nh3.h2o中和并通过制备型c18 hplc纯化(gilson，0-90％ch3cn/h2o，含0.2％nh4.hco3)。合并期望级分并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(15mg，94％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 513.3(m h)。
[2473]
实施例322
[2474][2475]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-环丙基苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2476]
在步骤b中用2-(3-氯-2-环丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2,2-二氟苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-硼酸，根据实施例196进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-环丙基苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.8mg，21％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 549.3(m h)。
[2477]
实施例323
[2478][2479]
(2-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇
[2480][2481]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：在室温、氮
气下向(1-甲基吡咯烷-2,2-二基)二甲醇盐酸盐(0.25g，1.4mmol)、(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.17g，0.308mmol)和binap(38mg，0.061mmol)在甲苯(1.5ml)中的经搅拌溶液中添加cs2co3(300mg，0.93mmol)。将反应混合物用氩气喷射五分钟。添加乙酸钯(ii)(7mg，0.03mmol)，并将反应物在110℃加热过夜。将反应物冷却至室温，添加水并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。汇集的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱(0至100％meoh/dcm)纯化残余物，得到粗产物(37mg，19％)。
[2482]
步骤b.(2-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)：用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例2步骤i进行合成，得到为双tfa盐的标题产物(1.1mg，3％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 529.3(m h)。
[2483]
实施例324
[2484][2485]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-乙基异喹啉-4-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2486][2487]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-乙烯基异喹啉-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)：将3-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a
(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(根据实施例203步骤a合成，65mg，0.096mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(39mg，0.290mmol)、csf(66mg，0.430mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(11mg，0.010mmol)悬浮于1,4-二噁烷(4ml)和水(0.7ml)的混合物中。用氩气脱气后，将密封的小瓶加热至95℃持续18小时。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，并通过制备型hplc(5-95％mecn/h2o 0.1％tfa，在15分钟内)纯化残余物。使期望级分在dcm与饱和nahco3水溶液之间分配。分离有机物，用mgso4干燥并浓缩，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-乙烯基异喹啉-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(26mg，41％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 670.3(m h)。
[2488]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(5-乙基异喹啉-4-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)：将(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-乙烯基异喹啉-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(26mg，0.039mmol)溶解于乙醇(1ml)中。用氩气将溶液脱气，并且添加10％pd(oh)2/c(10mg，0.007mmol)，用氢气冲洗小瓶。将反应物在氢气气氛下搅拌1小时，通过硅藻土过滤混合物，并将滤液浓缩，得到(1r,5s)-3-(7-(5-乙基异喹啉-4-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(26mg，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 672.3(m h)。
[2489]
步骤c.4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-乙基异喹啉-4-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪)-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)：用(1r,5s)-3-(7-(5-乙基异喹啉-4-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例229步骤b进行合成，得到4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-乙基异喹啉-4-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)(5mg，24％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 572.3(m h)。
[2490]
实施例325
[2491][2492]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((6-氟-2,2-二甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2493]
用((6s,7ar)-6-氟-2,2二甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇盐酸盐(反式外
吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(67mg，0.122mmol)、2-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.13g，0.37mmol)、pd(pph3)4(3.2mg，0.012mmol)和k2co3(0.19ml，0.36mmol)合并于二噁烷(1.5ml)中并用氩气吹扫。将混合物在密封管中加热至100℃过夜。使冷却的混合物在水(30ml)与etoac(20ml)之间分配并且用etoac(2
×
15ml)萃取水层。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，用50-100％etoac/己烷洗脱，得到为橙色泡沫的(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(72mg，79％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 749.3(m h)。
[2500]
步骤c.(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(72mg，0.097mmol)和钯碳，5％，degussa型(40mg，0.38mmol)在甲醇(0.5ml)中的经搅拌混合物脱气并在h2气氛下搅拌5小时。添加更多的钯碳，5％，degussa型(40mg，0.38mmol)和thf(0.5ml)，并将反应物在h2气氛下搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应物，并用meoh洗涤硅藻土。真空浓缩合并的滤液。通过反相色谱纯化残余物，用5-95％mecn/水洗脱，得到为黄色片状物的(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(19mg，30％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 659.3(m h)。
[2501]
步骤d.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇二盐酸盐。向(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.19g，0.029mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液中添加4m hcl的二噁烷溶液(0.5ml，2.00mmol)。1小时后向反应物中添加更多的hcl(100ul)。在室温下搅拌90分钟后，将反应物真空浓缩。将固体与醚一起研磨并过滤，得到为黄色粉末的4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇二盐酸盐(10mg，58％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 559.2(m h)。
[2502]
实施例327
[2503][2504]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
[2505]
在步骤a中用((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(外消旋，反式)，根据实施例326步骤a-d进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇二盐酸盐(18mg，69％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 559.3(m h)。
[2506]
实施例328
[2507][2508]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2509]
在步骤b中用2-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2,2-二氟苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-硼酸，根据实施例196进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(12mg，68％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 577.2(m h)。
[2510]
实施例329
[2511][2512]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-(甲硫基)苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2513]
在步骤b中用2-(甲硫基)苯基硼酸代替2,2-二氟苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-硼
酸，根据实施例196进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-(甲硫基)苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(22mg，24％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 521.3(m h)。
[2514]
实施例330
[2515][2516]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇(外消旋，反式)
[2517][2518]
步骤a.((4-溴-5-氯萘-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。将咪唑(271mg，3.98mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.24g，1.6mmol)添加到4-溴-5-氯萘-2-醇(根据实施例36步骤a-c合成，0.41g，1.6mmol)在dcm(10ml)中的溶液中。将反应物搅拌30分钟并用水淬灭。分离有机物并用1n hcl水溶液和饱和nahco3水溶液洗涤。有机物用mgso4干燥并浓缩。通过快速色谱(redisep gold 24g柱，0-5％etoac/己烷)纯化残余物，得到((4-溴-5-氯萘-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.48g，82％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.60(d,j＝7.9hz,1h),7.54(d,j＝2.6hz,1h),7.48(dd,j＝1.2,7.5hz,1h),7.28(t,j＝7.8hz,1h),7.15(d,j＝2.4hz,1h),1.01(s,9h),0.26(s,6h)。
[2519]
步骤b.叔丁基((5-氯-4-(三甲基甲锡烷基)萘-2-基)氧基)二甲基硅烷。将((4-溴-5-氯萘-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.48g，1.3mmol)和六甲基二锡(1.4ml，
6.5mmol)溶解于甲苯(8ml)中。将混合物脱气并用氩气吹扫，添加四(三苯基膦)pd(0)(0.15g，0.13mmol)，并将混合物脱气并用氩气吹扫。将反应物密封并加热至110℃，持续16小时。通过硅藻土过滤冷却的混合物并浓缩。通过快速色谱(redisep gold 40g柱，0-5％etoac/己烷)纯化残余物，得到叔丁基((5-氯-4-(三甲基甲锡烷基)萘-2-基)氧基)二甲基硅烷(0.50mg，84％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.62(d,j＝8.5hz,1h),7.45-7.43(m,2h),7.29(t,j＝7.8hz,1h),7.17(d,j＝2.7hz,1h),1.03(s,9h),0.48-0.34(m,9h),0.26(s,6h)。
[2520]
步骤c.(1r,5s)-3-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用叔丁基((5-氯-4-(三甲基甲锡烷基)萘-2-基)氧基)二甲基硅烷代替5-氯-4-(三甲基甲锡烷基)异喹啉，根据实施例33步骤b进行合成，得到(1r,5s)-3-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(26mg，35％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 808.3(m h)。
[2521]
步骤d.3-(7-(8-氯-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。将(1r,5s)-3-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(20mg，0.025mmol)溶解于thf(1.5ml)中。添加四正丁基氟化铵(0.12ml，0.12mmol)的1n thf溶液并将反应物搅拌30分钟。将反应物用水淬灭并用etoac萃取3次。合并的有机物用mgso4干燥并浓缩。通过快速色谱(redisep gold 4g柱，0-10％meoh/dcm)进行纯化，得到3-(7-(8-氯-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式))(9.0mg，52％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 693.3(m h)。
[2522]
步骤e.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇(外消旋，反式)。用3-(7-(8-氯-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例229步骤b进行合成，得到标题化合物(4.0mg，46％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 593.2(m h)。
[2523]
实施例331
[2524][2525]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2526]
在步骤g中用(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(外消旋，反式)代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，并且在步骤h中用(5-甲基-1h-吲唑-4-基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)(27mg，68％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 547.3(m h)。
[2527]
实施例332
[2528][2529]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2530]
在步骤g中用(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用(5-甲基-1h-吲唑-4-基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(14mg，45％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 529.3(m h)。
[2531]
实施例333
[2532][2533]
4-(4-((6r)-6-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(外消旋，反式)
[2534][2535]
步骤a.(1r,5r,6r)-3-苄基-6-肼基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下使(1r,5r)-3-苄基-6-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.10g，0.32mmol)和1m肼在thf(3ml)中的经搅拌混合物回流6h。将反应混合物在n2流下蒸发并在高真空下干燥过夜。将残余物溶解于thf(2ml)中并在冰盐浴上冷却。逐滴添加1m硼烷的thf溶液(y0.32ml，0.32mmol)。将溶液加热至回流，持续1h，在n2下蒸发thf，并添加甲苯(2ml)。将反应混合物在n2下加热至90℃持续1h，冷却至室温，蒸发，并在硅胶上在2％至20％meoh/dcm中进行色谱分离，得到为无色固体的期望产物(47mg，28％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 333.3(m h)。
[2536]
步骤b.(1r,5r)-3-苄基-6-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将粗(1r,5r)-3-苄基-6-肼基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(47mg，0.085mmol)在无水乙醇(0.2ml)中的经搅拌溶液在n2下冷却至-78℃并逐滴添加4m氯化氢的二噁烷溶液(21μl，0.085mmol)。将溶液升温至室温，并立即添加1,3,5-三嗪
(14mg，0.17mmol)。将反应混合物加热至回流，持续3h，冷却至室温，在n2流下浓缩，并在etoac(20ml)与0.5m nahco3(10ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经na2co3干燥，真空蒸发并在硅胶上在20％至100％etoac/己烷中进行色谱分离，得到为无色粘性油状物的期望产物(15mg，43％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 370.3(m h)。
[2537]
步骤c.(1r,5r,6r)-6-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。用(1r,5r,6r)-3-苄基-6-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替1-(2-(苄氧基)乙基)-2-(氟甲基)-1h-咪唑，根据实施例168步骤d进行合成。将粗产物溶解于mtbe(2ml)中，通过棉塞过滤并蒸发。所述材料以粗品用于下一反应。lcms(mm-es apci,pos):m/z 280.2(m h)。
[2538]
步骤d.(6r)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用(1r,5r,6r)-6-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯并且用8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇代替(s)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇，根据实施例31步骤f进行合成。在反相c18，5-95％mecn-h2o 0.1％tfa上进行色谱分离，得到为tfa盐的期望化合物(15mg，45％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 726.3(m h)。
[2539]
步骤e.4-(4-((6r)-6-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(外消旋，反式)。用(6r)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例3步骤i进行合成(4.5mg，41％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 626.4(m h)。
[2540]
实施例334
[2541][2542]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2543]
在步骤b中用4,4,5,5-四甲基-2-(8-甲基萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2,2-二氟苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-硼酸，根据实施例196进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-甲基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a
(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(13mg，29％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 539.3(m h)。
[2544]
实施例335
[2545][2546]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-环丙基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2547][2548]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(8-环丙基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)。在n2下向小瓶中的(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(根据实施例241步骤a合成，33mg，0.050mmol)、环丙基硼酸频哪醇酯(42mg，0.25mmol)和碳酸铯(49mg，0.15mmol)的混合物中添加dmf(0.50ml)和水(0.10ml)，接着添加丁基二-1-金刚烷基膦(7.2mg，0.020mmol)和pd(oac)2(2.2mg，0.010mmol)。将小瓶封闭并在100℃加热15h。将混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。合并期望级分并浓缩，得到为黄色固体的粗标题化合物(4mg，5％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 665.3(m h)。
[2549]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-环丙基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶三(2,2,2-三氟乙酸酯)。向(1r,5s)-3-(7-(8-环丙基萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)(4mg，0.002mmol)在dcm(0.4ml)中的溶液中添加tfa(0.2ml)。将混合物在室温搅拌0.5h并浓缩。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并浓缩，得到为双tfa盐的标题化合物(0.5mg，28％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 565.2(m h)。
[2550]
实施例336
[2551][2552]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2553]
在步骤c中用2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(根据实施例44步骤a-c合成)代替2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷并且在步骤h中用(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(外消旋，反式)代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤c-h进行合成，然后使用实施例391步骤a去保护，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)(11mg，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 595.2(m h)。
[2554]
实施例337
[2555][2556]
4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-氯萘-2-醇
[2557][2558]
步骤a.3-甲氧基-1-(甲氧基甲氧基)萘。在0℃下向3-甲氧基萘-1-醇(0.52g，3.0mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中添加nah(60％，0.14g，3.6mmol)。将混合物在0℃搅拌10min，然后逐滴添加mom-cl(0.25ml，3.3mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h并升温至室温。混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(na2so4)并浓缩。通过快速色谱纯化残余
物，用乙酸乙酯/己烷(0-10％)洗脱，得到为浅黄色油状物的标题化合物(0.42g，64％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 219.2(m h)。
[2559]
步骤b.2-氯-3-甲氧基-1-(甲氧基甲氧基)萘。在0℃下向3-甲氧基-1-(甲氧基甲氧基)萘(0.10mg，0.48mmol)在thf(3ml)中的溶液中添加n-buli(2.5m，在己烷中，0.38ml，0.95mmol)。将溶液在0℃搅拌1h，然后添加六氯乙烷(0.22g，0.95mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30min并升温至室温。将反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(na2so4)，浓缩并通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-10％)洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(98mg，81％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 253.1(m h)。
[2560]
步骤c.2-氯-3-甲氧基萘-1-醇。向2-氯-3-甲氧基-1-(甲氧基甲氧基)萘(90mg，0.36mmol)在甲醇(1.2ml)中的溶液中添加hcl(6.0m，0.24ml，1.44mmol)。将溶液在室温搅拌2h并在50℃加热2h。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将所得溶液干燥(na2so4)并浓缩，得到为粉红色固体的粗标题化合物(70mg，94％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ8.13(d,j＝8.4hz,1h),7.68(d,j＝8.2hz,1h),7.48(m,1h),7.37(m,1h),6.82(s,1h),6.11(s,1h),4.00(s,3h)。
[2561]
步骤d.三氟甲磺酸2-氯-3-甲氧基萘-1-基酯。在0℃下向2-氯-3-甲氧基萘-1-醇(70mg，0.34mmol)在dcm(4ml)中的溶液中添加et3n(61μl，0.44mmol)，然后添加tf2o(74μl，0.44mmol)。将混合物在0℃搅拌15min并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(0-10％)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.11g，97％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.78(d,j＝7.5hz,1h),7.53(m,2h),7.23(s,1h),4.10(s,3h)。
[2562]
步骤e.2-(2-氯-3-甲氧基萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下向含有三氟甲磺酸2-氯-3-甲氧基萘-1-基酯(0.10mg，0.29mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.15mg，0.59mmol)、pdcl2(dppf)(21mg，0.029mmol)和koac(58mg，0.59mmol)的混合物的小瓶中添加1,4-二噁烷(2ml)。将小瓶封闭，并将混合物在90℃加热18h。将混合物冷却至室温，并且在n2下添加pdcl2(dppf)(21mg，0.029mmol)、koac(58mg，0.59mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.15mg，0.59mmol)。将混合物在90℃加热15h，冷却至室温，过滤，并用乙酸乙酯萃取。将滤液浓缩并通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-10％)洗脱，得到为淡绿色固体的标题化合物(80mg，86％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ7.78(d,j＝8.2hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.42(m,1h),7.35(m,1h),7.18(s,1h),3.99(s,3h),1.26(s,12h)。
[2563]
步骤f.3-(7-(2-氯-3-甲氧基萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向含有2-(2-氯-3-甲氧基萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(32mg，0.10mmol)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(用(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇，根据实施例3步骤a-g合成，17mg，0.034mmol)、pd(oac)2(1.5mg，0.0067mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(5.5mg，0.013mmol)的小瓶中添加ch3cn(0.5ml)，然后添加k2co3(2.0m，40μl，0.080mmol)。将小瓶封闭并在80℃加热2.5h。将混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用乙酸乙酯萃取。将萃取物
用水洗涤，用盐水洗涤并干燥(na2so4)。将溶液浓缩，得到为白色固体的标题化合物(10mg，44％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 663.3(m h)。
[2564]
步骤g.4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-氯萘-2-醇三(2,2,2-三氟乙酸酯)。在0℃下向(1r,5s)-3-(7-(2-氯-3-甲氧基萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(10mg，0.0151mmol)在dcm(0.50ml)中的溶液中逐滴添加bcl3的溶液(1.0m，在dcm中，75μl，0.075mmol)。将混合物在0℃搅拌15min并在室温搅拌1h。将混合物冷却至0℃并添加bbr3(1.0m，在dcm中，0.1ml，0.10mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h。添加另外的bbr3(1.0m，在dcm中，0.1ml，0.10mmol)并将混合物在室温搅拌2h。将反应物用na2co3(2.0m，0.5ml，1.0mmol)淬灭。将混合物浓缩至干燥并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为tfa盐的标题化合物(6mg，39％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 549.2(m h)。
[2565]
实施例338
[2566][2567]
2-((1r,5s,6s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)乙腈
[2568][2569]
步骤a.3-苄基-6-(氰基亚甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向(氰甲基)三甲基碘化鏻(0.41mg，1.7mmol)在四氢呋喃(11ml)中的经搅拌悬浮液中一次性添加nah(60％，70mg，1.8mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。向混合物中添加(1r,5r)-3-苄基-6-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.36g，1.1mmol)。将混
合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用nh4cl(饱和)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(na2so4)，浓缩并通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-30％)洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(0.38g，98％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 340.3(m h)。
[2570]
步骤b.2-(3-苄基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-亚基)乙腈盐酸盐。向小瓶中的(1r,5s)-3-苄基-6-(氰基亚甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.24g，0.71mmol)在1,2-二氯乙烷(7ml)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(0.31ml，2.8mmol)。将小瓶封闭，并将溶液在80℃加热18h。将溶液冷却并浓缩至干燥。将残余物在50℃用meoh(10ml)处理2h并浓缩至干燥，得到为黑色固体的粗标题化合物。lcms(mm-es apci,pos):m/z 240.2(m h)。
[2571]
步骤c.3-苄基-6-(氰基亚甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯。在0℃下向2-((1r,5s)-3-苄基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-亚基)乙腈盐酸盐在dcm(7.0ml)中的悬浮液中添加et3n(0.29ml，2.1mmol)，然后添加氯甲酸苄酯(0.12ml，0.84mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h。将混合物浓缩并通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-30％)洗脱，得到为黄色油状物的标题化合物(0.17g，66％，经2步)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 374.2(m h)。
[2572]
步骤d.6-(氰基亚甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯盐酸盐。向小瓶中的(1r,5s,e)-3-苄基-6-(氰基亚甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(98mg，0.26mmol)在1,2-二氯乙烷(3ml)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(0.11ml，1.0mmol)。将小瓶封闭，将混合物在80℃加热2天并在90℃加热18h。将混合物冷却，浓缩至干燥，并用甲醇(2ml)淬灭。将溶液在50℃加热2h并浓缩至干燥。将残余物与己烷一起研磨并干燥，得到为白色固体的粗标题化合物。lcms(mm-es apci,pos):m/z 284.2(m h)。
[2573]
步骤e.6-(氰基亚甲基)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯。向烧瓶中的8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(25mg，0.056mmol)、6-(氰基亚甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯盐酸盐(38mg，0.12mmol)、2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(64mg，0.17mmol)的混合物中添加dma(1ml)，然后添加dipea(68μl，0.39mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h并在60℃加热10min。将溶液冷却至室温并用两滴nh3.h2o(28％)淬灭。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化混合物。合并期望级分并浓缩以除去ch3cn。其余溶液用nahco3(饱和)碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(17mg，43％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 712.3(m h)。
[2574]
步骤f.(1r,5s,6s)-6-(氰甲基)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯。在-20℃下向(1r,5s,e)-6-(氰基亚甲基)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(17mg，0.024mmol)在thf(0.80ml)中的溶液中逐滴添加l-selectride(1.0m，在thf中，72μl，0.072mmol)。将溶液在-20℃搅拌0.5h，用nh4cl(饱和，0.2ml)淬灭，并升温至室温。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化混合物。
合并期望级分并浓缩以除去ch3cn。其余溶液用nahco3(饱和)碱化并用dcm萃取。将合并的dcm萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(12mg，70％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 714.3(m h)。
[2575]
步骤g.2-((1r,5s,6s)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)乙腈三盐酸盐。在室温下向(1r,5s,6s)-6-(氰甲基)-3-(8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(12mg，0.017mmol)在dcm(0.80ml)中的溶液中添加bcl3(1.0m，在己烷中，84μl，0.084mmol)。将混合物在室温搅拌10min。向混合物中添加另外的bcl3(1.0m，在己烷中，0.10ml，0.10mmol)并将反应物在室温搅拌0.5h。将混合物浓缩至干燥并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(8mg，67％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 580.3(m h)。
[2576]
实施例339
[2577][2578]
2-((1r,5s,6s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)乙腈(外消旋，反式)
[2579][2580]
步骤a.6-(氰基亚甲基)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧
基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(外消旋，反式)。向8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(外消旋，反式)(25mg，0.054mmol)和2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(45mg，0.12mmol)在dma(1ml)中的溶液中添加dipea(47μl，0.27mmol)。将溶液在室温搅拌3min，然后经2min添加(1r,5s,z)-6-(氰基亚甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯盐酸盐(34mg，0.11mmol)。将溶液在室温搅拌5min并用两滴nh3.h2o(28％)淬灭。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化混合物。合并期望级分并浓缩。水层用nahco3(饱和)中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到为高度不纯的黄色固体的标题化合物(25mg，64％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 730.2(m h)。
[2581]
步骤b.(6s)-6-(氰甲基)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(外消旋，反式)。在-20℃下向(1r,5s,z)-6-(氰基亚甲基)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(外消旋，反式)(25mg，0.034mmol)在thf(1.1ml)中的溶液中逐滴添加l-selectride(1.0m，在thf中，0.10ml，0.10mmol)。将溶液在-20℃搅拌0.5h并用meoh淬灭。将溶液浓缩至干燥，并通过快速色谱纯化残余物，用meoh/dcm(0-40％)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(4mg，16％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 732.2(m h)。
[2582]
步骤c.2-((1r,5s,6s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)乙腈三盐酸盐(外消旋，反式)。在室温下向(1r,5s,6s)-6-(氰甲基)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯(外消旋，反式)(4mg，0.00547mmol)在dcm(1.1ml)中的溶液中添加bcl3(1.0m，在己烷中，0.11ml，0.11mmol)。将混合物在室温搅拌30min，浓缩至干燥并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(2.5mg，65％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 598.2(m h)。
[2583]
实施例340
[2584][2585]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲氧基)苯酚(外消旋，反式)
[2586]
在步骤g中用(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(外消旋，反式)代替2-(1-甲
基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用(5-羟基-2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲氧基)苯酚双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)(20mg，32％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 593.2(m h)。
[2587]
实施例341
[2588][2589]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲氧基)苯酚
[2590]
在步骤g中用(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用(5-羟基-2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲氧基)苯酚双(2,2,2-三氟乙酸酯)(17mg，32％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 575.2(m h)。
[2591]
实施例342
[2592][2593]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-环丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2594]
在步骤a中用(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(外消旋，反式)代替(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇，并且另外在步骤b中用(3-氯-2-环丙基苯基)硼酸代替2,2-二氟苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-硼酸，根据实施例196进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-氯-2-环丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)(19mg，48％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 567.2(m h)。
[2595]
实施例343
[2596][2597]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-(三氟甲基)-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2598]
在步骤g中用(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(外消旋，反式)代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1h-吲唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-h进行合成，然后使用实施例391步骤a去保护，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-(三氟甲基)-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)(28mg，84％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 601.2(m h)。
[2599]
实施例344
[2600][2601]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-(三氟甲基)-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2602]
在步骤g中用(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1h-吲唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-h进行合成，然后使用实施例391步骤a去保护，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-(三氟甲基)-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(9.8mg，63％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 583.3(m h)。
[2603]
实施例345
20％)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(87mg，58％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3):δ7.89(d,j＝8.2hz,1h),7.75(m,2h),7.52(t,j＝7.5hz,1h),7.44(m,2h),1.43(s,12h)。
[2610]
步骤d.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向含有4,4,5,5-四甲基-2-(8-(三氟甲氧基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(23mg，0.068mmol)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(20mg，0.038mmol)、pd(oac)2(1.7mg，0.008mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(6.2mg，0.015mmol)的小瓶中添加1,4-二噁烷(1ml)，然后添加k2co3(2.0m，50μl，0.10mmol)。将小瓶封闭，并将混合物在80℃加热3h。将混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，用盐水洗涤并干燥(na2so4)。将溶液浓缩，得到为白色固体的标题化合物(14mg，53％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z709.3(m h)。
[2611]
步骤e.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶三(2,2,2-三氟乙酸酯)。在室温下向(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(14mg，0.020mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(0.50ml)。将溶液在室温搅拌2h并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(13mg，69％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 609.3(m h)。
[2612]
实施例346
[2613][2614]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-(二氟甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2615][2616]
步骤a.2-(8-(二氟甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下向1-溴-8-(二氟甲氧基)萘(根据实施例345步骤a合成，23mg，0.084mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(64mg，0.25mmol)、pdcl2(dppf)
(6.2mg，0.0084mmol)和koac(25mg，0.25mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(1ml)。将混合物在90℃加热18h，冷却至室温，并且在n2下装入pdcl2(dppf)(6.2mg，0.0084mmol)、koac(25mg，0.25mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(64mg，0.25mmol)。将混合物在90℃加热15h。将混合物在室温冷却并过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液浓缩，并且通过快速色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(17mg，63％)。1h nmr 400mhz,(cdcl3):δ7.85(d,j＝8.2hz,1h),7.67(m,2h),7.51(t,j＝7.5hz,1h),7.39(t,j＝7.9hz,1h),7.18(d,j＝7.6hz,1h),6.66(t,j＝74hz,1h),1.44(s,12h)。
[2617]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-(二氟甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向含有2-(8-(二氟甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(16mg，0.051mmol)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(27mg，0.051mmol)、pd(oac)2(2.3mg，0.010mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(8.3mg，0.020mmol)的小瓶中添加乙腈(0.50ml)，然后添加k2co3(2.0m，60μl，0.12mmol)。将小瓶封闭，并将混合物在80℃加热4h并在90℃加热2h。将混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。合并期望级分，浓缩以除去ch3cn，用nahco3(饱和)碱化并用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(5mg，14％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 691.3(m h)。
[2618]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-(二氟甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶三(2,2,2-三氟乙酸酯)。在室温下向(1r,5s)-3-(7-(8-(二氟甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(5mg，0.007mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(0.50ml)。将溶液在室温搅拌0.5h并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(3mg，44％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 591.3(m h)。
[2619]
实施例347
[2620][2621]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(异构体的混合物)
[2622][2623]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体的混合物)。将(3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(异构体的混合物，根据实施例400步骤a-i合成，10mg，0.06mmol)、(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(48mg，0.087mmol)、ruphos pd gen3预催化剂(5mg，0.006mmol)和cs2co3(75mg，0.23mmol)在1,4-二噁烷(0.6ml)中的溶液用氩气喷射5分钟并且在密封小瓶中加热至90℃过夜。通过硅胶色谱纯化溶液(1-20％meoh/dcm，含1％nh4oh作为改性剂)。将含有产物的级分浓缩并通过反相色谱纯化(5-95％mecn/水，含0.1％tfa作为改性剂)。合并含有产物的级分并使其在二氯甲烷与饱和nahco3之间分配。将有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(16mg，40％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 691.3(m h)。
[2624]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((3s,7ar)-3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(16mg，0.023mmol)在4m hcl/二噁烷(0.1ml)和dcm(0.1ml)中的溶液搅拌45分钟。添加二乙醚(0.3ml)并过滤浆液。将固体真空干燥，得到粗产物，将其通过反相色谱纯化(5-95％mecn/水，含0.1％tfa作为改性剂)。将汇集的产物级分冻干，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.5mg，11％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 591.2(m h)。
[2625]
实施例348
[2626][2627]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2628]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用(2-异丙基苯基)硼酸代替2-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例424步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(57mg，89％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 635.3(m h)。
[2629]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例229步骤b进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)(1mg，2％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 535.3(m h)。
[2630]
实施例349
[2631][2632]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2633][2634]
步骤a.1-溴萘-2-胺。在0℃下，将n-溴代琥珀酰亚胺(934mg，5.25mmol)添加到萘-2-胺(0.72g，5.0mmol)在dmf(14ml)中的溶液中。将反应物升温至室温并搅拌1小时。将反应物用饱和na2co3稀释并用etoac萃取。etoac层用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，己烷)纯化残余物，得到为紫色固体的1-溴萘-2-胺(0.87g，79％)。1h nmr(cdcl3,400mhz):δ8.04(d,j＝8.5hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.62(d,j＝8.7hz,1h),7.51(dd,j＝8.3,7.1hz,1h),7.29(dd,j＝8.6,7.1hz,1h),7.01(d,j＝8.7hz,1h)。
[2635]
步骤b.1-溴-2-氯萘。在0℃下将nano2(0.72g，10mmol)在水(5ml)中的溶液添加到1-溴萘-2-胺(0.92g，4.2mmol)在12.5m hcl(4.2ml，52mmol)和水(5.2ml)中的溶液中。在0℃下将cucl(2.9g，29mmol)在12.5m hcl(4.2ml，52mmol)中的溶液添加到反应混合物中。将反应物升温至室温，在65℃加热1小时，并在室温搅拌过夜。将反应物用etoac稀释并用水洗涤三次。etoac层用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，己烷)纯化残余物，得到为白色固体的1-溴-2-氯萘(0.51g，51％)。1h nmr(cdcl3,400mhz):δ8.28(d,j＝8.5hz,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.74(d,j＝8.8hz,1h),7.62(dd,j＝8.8,6.9hz,1h),7.56-7.49(m,2h)。
[2636]
步骤c.2-(2-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将1-溴-2-氯萘(0.24g，1.0mmol)、乙酸钾(0.29g，3.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.76g，3.0mmol)和二噁烷(5.0ml)添加到具有搅拌棒的小瓶中。用n2喷射小瓶15分钟，然后添加pd(dppf)cl2(73mg，0.10mmol)。将反应物加热至95℃持续14小时。将反应物用水稀释并用etoac萃取2次。合并etoac层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，0-10％etoac/己烷)纯化残余物，得到为白色固体的2-(2-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.11g，38％)。1h nmr(cdcl3,400mhz):δ7.90(d,j＝8.2hz,1h),7.81-7.74(m,2h),7.53-7.42(m,2h),7.40(d,j＝8.8hz,1h)1.51(s,12h)。
[2637]
步骤d.(1r,5s)-3-(7-(2-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(27mg，0.05mmol)、2-(2-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(22mg，0.075mmol)和xphos pd g2(8mg，0.01mmol)添加到具有搅拌棒的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加脱气的thf(0.1ml)和脱气的0.5m k3po4水溶液(0.2ml，0.1mmol)。将反应物加热至40℃持续1小时。将反应物用水稀释并用dcm萃取3次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，0-20％
meoh/dcm)纯化残余物，得到为无色油状物的(1r,5s)-3-(7-(2-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(10mg，30％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 659.3(m h)。
[2638]
步骤e.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将(1r,5s)-3-(7-(2-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(10mg，0.015mmol)添加到具有搅拌棒的小瓶中。添加dcm(0.5ml)和tfa(0.15ml)。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后用饱和nahco3稀释并用dcm萃取3次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(9.3mg，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 559.2(m h)。
[2639]
实施例350
[2640][2641]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2,4,6-三氟苯酚
[2642][2643]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(53mg，0.1mmol)、3-甲氧基-2,4,6-三氟苯基硼酸(31mg，0.15mmol)和xphos pd g2(8mg，0.01mmol)添加到具有搅拌棒的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加脱气的thf(0.2ml)和脱气的0.5m k3po4水溶液(0.4ml，0.2mmol)。将反应物加热至40℃，持续2小时。将反应物用水稀释并用dcm萃取3次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，0-20％meoh/dcm)纯化残余物，得到29mg的为2:1混合物的(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。lcms(mm-es apci,pos):m/z 659.3(m h)。
[2644]
步骤b.3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡
咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2,4,6-三氟苯酚三(2,2,2-三氟乙酸酯)。将(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的2:1混合物(29mg)添加到具有搅拌棒和隔垫的圆底烧瓶中。将圆底烧瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加无水dcm。将圆底烧瓶冷却至0℃并逐滴添加1m三氯硼烷(0.10ml，0.10mmol)。将反应物在0℃搅拌30分钟。在室温下添加1m bbr3(0.10ml，0.10mmol)并将反应物搅拌1小时。添加另外的bbr3(0.10ml，0.10mmol)并将反应物搅拌30分钟。添加1m naoh(1.5ml)以淬灭反应物。将水层用dcm洗涤6次，然后通过biotage(0-100％mecn的水溶液，含0.1％tfa)纯化。将含有产物的级分合并、冷冻并冻干，得到3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-2,4,6-三氟苯酚三(2,2,2-三氟乙酸酯)(7.7mg，39％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 545.3(m h)。
[2645]
实施例351
[2646][2647]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2648]
用(2s,4r)-2-(羟甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h进行合成，然后使用实施例2步骤i去保护(21mg，10％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 549.3(m h)。
[2649]
实施例352
[2650][2651]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((s)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[2652]
用(s)-叔丁基4,4-二氟-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h进行合成，然后使用实施例2步骤i去保护(29mg，15％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 555.2(m h)。
[2653]
实施例353
[2654][2655]
n-((3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-4-甲酰基苯甲酰胺
[2656][2657]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-(4-甲酰基苯甲酰氨基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向含有(1r,5s)-3-(2-(((2s,4r)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(根据实施例165步骤a合成，20mg，0.031mmol，实施例165中的合成)、4-甲酰基苯甲酸(9.3mg，0.062mmol)、hobt(8.3mg，0.062mmol)和edc(12mg，0.062mmol)的混合物的小瓶中添加dmf(0.6ml)，然后添加dipea(22l，0.12mmol)。将溶液在室温搅拌3hr。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化混合物。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(14mg，58％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 780.3(m h)。
[2658]
步骤b.n-((3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-4-甲酰基苯甲酰胺三(2,2,2-三氟乙酸酯)。向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,4r)-4-(4-甲酰基苯甲酰氨基)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(14mg，0.018mmol)在dcm(0.60ml)中的溶液中添加tfa(0.30ml)。将溶液在室温搅拌45min并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题产物(7.0mg，38％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 680.3(m h)。
[2659]
实施例354
[2660][2661]
n-((3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-甲酰基苯甲酰胺
[2662]
在步骤a中用3-甲酰基苯甲酸代替4-甲酰基苯甲酸，根据实施例353进行合成，得到为双tfa盐的产物(11mg，66％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 680.3(m h)。
[2663]
实施例355
[2664][2665]
n-((3r,5s)-5-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2-甲酰基苯甲酰胺
[2666]
在步骤a中用2-甲酰基苯甲酸代替4-甲酰基苯甲酸，根据实施例353进行合成，得到为双tfa盐的产物(4.5mg，37％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 680.3(m h)。
[2667]
实施例356
[2668][2669]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((r)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2670]
[2671]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((r)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下将(r)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(16mg，0.14mmol)添加到60％nah(6mg，0.15mmol)在thf(0.2ml)中的溶液中。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后添加(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(55mg，0.1mmol)在thf(0.3ml)中的溶液。将反应物在0℃搅拌30分钟，然后升温至室温。将反应物用饱和nh4cl水溶液稀释并用dcm萃取3次。合并dcm层，用na2so4干燥并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，0-20％meoh/dcm)纯化残余物，得到(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((r)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(36mg，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 633.3(m h)。
[2672]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((r)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)。将(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(36mg，0.056mmol)添加到具有搅拌棒的圆底烧瓶中。在室温下添加dcm(1ml)和tfa(0.5ml)并将反应物搅拌2小时。将反应物浓缩至干燥，并通过反相色谱(c18，0-60％mecn的水溶液，含0.1％tfa)纯化残余物。将含有产物的级分合并、冷冻并冻干，得到为白色固体的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((r)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(42mg，98％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 533.3(m h)。
[2673]
实施例357
[2674][2675]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2676]
在步骤a中用(s)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇代替(r)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇，根据实施例356进行合成，得到为双tfa盐的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(54mg，85％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 533.2(m h)。
[2677]
实施例358
[2678][2679]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((r)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2680]
在步骤a中用(r)-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(r)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇，根据实施例356进行合成，得到为双tfa盐的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((r)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 519.2(m h)。
[2681]
实施例359
[2682][2683]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2684]
在步骤a中用(s)-1-甲基吡咯烷-3-醇代替(r)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇，根据实施例356进行合成，得到为双tfa盐的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(27mg，62％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 519.2(m h)。
[2685]
实施例360
[2686][2687]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇
[2688][2689]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-氯萘-1-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.12mmol，根据实施例317步骤a合成)、叔丁基((5-氯-4-(三甲基甲锡烷基)萘-2-基)氧基)二甲基硅烷(81mg，0.18mmol，根据实施例330步骤a-b合成)、binap(15mg，0.024mmol)和cui(7mg，0.035mmol)合并于甲苯(1ml)中并用ar脱气5分钟。添加pd(dppf)2cl2(10mg，0.012mmol)并将混合物在密封管中在95℃搅拌16小时。使混合物在水(10ml)与etoac(10ml)之间分配，并且用etoac(2
×
10ml)萃取水层。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用0-30％etoac/己烷洗脱，得到(1r,5s)-3-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-氯萘-1-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(21mg，26％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 680.3[m h]。
[2690]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：向(1r,5s)-3-(7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-氯萘-1-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(21mg，0.031mmol)在thf(1ml)中的溶液中添加tbaf(150μl，1.0m，0.15mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后使其在饱和nahco3(10ml)与etoac(10ml)之间分配。用etoac(2
×
10ml)萃取水层，并且将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用0-60％etoac/己烷洗脱，得到(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(6.1mg，35％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 566.2[m h]。
[2691]
步骤c.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇：向(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(6.1mg，0.011mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液中添加4n hcl/二噁烷(0.5ml)。将混合物在环境温度搅拌1小时，浓缩并真空干燥。将残余物与et2o一起研磨，过滤并真空干燥，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇hcl盐。lcms(mm-es apci,pos):m/z466.1[m h]。
[2692]
实施例361
[2693][2694]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2695]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用(5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替2-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例424步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(39mg，61％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 707.3(m h)。
[2696]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例229步骤b进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)(15mg，40％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 607.2(m h)。
[2697]
实施例362
[2698][2699]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-(叔丁基)苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2700]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(2-(叔丁基)苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用(2-(叔丁基)苯基)硼酸代替2-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例424步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(7-(2-(叔丁基)苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(24mg，41％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 649.4(m h)。
[2701]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-(叔丁基)苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(7-(2-(叔丁基)苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例229步骤b进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-(叔丁基)苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)(15mg，65％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 549.3(m h)。
[2702]
实施例363
[2703][2704]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((s)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[2705]
用2-(甲基氨基)-1-丙醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h进行合成，然后使用实施例2步骤i去保护(19mg，21％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 507.2(m h)。
[2706]
实施例364
[2707][2708]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-异丙基萘-2-醇(外消旋，反式)
[2709][2710]
步骤a.1-溴-8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘。将4-溴-5-氯萘-2-醇(0.40g，1.6mmol)在thf(8ml)中的溶液冷却至0℃。一次性添加nah(60％，在矿物油中，93mg，2.3mmol)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。添加氯甲基甲基醚(0.15ml，2mmol)，并将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用水稀释并用etoac萃取3次。合并的有机物用mgso4干燥并浓缩。通过快速色谱(redisep gold 24g柱，0-10％etoac/己烷)纯化，得到1-溴-8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘(0.34g，73％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.69(s,1h),7.66(d,j＝8.3hz,1h),7.50(d,j＝7.3hz,1h),7.37(s,1h),7.30(t,j＝7.7hz,1h),5.27(s,2h),3.51(s,3h)。
[2711]
步骤b.(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷。用1-溴-8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘代替((4-溴-5-氯萘-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，根据实施例330步骤b进行合成，得到(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷(0.35g，80％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.67(d,j＝8.3hz,1h),7.56(d,j＝2.6hz,1h),7.46(d,j＝7.4hz,1h),7.38(d,j＝2.4hz,1h),7.31(t,j＝7.6hz,1h),5.31(s,2h),3.53(s,3h),0.49-0.36(m,9h)。
[2712]
步骤c.(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷代替叔丁基((5-氯-4-(三甲基甲锡烷基)萘-2-基)氧基)二甲基硅烷，根据实施例330步骤c进行合成，得到(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(30mg，45％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 737.3(m h)。
[2713]
步骤d.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-(丙-1-烯-2-基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。将(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(50mg，0.068mmol)和4,4,
5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.051ml，0.271mmol)溶解于1,4-二噁烷(1ml)中。添加k2co3水溶液(2n，0.10ml，0.20mmol)。在用氩气脱气后，添加四(三苯基膦)钯(0)(7.8mg，0.007mmol)。将小瓶用氩气脱气、密封并加热至100℃持续16小时。混合物通过mgso4过滤并浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(5-95％mecn/h2o/0.1％tfa，在15分钟内)，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-(丙-1-烯-2-基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(26mg，52％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 743.4(m h)。
[2714]
步骤e.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-异丙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。将(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-(丙-1-烯-2-基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)溶解于meoh(0.5ml)和etoac(0.5ml)的混合物中。将溶液脱气并用氩气吹扫，并添加10％钯碳(4mg，0.004mmol)。用氢气冲洗反应混合物并在氢气气氛下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，并通过制备型hplc纯化(50-95％mecn/h2o/0.1％tfa，在15分钟内)，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-异丙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(8mg，53％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 745.4(m h)。
[2715]
步骤f.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-异丙基萘-2-醇二盐酸盐(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-异丙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例229步骤b进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-异丙基萘-2-醇二盐酸盐(外消旋，反式)(4.0mg，55％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 601.3(m h)。
[2716]
实施例365
[2717][2718]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯
嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基苯酚(外消旋，反式)
[2719]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-羟基-2-甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用(5-羟基-2-甲基苯基)硼酸代替2-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例424步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-羟基-2-甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(31mg，55％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 623.3(m h)。
[2720]
步骤b.3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基苯酚二盐酸盐(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-羟基-2-甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例229步骤b进行合成，得到3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基苯酚二盐酸盐(外消旋，反式)(34mg，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 523.2(m h)。
[2721]
实施例366
[2722][2723]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇(外消旋，反式)
[2724][2725]
步骤a.5-氟萘-1-胺。在n2下在-78℃，向5-溴萘-1-胺(2.2g，10mmol)在thf(33ml)中的溶液中添加lhmds(1.0m，22.0ml，22.0mmol)。将混合物升温至室温并搅拌5min。将溶液冷却至-78℃。逐滴添加tms-cl(2.7ml，21mmol)，将混合物缓慢升温至室温并搅拌2天。将溶
1-基)-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。在n2下向含有(2-(((5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基)氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(49mg，0.12mmol)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(40mg，0.073mmol)、pd(oac)2(3.3mg，0.015mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(12mg，0.029mmol)的小瓶中添加ch3cn(0.73ml)，接着添加k2co3(2.0m，0.11ml，0.22mmol)。将小瓶封闭，并将混合物在80℃加热3h。将混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(26mg，44％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 807.3(m h)。
[2731]
步骤g.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇三(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)。向含有(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)萘-1-基)-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(20mg，0.025mmol)的小瓶中添加dcm(0.5ml)和tfa(1ml)。将混合物在室温搅拌0.5h并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(23mg，101％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 577.3(m h)。
[2732]
实施例367
[2733][2734]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇三(2,2,2-三氟乙酸酯)
[2735][2736]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向含有(2-(((5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基)氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(38mg，0.090mmol)、(1r,
5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(30mg，0.056mmol)、pd(oac)2(2.5mg，0.011mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(9.2mg，0.023mmol)的小瓶中添加ch3cn(0.6ml)，接着添加k2co3(2.0m，85μl，0.17mmol)。将小瓶封闭，并将混合物在90℃加热2h。将混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(20mg，45％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 789.3(m h)。
[2737]
步骤b.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇三(2,2,2-三氟乙酸酯)。向含有(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(20mg，0.025mmol)的小瓶中添加tfa(1ml)。将混合物在室温搅拌0.5h并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(23mg，101％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 559.3(m h)。
[2738]
实施例368
[2739][2740]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2741][2742]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(50mg，0.091mmol)、(2-环丙基苯基)硼酸(30mg，0.18mmol)、(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(ii)(30mg，0.036mmol)和2m k2co3水溶
液(0.13ml，0.27mmol)悬浮于1,4-二噁烷(1ml)中。将小瓶用氩气脱气、密封并加热至100℃持续20小时。将混合物冷却并浓缩成黑色油状物。通过制备型hplc纯化残余物(5-95％mecn/h2o/0.1％tfa，在15分钟内)。使反应物在dcm与饱和nahco3水溶液之间分配。将有机层分离，用mgso4干燥并真空浓缩，得到(1r,5s)-3-(7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(48mg，83％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 633.3(m h)。
[2743]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例229步骤b进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)(25mg，55％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 533.3(m h)。
[2744]
实施例369
[2745][2746]
2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯酚(外消旋，反式)
[2747]
在步骤g中用(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(外消旋，反式)代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用(2-氟-6-羟基苯基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯酚双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)(31mg，83％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 527.2(m h)。
[2748]
实施例370
[2749]
[2750]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2751][2752]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(53mg，0.1mmol)、(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(38mg，0.2mmol)和xphos pd g2(8mg，0.01mmol)添加到具有搅拌棒的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加脱气的thf(0.2ml)和脱气的0.5m k3po4水溶液(0.4ml，0.2mmol)。将反应物加热至40℃持续2小时。将反应物用水稀释并用dcm萃取3次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，0-20％meoh/dcm)纯化残余物，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(36mg，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 643.3(m h)。
[2753]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)。将(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(36mg，0.056mmol)添加到具有搅拌棒的圆底烧瓶中。在室温下添加dcm(1ml)和tfa(0.5ml)并将反应物搅拌1小时。将反应物浓缩至干燥，并通过反相色谱(c18，0-80％mecn的水溶液，含0.1％tfa)纯化残余物。将含有产物的级分合并、冷冻并冻干，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(35mg，82％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 543.3(m h)。
[2754]
实施例371
[2755][2756]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-环丁基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2757]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(2-环丁基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消
旋，反式)。用(2-环丁基苯基)硼酸代替(2-环丙基苯基)硼酸，根据实施例368步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(7-(2-环丁基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(30mg，51％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 647.3(m h)。
[2758]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-环丁基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(7-(2-环丁基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例229步骤b进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-环丁基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)(9.0mg，31％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 547.3(m h)。
[2759]
实施例372
[2760][2761]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲硫基)萘-2-醇(外消旋，反式)
[2762][2763]
步骤a.3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-醇。将1,3-二羟基萘(2.0g，13mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(13ml)、1h-咪唑(1.3g，19mmol)和氯三异丙基硅烷(2.9ml，14mmol)的混合物在室温下搅拌过夜.使反应混合物在水(50ml)与mtbe(50ml)之间分配。将有机层用水(15ml)洗涤，用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，真空浓缩，并在硅胶上在5％至20％etoac/己烷中进行色谱分离，得到为无色油状物的产物(1.0g，26％)。第一洗脱异构体为期望产物。1h nmr(cdcl3,400mhz):8.03(d,j＝8.3hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.41(ddd,j＝8.0,6.0,1.0hz,1h),7.31(ddd,j＝8.0,6.0,1.0hz,1h),6.84(d,j＝2.0hz,1h),6.52(d,j
＝2.1hz,1h),5.26(s,1h),1.31(sept,j＝7.7hz,3h),1.13(d,j＝7.4hz,18h)。
[2764]
步骤b.8-(甲硫基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-醇。向2.5m正丁基锂(2.7ml，6.7mmol)在己烷中的经搅拌溶液中逐滴添加n1,n1,n2,n2-四甲基乙烷-1,2-二胺(0.29ml，1.9mmol)并将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物冷却至-20℃并且经10min逐滴添加3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-醇(0.61g，1.9mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌24h。将混合物冷却至-10℃并逐滴添加1,2-二甲基二硫烷(0.51ml，5.8mmol)。将混合物经10min升温至室温，用mtbe(3ml)稀释并用1m hcl淬灭。使混合物在水(10ml)与mtbe(10ml)之间分配并分离各层。将有机层用水(5ml)洗涤，用盐水(5ml)洗涤，并用na2so4干燥。将有机层在n2流下蒸发并在硅胶上在2％etoac/己烷中进行色谱分离，得到为黄色油状物的期望产物(0.32g，45％)。1h nmr(cdcl3,400mhz):10.75(s,1h),7.65(d,j＝8.3hz,1h),7.48(d,j＝7.1hz,1h),7.27(t,j＝7.5hz,1h),6.82(d,j＝2.4hz,1h),6.70(d,j＝2.4hz,1h),2.51(s,3h),1.32(sept,j＝7.6hz,3h),1.13(d,j＝7.4hz,18h)。
[2765]
步骤c.三氟甲磺酸8-(甲硫基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基酯。将8-(甲硫基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-醇(0.32g，0.87mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.23ml，1.3mmol)在二氯甲烷(9ml)中的经搅拌溶液冷却至-78℃并逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.18ml，1.0mmol)。搅拌反应混合物同时升温至室温过夜并使其在0.5m nahco3(10ml)与己烷(10ml)之间分配。将有机相用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，在n2流下蒸发并在硅胶上在2％etoac/己烷中进行色谱分离，得到为黄色油状物的期望产物(0.31g，72％)。
[2766]
步骤d.三异丙基((5-(甲硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基)氧基)硅烷。将三氟甲磺酸8-(甲硫基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基酯(0.10g，0.20mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.15g，0.61mmol)、乙酸钾(60mg，0.61mmol)、pd(dppf)cl2*ch2cl2(16mg，0.020mmol)和1,4-二噁烷(0.5ml)的混合物脱气并且在n2下在搅拌的同时加热至80℃持续3h。将反应混合物冷却至室温并在0.5m nahco3(10ml)与mtbe(15ml)之间分配。将有机相用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，真空蒸发并在硅胶上在2％etoac/己烷中进行色谱分离，得到为无色结晶固体的期望产物(64mg，67％)。1h nmr(cdcl3,400mhz):7.65-7.57(m,2h),7.33(t,j＝7.7hz,1h),7.23(d,j＝2.4hz,1h),7.18(t,j＝2.4hz,1h),2.41(s,3h),1.44(s,12h),1.32(sept,j＝7.6hz,3h),1.13(d,j＝7.4hz,18h)。
[2767]
步骤e.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(甲硫基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(35mg，0.064mmol)、三异丙基((5-(甲硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基)氧基)硅烷(64mg，0.14mmol)、pd(pph3)4(7.3mg，0.0064mmol)、1,4-二噁烷(0.6ml)和2m na2co3(95μl，0.19mmol)的经搅拌混合物脱气并在n2下加热至80℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并使其在水(10ml)与etoac(10ml)之间分配。有机相用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，并真空蒸发。将所述材料在反相
上进行色谱分离，用5％至99％mecn-h2o 0.1％tfa洗脱，得到为黄色固体的期望产物(12mg，22％)。
[2768]
步骤f.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲硫基)萘-2-醇(外消旋，反式)。将(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(甲硫基)-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(12mg，0.014mmol)在dcm中的经搅拌溶液冷却至-20℃并添加4m氯化氢的二噁烷溶液(0.35ml，1.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h，用氯仿稀释，冷却至-70℃，并在高真空下蒸发。将残余物溶解于1m四丁基氟化铵的thf溶液(0.14ml，0.14mmol)中并在室温搅拌15min。将溶液用缓冲水溶液ph～8(3ml)稀释并用nacl饱和。将溶液用dcm(5x7ml)和10％meoh/dcm(3x5ml)萃取。使用5-95％mecn/h2o 0.1％tfa在反相柱c18上对合并的有机相进行色谱分离并游离碱化(agilent pl-hco3 mp spe管)，得到为黄色固体的目标产物(6.0mg，65％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 605.3(m h)。
[2769]
实施例373
[2770][2771]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯酚
[2772][2773]
步骤a.(2-((3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷。将3-溴-4-(三氟甲基)苯酚(0.50g，2.1mmol)和thf(21ml)添加到具有搅拌棒的圆底烧瓶中。将圆底烧瓶冷却至0℃，然后一次性添加60％氢化钠(60mg，2.49mmol)。将反应物在0℃搅拌15分钟，然后逐滴添加sem-cl(0.44ml，2.5mmol)。将反应物升温至室温并搅拌45分钟。将反应物用h2o稀释并用dcm萃取2次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，己烷)纯化残余物，得到(2-((3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.45g，58％)。1h nmr(cdcl3,400mhz):δ7.58(d,j＝8.8hz,1h),7.39(s,1h),7.04(d,j＝8.8hz,1h),5.25(s,2h),3.76(t,j＝8.2hz,2h),0.96(t,j＝8.2hz,2h),0.01(s,9h)。
[2774]
步骤b.三甲基(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基)甲氧基)乙基)硅烷。将(2-((3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.45g，1.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.92g，3.6mmol)、乙酸钾(0.36mg，3.6mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(0.20g，0.24mmol)和二噁烷(6.0ml)添加到具有搅拌棒的小瓶中。将小瓶用n2喷射15分钟并将反应物加热至95℃持续5小时。将反应物用h2o稀释并用己烷萃取2次。合并己烷层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，己烷)纯化残余物，得到三甲基(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基)甲氧基)乙基)硅烷(0.29g，58％)。1h nmr(cdcl3,400mhz):δ7.58(d,j＝8.7hz,1h),7.32(s,1h),7.12(d,j＝8.7hz,1h),5.25(s,2h),3.75(t,j＝7.9hz,2h),1.36(s,12h),0.94(t,j＝7.8hz,2h),0.00(s,9h)。
[2775]
步骤c.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(53mg，0.1mmol)、三甲基(2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基)甲氧基)乙基)硅烷(63mg，0.15mmol)和xphos pd g2(16mg，0.02mmol)添加到具有搅拌棒的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加脱气的thf(0.2ml)和脱气的0.5m k3po4水溶液(0.4ml，0.2mmol)。将反应物加热至40℃持续2小时。将反应物用水稀释并用dcm萃取3次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，0-20％meoh/dcm)纯化残余物，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(41mg，53％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 789.4(m h)。
[2776]
步骤d.3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯酚双(2,2,2-三氟乙酸酯)。将(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(41mg，0.053mmol)添加到具有搅拌棒的圆底烧瓶中。在室温下添加dcm(1ml)和tfa(0.5ml)并将反应物搅拌1小时。将反应物浓缩，并通过反相色谱(c18，0-80％mecn的水溶液，含0.1％tfa)纯化残余物。将含有产物的级分合并、冷冻并冻干，得到3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯酚双(2,2,2-三氟乙酸酯)(30mg，72％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 559.3(m h)。
[2777]
实施例374
氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯酚双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)(30mg，59％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 577.3(m h)。
[2786]
实施例376
[2787][2788]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-氯-6-甲基-1h-吲唑-4-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2789]
在步骤g中用(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(外消旋，反式)代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用5-氯-6-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-i进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-氯-6-甲基-1h-吲唑-4-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)(18mg，59％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 581.3(m h)。
[2790]
实施例377
[2791][2792]
2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基苯酚(外消旋，反式)
[2793][2794]
步骤a.2-(2-(苄氧基)-6-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下的圆底烧瓶中，将四氢呋喃(7ml)冷却至-78℃。经2min逐滴添加正丁基锂(0.35ml，0.87mmol)，然后添加1-(苄氧基)-2-溴-3-甲基苯(0.20g，0.72mmol)在thf(0.5ml)中的溶液。将溶液搅拌1h并逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.16g，0.87mmol)。搅拌反应混合物，同时升温至室温过夜。将反应物用0.5m nahco3(10ml)淬灭并用mtbe(15ml)萃取。有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，真空蒸发，并在硅胶上进行色谱分离，用2％etoac/己烷洗脱，得到为无色结晶固体的期望产物(0.14g，59％)。1h nmr(cdcl3,400mhz):7.50-7.43(m,2h),7.38-7.31(m,2h),7.29(d,j＝7.2hz,1h),7.17(t,j＝7.9hz,1h),6.75(d,j＝7.6hz,1h),6.69(d,j＝8.3hz,1h),5.02(s,2h),2.36(s,3h),1.30(s,12h)。
[2795]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(2-(苄氧基)-6-甲基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(50mg，0.091mmol)、2-(2-(苄氧基)-6-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(64mg，0.20mmol)、pd(pph3)4(10mg，0.0091mmol)、1,4-二噁烷(1ml)和2m na2co3(0.14ml，0.27mmol)的混合物脱气并在n2下在80℃搅拌3天。将反应混合物冷却至室温，使其在水(10ml)与etoac(10ml)之间分配，并分离各层。有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，真空蒸发，并在硅胶上进行色谱分离，用2％至4％meoh/dcm洗脱，得到为无色固体的期望产物(30mg，46％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 713.4(m h)。
[2796]
步骤c.7-(2-(苄氧基)-6-甲基苯基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)。将(1r,5s)-3-(7-(2-(苄氧基)-6-甲基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(30mg，0.042mmol)在dcm中的经搅拌溶液在冰盐浴上冷却并添加4m氯化氢的二噁烷溶液(0.53ml，2.1mmol)。搅拌反应混合物，同时升温至室温持续2h。将混合物真空
蒸发，用2m na2co3碱化，并用dcm(3x5ml)萃取。合并的萃取物经na2so4干燥，过滤，并在n2下蒸发过夜。所述材料以粗品用于下一反应。lcms(mm-es apci,pos):m/z 613.3(m h)。
[2797]
步骤d.2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基苯酚(外消旋，反式)。将7-(2-(苄氧基)-6-甲基苯基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)(26mg，0.042mmol)、甲醇(4ml)和10％钯碳(20mg)的混合物脱气并在氢气气氛下搅拌5h。通过硅藻土过滤反应混合物，将滤液真空蒸发并在反相柱c18，gilson上进行色谱分离，用5-95％mecn/h2o 0.1％tfa洗脱。将含有产物的级分真空浓缩，用磷酸盐缓冲液碱化至ph 10并用dcm萃取两次，得到为无色固体的产物(4.0mg，18％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 523.3(m h)。
[2798]
实施例378
[2799][2800]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2801]
在步骤a中用2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-醇代替(r)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇，根据实施例356进行合成，得到为双tfa盐的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(45mg，60％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 581.2(m h)。
[2802]
实施例379
[2803][2804]
7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-1-甲腈(反式非对映异构体的混合物)
[2805][2806]
步骤a.1-氰基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸苄酯(反式非对映异构体的混合物)。向l-脯氨酸苄酯盐酸盐(0.24g，1.0mmol)、多聚甲醛(30mg，1.0mmol)和丙烯腈(0.10ml，1.5mmol)在et3n(0.14ml，1.02mmol)和甲苯(4ml)中的混合物中添加agoac(0.17g，1.0mmol)。将混合物在黑暗中在50℃搅拌15h，冷却至室温，过滤，并用mtbe洗涤滤饼。浓缩滤液并通过快速色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(0-35％)洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(0.22g，80％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 271.2(m h)。
[2807]
步骤b.7a-(羟甲基)六氢-1h-吡咯嗪-1-甲腈(反式非对映异构体的混合物)。在0℃下，向1-氰基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸苄酯(反式非对映异构体的混合物)(0.13g，0.49mmol)在thf(3ml)中的溶液中添加libh4(1.0m，0.49ml，0.49mmol)。将溶液在室温搅拌5h。将混合物用罗谢尔盐(rochelle's salt)(1.0m，1.0ml)淬灭并在室温搅拌10min。用乙酸乙酯(2ml
×
5)萃取混合物。将合并的萃取物浓缩并通过快速色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(0-50％)洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(41mg，51％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 167.2(m h)。
[2808]
步骤c.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-氰基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)。将(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(27mg，0.049mmol)、cs2co3(64mg，0.19mmol)、7a-(羟甲基)六氢-1h-吡咯嗪-1-甲腈(反式非对映异构体的混合物)(16mg，0.10mmol)和dma(0.4ml)的混合物加热至110℃持续5h。将反应混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤，用盐水洗涤并干燥(na2so4)。将溶液浓缩，得到为白色固体的标题化合物(4.0mg，12％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 684.3(m h)。
[2809]
步骤d.7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-1-甲腈(反式非对映异构体的混合物)。在室温下向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((1-氰基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(4.0mg，0.0058mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液中添加tfa
(0.25ml)。将溶液在室温搅拌0.5h并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分，用nahco3(饱和)碱化，并用dcm萃取。将合并的萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(3.0mg，88％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 584.2(m h)。
[2810]
实施例380
[2811][2812]
2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)
[2813]
吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-氯-3-氟苯胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)
[2814]
在步骤a中用(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(外消旋，反式)代替(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇，并且在步骤b中用(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)硼酸代替2,2-二氟苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-硼酸，根据实施例196进行合成，得到2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-氯-3-氟苯胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)(5.6mg，39％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 560.2(m h)。
[2815]
实施例381
[2816][2817]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(19mg，39％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 689.3[m h]。
[2822]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)：将(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(18.5mg，0.03mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液用4n hcl的二噁烷溶液(0.5ml)处理。将反应物在环境温度下搅拌1小时并浓缩。通过gilson制备型hplc纯化残余物(5-95％acn/水 0.1％tfa作为改性剂)。冻干得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二tfa盐(外消旋，反式)(11mg，51％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 589.3[m h]。
[2823]
实施例382
[2824][2825]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,7as)-2-(三氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶)(顺式非对映异构体的混合物)
[2826][2827]
步骤a.2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯。在0℃下，向2,5-二氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(0.42g，2.0mmol)在thf(5ml)中的溶液中添加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.31ml，2.1mmol)，然后添加tbaf(1.0m，在thf中，3.0ml，3.0mmol)。将混合物升温至室温并搅拌20h。添加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.059ml，0.40mmol)并将混合物搅拌20h。向混合物中添加饱和nh4cl(2ml)。将反应物在室温搅拌10min并添加tbaf(1.0ml，0.020ml，0.020mmol)。将混合物在室温搅拌1h并用水淬灭。用乙
酸乙酯/己烷(1:1)萃取混合物。将有机萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到为褐色油状物的粗标题化合物(0.49g，87％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 282.2(m h)。
[2828]
步骤b.3-氧代-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯。在室温、n2下，向2-羟基-5-氧代-2-(三氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(0.50g，1.8mmol)在吡啶(12ml)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.3ml，18mmol)。将混合物在80℃加热1h，冷却至室温并浓缩至干燥。将残余物用hcl(1m，80ml)稀释并用etoac萃取2次。合并的萃取物用hcl(1m，30ml)和nahco3(饱和)洗涤。将etoac层干燥(na2so4)，浓缩，并且通过快速色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(0-50％)洗脱，得到为黄色固体的标题化合物(0.17g，37％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 264.2(m h)。
[2829]
步骤c.5-氧代-2-(三氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(顺式非对映异构体的混合物)。将3-氧代-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(0.16g，0.59mmol)、pd-c(10％，31mg，0.029mmol)和乙醇(6ml)的混合物在h2气球下在室温搅拌2h。通过硅藻土过滤混合物，滤液浓缩，得到为无色油状物的粗标题化合物(0.16g，101％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 266.1(m h)。
[2830]
步骤d.(2-(三氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(顺式非对映异构体的混合物)。在0℃下，向5-氧代-2-(三氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(顺式非对映异构体的混合物)(0.15g，0.57mmol)在thf(3ml)中的溶液中逐滴添加lah(2.4m，在thf中，0.47ml，1.13mmol)。将溶液在60℃加热3h。将混合物冷却至0℃并添加罗谢尔盐(1m，0.5ml)。将混合物在0℃搅拌10min。过滤悬浮液并用thf洗涤固体。将合并的滤液浓缩，得到为白色固体的粗标题化合物(80mg，68％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 210.3(m h)。
[2831]
步骤e.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-(三氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(顺式非对映异构体的混合物)。在0℃下向(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(27mg，0.049mmol)和(2-(三氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(顺式非对映异构体的混合物)(15mg，0.073mmol)在thf(0.50ml)中的溶液中添加nah(60％，3.9mg，0.097mmol)。将溶液在0℃搅拌30min并在室温搅拌6h。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化溶液。合并期望级分并浓缩以除去ch3cn。溶液用nahco3(饱和)碱化并用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(22mg，62％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 727.2(m h)。
[2832]
步骤f.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-(三氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(顺式非对映异构体的混合物)。向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-(三氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(顺式非对映异构体的混合物)(22mg，0.030mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(0.50ml)。将溶液在室温搅拌0.5h并浓缩。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(22mg，73％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 627.2(m h)。
[2833]
实施例383
[2834][2835]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2836]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用4,4,5,5-四甲基-2-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例424步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(40mg，65％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 675.3(m h)。
[2837]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例229步骤b进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)(26mg，67％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 575.3(m h)。
[2838]
实施例384
[2839][2840]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(异构体的混合物)
[2841][2842]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体的混合物)。将(3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(异构体的混合物，根据实施例400步骤a-i合成，10mg，0.06mmol)、(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-2-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(54mg，0.087mmol)、ruphos pd gen3预催化剂(5mg，0.006mmol)和cs2co3(75mg，0.23mmol)在1,4-二噁烷(0.5ml)中的溶液用氩气喷射5分钟并在密封小瓶中加热至90℃过夜。通过硅胶色谱纯化溶液(1-20％meoh/dcm，含1％nh4oh作为改性剂)。将含有产物的级分汇集并浓缩，得到(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体的混合物)(19mg，43％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z763.4(m h)。
[2843]
步骤b.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(异构体的混合物)。在-78℃下向(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体的混合物)(19mg，0.025mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中添加1,2,3,4,5-五甲基苯(18mg，0.12mmol)和三氯硼烷(130μl，0.12mmol)。将溶液在-78℃搅拌30分钟并在0℃搅拌1小时。溶液用nahco3淬灭并用4:1dcm:ipa分配。将有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，浓缩，并通过反相柱纯化(5-95％mecn/水，含0.1％tfa作为改性剂)。将含有产物的级分汇集并使其在二氯甲烷与饱和nahco3之间分配。将有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(异构体的混合物)(3.5mg，25％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 573.3(m h)。
[2844]
实施例385
[2845][2846]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-甲氧基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2847]
在步骤g中用(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(外消旋，反式)代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用(3-甲氧基萘-1-基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-h进行合成，然后使用实施例391步骤a去保护，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-甲氧基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)(38mg，85％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 573.3(m h)。
[2848]
实施例386
[2849][2850]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-((三氟甲基)硫代)苯酚(外消旋，反式)
[2851][2852]
步骤a.2-(5-(甲氧基甲氧基)-2-((三氟甲基)硫代)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。用(2-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基)(三氟甲基)硫烷代替三氟甲磺酸2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基酯，根据实施例399步骤e进行合成，得到2-(5-(甲氧基甲氧基)-2-((三氟甲基)硫代)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(50mg，55％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.60(d,j＝8.9hz,1h),7.35(s,1h),7.10(d,j＝8.8hz,1h),5.21(s,2h),3.47(s,3h),1.37(s,12h)。
[2853]
步骤b.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-(甲氧基甲氧基)-2-((三氟甲基)硫代)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用2-(5-(甲氧基甲氧基)-2-((三氟甲基)硫
代)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例424步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-(甲氧基甲氧基)-2-((三氟甲基)硫代)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(49mg，72％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 753.3(m h)。
[2854]
步骤c.3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-((三氟甲基)硫代)苯酚(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-(甲氧基甲氧基)-2-((三氟甲基)硫代)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例422步骤b进行合成，得到3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-((三氟甲基)硫代)苯酚(外消旋，反式)(29mg，73％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 609.2(m h)。
[2855]
实施例387
[2856][2857]
(s)-1-((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)丙-2-胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)
[2858]
用n-boc-2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替(s)-(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇，根据实施例29步骤h进行合成，然后使用实施例2步骤i去保护(28mg，30％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z507.2(m h)。
[2859]
实施例388
[2860][2861]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇(反式非对映异构体的混合物)
[2862][2863]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)。将(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.18g，0.41mmol)、(2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(反式非对映异构体的混合物，根据实施例219步骤a-c合成，70mg，0.41mmol)和碳酸铯(0.40g，1.2mmol)添加到具有搅拌棒和隔垫盖(septa cap)的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加二噁烷(4.1ml)。将反应物加热至95℃持续18小时。将反应物用水稀释并用dcm萃取3次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，0-20％meoh/dcm)纯化残余物，得到(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(99mg，43％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 563.3(m h)。
[2864]
步骤b.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)萘-1-基)-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(42mg，0.075mmol)、(2-(((5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-基)氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(46mg，0.11mmol，根据实施例366步骤a-f合成)和xphos pd g2(12mg，0.015mmol)添加到具有搅拌棒的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加脱气的thf(0.15ml)和脱气的0.5m k3po4水溶液(0.3ml，0.15mmol)。将反应物加热至40℃持续1.5小时。将反应物用水稀释并用dcm萃取3次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，0-20％meoh/dcm)纯化残余物，得到(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)萘-1-基)-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(29mg，47％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 819.4(m h)。
[2865]
步骤c.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四
氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)(反式非对映异构体的混合物)。将(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)萘-1-基)-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(29mg，0.035mmol)添加到具有搅拌棒的圆底烧瓶中。在室温下添加dcm(1ml)和tfa(0.5ml)并将反应物搅拌1小时。将反应物浓缩至干燥，并通过反相色谱(c18，0-80％mecn的水溶液，含0.1％tfa)纯化残余物。将含有产物的级分合并、冷冻并冻干，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)(反式非对映异构体的混合物)(21mg，71％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 589.3(m h)。
[2866]
实施例389
[2867][2868]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(甲氧基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(反式非对映异构体的混合物)
[2869][2870]
步骤a.苯甲酸(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲酯(反式非对映异构体的混合物)。在0℃下向(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧
基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(反式非对映异构体的混合物)(0.30g，1.1mmol)和三乙胺(0.59ml，4.2mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加苯甲酰氯(0.24ml，2.1mmol)并将反应物在室温下搅拌1小时。使溶液在二氯甲烷与饱和nahco3之间分配。有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱(1-10％meoh/dcm，含1％nh4oh作为改性剂)纯化，得到苯甲酸(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲酯(反式非对映异构体的混合物)(0.23g，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 390.2(m h)。
[2871]
步骤b.苯甲酸(3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲酯(反式非对映异构体的混合物)。向苯甲酸(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲酯(外消旋，反式)(0.23g，0.59mmol)在thf(3ml)中的溶液中添加1m四丁基氟化铵(1.2ml，1.2mmol)并将反应物搅拌1小时。将溶液浓缩并通过硅胶色谱纯化(1-20％meoh/dcm，含1％nh4oh作为改性剂)，得到苯甲酸(3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲酯(反式非对映异构体的混合物)(147mg，90％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 276.2(m h)。
[2872]
步骤c.苯甲酸(3-(甲氧基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲酯(反式非对映异构体的混合物)。在0℃下，向苯甲酸(3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲酯(反式非对映异构体的混合物)(44mg，0.16mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液中添加在矿物油中的60％氢化钠(13mg，0.32mmol)。将反应物在0℃搅拌10分钟。添加碘甲烷(10μl，0.16mmol)并将溶液在室温下搅拌30分钟。使溶液在二氯甲烷与饱和nahco3之间分配。将有机物浓缩并通过硅胶色谱纯化(1-20％meoh/dcm，含1％nh4oh作为改性剂)，得到苯甲酸(3-(甲氧基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲酯(反式非对映异构体的混合物)(3.2mg，7％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 290.2(m h)。
[2873]
步骤d.(3-(甲氧基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(反式非对映异构体的混合物)。在0℃下，向苯甲酸(3-(甲氧基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲酯(反式非对映异构体的混合物)(3.2mg，0.011mmol)在四氢呋喃(0.1ml)中的溶液中添加1m lialh4(44μl，0.044mmol)并将反应物在0℃搅拌30分钟。将反应物用二乙醚(0.1ml)稀释，并冷却至0℃。添加水(10μl)、15％naoh(15μl)和水(30μl)并将浆液在室温下搅拌15分钟。添加mgso4并将浆液搅拌15分钟。过滤浆液并在氮气流下蒸发滤液，得到(3-(甲氧基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(反式非对映异构体的混合物)(2.0mg，98％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 186.2(m h)。
[2874]
步骤e.(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-(甲氧基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)。将(3-(甲氧基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(反式非对映异构体的混合物)(5.8mg，0.031mmol)、(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-2-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(59mg，0.094mmol)、ruphos pd gen3预催化剂(2.6mg，0.0031mmol)和cs2co3(41mg，0.13mmol)在1,4-二噁烷(0.5ml)中的溶液用氩气喷射5分钟，并且在密封的小瓶中加热至90℃过夜。溶液通过硅胶色谱纯化(1-10％meoh/dcm，含1％nh4oh作为改性剂)，得到(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-(甲氧基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非
对映异构体的混合物)(13mg，54％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 775.4(m h)。
[2875]
步骤f.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(甲氧基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(反式非对映异构体的混合物)。在-78℃下向(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-(甲氧基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(13mg，0.017mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中添加1,2,3,4,5-五甲基苯(12mg，0.084mmol)和三氯硼烷(84μl，0.084mmol)。将溶液在-78℃搅拌30分钟并在0℃搅拌1小时。将溶液用nahco3淬灭并用4:1dcm/ipa分配。将有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，浓缩，并通过反相柱纯化(5-95％mecn/水，含0.1％tfa作为改性剂)。将含有产物的级分汇集并冻干，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(甲氧基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(反式非对映异构体的混合物)(7.7mg，79％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 585.3(m h)。
[2876]
实施例390
[2877][2878]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯酚(外消旋，反式)
[2879][2880]
步骤a.4-苄氧基-2-溴-苯甲醛。向2-溴-4-羟基-苯甲醛(25g，124mmol)在dmf(250ml)中的溶液中添加k2co3(51.6g，373mmol)。将混合物在25℃搅拌0.5h并添加bnbr(25.5g，149mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。过滤悬浮液并用etoac(200ml)洗涤滤饼。用水(750ml)稀释滤液。将混合物转移至分液漏斗，并用乙酸乙酯(200ml x 2)萃取水层混合物。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，用3
→
10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到为黄色固体的期望产物(30g，83％收
1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯酚(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(7-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(7-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)，根据实施例424步骤b进行合成，得到3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯酚(外消旋，反式)(10mg，26％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 621.3(m h)。
[2886]
实施例391
[2887][2888]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(6-甲基-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2889][2890]
在步骤g中用(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(外消旋，反式)代替2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙-1-醇并且在步骤h中用6-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲唑代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇，根据实施例3步骤g-h进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(6-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(34mg，52％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 731.4(m h)。
[2891]
步骤a.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(6-甲基-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)。向(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(6-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(34mg，0.048mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加
4m hcl的二噁烷溶液(1ml，4mmol)。在室温下搅拌2.5小时后，添加更多4m hcl的二噁烷溶液(1ml，4mmol)。7小时后将反应物真空浓缩。通过反相色谱纯化残余物，用5-95％mecn/水洗脱，得到为黄色泡沫的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(6-甲基-1h-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)(13mg，51％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 547.3(m h)。
[2892]
实施例392
[2893][2894]
2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚(外消旋，反式)
[2895]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-羟基-6-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚代替2-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例424步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-羟基-6-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(40mg，64％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 693.3(m h)。
[2896]
步骤b.2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-羟基-6-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例422步骤b进行合成，得到2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚(外消旋，反式)(14mg，86％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 593.3(m h)。
[2897]
实施例393
[2898][2899]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇
[2900]
在步骤f中用4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-8-氟-2-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶代替(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例36进行合成，得到4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇(10mg，74％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 548.2[m h]。
[2901]
实施例394
[2902][2903]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2,6-二异丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2904][2905]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(2,6-二异丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)：将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(50mg，0.09mmol)、(2,6-二异丙基苯基)硼酸(37mg，0.18mmol)、pdcl2(pph3)2(6.4mg，0.009mmol)和cs2co3(89mg，0.27mmol)在二噁烷(1ml)中的混合物用ar脱气5分钟。将反应物
密封并在80℃搅拌16小时。使混合物在水(10ml)与etoac(10ml)之间分配，并且用etoac(2
×
10ml)萃取水层。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物，用0-10％meoh/dcm洗脱，得到(1r,5s)-3-(7-(2,6-二异丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(38mg，62％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 677.4[m h]。
[2906]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2,6-二异丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)：向(1r,5s)-3-(7-(2,6-二异丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(38mg，0.056mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加4n hcl(1ml)。将混合物在环境温度搅拌2小时并浓缩。将残余物溶解于甲醇(0.5ml)中，并通过agilent mp碳酸盐玻璃料(carbonate frit)过滤，用甲醇漂洗3次以进行游离碱化。浓缩滤液，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2,6-二异丙基苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)(31mg，96％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 577.3[m h]。
[2907]
实施例395
[2908][2909]
(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(外消旋，反式)
[2910][2911]
步骤a.(1r,5r,6r)-6-羟基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：向(1r,5r,6r)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-6-羟基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.30g，0.79mmol，根据实施例31步骤a-d合成)在甲醇(8ml)中的经搅拌溶液中添加20％碳载氢氧化钯(0.10g，0.14mmol)。将反应混合物用n2脱气并引入氢气气氛(来自气球)。将反应物在h2下搅拌3小时。通过硅藻土过滤反应混合物并用meoh(3*2ml)洗涤硅藻土。真空蒸发滤液。将残余物溶解于mtbe中并通过棉塞过滤。将滤液在氮气流下蒸发，得到(1r,5r,6r)-6-羟基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，其以粗品用于下一反应。lcms(mm-es apci,pos):m/z 229.3(m h)。
[2912]
步骤b.(1r,5r,6r)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-羟基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在室温下向2,4-二氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.16g，0.42mmol)在dcm(4ml)中的溶液中添加(1r,5r,6r)-6-羟基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(80mg，0.35mmol)，然后添加et3n(59μl，0.42mmol)。将溶液在室温搅拌0.5h。将混合物浓缩，并通过快速色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到为淡黄色固体的标题化合物(0.17g，86％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 570.2(m h)。
[2913]
步骤c.(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-羟基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。在0℃下向(1r,5r,6r)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-羟基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.17g，0.29mmol)和(2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(外消旋，反式)(0.14g，0.87mmol)在thf(6ml)中的溶液中添加nah(60％，29mg，0.72mmol)。将混合物在室温搅拌4h并浓缩至约1ml。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化混合物。合并期望级
分并浓缩以除去ch3cn。将溶液用nahco3(饱和)碱化，用乙酸乙酯萃取，干燥(na2so4)并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(0.10g，52％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 693.2(m h)。
[2914]
步骤d.(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)。向(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-羟基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(7.0mg，0.010mmol)在dcm(0.50ml)中的溶液中添加tfa(0.25ml)。将混合物在室温搅拌20min，浓缩并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(7.0mg，84％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 593.2(m h)。
[2915]
实施例396
[2916][2917]
7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-4-(6-氟-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2918][2919]
步骤a.3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。在室温下向(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-羟基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(36mg，0.052mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加dast(27μl，0.21mmol)。将混合物在室温搅拌3h，浓缩，并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩，得到为白色固体的不纯标题化合物(14mg，39％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 695.3(m h)。
[2920]
步骤b.7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-4-(6-氟-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)。向3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧
基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-氟-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(5mg，0.007mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)。将溶液在室温搅拌15min，并浓缩至干燥。通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(2.0mg，34％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 595.2(m h)。
[2921]
实施例397
[2922][2923]
7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1r,5r,6r)-6-甲氧基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2924][2925]
步骤a.(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲氧基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。在室温下向(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-羟基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(24mg，0.035mmol)在thf(0.7ml)中的溶液中添加mei(13μl，0.20mmol)，接着添加nah(60％，4.2mg，0.10mmol)。将混合物在室温搅拌1h，浓缩并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用dcm萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(5.0mg，20％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 707.2(m h)。
[2926]
步骤b.7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1r,5r,6r)-6-甲氧基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)。向(1r,5r,6r)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-6-甲氧基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(5.0mg，0.0071mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(0.50ml)。将溶液在室温搅拌30min，浓缩至干燥并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(3mg，51％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 607.2(m h)。
[2927]
实施例398
[2928][2929]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[2930][2931]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下将(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.090mmol)、(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇(13mg，0.090mmol)、cs2co3(88mg，0.27mmol)和1,4-二噁烷(1ml)的混合物在60℃搅拌24h。将反应混合物冷却至室温并使其在水(5ml)与etoac(15ml)之间分配。将有机相用水(5ml)洗涤，用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，真空蒸发，并在硅胶上在处于dcm中的4％meoh 10％nh 4oh中进行色谱分离，得到为无色固体的目标物产物(37mg，62％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 665.3(m h)。
[2932]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(37mg，0.056mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的经搅拌溶液冷却至-20℃并且添加4m氯化氢的二噁烷溶液(1ml，4.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并真空浓缩。通过在饱和nahco3与dcm之间分配对残余物进行游离碱化，得到为黄色固体的目标化合物(28mg，89％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 565.2(m h)。
[2933]
实施例399
[2934][2935]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-异丙基苯酚(外消旋，反式)
[2936][2937]
步骤a.1-(2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯基)乙-1-酮。将1-(2,4-二羟基苯基)乙-1-酮(1.0g，6.6mmol)和n,n-二异丙基乙胺(2.9ml，16mmol)溶解于dcm(20ml)中。将混合物冷却至0℃并添加氯甲基甲醚(0.75ml，9.9mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用h2o和etoac稀释。分离有机物并用etoac萃取水层。合并的有机物用mgso4干燥并浓缩。通过快速色谱(24g redisep gold柱，0-10％etoac/己烷)纯化残余物，得到1-(2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯基)乙-1-酮(1.2g，89％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:12.62(s,1h),7.66(d,j＝9.0hz,1h),6.60(s,1h),6.55(d,j＝8.9hz,1h),5.21(s,2h),3.48(s,3h),2.58(s,3h)。
[2938]
步骤b.5-(甲氧基甲氧基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚。将甲基三苯基溴化鏻(2.2g，6.2mmol)悬浮于二乙醚(40.0ml)中并冷却至0℃。一次性添加叔丁醇钾(1.4g，12mmol)。将混合物搅拌15分钟后，以在二乙醚(20ml)中的溶液的形式添加1-(2-羟基-4-(甲氧基甲氧
基)苯基)乙-1-酮(1.2g，5.9mmol)。将反应物在室温搅拌16小时，用饱和nh4cl水溶液淬灭，并用dcm萃取。分离有机物，用mgso4干燥并浓缩。通过快速色谱(24g redisep gold柱，0-15％etoac/己烷)纯化该材料，得到5-(甲氧基甲氧基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚(0.26g，23％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.05(d,j＝8.6hz,1h),6.65(d,j＝2.6hz,1h),6.59(dd,j＝2.6,8.4hz,1h),5.77(s,1h),5.36(m,1h),5.15(s,2h),5.10(br s,1h),3.48(s,3h),2.09(s,3h)。
[2939]
步骤c.2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯酚。将5-(甲氧基甲氧基)-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚(270mg，1.4mmol)溶解于meoh(20ml)中，并用氩气吹扫溶液。添加10％钯碳(0.15g，0.14mmol)，用氢气吹扫混合物，并且将反应物在氢气气氛下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯酚(0.20g，74％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.08(d,j＝8.6hz,1h),6.60(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),6.50(d,j＝2.4hz,1h),5.13(s,2h),4.77(s,1h),3.47(s,3h),3.16-3.09(m,1h),1.23(d,j＝6.9hz,6h)。
[2940]
步骤d.三氟甲磺酸2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基酯。将2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯酚(0.20g，1mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.15ml，1.3mmol)在dcm(5ml)中的溶液冷却至-78℃。逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.20ml，1.2mmol)。将混合物在室温搅拌1小时并用饱和nahco3水溶液淬灭。将有机物分离、浓缩并通过快速色谱(redisep gold 12g柱，0-15％etoac/己烷)纯化，得到三氟甲磺酸2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基酯(0.18g，54％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.29(d,j＝8.5hz,1h),7.05(dd,j＝2.5,8.8hz,1h),6.94(d,j＝2.5hz,1h),5.15(s,2h),3.48(s,3h),3.25-3.18(m,1h),1.24(d,j＝6.9hz,6h)。
[2941]
步骤e.2-(2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将三氟甲磺酸2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基酯(50mg，0.15mmol)、双(频哪醇合)二硼(58mg，0.23mmol)和k2co3(45mg，0.46mmol)悬浮于1,4-二噁烷(1ml)中。用氩气脱气后，添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)二氯甲烷加合物(12mg，0.015mmol)。将小瓶密封并加热至90℃持续2小时。将混合物冷却，通过硅藻土过滤，浓缩并纯化(redisep gold 12g柱，0-10％etoac/己烷)，得到2-(2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(32mg，69％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.30(d,j＝2.9hz,1h),7.16(d,j＝8.6hz,1h),7.00(dd,j＝3.0,8.6hz,1h),5.09(s,2h),3.58-3.49(m,1h),3.40(s,3h),1.27(s,12h),1.13(d,j＝6.9hz,6h)。
[2942]
步骤f.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用2-(2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例424步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(30mg，53％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 695.4(m h)。
[2943]
步骤g.3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-异丙基苯酚二盐酸盐(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙
基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例229步骤b进行合成，得到3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-异丙基苯酚二盐酸盐(外消旋，反式)(10mg，37％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 551.3(m h)。
[2944]
实施例400
[2945][2946]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇(异构体的混合物)
[2947][2948]
步骤a.1-苄基吡咯烷-2,5-二羧酸二甲酯(异构体的混合物)。在0℃下，向1-苄基吡咯烷-2,5-二羧酸盐酸盐(1.5g，5.2mmol)在四氢呋喃(21ml)和甲醇(5ml)中的溶液中添加(重氮甲基)三甲基硅烷(13ml，26mmol)并将反应物在室温下搅拌45分钟。使溶液在二氯甲烷与饱和nahco3之间分配。有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱
(5-95％etoac/己烷)纯化，得到1-苄基吡咯烷-2,5-二羧酸二甲酯(异构体的混合物)(0.9g，62％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 278.1(m h)。
[2949]
步骤b.1-苄基-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(异构体的混合物)。向1-苄基吡咯烷-2,5-二羧酸二甲酯(异构体的混合物)(0.73g，2.6mmol)在甲醇(4ml)和水(4ml)中的溶液中添加2m naoh(1.3ml，2.6mmol)并将反应物搅拌过夜。将反应混合物浓缩以除去meoh并将水溶液用etoac洗涤。用4.0m hcl将水层的ph调节至5，并用etoac萃取。将etoac层用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到1-苄基-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(异构体的混合物)(0.19g，28％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 264.1(m h)。
[2950]
步骤c.1-苄基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(异构体的混合物)。在0℃下，向1-苄基-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(异构体的混合物)(190mg，0.73mmol)在四氢呋喃(7ml)中的溶液中添加三乙胺(0.11ml，0.80mmol)和氯甲酸乙酯(76μl，0.80mmol)并搅拌90分钟。过滤反应混合物并将滤液添加到硼氢化钠(110mg，2.9mmol)在水(0.4ml)中的悬浮液中。将反应物在0℃搅拌1小时。用etoac分配溶液。将有机物用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到1-苄基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(异构体的混合物)(0.17g，92％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 250.1(m h)。
[2951]
步骤d.1-苄基-5-(氟甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(异构体的混合物)。在0℃下，向4-(三氟-λ4-硫烷基)吗啉(37μl，0.31mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中添加1-苄基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(0.97g，3.9mmol)。使反应物经2小时缓慢升温至室温。使溶液在二氯甲烷与饱和nahco3之间分配。将有机物浓缩并通过硅胶色谱(5-15％etoac/己烷)纯化，得到1-苄基-5-氟哌啶-2-羧酸甲酯(23mg，0.092mmol，44％)和1-苄基-5-(氟甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(异构体的混合物)(24mg，46％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 251.3(m h)。
[2952]
步骤e.5-(氟甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(异构体的混合物)。将1-苄基-5-(氟甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(异构体的混合物)(15mg，0.060mmol)和pd/c degussa型(6.4mg，0.006mmol)在甲醇(0.4ml)中的溶液在氢气气球下搅拌4小时。将溶液过滤并浓缩，得到5-(氟甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(异构体的混合物)(9mg，94％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 161.2(m h)。
[2953]
步骤f.1-苄基2-甲基5-(氟甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(异构体的混合物)。向5-(氟甲基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(异构体的混合物)(35mg，0.217mmol)和三乙胺(0.12ml，0.869mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中添加氯甲酸苄酯(61μl，0.43mmol)。将反应物搅拌1小时。使溶液在二氯甲烷与饱和nahco3之间分配。将有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱(5-95％etoac/己烷)纯化，得到1-苄基2-甲基5-(氟甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(异构体的混合物)(61mg，95％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 296.2(m h)。
[2954]
步骤g.1-苄基2-甲基2-(3-氯丙基)-5-(氟甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(异构体的混合物)。在-70℃下，向1-苄基2-甲基5-(氟甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(异构体的混合物)(0.11g，0.38mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中添加lda(1ml，1.9mmol)并将反应物在-75℃搅拌1小时。添加1-氯-3-碘丙烷(0.29ml，2.7mmol)并将溶液在室温搅拌1小时。使溶液在二氯甲烷与饱和nahco3之间分配。将有机物浓缩并通过硅胶色谱(5-95％etoac/己烷)纯化，得到1-苄基2-甲基2-(3-氯丙基)-5-(氟甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(异构体的混合物)(55mg，39％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 372.2(m h)。
[2955]
步骤h.3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸甲酯(异构体的混合物)。将1-苄基2-甲基2-(3-氯丙基)-5-(氟甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(异构体的混合物)(3.6mg，0.0097mmol)和pd/c degussa(1mg，0.001mmol)在甲醇(0.1ml)中的混合物在氢气气球下搅拌3小时。将反应物过滤并浓缩，得到3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸甲酯(异构体的混合物)(1.8mg，92％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 202.1(m h)
[2956]
步骤i.(3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(异构体的混合物)。在0℃下，向3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸甲酯(异构体的混合物)(29mg，0.14mmol)在四氢呋喃(0.4ml)中的溶液中添加1m lialh4(0.58ml，0.58mmol)。将反应物在0℃搅拌30分钟并用醚(0.3ml)稀释。将混合物冷却至0℃，并添加水(30μl)，接着添加15％naoh(30μl)和另外的水(90μl)。将浆液在室温搅拌15分钟。添加mgso4并将溶液搅拌15分钟。过滤混合物，将滤液在n2流下蒸发，得到(3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(异构体的混合物)(23mg，92％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 174.1(m h)
[2957]
步骤j.(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体的混合物)。将(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(59mg，0.14mmol)、(3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(异构体的混合物)(12mg，0.069mmol)和碳酸铯(68mg，0.21mmol)在1,4-二噁烷(1ml)中的溶液在密封小瓶中加热至95℃持续3天。使溶液在二氯甲烷与饱和nahco3之间分配。将有机物用na2so4干燥，过滤，浓缩，并通过反相色谱(5-95％mecn/水，0.1％tfa)纯化。使产物在二氯甲烷与饱和nahco3之间分配。将有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体的混合物)(2.2mg，6％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 565.3(m h)。
[2958]
步骤k.(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体的混合物)。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体的混合物)(2.2mg，0.0039mmol)、(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)三甲基锡烷(3.0mg，0.0078mmol)、binap(0.48mg，0.00078mmol)、pdcl2(dppf)-dcm(0.32mg，0.00039mmol)和碘化铜(i)(0.22mg，0.0012mmol)在甲苯(0.1ml)中的溶液用氩气喷射5分钟，密封并加热至95℃过夜。将溶液过滤、浓缩并通过反相色谱纯化(5-95％mecn/水，含0.1％tfa作为改性剂)。将含有产物的级分汇集并使其在二氯甲烷与饱和nahco3之间分配。将有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体的混合物)(1.2mg，41％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 751.1(m h)。
[2959]
步骤l.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇(异构体的混合物)。将(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((3-(氟甲基)四
(2-(2-羟基丙-2-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(59mg，99％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 651.3(m h)。
[2968]
步骤b.2-(2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)丙-2-醇(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(2-羟基丙-2-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丁基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)，根据实施例417步骤b进行合成，得到2-(2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)丙-2-醇(外消旋，反式)(5.0mg，10％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 551.3(m h)。
[2969]
实施例403
[2970][2971]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-异丙基苯酚
[2972][2973]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(53mg，0.10mmol)、2-(2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(43mg，0.14mmol)和xphos pd g2(16mg，0.02mmol)添加到具有搅拌棒和隔垫盖的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加脱气的thf(0.2ml)和脱气的0.5m k3po4水溶液(0.4ml，0.2mmol)。将反应物加热至40℃，持续1小时。将反应物用水稀释并用dcm萃取3次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，0-20％meoh/dcm)纯化残余物，得到为无色油状物的(1r,5s)-3-(8-氟-7-(2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(33mg，49％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 677.3(m h)。
[2974]
步骤b.3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡
咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-异丙基苯酚。将(1r,5s)-3-(8-氟-7-(2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(33mg，0.049mmol)添加到具有搅拌棒的圆底烧瓶中。在室温下添加dcm(1.5ml)和4m hcl的二噁烷溶液(1.5ml)并将反应物搅拌40分钟。将反应物浓缩至干燥，并通过反相色谱(c18，0-80％mecn的水溶液，含0.1％tfa)纯化残余物。将含有产物的级分合并、冷冻并冻干。使酸式盐通过两个具有甲醇的pl-hco3 me树脂塞并浓缩，得到固体。将固体与醚一起研磨并干燥，得到3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-异丙基苯酚(9.2mg，34％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 533.3(m h)。
[2975]
实施例404
[2976][2977]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(异构体的混合物)
[2978][2979]
步骤a.(2,2-二甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(异构体的混合物)。在0℃下将亚硫酰氯(0.50ml，6.91mmol)添加到2,5-二氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(异构体的混合物)(0.29g，1.4mmol)在甲醇(7ml)中的溶液中。将反应物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干燥并使其在饱和nahco3与dcm之间分配。dcm层用na2so4干燥并浓缩，得到黄色油状物。将油状物溶解于thf(3.5ml)中并在0℃下逐滴添加2.4m lah(1.2ml，2.8mmol)。将反应物升温至室温并搅拌1小时。将反应物加热至45℃持续1小时并加热至50℃持续10小时。用冰和2m naoh(10ml)淬灭反应物。混合物用dcm萃取4次。合并dcm层
并浓缩，得到为黄色油状物的(2,2-二甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(异构体的混合物)(0.17g，60％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 202.3(m h)。
[2980]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体的混合物)。将(2,2-二甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(异构体的混合物)(0.13g，0.65mmol)添加到具有搅拌棒和隔垫盖的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加无水thf(4ml)。将小瓶冷却至0℃并一次性添加60％nah(26mg，0.66mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后以固体形式分批添加(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.28g，0.50mmol)。将反应物在0℃搅拌15分钟并在室温搅拌4.5小时。将反应物用水稀释并用dcm萃取3次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，0-20％meoh/dcm)纯化残余物，得到为灰白色固体的(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体的混合物)(0.26g，73％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 719.3(m h)。
[2981]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(异构体的混合物)。将(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(异构体的混合物)(10mg，0.014mmol)添加到具有搅拌棒的圆底烧瓶中。添加dcm(1ml)，接着添加tfa(0.5ml)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥。使tfa盐通过三个具有甲醇的pl-hco3 me树脂塞并浓缩得到固体。将固体与醚一起研磨并干燥，得到为蜡状白色固体的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,2-二甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(异构体的混合物)(1.8mg，21％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 619.3(m h)。
[2982]
实施例405
[2983][2984]
二甲基氨基甲酸(7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(反式非对映异构体的混合物)
[2985]
[2986]
步骤a.3-(2-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)。在0℃下向(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(554mg，1.00mmol)和(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(反式非对映异构体的混合物)(0.34g，1.2mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加nah(60％，48mg，1.2mmol)。将混合物升温至室温并搅拌4h。通过快速色谱纯化混合物，用0-20％meoh(含5％nh3.h2o)/dcm洗脱，得到为灰白色固体的标题化合物(0.65g，80％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 803.2(m h)。
[2987]
步骤b.3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)。在室温下向(1r,5s)-3-(2-((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(0.64g，0.79mmol)在thf(4ml)中的溶液中添加tbaf(1.0m，在thf中，1.5ml，1.20mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h，用nahco3(饱和)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水(50ml
×
2)洗涤，用盐水洗涤，并干燥(na2so4)。将溶液浓缩至干燥得到固体，将其与己烷一起研磨并干燥，得到为浅黄色固体的粗标题化合物(0.61g，112％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 689.3(m h)。
[2988]
步骤c.二甲基氨基甲酸(7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(反式非对映异构体的混合物)。向粗3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(25mg，0.036mmol)和et3n(0.010ml，0.073mmol)在thf(0.7ml)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯基酯(8.8mg，0.044mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h并添加二甲胺(2.0m，0.073ml，0.15mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h并浓缩至干燥。将残余物溶解于dcm(1ml)中，在室温下添加tfa(0.50ml)，并将反应物搅拌30min。将溶液浓缩至干燥并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分，用nahco3(饱和)碱化并用dcm/ipa(5:1)萃取。将合并的萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(11mg，46％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 660.3(m h)。
[2989]
实施例406
[2990]
8-羧酸叔丁酯(顺式非对映异构体的混合物)的8:1混合物。lcms(mm-es apci,pos):m/z 819.4(m h)。
[2995]
步骤c.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇(顺式非对映异构体的混合物)。将来自步骤b的(1r,5s)-3-(8-氟-7-(8-氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)萘-1-基)-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(顺式非对映异构体的混合物)和(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(顺式非对映异构体的混合物)的混合物添加到具有搅拌棒的圆底烧瓶中。在室温下添加dcm(1ml)和tfa(0.5ml)并将反应物搅拌1小时。将反应物浓缩至干燥，并通过反相色谱(c18，0-80％mecn的水溶液，含0.1％tfa)纯化残余物。将含有产物的级分合并、冷冻并冻干。使tfa盐通过两个具有甲醇的pl-hco3 me树脂塞并浓缩，得到为浅黄色固体的4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇(顺式非对映异构体的混合物)(2.8mg，51％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 589.2(m h)。
[2996]
实施例407
[2997][2998]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-(2-氟丙-2-基)苯基)-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[2999][3000]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(2-羟基丙-2-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-1(3h)-醇代替2-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例424步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(2-羟基丙-2-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(39mg，66％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 651.3(m h)。
[3001]
步骤b.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(2-(2-氟丙-2-基)苯基)-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。将(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(2-羟基丙-2-基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(39mg，0.060mmol)溶解于dcm(2ml)中。冷却至-78℃后，添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.033ml，0.180mmol)。90分钟后，将反应物用乙酸乙酯稀释并用饱和nahco3水溶液淬灭。分离有机物，用mgso4干燥并浓缩。通过快速色谱(4g redisep gold柱，0-10％meoh/dcm)纯化残余物，得到(1r,5s)-3-(8-氟-7-(2-(2-氟丙-2-基)苯基)-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(22mg，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 653.3(m h)。
[3002]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-(2-氟丙-2-基)苯基)-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-7-(2-(2-氟丙-2-基)苯基)-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丁基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]
辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)，根据实施例417步骤b进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-(2-氟丙-2-基)苯基)-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)(1.2mg，5％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 553.3(m h)。
[3003]
实施例408
[3004][3005]
甲基氨基甲酸(7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(反式非对映异构体的混合物)
[3006][3007]
步骤a.3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((3-(((甲基氨基甲酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)。向3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(28mg，0.041mmol，根据实施例405步骤a-b合成)在四氢呋喃(0.83ml)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(12mg，0.061mmol)，然后添加et3n(11μl，0.081mmol)。将混合物在室温搅拌15min并添加甲胺(2.0m，0.16ml，0.32mmol)。将混合物在室温搅拌1h并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(16mg，53％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 746.3(m h)。
[3008]
步骤b.甲基氨基甲酸(7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(反式非对映异构体的混合物)。向3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((3-(((甲基氨基甲酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(15mg，0.020mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)。将溶液在室温搅拌0.5h。将溶液浓缩至干燥，用nahco3(饱和)碱化，并用dcm/ipa(5:1)萃取。将萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(12mg，92％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 646.3(m h)。
[3009]
实施例409
[3010][3011]
2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯甲腈(外消旋，反式)
[3012][3013]
步骤a：(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在室温下用((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(1.5g，9.3mmol)和碳酸铯(4.5g，14mmol)处理(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.0g，4.7mmol)和1,4-二噁烷(45ml)的混合物。添加3a粉末状分子筛(1.5g)并将混合物在95℃搅拌3天。将冷却的混合物用etoac稀释并过滤。用水洗涤滤液并用etoac萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过正相色谱纯化浓缩物，用0％至10％dcm/meoh 2％nh4oh洗脱，得到(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.98g，38％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 551.3(m h)。
[3014]
步骤b：(1r,5s)-3-(7-(2-氰基苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.10g，0.18mmol)、2-氰基苯基硼酸(40mg，0.27mmol)和碳酸钾(0.18ml，0.36mmol)(2m水溶液)在二噁烷(2ml)中的混合物用氩气喷射15分钟。向其中添加四(三苯基膦)钯(0)(21mg，0.02mmol)并将反应
物在90℃搅拌1.5小时。将反应物冷却至室温并使其在水与etoac之间分配。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过正相色谱纯化浓缩物，用0％至10％dcm/meoh 2％nh4oh改性剂洗脱，得到(1r,5s)-3-(7-(2-氰基苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(30mg，27％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 618.3(m h)。
[3015]
步骤c 2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯甲腈。将(1r,5s)-3-(7-(2-氰基苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)溶解于dcm(0.5ml)中并用tfa(15μl，0.19mmol)处理。将反应物在室温搅拌1小时并真空浓缩。通过制备型hplc(gilson，5％至95％acn/水 0.1％tfa作为改性剂)纯化浓缩物并冻干过夜。将固体重悬于1ml甲醇中，并使用pl-hco3 mp spe小筒(cartridge)进行游离碱化。将有机物真空浓缩，得到2-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯甲腈(9.4mg，37％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 518.2(m h)。
[3016]
实施例410
[3017][3018]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(反式非对映异构体的混合物)
[3019]
[3020]
步骤a.2-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将1-溴-8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘(0.25g，0.82mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.62g，2.4mmol)、pdcl2(dppf)(60mg，0.082mmol)和koac(0.24g，2.4mmol)添加到具有搅拌棒和隔垫盖的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加二噁烷(4ml)。将小瓶用n2喷射15分钟并将反应物加热至95℃持续18小时。将反应物用水稀释并用dcm萃取2次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱(二氧化硅，0-20％etoac/己烷)纯化四次。作为无色油状物分离出2-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.17g，59％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.64(dd,j＝8.2,0.7hz,1h),7.45-7.38(m,2h),7.35(d,j＝2.5hz,1h),7.30(t,j＝7.8hz,1h),5.28(s,2h),3.50(s,3h),1.43(s,12h)。
[3021]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体，根据实施例388步骤a合成，39mg，0.068mmol)、2-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(36mg，0.10mmol)和xphos pd gen 2(5.4mg，0.007mmol)添加到具有搅拌棒和隔垫盖的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加脱气的thf(0.2ml)和脱气的0.5m k3po4水溶液(0.3ml，0.14mmol)。将反应物加热至40℃持续2小时。将反应物用水稀释并用dcm萃取3次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱(c18，0-80％mecn的水溶液，含0.1％tfa)纯化残余物。合并含有产物的级分，用dcm稀释，并用饱和na2co3洗涤。将dcm层用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(10mg 20％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 749.4(m h)。
[3022]
步骤c.(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)。将(1r,5s)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(10mg，0.014mmol)、二氯双(乙腈)钯(ii)(3.6mg，0.014mmol)、2-(二环己基膦基)-2,4,6-三异丙基联苯(6.7mg，0.014mmol)和cs2co3(14mg，0.042mmol)添加到具有搅拌棒和隔垫盖的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加乙炔基三异丙基硅烷(31μl，0.14mmol)和mecn(0.5ml)。将小瓶用n2喷射10分钟，然后将反应物加热至80℃持续2小时。将反应物用水稀释并用dcm萃取3次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，0-15％meoh/dcm)纯化残余物，得到(1r,5s)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-甲氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(9mg，72％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 895.4
688.3(m h)。
[3029]
步骤b.((7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基)氨基甲酸甲基酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)(反式非对映异构体的混合物)。在室温下向(1r,5s)-3-(2-((3-(氨基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)(反式非对映异构体的混合物)(8mg，0.009mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液中添加et3n(5μl，0.035mmol)，接着添加氯甲酸甲酯(3μl，0.03mmol)。将溶液在室温搅拌0.5h，接着添加tfa(0.44ml)。将混合物在室温搅拌0.5h，浓缩并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(5.0mg，66％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 646.3(m h)。
[3030]
实施例412
[3031][3032]
3-((7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基)-1,1-二甲基脲(反式非对映异构体的混合物)
[3033][3034]
步骤a.3-((7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基)-1,1-二甲基脲双(2,2,2-三氟乙酸酯)(反式非对映异构体的混合物)。在室温下向(1r,5s)-3-(2-((3-(氨基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)(反式非对映异构体的混合物)(8.0mg，0.0087mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液中添加et3n(5μl，0.04mmol)，接着添加二甲基氨基甲酰氯(3μl，0.04mmol)。将溶液在室温搅拌15h，接着添加tfa(0.44ml)。将混合物在室温搅拌0.5h，浓缩并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(6mg，77％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 659.3(m h)。
[3035]
实施例413
[3036][3037]
n-((7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基)乙酰胺(反式非对映异构体的混合物)
[3038][3039]
步骤a.n-((7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)(反式非对映异构体的混合物)。在室温下向(1r,5s)-3-(2-((3-(氨基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)(反式非对映异构体的混合物)(8mg，0.009mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液中添加et3n(5μl，0.04mmol)，接着添加乙酸酐(3μl，0.03mmol)。将溶液在室温搅拌0.5h并添加tfa(0.5ml)。将混合物在室温搅拌1h，浓缩并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(4mg，53％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 630.4(m h)。
[3040]
实施例414
[3041][3042]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-氯苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[3043]
在步骤b中用(2-氯苯基)硼酸代替2-氰基苯基硼酸，根据实施例409进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-氯苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)(29mg，39％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 527.2(m h)。
[3044]
实施例415
[3045][3046]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[3047]
在步骤b中用(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸代替2-氰基苯基硼酸，根据实施例409进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)(20mg，67％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 562.2(m h)。
[3048]
实施例416
[3049][3050]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[3051]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用(2-异丙氧基苯基)硼酸代替2-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例424步骤a合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(45mg，76％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 651.3(m h)。
[3052]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丁基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)，根据实施例417步骤b进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丙氧基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外
消旋，反式)(22mg，58％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 551.3(m h)。
[3053]
实施例417
[3054][3055]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丁基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[3056]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丁基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用2-(2-异丁基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替2-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例424步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丁基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(41mg，70％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 649.3(m h)。
[3057]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丁基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丁基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例426步骤d进行合成。通过制备型hplc(0-95％mecn/h2o 0.1％tfa)纯化二盐酸盐并冻干，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-异丁基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)(29mg，68％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 549.3(m h)。
[3058]
实施例418
[3059][3060]
2-(((3r,7ar)-3-((1h-吡唑-1-基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(反式非对映异构体的混合物)
[3061][3062]
步骤a.3-(2-((3-((1h-吡唑-1-基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)。在0℃下向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物，根据实施例405步骤a-b合成，20mg，0.029mmol)在dcm(0.3ml)中的溶液中添加et3n(12μl，0.087mmol)，接着添加ms-cl(7μl，0.09mmol)。将混合物在室温搅拌30min，用dcm稀释并用nahco3(饱和)洗涤。将溶液干燥(na2so4)并浓缩，得到油状物。将油状物溶解于dmf(0.6ml)中并用1h-吡唑(9.9mg，0.15mmol)和nah(60％，5.8mg，0.15mmol)处理。将混合物在室温下搅拌15h并且在50℃下搅拌5h。将混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用dcm/ipa(5:1)萃取。将萃取物干燥(na2so4)并浓缩，得到为白色固体的粗标题化合物(7.0mg，33％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 739.3(m h)。
[3063]
步骤b.2-((3-((1h-吡唑-1-基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶双(2,2,2-三氟乙酸酯)(反式非对映异构体的混合物)。向3-(2-((3-((1h-吡唑-1-基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(7mg，0.009mmol)在dcm(0.50ml)中的溶液中添加tfa(0.25ml)。将溶液在室温搅拌0.5h，浓缩并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(4.0mg，49％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 639.3(m h)。
[3064]
实施例419
[3065][3066]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[3067]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲
氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯并且用4,4,5,5-四甲基-2-(8-(三氟甲基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷，根据实施例426步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(42mg，65％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 711.3(m h)。
[3068]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例422步骤b进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)(20mg，55％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 611.2(m h)。
[3069]
实施例420
[3070][3071]
n-(((3r,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]
[3072]
嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(反式非对映异构体的混合物)
[3073][3074]
步骤a.n-((7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基)甲烷磺酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)(反式非对映异构体的混合物)。向(1r,5s)-3-(2-((3-(氨基甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式非对映异构体的混合物)(9mg，0.01mmol)在dcm
(1ml)中的溶液中添加et3n(0.013ml，0.092mmol)，接着添加ms-cl(0.0051ml 0.065mmol)。将混合物在室温搅拌15min。添加meoh(1滴)并将混合物浓缩至干燥。将残余物溶解于dcm(1ml)和tfa(0.50ml)中并将反应物搅拌30min。将溶液浓缩并通过制备型c18 hplc(gilson，0-95％ch3cn/h2o，含0.1％tfa)纯化残余物。合并期望级分并冻干，得到为双tfa盐的标题化合物(6mg，51％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 666.2(m h)。
[3075]
实施例421
[3076][3077]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-异丙基吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[3078]
在步骤a中用(2-异丙基吡啶-3-基)硼酸代替(2,6-二异丙基苯基)硼酸，根据实施例394进行合成(7.3mg，16％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 536.3[m h]。
[3079]
实施例422
[3080][3081]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[3082][3083]
步骤a.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。用4,4,5,5-四甲基-2-(8-(三氟甲基)萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷，根据实施例426步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(47mg，72％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 693.3(m h)。
[3084]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(47mg，0.068mmol)溶解于dcm(1.5ml)中。向该溶液中添加hcl(4n，在1,4-二噁烷中)。将悬浮液在室温下搅拌30分钟并浓缩，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐。通过将材料溶解于最少量的meoh中并通过碳酸盐树脂柱洗脱来获得游离碱。浓缩得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(三氟甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg，50％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 593.3(m h)。
[3085]
实施例423
[3086][3087]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(8-(甲氧基甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[3088][3089]
步骤a.8-溴-1-萘醛。将1,8-二溴萘(1.0g，3.5mmol)在thf(18ml)中的溶液冷却
至-70℃。向该溶液中逐滴添加正丁基锂(2.1n，在己烷中，2.0ml，4.2mmol)。将混合物在-70℃搅拌30分钟后，逐滴添加n,n-二甲基甲酰胺(0.6ml)。使溶液经一小时升温至室温。用饱和nh4cl水溶液淬灭反应物，分离有机物，并且将水相用dcm萃取两次。有机物用mgso4干燥并浓缩。通过快速色谱(redisep gold 24g柱，0-10％etoac/己烷)纯化该材料，得到8-溴-1-萘醛(0.44g，53％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ11.44(s,1h),8.01(d,j＝8.2hz,1h),7.91(q,j＝7.6hz,3h),7.57(t,j＝7.7hz,1h),7.40(t,j＝7.7hz,1h)。
[3090]
步骤b.(8-溴萘-1-基)甲醇。将8-溴-1-萘醛(0.24g，1.0mmol)悬浮在乙醇(5ml)中。将混合物冷却至0℃后，添加nabh4(57mg，1.5mmol)。将混合物升温至室温，用etoac稀释，并用饱和nh4cl水溶液淬灭。分离有机物并用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机物用mgso4干燥并浓缩，得到(8-溴萘-1-基)甲醇(0.24g，99％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.89-7.83(m,3h),7.71(d,j＝7.0hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,1h),7.28(t,j＝7.7hz,1h),5.47(d,j＝7.0hz,2h)。
[3091]
步骤c.1-溴-8-(甲氧基甲基)萘。将(8-溴萘-1-基)甲醇(0.24g，0.99mmol)溶解于thf(5ml)中并冷却至0℃。添加nah(60％，在矿物油中，79mg，2.0mmol)并将反应物搅拌30分钟。添加碘甲烷(0.093ml，1.5mmol)，将溶液缓慢升温至室温，并将反应物搅拌16小时。将反应物用etoac稀释并用饱和nh4cl水溶液淬灭。分离有机物并用etoac萃取水相。有机物经mgso4干燥，浓缩，并通过快速色谱(redisep gold 12g柱，0-10％etoac/己烷)纯化，得到1-溴-8-(甲氧基甲基)萘(0.18g，71％)。1h nmr(cdcl3,400mhz):δ7.87-7.79(m,3h),7.74(d,j＝7.1hz,1h),7.46(t,j＝7.7hz,1h),7.25(t,j＝7.8hz,1h),5.33(s,2h),3.52(s,3h)。
[3092]
步骤d.2-(8-(甲氧基甲基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。用1-溴-8-(甲氧基甲基)萘代替1-溴-8-乙基-萘，根据实施例187步骤b进行合成，得到2-(8-(甲氧基甲基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(46mg，39％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(d,j＝8.2hz,1h),7.77(dd,j＝7.5,14.5hz,2h),7.47(t,j＝6.9hz,1h),7.40-7.33(m,2h),5.21(s,2h),3.11(s,3h),1.42(s,12h)。
[3093]
步骤e.(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(甲氧基甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯并且用2-(8-(甲氧基甲基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷，根据实施例426步骤a进行合成，得到(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(甲氧基甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(9mg，14％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 687.4(m h)。
[3094]
步骤f.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(甲氧基甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)。用(1r,5s)-3-(8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(甲氧基甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧
酸叔丁酯(外消旋，反式)代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例229步骤b进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-(甲氧基甲基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(外消旋，反式)(5mg，58％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 587.3(m h)。
[3095]
实施例424
[3096][3097]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(外消旋，反式)
[3098][3099]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(50mg，0.091mmol)、2-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(53mg，0.14mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(10mg，0.0090mmol)悬浮于1,4,-二噁烷(1ml)中。添加2m k2co3水溶液(0.14ml，0.28mmol)。将小瓶
用氩气脱气、密封并加热至95℃持续16小时。将反应混合物冷却并用etoac稀释。将有机物分离并浓缩成红色油状物。通过制备型hplc(5-95％mecn/h2o 0.1％tfa)纯化油状物。合并期望级分并使其在dcm与饱和nahco3水溶液之间分配。分离有机层并用mgso4干燥，得到(1r,5s)-3-(7-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(42mg，59％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 780.9(m h)。
[3100]
步骤b.3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)苯酚双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)。将(1r,5s)-3-(7-(5-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(外消旋，反式)(42mg，0.054mmol)和五甲基苯(24mg，0.16mmol)溶解于dcm(2ml)中。将溶液冷却至-78℃并逐滴添加在dcm(0.3ml)中的1m三氯化硼。将混合物经30分钟升温至0℃。用1:1mecn:meoh(5ml)淬灭反应物并浓缩。将残余物纯化(制备型hplc，5-95％mecn/h2o/0.1％tfa)并冻干，得到3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)苯酚双(2,2,2-三氟乙酸酯)(外消旋，反式)(10mg，27％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 591(m h)。
[3101]
实施例425
[3102][3103]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((2,6-二氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(异构体的混合物)
[3104][3105]
步骤a.2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(异构体的混合物)。向2,5-二氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(2.9g，14mmol)在甲醇(46ml)中的溶液中添加硼氢化钠(0.13g，3.4mmol)并搅拌30分钟。将溶液浓缩并通过硅胶色谱纯化(1％至20％meoh/dcm，1％nh4oh)，得到2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(异构体的混合物)(2.4g，81％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 214.1(m h)。
[3106]
步骤b.2-氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(异构体的混合物)。在-78℃下，向2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(异构体的混合物)(2.4g，11.2mmol)在二氯甲烷(37ml)中的溶液中添加deoxofluor(2.5ml，13mmol)。将溶液缓慢升温至室温并搅拌5小时。将溶液用甲醇淬灭，用dcm稀释，并用nahco3洗涤。将有机物浓缩并通过反相色谱纯化(5％至95％mecn/水，含0.1％tfa)。将产物用dcm稀释并用nahco3和盐水洗涤。将有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到2-氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(异构体的混合物)(1.1g，46％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 216.1(m h)
[3107]
步骤c.6-氟-7a-(羟甲基)六氢-3h-吡咯嗪-3-酮(异构体的混合物)。在0℃下，向2-氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(异构体的混合物)(1.1g，5.2mmol)在thf(26ml)中的溶液中添加硼氢化锂(2.0m，在thf中)(5.2ml，10mmol)。将反应物升温至室温并搅拌1小时。添加硼氢化锂(2.5ml，5.0mmol)并将反应物搅拌45分钟。将反应混合物用甲醇淬灭，浓缩，并使其在二氯甲烷与饱和nahco3之间分配。有机物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。将水层过滤、冷冻并冻干。将两种材料合并，得到6-氟-7a-(羟甲基)六氢-3h-吡咯嗪-3-酮(异构体的混合物)(0.89g，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 174.1(m h)
[3108]
步骤d.7a-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟六氢-3h-吡咯嗪-3-酮
((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：将((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(51mg，0.11mmol)、(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.094mmol)和甲磺酸[(二(1-金刚烷基)-正丁基膦)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(14mg，0.019mmol)悬浮于thf(1ml)中并添加k3po4(0.28ml，1m，在水中)。将小瓶用氩气脱气、密封并加热至60℃持续16小时。将混合物冷却并用etoac稀释。将有机物用水洗涤，用mgso4干燥并浓缩成褐色油状物。将残余物纯化(制备型hplc，5-95％mecn/h2o/0.1％tfa，15min)并通过使其在饱和nahco3水溶液与dcm之间分配而以游离碱形式分离。将有机物用mgso4干燥并浓缩，得到(1r,5s)-3-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(51mg，66％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 823.9(m h)。
[3120]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。用(1r,5s)-3-(8-氟-7-(7-氟-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-(((2s,7ar)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)异喹啉-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例204步骤b进行合成，得到(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(28mg，68％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 666.9(m h)。
[3121]
步骤c.(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(28mg，0.042mmol)在meoh(2ml)中的溶液用氩气脱气。向该溶液中添加氢氧化钯(20％在碳上)。溶液用氢气吹扫，并且将悬浮液在h2气氛下搅拌2小时。将悬浮液过滤并浓缩，得到(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(28mg，99％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 670.9(m h)。
[3122]
步骤d.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐。用(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替(1r,5s)-3-(8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例229步骤b进行合成，得到4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四
氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶二盐酸盐(15mg，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 571.0(m h)。
[3123]
实施例427
[3124][3125]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(1-乙基-1h-吲哚-7-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[3126][3127]
步骤a.7-溴-1-乙基-1h-吲哚。将7-溴-1h-吲哚(500mg，2.55mmol)添加到具有搅拌棒和隔垫的圆底烧瓶中。将圆底烧瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加无水thf(9ml)。将圆底烧瓶冷却至0℃并分批添加60％nah(0.15g，3.8mmol)。将反应物升温至室温并搅拌30分钟。将圆底烧瓶冷却至0℃并逐滴添加碘乙烷(0.27ml，3.32mmol)。将反应物升温至室温。添加另外的碘乙烷(0.27ml，3.3mmol)并将反应物加热至65℃持续1小时。将圆底烧瓶冷却至0℃并缓慢添加水。用dcm萃取反应物。将dcm层用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱(c18，0-100％mecn的水溶液，含0.1％tfa)纯化残余物。合并含有产物的级分，用etoac稀释，用饱和nahco3洗涤，然后用水洗涤。将etoac层用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到为浅黄色油状物的7-溴-1-乙基-1h-吲哚(0.41g，72％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 272.2(m h)。
[3128]
步骤b.1-乙基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚。将7-溴-1-乙基-1h-吲哚(0.20g，0.89mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.68g，2.7mmol)、pdcl2(dppf)(65mg，0.089mmol)和koac(0.26g，2.7mmol)添加到具有搅拌棒和隔垫盖的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加二噁烷(5ml)。将小瓶用n2喷射15分钟并将反应物加热至95℃持续2小时。将反应物用dcm稀释并通过硅藻土塞过滤，并且浓缩滤液。通过反相色谱(c18，0-100％mecn的水溶液，含0.1％tfa)纯化残余物。合并含有产物的级分，用et2o稀释，用饱和nahco3洗涤，然后用水洗涤。将et2o层用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到为褐色油状物的1-乙基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(0.14g，59％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 272.3(m h)。
[3129]
步骤c.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.10g，0.19mmol)添加到具有搅拌棒的小瓶中。添加dcm(1ml)，接着添加tfa(0.5ml)。将反应物在室温搅拌30分钟，然后浓缩。通过反相色谱纯化残余物，用0-80％mecn/水(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。将含有产物的级分合并、冷冻并冻干。使tfa盐通过具有甲醇的pl-hco3 me树脂塞并浓缩，得到为白色固体的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(76mg，91％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 433.3(m h)。
[3130]
步骤d.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(1-乙基-1h-吲哚-7-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(21mg，0.05mmol)、1-乙基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(20mg，0.075mmol)和xphos pd g2(8mg，0.01mmol)添加到具有搅拌棒和隔垫盖的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加脱气的thf(0.25ml)和脱气的0.5m k3po4水溶液(0.2ml，0.10mmol)。将反应物加热至40℃持续1小时。将反应物用水稀释并用dcm萃取3次。合并dcm层，用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱纯化残余物，用0-80％mecn/水(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。将含有产物的级分合并、冷冻并冻干。使tfa盐通过具有甲醇的pl-hco3 me树脂塞并浓缩，得到为白色固体的4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(1-乙基-1h-吲哚-7-基)-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg，35％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 542.4(m h)。
[3131]
实施例428
[3132][3133]
4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[3134]
步骤a.3-(7-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向含有3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲
氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(40mg，0.073mmol)、2-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(35mg，0.15mmol)、pd(pph3)4(8.4mg，0.0073mmol)的小瓶中添加k2co3(1.0m，0.11ml，0.22mmol)，接着添加1,4-二噁烷(0.7ml)。将小瓶封闭，并将混合物在80℃加热4h。将溶液冷却至室温，用水稀释并用etoac萃取。将萃取物用na2so4干燥并浓缩，得到为褐色油状物的粗标题化合物。lcms(mm-es apci,pos):m/z 633.4(m h)。
[3135]
步骤b.4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向在dcm(1.0ml)中的以上粗3-(7-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯中添加tfa(0.50ml)。将溶液在室温搅拌0.5h，浓缩并通过制备型c18 hplc纯化残余物，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用dcm萃取。合并的萃取物经na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(6.0mg，15％，2步)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 533.4(m h)。
[3136]
实施例429
[3137][3138]
4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[3139][3140]
步骤a.3-(8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向含有3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(55mg，0.10mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(52mg，0.20mmol)、pd(pph3)4(12mg，0.010mmol)的小瓶中添加k2co3(2.0m，0.30mmol)，接着添加1,4-二噁烷(1.0ml)。将小瓶封闭，并将混合物在80℃加热15h。将溶液冷却至室温，用水稀释并用etoac萃取。将萃取物用na2so4干燥并浓缩，得到为褐色油状物的
粗标题化合物。lcms(mm-es apci,pos):m/z 647.3(m h)。
[3141]
步骤b.4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向3-(8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯在dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(0.50ml)。将溶液在室温搅拌0.5h，并浓缩。通过制备型c18 hplc纯化残余物，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用dcm萃取。合并的萃取物经na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(40mg，73％，2步)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 547.3(m h)。
[3142]
实施例430
[3143][3144]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[3145][3146]
步骤a.5,6-二氟-1,4-二氢-1,4-环氧基萘。在n2气氛下，使四氢呋喃(20ml，10mmol)、呋喃(3.6ml，50.mmol)和镁(0.31g，13mmol)的经搅拌混合物回流，并且经1h逐滴添加1-溴-2,3,4-三氟苯(2.1g，10mmol)在thf(3ml)中的溶液。将反应混合物搅拌并加热24h。将混合物冷却至室温并用水淬灭。使悬浮液在mtbe(50ml)与水(20ml)之间分配。有机相用水和盐水(各15ml)洗涤，经na2so4干燥，真空蒸发并在硅胶上进行色谱分离，用2％至10％etoac/己烷洗脱，得到期望产物(0.90g，50％)。1h nmr(cdcl3,400mhz):7.07(1h,dd,j＝5.6,2.4hz),7.04(1h,dd,j＝5.6,2.4hz),6.92(1h,dd,j＝7.5,3.7hz),6.75(1h,ddd,j＝10.7,7.6,6.9hz),5.97(1h,s),5.71(1h,m)。
[3147]
步骤b.7,8-二氟萘-1-醇。使5,6-二氟-1,4-二氢-1,4-环氧基萘(0.90g，5.0mmol)、己烷(3ml)、甲醇(5ml)和12m盐酸(1.2ml，15mmol)的经搅拌混合物在n2下回流1h。添加另外的hcl(1.2ml，15mmol)并使反应混合物回流2h。将混合物冷却并使其在水与
dcm(各20ml)之间分配。分离各层。用dcm(10ml)萃取水层。合并的有机相用磷酸盐缓冲液(ph 6-7)洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用10％至20％etoac/己烷洗脱，得到期望产物(0.59g，66％)。1h nmr(cd2cl2,400mhz):7.53(1h,ddd,j＝8.1,5.0,2.2hz),7.36
–
7.19(3h,m),6.91(1h,d,j＝7.3hz),6.46(1h,d,j＝20.1hz)。
[3148]
步骤c.三氟甲磺酸7,8-二氟萘-1-基酯。将7,8-二氟萘-1-醇(0.58g，3.22mmol)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(0.84ml，4.8mmol)在二氯甲烷(16ml)中的经搅拌溶液冷却至-78℃并逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.60ml，3.5mmol)。将反应混合物升温至室温，用饱和nahco3洗涤，经na2so4干燥并真空蒸发。在硅胶上对固体进行色谱分离，用2％至20％etoac/己烷洗脱，得到产物(0.80g，80％)。
[3149]
步骤d.2-(7,8-二氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将三氟甲磺酸7,8-二氟萘-1-基酯(0.80g，2.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.9g，7.7mmol)、乙酸钾(0.75g，7.7mmol)、pd(dppf)cl2*ch2cl2(0.21g，0.26mmol)和1,4-二噁烷(5ml)的经搅拌混合物脱气并在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并使其在mtbe与水(各20ml)之间分配。分离各层。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，真空蒸发并色谱分离，用5％etoac/己烷洗脱，得到产物(0.62g，83％)。1h nmr(cd2cl2,400mhz):7.80(1h,d,j＝8.3hz),7.61(1h,d,j＝6.8hz),7.56(1h,ddd,j＝9.0,4.9,2.2hz),7.40(1h,t,j～7.6hz),7.32
–
7.23(1h,m),1.33(12h,s)。
[3150]
步骤e.(1r,5s)-3-(7-(7,8-二氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.091mmol)、2-(7,8-二氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(53mg，0.18mmol)、pd(pph3)4(10mg，0.0091mmol)、1,4-二噁烷(0.9ml)和2m na2co3(0.14ml，0.27mmol)的混合物脱气，将小瓶盖上盖子，并将反应物在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并使其在水与etoac(各15ml)之间分配。分离各层。有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，真空蒸发并在硅胶上进行色谱分离，用4％meoh/dcm(含1％nh4oh作为改性剂)洗脱。将残余物在反相上纯化，用5-95％mecn/水(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。合并目标级分，真空浓缩，用na2co3碱化并用dcm(2*15ml)萃取。合并的萃取物用na2so4干燥，过滤并真空蒸发，得到产物(23mg，37％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 679.3(m h)

。
[3151]
步骤f.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(7,8-二氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。将(1r,5s)-3-(7-(7,8-二氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪)-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(23mg，0.034mmol)和dcm(0.8ml)的混合物在搅拌下冷却至0℃并立即添加4m氯化氢的二噁烷溶液(0.84ml，3.4mmol)。将反应混合物在室温保持2h。滗析并丢弃二噁烷-hcl相。将沉淀物在氮气流下干燥，用2滴水润湿，与dcm(10ml)和2m na2co3(0.5ml)混合，并进行超声处理。有机相经na2co3干燥，过滤并真空蒸发，得到目标化合物(20mg，97％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 579.3(m h)

。
[3152]
实施例431
[3153][3154]
((3r,7ar)-7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基吗啉-4-羧酸酯(反式对映异构体)
[3155][3156]
步骤a.2-(8-乙基萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向1-溴-8-乙基萘(4.7g，20mmol)在1,4-二噁烷(67ml)中的溶液中添加koac(3.9g，40mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(10g，40mmol)和pdcl2(dppf).dcm(0.73g，1.00mmol)。将混合物在n2下在90℃加热15h。将混合物冷却至室温并用己烷淬灭。过滤混合物，浓缩滤液，并通过快速色谱纯化，用0至5％etoac/己烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物(2.5g 45％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.70(d,j＝7.8hz,1h),7.68(d,j＝7.8hz,1h),7.45-7.35(m,3h),3.23(q,j＝7.3hz,2h),1.44(s,12h),1.37(t,j＝7.3hz,3h)。
[3157]
步骤b.3-(2-(((3r,7ar)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃向3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.92g，2.2mmol)和((3r,7ar)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(0.54g，1.9mmol)在thf(9ml)中的溶液中添加nah(90mg，2.3mmol)。将混合物升温至室温并在室温搅拌18h。通过快速色谱纯化混合物，用0至10％meoh/etoac(含5％nh3.h2o)作为洗脱剂洗脱，得到为黄色固体的标题化合物
(0.82g，64％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 677.4(100％),679.4(40％)(m h,m 3)。
[3158]
步骤c.3-(2-(((3r,7ar)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向含有3-(2-(((3r,7ar)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(68mg，0.10mmol)、2-(8-乙基萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(57mg，0.20mmol)、apd g3(22mg，0.030mmol)的小瓶中添加thf(1.0ml)和k3po4(0.20ml，0.20mmol)。用ar吹扫小瓶并用隔膜封闭。将混合物在70℃加热6h，冷却至室温，并通过快速色谱纯化，用含5％nh3.h2o的0至10％meoh/etoac洗脱，得到为灰白色固体的标题化合物(64mg，80％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 797.5(m h)。
[3159]
步骤d.3-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向3-(2-(((3r,7ar)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(64mg，0.080mmol)在thf(0.40ml)中的溶液中添加tbaf(0.16ml，0.16mmol)。将溶液在室温搅拌2h并通过制备型c18 hplc纯化，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用etoac萃取。合并的萃取物经na2so4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(58mg，106％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 683.4(m h)。
[3160]
步骤e.3-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下向3-(7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(58mg，0.085mmol)和et3n(24μl，0.17mmol)在thf(1.7ml)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯基酯(26mg，0.13mmol)。将溶液在0℃搅拌1h。在0℃下向悬浮液中逐滴添加吗啉(17μl，0.20mmol)。将混合物在0℃搅拌1h并通过制备型c18 hplc纯化，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用etoac萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(10mg，31％，2步)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 796.3(m h)。
[3161]
步骤f.吗啉-4-羧酸((3r,7ar)-7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯。向吗啉-4-羧酸((3r,7ar)-7a-(((4-(8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(10mg，0.013mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(0.50ml)。将溶液在室温搅拌45min并浓缩。通过制备型c18 hplc纯化残余物，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。合并期望级分，用nahco3碱化并用dcm/ipa(10:1)萃取。合并的萃取物经na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(5mg，57％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 696.4(m h)。
[3162]
实施例432
[3163][3164]
甲基氨基甲酸((3r,7ar)-7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲酯。(反式对映异构体)
[3165]
在步骤e中用甲胺代替吗啉，根据实施例431合成。lcms(mm-es apci,pos):m/z 640.4(m h)。
[3166]
实施例433
[3167][3168]
甲基氨基甲酸((3r,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲酯(反式外消旋)
[3169][3170]
步骤a.3-(2-(((3r,7ar)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下向(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.04g，2.42mmol)和3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(0.60g，2.1mmol)在thf(50ml)中的溶液中添加氢化钠(93mg，2.3mmol)。将混合物升温至环境温度，搅拌16小时，用饱和nh4cl(50ml)淬灭并用etoac(3x30ml)萃取。合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用0至20％meoh/dcm洗脱，得到为浅黄色固体的标题化合物(0.71g，50％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 678.3(m h)。
[3171]
步骤b.3-(2-(((3r,7ar)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将3-(2-((-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.10g，0.15mmol)、2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(61mg，0.18mmol)和甲磺酸[(二(1-金刚烷基)-正丁基膦)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(22mg，0.03mmol)在thf(2ml)中合并，并用磷酸钾(0.44ml，1.0m，0.44mmol)处理。将混合物用ar吹扫，然后在密封小瓶中在60℃加热16小时。使冷却的混合物在水(10ml)与etoac(10ml)之间分配并且用etoac(2
×
10ml)萃取水层。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-16％meoh/dcm洗脱，得到为浅黄色泡沫的标题化合物(89mg，70％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 858.4(m h)。
[3172]
步骤c.3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(2-((-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(89mg，0.10mmol)在thf(5ml)中的溶液中添加tbaf(0.30ml，0.30mmol)。将溶液在环境温度搅拌30min，在水(10ml)与etoac(10ml)之间分配并分离各层。用etoac(2x10ml)萃取水层，并且将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其直接用于下一反应。lcms(mm-es apci,pos):m/z 743.4(m h)。
[3173]
步骤d.3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(((甲基氨基甲酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(38mg，0.050mmol)在thf(1ml)中的溶液中添加三乙胺(21l，0.15mmol)，接着添加氯甲酸对硝基苯酯(15mg，0.08mmol)。将混合物搅拌10分钟并添加甲胺(0.25ml，0.50mmol)。搅拌10分钟后，使混合物在饱和nahco3(10ml)与etoac(10ml)之间分配，分离各层。用etoac(2x5ml)萃取水层。合并的有机相用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-20％meoh/dcm洗脱，得到为无色玻璃状物的标题化合物(15mg，36％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 800.4(m h)。
[3174]
步骤e.甲基氨基甲酸((3r,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯。向(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((-3-(((甲基氨基甲酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(15mg，0.018mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液中添加4n hcl/二噁烷(0.5ml)。将混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物与et2o一起研磨，过滤并真空干燥，得到为黄色固体的作为hcl盐的标题化合物(10mg，72％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 656.4(m h)。
[3175]
实施例434
[3176][3177]
二甲基氨基甲酸7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(反式外消旋)
[3178]
在步骤d中用二甲胺代替甲胺，根据实施例433进行合成，得到为hcl盐的标题产物(18mg，77％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 670.4(m h)。
[3179]
实施例435
[3180][3181]
甲基氨基甲酸(2s,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-2-基酯(外消旋，反式)
[3182][3183]
步骤a.(2s,7ar)-2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯。在0℃向2,5-二氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(2.4g，11mmol)在etoh(29ml)中的溶液中添加nabh4(0.12g，3.1mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h并用nh4cl(饱和，30ml)和水(5ml)淬灭。用氯仿/ipa(4:1)萃取混合物。合并的萃取物用na2so4干燥并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0至100％etoac/己烷洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.44g，2.1mmol，18％)和为白色固体的顺式异构体(1.22g，50％)。对于两种异构体，lcms(mm-es apci,pos):m/z 214.3(m h)。
[3184]
步骤b.(2s,7ar)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯。向(2s,7ar)-2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(0.43g，2.0mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加咪唑(0.34g，5.0mmol)和tbs-cl(0.61g，4.0mmol)。将混合物在室温搅拌15h并用etoac淬灭。用水和盐水洗涤溶液。将溶液用na2so4干燥，浓缩并通过快速色谱纯化，用0至80％etoac/己烷洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(0.52g，79％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 328.2(m h)。
[3185]
步骤c.((2s,7ar)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇。在0℃下向含有lah(2.4m thf，0.84ml，2.00mmol)的烧瓶中添加thf(2.5ml)，然后缓慢添加(2s,7ar)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-羧酸乙酯(0.16g，0.50mmol)在thf(2.5ml)中的溶液。将混合物升温至室温，然后在50℃加
热3h并在70℃加热3h。将溶液冷却至0℃并用盐水(0.50ml)淬灭。过滤混合物，并且滤饼进一步用dcm/meoh(9:1)洗涤。将合并的有机溶液用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到为无色油状物的粗标题化合物(33mg，24％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 372.3(m h)。
[3186]
步骤d.(1r,5s)-3-(2-(((2s,7ar)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在室温下向(1r,5s)-3-(2-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(55mg，0.10mmol)和((2s,7ar)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(30mg，0.11mmol)在thf(1.0ml)中的溶液中添加nah(4.8mg，0.20mmol)。将混合物在室温搅拌4h并用水淬灭。用etoac萃取混合物。合并的萃取物用na2so4干燥并浓缩。将该材料溶解于thf(1.0ml)中并添加tbaf(0.10ml，0.20mmol)。将溶液在室温搅拌3.5h并通过制备型c18 hplc纯化，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。合并期望级分，用nahco3(饱和)中和并用etoac萃取。合并的萃取物用na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(29mg，43％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 675.3(m h)。
[3187]
步骤e.(1r,5s)-3-(2-(((2s,7ar)-2-((1h-咪唑-1-羰基)氧基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向含有(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-羟基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(29mg，0.043mmol)和cdi(14mg，0.086mmol)的烧瓶中添加thf(0.9ml)。将溶液在室温搅拌15h。在0℃下向溶液中添加menh2(2.0m，在thf中，0.050ml，0.10mmol)。将溶液在0℃搅拌1h，升温至室温并通过制备型c18 hplc纯化，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。合并期望级分，用nahco3(饱和)中和并用etoac萃取。合并的萃取物经na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(8.0mg，55％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 732.3(m h)。
[3188]
步骤f.甲基氨基甲酸(2s,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-2-基酯。向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2s,7ar)-2-((甲基氨基甲酰基)氧基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(8.0mg，0.011mmol)在dcm(0.60ml)中的溶液中添加tfa(0.30ml)。将溶液在室温搅拌0.5h，并浓缩。通过制备型c18 hplc纯化残余物，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。合并期望级分，用nahco3(饱和)碱化并用chcl3/ipa(5:1)萃取。合并的萃取物经na2so4干燥并浓缩，得到为淡黄色固体的标题化合物(5.0mg，72％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 632.4(100％)(m h)。
[3189]
实施例436
[3190][3191]
吗啉-4-羧酸(2s,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-2-基酯(外消旋，反式)
[3192]
在步骤e中用吗啉代替甲胺，根据实施例435进行合成，得到为淡黄色固体的产物(7.0mg，80％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 688.5(m h)。
[3193]
实施例437
[3194][3195]
4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-环丙基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[3196][3197]
步骤a.7-溴-1-环丙基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇。在n2下在室温下向7-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(0.21g，1.0mmol)在thf(5.0ml)中的悬浮液中添加环丙基溴化镁(4.0ml，2.0mmol)。将溶液在60℃加热3h并冷却至室温。通过快速色谱纯化混合物，用0至25％etoac/己烷洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(116mg，46％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)
δ7.34(d,j＝7.8hz,1h),7.16(d,j＝7.4hz,1h),7.10-7.05(m,1h),2.90-2.70(m,1h),2.30-2.05(m,2h),1.50-1.35(m,1h),0.60-0.50(m,1h),0.50-0.35(m,4h)。
[3198]
步骤b.7-溴-1-环丙基-2,3-二氢-1h-茚。在0℃下，向7-溴-1-环丙基-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(0.11g，0.43mmol)和三乙基硅烷(0.21ml，1.3mmol)在dcm(2ml)中的溶液中添加bf3.et2o(0.16ml，1.3mmol)。将溶液在0℃搅拌1h并用nahco3(饱和)淬灭。分离两层。有机层用na2so4干燥并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用己烷洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(91mg，89％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ7.31(d,j＝7.9hz,1h),7.14(d,j＝7.4hz,1h),7.05-6.95(m,1h),3.20-3.05(m,1h),2.95-2.75(m,2h),2.25-2.10(m,1h),2.05-1.90(m,1h),1.05-0.90(m,1h),0.65-0.50(m,2h),0.45-0.35(m,1h),0.25-0.15(m,1h)。
[3199]
步骤c.2-(3-环丙基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下向7-溴-1-环丙基-2,3-二氢-1h-茚(53mg，0.22mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.11g，0.45mmol)、koac(66mg，0.67mmol)在1,4-二噁烷(2.2ml)中的混合物中添加pdcl2(dppf).dcm(18mg，0.022mmol)。将混合物用ar喷射5分钟并在100℃加热15h。将混合物冷却至室温，用etoac淬灭并过滤。浓缩滤液，并通过快速色谱纯化残余物，用0至30％etoac/己烷洗脱，得到为黄色油状物的标题化合物(48mg，76％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 285.3(m h)。
[3200]
步骤d.3-(7-(3-环丙基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向含有3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(43mg，0.15mmol)、2-(3-环丙基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(55mg，0.10mmol)、pd(ph3)4(12mg，0.010mmol)的小瓶中添加k2co3(2.0m，0.15ml，0.30mmol)，接着添加1,4-二噁烷(1.0ml)。将小瓶封闭并将混合物在80℃加热15h。将混合物冷却至室温，用水稀释并用etoac萃取。将萃取物用na2so4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的粗标题化合物。将该材料溶解在dcm(1.0ml)中并添加tfa(0.50ml)。将溶液在室温搅拌2h，浓缩并通过制备型c18 hplc纯化残余物，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用dcm萃取。合并的萃取物用na2so4干燥并浓缩，得到标题化合物(32mg，52％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 573.3(m h)。
[3201]
实施例438
[3202][3203]
4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯
嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(外消旋，反式)
[3204][3205]
步骤a.5-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚。在n2下向et2zn(4.0ml，4.0mmol)的溶液中添加dcm(4.0ml)。将溶液冷却至0℃，然后逐滴添加tfa(0.31ml，4.0mmol)在dcm(2.0ml)中的溶液。搅拌20min后，添加ch2i2(0.32ml，4.0mmol)在dcm(2.0ml，2.0mmol)中的溶液。再搅拌20min后，添加5-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚(0.42g，2.0mmol)在dcm(2.0ml)中的溶液。将混合物升温至室温并继续在室温下搅拌2h。用nahco3(5ml)淬灭反应混合物。在室温搅拌5min后，添加nh4cl(饱和)。分离两层。有机层用na2so4干燥并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用己烷洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(0.42g，100％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ7.23-7.17(m,2h),7.00-6.93(m,1h),3.12(dd,j＝6.7hz,17.6hz,1h),2.96(d,j＝17.6hz,1h),2.47-2.37(m,1h),1.92-1.82(m,1h),1.13-0.92(m,2h)。
[3206]
步骤b.4,4,5,5-四甲基-2-(1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-5-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。向含有5-溴-1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚(84mg，0.40mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.20g，0.80mmol)、koac(0.12g，1.2mmol)和1,4-二噁烷(4.0ml)的混合物的小瓶中添加pdcl2(dppf)*dcm(33mg，0.040mmol)。将小瓶封闭并在105℃加热6h。将混合物冷却至室温，用etoac淬灭并过滤。浓缩滤液，并通过快速色谱纯化残余物，用etoac/己烷洗脱，得到为黄色油状物的不纯的标题化合物(48mg，46％)。1h nmr(400mhz,(cdcl3)δ7.52(d,j＝7.9hz,1h),7.37(d,j＝7.3hz,1h),7.13-7.07(m,1h),3.28(dd,j＝6.7hz,17.6hz,1h),3.18(d,j＝17.6hz,1h),2.40-2.25(m,1h),1.90-1.78(m,1h),1.26(s,12h),1.10-0.95(m,1h),0.06-0.01(m,1h)。
[3207]
步骤c.3-(8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在n2下向含有4,4,5,5-四甲基-2-(1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-5-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(10mg，0.041mmol)、3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸
叔丁酯(15mg，0.027mmol)、pd(ph3)4(6.3mg，0.0054mmol)的小瓶中添加k2co3(54μl，0.11mmol)，接着添加1,4-二噁烷(0.50ml)。将小瓶封闭，并将混合物在90℃加热7h。将混合物冷却至室温并通过制备型c18 hplc纯化，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用dcm萃取。合并的萃取物经na2so4干燥并浓缩，得到为黄色油状物的不纯的标题化合物(15mg，85％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 645.3(m h)。
[3208]
步骤d.4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向3-(8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氢环丙[a]茚-5-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(15mg，0.023mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(0.50ml)。将溶液在室温搅拌30min并浓缩。通过制备型c18 hplc纯化残余物，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。合并期望级分，用nahco3(饱和)碱化并用dcm/ipa(5:1)萃取。合并的萃取物经na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(7.0mg，55％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 545.2(m h)。
[3209]
实施例439
[3210][3211]
二甲基氨基甲酸((3r,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(反式外消旋)
[3212][3213]
步骤a.(1r,5s)-3-(2-(((3r,7ar)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四
1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.072mmol)在thf(1.5ml)中的溶液中添加三乙胺(30μl，0.22mmol)，接着添加氯甲酸4-硝基苯基酯(22mg，0.11mmol)。将反应物在室温下搅拌75分钟并添加2m二甲胺的thf溶液(0.22ml，0.43mmol)。将反应物在室温搅拌75分钟。将溶液用水(35ml)稀释并用etoac(3x15ml)洗涤。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-50％(20％meoh/dcm)/dcm洗脱，得到(1r,5s)-3-(2-(((3r,7ar)-3-(((二甲基氨基甲酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(7.1mg，13％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 768.3(m h)。
[3217]
步骤e.二甲基氨基甲酸((3r,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯二盐酸盐。向(1r,5s)-3-(2-(((3r,7ar)-3-(((二甲基氨基甲酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(7.1mg，0.009mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加在二噁烷(1ml)中的4m hcl。在室温下搅拌30分钟后，将溶液真空浓缩。将固体与醚一起研磨并干燥，得到为hcl盐的二甲基氨基甲酸((3r,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(6.8mg，79％收率)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 668.3(m h)。
[3218]
实施例440
[3219][3220]
二甲基氨基甲酸((3r,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(反式外消旋)
[3221][3222]
步骤a.(1r,5s)-3-(2-(((3r,7ar)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(反式外消旋)。用((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷代替2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，根据实施例433步骤b进行合成，得到(1r,5s)-3-(2-(((3r,7ar)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.18g，77％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 1028.6(m h)。
[3223]
步骤b.(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(2-(((3r,7ar)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.18g，0.17mmol)在thf(3.0ml)中的溶液中添加1n四正丁基氟化铵的thf溶液(0.51ml，0.51mmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物真空浓缩，并将残余物溶解于etoac中。用水洗涤后，将有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用0-20％meoh/dcm洗脱，得到(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)
吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(96mg，74％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 757.3(m h)。
[3224]
步骤c.(1r,5s)-3-(2-(((3r,7ar)-3-(((二甲基氨基甲酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。用(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和二甲胺代替(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和甲胺，根据实施例433步骤d进行合成，得到(1r,5s)-3-(2-(((3r,7ar)-3-(((二甲基氨基甲酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(28mg，56％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 828.4(m h)。
[3225]
步骤d.二甲基氨基甲酸((3r,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯。将(1r,5s)-3-(2-(((3r,
7ar
)-3-(((二甲基氨基甲酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(28mg，0.034mmol)溶解于dcm(1.0ml)中。添加hcl(1.0ml，4n，在二噁烷中)并将悬浮液在室温下搅拌30分钟。真空浓缩后，通过制备型hplc纯化残余物，用5-50％mecn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。将含有产物的级分冻干，得到为tfa盐的二甲基氨基甲酸((3r,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(17mg，55％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 684.3(m h)。
[3226]
实施例441
[3227][3228]
二甲基氨基甲酸((3r,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(反式外消旋)
[3229][3230]
步骤a.(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(根据实施例440步骤a-b合成，67mg，0.089mmol)溶解于meoh(3.0ml)中。将混合物用氩气脱气。添加10％pd(oh)2/碳。用氢气吹扫悬浮液并将混合物搅拌2小时。将混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(67mg，100％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 761.4(m h)。
[3231]
步骤b.(1r,5s)-3-(2-(((3r,7ar)-3-(((二甲基氨基甲酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。用(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替(1r,5s)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯并且用二甲胺代替甲胺，根据实施例433步骤d进行合成，得到(1r,5s)-3-(2-(((3r,7ar)-3-(((二甲基氨基甲酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(34mg，46％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 832.4(m h)。
[3232]
步骤c.二甲基氨基甲酸((3r,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯双(2,2,2-三氟乙酸酯)。用(1r,5s)-3-(2-(((3r,7ar)-3-(((二甲基氨基甲酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替(1r,5s)-3-(2-(((3r,7ar)-3-(((二甲基氨基甲酰基)氧基)甲基)
四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，根据实施例440步骤d进行合成，得到为tfa盐的二甲基氨基甲酸((3r,7ar)-7a-(((4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(18mg，48％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 688.3(m h)。
[3233]
实施例442
[3234][3235]
3-(((3r,7ar)-7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基)噁唑烷-2-酮(反式外消旋)
[3236][3237]
步骤a.3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。在0℃下向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.11g，0.16mmol，根据实施例405步骤a-b合成)在dcm(1.6ml)中的溶液中添加et3n(33μl，0.24mmol)，然后添加甲磺酰氯(19μl，0.24mmol)。将溶液升温至室温并在室温搅拌15min。将混合物用dcm稀释并用nahco3(饱和)洗涤。将溶液用na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的粗标题化合物(116mg，95％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 767.3(m h)。
[3238]
步骤b.3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(30mg，0.039mmol)和噁唑烷-2-酮(17mg，0.20mmol)在dma(0.40ml)中的溶液中添加nah(7.8mg，0.20mmol)。将混合物在80℃搅拌15h，冷却至室温并通过制备型c18 hplc纯化，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性
剂)洗脱。合并期望级分，用nahco3(饱和)中和并用dcm萃取。萃取物用na2so4干燥并浓缩，得到为灰白色固体的标题化合物(6.0mg，20％)lcms(mm-es apci,pos):m/z 758.3(m h)。
[3239]
步骤c.3-(((3r,7ar)-7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基)噁唑烷-2-酮双(2,2,2-三氟乙酸酯)。向3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(6mg，0.0079mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(0.50ml)。将溶液在室温搅拌35min，浓缩并通过制备型c18 hplc纯化残余物，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。合并期望级分并冻干，得到为tfa盐的标题化合物(2.0mg，29％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 658.3(m h)。
[3240]
实施例443
[3241][3242]
吡咯烷-1-羧酸((3r,7ar)-7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(反式外消旋)
[3243]
在步骤a中用吡咯烷代替吗啉，根据实施例445进行合成，得到为白色固体的标题化合物(6.0mg，53％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 686.3(m h)。
[3244]
实施例444
[3245][3246]
哌啶-1-羧酸((3r,7ar)-7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(反式外消旋)
[3247]
在步骤a中用哌啶代替吗啉，根据实施例445进行合成，得到为白色固体的标题化合物(8.0mg，44％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 700.3(m h)。
[3248]
实施例445
[3249][3250]
吗啉-4-羧酸((3r,7ar)-7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯
[3251][3252]
步骤a.吗啉-4-羧酸((3r,7ar)-7a-(((4-(8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯。在室温下向(1r,5s)-3-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((3r,7ar)-3-(羟甲基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(69mg，0.10mmol，根据实施例405步骤a-b合成)和et3n(56μl，0.40mmol)在thf(2.0ml)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯基酯(40mg，0.20mmol)。将溶液在室温搅拌1h。将混合物分成三等份。一份在室温下用吗啉(0.026ml，0.030mmol)处理1h。通过制备型c18 hplc纯化混合物，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用etoac萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(10mg，42％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 802.3(m h)。
[3253]
步骤b.吗啉-4-羧酸((3r,7ar)-7a-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯。向吗啉-4-羧酸((3r,7ar)-7a-(((4-(8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-3-基)甲基酯(10mg，0.012mmol)在dcm(1.0ml)中的溶液中添加tfa(0.50ml)。将溶液在室温搅拌30min并浓缩。通过制备型c18 hplc纯化残余物，用0-95％ch3cn/h2o(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。将期望级分合并，用nahco3(饱和)碱化并用dcm萃取。合并的萃取物经na2so4干燥并浓缩，得到为白色固体的标题化合物(8.0mg，91％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 702.3(m h)。
[3254]
实施例446
[3255][3256]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(1-甲基-1h-吲哚-7-基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[3257][3258]
步骤a.7-溴-1-甲基-1h-吲哚。将7-溴-1h-吲哚(0.50g，2.6mmol)添加到具有搅拌棒和隔垫的圆底烧瓶中。将圆底烧瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加无水thf(9ml)。将圆底烧瓶冷却至0℃并分批添加60％nah(0.15g，3.8mmol)。将反应物升温至室温并搅拌30分钟。将圆底烧瓶冷却至0℃并逐滴添加碘甲烷(0.21ml，3.3mmol)。将反应物升温至室温。在0℃添加水并用dcm萃取反应混合物。将dcm层用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，0-10％etoac/己烷)纯化残余物，得到为白色固体的7-溴-1-甲基-1h-吲哚(0.41g，72％)。1h nmr(cdcl3,400mhz):7.54(dd,j＝7.8,0.9hz,1h),7.35(dd,j＝7.6,0.7hz,1h),7.00(d,j＝3.2hz,1h),6.91(t,j＝7.7hz,1h),6.46(d,j＝3.2hz,1h),4.17(s,3h)。
[3259]
步骤b.1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚。将7-溴-1-甲基-1h-吲哚(0.11g，0.50mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.38g，1.5mmol)、pdcl2(dppf)(37mg，0.05mmol)和koac(0.15g，1.5mmol)添加到具有搅拌棒和隔垫盖的小瓶中。将小瓶脱气并用n2吹扫3次，然后添加二噁烷(3ml)。将小瓶用n2喷射15分钟并将反应物加热至95℃持续2小时。将反应物用dcm稀释，通过硅藻土塞过滤，并且浓缩滤液。通过反相色谱纯化残余物，用0-100％mecn/水(含0.1％tfa作为改性剂)洗脱。合并含有产物的级分，用et2o稀释，用饱和nahco3洗涤，然后用水洗涤。用na2so4干燥et2o层，过滤并浓缩，得到为淡褐色固体的1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(75mg，59％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 258.3(m h)。
[3260]
步骤c和d.用1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚代替1-乙基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚，根据实施例427步骤c-d进行合成。(9.5mg，32％)。lcms(mm-es apci,pos):m/z 528.3(m h)。
[3261]
实施例447
[3262][3263]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-丙基苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[3264][3265]
步骤a.三氟甲磺酸2-丙基苯基酯。向2-丙基苯酚(2g，14.7mmol，1.0当量)在dcm(40ml)中的溶液中添加diea(5.69g，44.1mmol，7.67ml，3.0当量)和tf2o(6.21g，22.0mmol，3.63ml，1.5当量)。将混合物在-40℃下搅拌2小时。完成后，将混合物用h2o(50ml)淬灭，并用二氯甲烷(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(2
×
20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1至40/1)纯化残余物，得到标题化合物(2.8g，71％收率)。无色油状物；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.53-7.26(m,4h),2.68-2.57(m,2h),1.65-1.50(m,2h),0.89(t,j＝7.2hz,3h)。
[3266]
步骤b.4,4,5,5-四甲基-2-(2-丙基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。将三氟甲磺酸2-丙基苯基酯(300mg，1.12mmol，1.0当量)、pin2b2(567mg，2.24mmol，2.0当量)、koac(329mg，3.36mmol，3.0当量)、pd(dppf)cl2(81.8mg，111μmol，0.1当量)在二噁烷(5ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在110℃搅拌1小时。完成后，将反应物用h2o(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(2
×
20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(水(0.1％甲酸)/乙腈)纯化残余物，得到标题化合物(198mg，72％收率)。褐色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝7.77(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),7.38-7.31(m,1h),7.21-7.14(m,2h),2.90-2.83(m,2h),1.62-1.55(m,2h),1.35(s,12h),0.95(t,j＝7.2hz,3h)。
[3267]
步骤c.3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-丙基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(60mg，113μmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-丙基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(55.4mg，225μmol，2.0当量)、k3po4(1.5m，在h2o中，225μl，3.0当量)、aphos pd g3(7.15mg，11.3μmol，0.1当量)在甲苯(1ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在90℃搅拌1小时。完成后，向混合物中添加h2o(5ml)，然后用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取。合并的有机层用盐水(2
×
10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(水(0.1％甲酸)/乙腈)纯化残余物，得到标题化合物(54mg，67％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:617.4。
[3268]
步骤d.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(2-丙基苯基)-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向3-(8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-7-(2-丙基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(54mg，87.5μmol，1.0当量)在ch3cn(1ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，1ml，45.7当量)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物直接减压浓缩。然后将残余物用meoh(1ml)稀释并用饱和na2co3溶液将ph调节至～8。通过制备型hplc纯化混合物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：12％-32％，10min)。收集期望级分并冻干，得到标题化合物(23.4mg，44％收率，1.8fa)。黄色固体；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1h),7.53-7.25(m,4h),4.78(br d,j＝13.2hz,2h),4.67(s,2h),4.03(br s,2h),3.88(br d,j＝13.2hz,2h),3.78-3.62(m,2h),3.30-3.24(m,2h),2.57(br t,j＝7.6hz,2h),2.41-1.89(m,12h),1.56-1.40(m,2h),0.77(t,j＝7.2hz,3h)；lcms[esi,m 1]:517.3。
[3269]
实施例448
[3270][3271]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[3272][3273]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(170mg，309μmol，1.0当量)、k3po4(1.5m，617μl，3.0当量)和(2-环丙基苯基)硼酸(90.0mg，556μmol，1.80当量)在thf(2ml)中的溶液中添加ad2nbup pd g3(cataapd g3)(22.5mg，30.9μmol，
0.10当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，向反应混合物中添加水(5ml)并用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取。有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过反相快速色谱(c18，0.1％甲酸条件)纯化残余物，得到标题化合物(150mg，76％收率)。黄色固体；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.04(s,1h),7.42-7.35(m,2h),7.32-7.27(m,1h),7.06(d,j＝7.6hz,1h),5.40-5.18(m,1h),4.62-4.50(m,2h),4.47-4.32(m,2h),4.27(d,j＝10.0hz,1h),4.16(d,j＝3.6hz,1h),3.80-3.53(m,2h),3.32-3.11(m,3h),3.03-2.94(m,1h),2.37-2.15(m,3h),1.91-1.82(m,2h),1.81-1.67(m,6h),1.53(s,9h),0.82-0.75(m,2h),0.67-0.59(m,2h)；lcms[esi,m 1,m 23]:633.2,655.2。
[3274]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-环丙基苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(130mg，205μmol，1.0当量)在mecn(1ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，3.0ml，58.4当量)。将混合物在15℃搅拌0.5小时。完成后，向混合物中添加水(5ml)并用乙酸乙酯(3
×
5ml)萃取。有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：waters xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：28％-58％，8min)，得到标题化合物(48.9mg，45％收率)。白色固体；sfc分析：柱：chiralcel od-3 50
×
4.6mm i.d.,3um流动相：a相为co2并且b相为meoh can(0.05％dea)；梯度洗脱：在co2中的60％meoh acn(0.05％dea)流速：3ml/min；检测器：pda柱温：35℃；背压：100巴；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.04(s,1h),7.42-7.34(m,2h),7.31-7.25(m,1h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),5.44-5.16(m,1h),4.56(br t,j＝10.4hz,2h),4.27(d,j＝10.4hz,1h),4.14(d,j＝10.0hz,1h),3.73-3.58(m,4h),3.35-3.23(m,2h),3.22-3.12(m,1h),3.04-2.94(m,1h),2.37-2.13(m,3h),2.03-1.81(m,8h),0.84-0.76(m,2h),0.68-0.60(m,2h)；lcms[esi,m 1]:533.2。
[3275]
实施例449
[3276][3277]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇
[3278][3279]
步骤a.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，254μmol，1当量)、2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(113mg，330μmol，1.3当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(18.5mg，25.4μmol，0.1当量)和k3po4(1.5m，508μl，3当量)在二噁烷(3.00ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在100℃搅拌1.5小时。将混合物用水(20.0ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
5.00ml)萃取。有机层经na2so4干燥，真空浓缩，通过制备型tlc(乙酸乙酯/石油醚＝2:1)纯化，得到标题化合物(110mg，60％收率)。黄色固体。lcms[esi,m 1]:574.3。
[3280]
步骤b.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，174μmol，1当量)在hcl/etoac(4m，1.00ml)中的溶液在20℃下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用饱和nahco3(20.0ml)调节至ph～8并用乙酸乙酯(3
×
10.0ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将混合物真空浓缩并通过制备型hplc纯化(柱：waters xbridge beh c18 100*25mm*5um；流动相：[水(10mm nh4hco3)-acn]；b％：25％-55％，10min)，得到标题化合物(20.7mg，27％收率)；白色固体；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.90(s,1h),9.21(s,1h),8.67(s,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),7.29(d,j＝2.4hz,1h),7.12(d,j＝7.2hz,1h),7.00(d,j＝2.4hz,1h),4.56-4.40(m,2h),3.73-3.57(m,2h),3.53(d,j＝10.4hz,2h),2.71(s,1h),2.28-2.10(m,2h),1.67-1.53(m,4h),0.79(t,j＝7.2hz,3h)；1h nmr(400mhz,dmso-d6 d2o)δ9.16(s,1h),8.63(s,1h),7.65(d,j＝801hz,1h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),7.29(d,j＝2.4hz,1h),7.12(d,j＝7.2hz,1h),6.98(d,j＝2.4hz,1h),4.54-4.37(m,2h),3.71-3.57(m,2h),3.52(s,2h),2.26-2.04(m,2h),1.73-1.58(m,2h),1.58-1.44(m,2h),0.76(t,j＝7.2hz,3h)。lcms[esi,m 1]:430.3。
[3281]
实施例450
[3282][3283]
4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-(1-(六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
[3284][3285]
步骤a.1-叔丁基2-甲基2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯。向1-(叔丁基)2-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10.0g，43.6mmol，1.0当量)在thf(200ml)中的溶液中添加lda(2.0m，26.2ml，1.20当量)。将混合物在-70℃搅拌1小时。在-70℃下向反应混合物中添加(3-溴丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(16.5g，43.6mmol，1.0当量)。将混合物在20℃搅拌12小时。将反应混合物用h2o(200ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
200ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯1/0至1/1)纯化残余物，得到标题化合物(9.50g，41％收率)。黄色油状物；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.71-7.62(m,4h),7.48-7.33(m,6h),3.78-3.57(m,6h),3.44-3.31(m,1h),2.34-2.05(m,2h),2.03-1.69(m,4h),1.64-1.48(m,2h),1.47-1.33(m,9h),1.11-1.02(m,9h)。lcms[esi,m-99]:426.1。
[3286]
步骤b.2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在-40℃、n2气氛下在30分钟的时间段期间向1-叔丁基2-甲基2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5.0g，9.51mmol，1.0当量)在thf(100ml)中的溶液中分批添加lialh4(1.08g，28.5mmol，3.0当量)，并将混合物在-40℃搅拌1小时。完成后，在0℃下通过饱和na2so4水溶液(10ml)淬灭反应混合物。混合物经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(4.2g，88％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.65-7.55(m,4h),7.49-7.38(m,6h),4.78-4.63(m,1h),3.71-3.47(m,4h),3.41-3.34(m,1h),3.25-3.12(m,1h),2.08-1.99(m,1h),1.94-1.42(m,7h),1.34(d,j＝7.6hz,9h),0.98(d,j＝3.2hz,9h)。lcms[esi,m-99,m 1]:398.4,498.3。
[3287]
步骤c.2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔
丁酯。在0℃下向2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.01mmol，1.0当量)在dcm(20ml)中的溶液中添加(1,1-二乙酰氧基-3-氧代-1,2-苯碘酰-1-基)乙酸酯(1.28g，3.01mmol，1.5当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物减压浓缩并通过柱色谱(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝20/1至8/1)纯化，得到标题化合物(0.85g，85％收率)。无色油状物；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.34(d,j＝6.0hz,1h),7.61(br d,j＝7.2hz,4h),7.48-7.39(m,6h),3.69-3.60(m,2h),3.55-3.43(m,1h),1.88-1.78(m,2h),1.86-1.41(m,7h),1.39-1.27(m,9h),0.99(d,j＝4.8hz,9h)。lcms[esi,m-99]:396.1。
[3288]
步骤d.2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在-60℃下向2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.8g，1.61mmol，1.0当量)在thf(10ml)中的混合物中添加溴(甲基)镁(3m，5.38ml，10当量)并将混合物搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩并且通过柱色谱纯化(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝50/1至3/1)，得到标题化合物(0.8g，97％收率)。无色油状物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.63-7.57(m,4h),7.49-7.39(m,6h),4.71-4.59(m,1h),3.68-3.57(m,2h),3.29-3.18(m,2h),2.16-2.01(m,1h),1.96-1.39(m,7h),1.36-1.30(m,9h),0.99(d,j＝4.4hz,9h),0.94-0.86(m,3h)。
[3289]
步骤e.2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-(1-(新戊酰氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在n2气氛下在0℃向2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.7g，1.37mmol，1.0当量)、tea(277mg，2.74mmol，380μl，2.0当量)在dcm(7ml)中的混合物中添加dmap(334mg，2.74mmol，2.0当量)和2,2-二甲基丙酰氯(247mg，2.05mmol，1.5当量)。然后将混合物升温至15℃并搅拌12小时。完成后，将反应混合物用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩并且通过反相快速色谱纯化[水(0.1％甲酸)/乙腈)]，得到标题化合物(530mg，65％收率)。黄色油状物；lcms[esi,m-99]:496.5。
[3290]
步骤f.2-(3-羟丙基)-2-(1-(新戊酰氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。向2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-(1-(新戊酰氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.9g，3.19mmol，1.0当量)在thf(20ml)中的溶液中添加tbaf(1m，在thf中，9.57ml，3.0当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。将反应混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化并通过反相快速色谱[水(0.1％甲酸)/乙腈)]进一步纯化，得到标题化合物(800mg，70％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝5.62-5.45(m,1h),3.72-3.32(m,4h),2.41-2.13(m,1h),2.03-1.91(m,1h),1.88-1.71(m,3h),1.61-1.41(m,12h),1.22-1.15(m,9h),1.10(d,j＝6.4hz,3h)。
[3291]
步骤g.2-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-2-(1-(新戊酰氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。向2-(3-羟丙基)-2-(1-(新戊酰氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800mg，2.24mmol，1.0当量)在dcm(10ml)中的溶液中添加tea(452mg，4.48mmol，622μl，2.0当量)和mscl(307mg，2.69mmol，207μl，1.2当量)。将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物用水(20ml)稀释并用dcm(3
×
30ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤
并减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)纯化残余物，得到标题化合物(900mg，92％收率)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝5.64-5.47(m,1h),4.30-4.15(m,2h),3.62-3.34(m,2h),2.99(s,3h),2.41-2.06(m,2h),1.90-1.64(m,6h),1.55-1.41(m,9h),1.22-1.16(m,9h),1.11(dd,j＝2.0,6.4hz,3h)。
[3292]
步骤h.新戊酸1-(2-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)乙酯。向2-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-2-(1-(新戊酰氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(900mg，2.07mmol，1.0当量)在mecn(5ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，5.17ml，10当量)。将混合物在10℃搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩，得到标题化合物(760mg，hcl)，其不经纯化即用于下一步骤。白色固体。
[3293]
步骤i.新戊酸1-(六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙酯。向新戊酸1-(2-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)吡咯烷-2-基)乙酯(760mg，2.27mmol，1.0当量)在mecn(10ml)中的溶液中添加k2co3(1.57g，11.3mmol，5.0当量)。将混合物在20℃搅拌0.5小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到标题化合物(400mg，74％收率)，其不经纯化即用于下一步骤。黄色油状物。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝4.73(q,j＝6.4hz,1h),3.06-2.88(m,2h),2.72-2.52(m,2h),1.97-1.88(m,1h),1.86-1.64(m,5h),1.57-1.43(m,2h),1.24-1.14(m,12h)。
[3294]
步骤j.1-(六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙醇。向新戊酸1-(六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙酯(350mg，1.46mmol，1.0当量)在meoh(4.2ml)和h2o(1.4ml)中的溶液中添加naoh(58.5mg，1.46mmol，1.0当量)。将混合物在60℃下搅拌12小时。完成后，将反应混合物真空浓缩并用dcm(1ml)稀释残余物。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到标题化合物(163mg，72％收率)。淡黄色油状物。
[3295]
步骤k.(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(1-(六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。在20℃下向(1r,5s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(844mg，1.97mmol，2.0当量)和1-(六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙醇(153mg，985μmol，1.0当量)在二噁烷(15ml)中的溶液中添加分子筛(844mg)和dipea(637mg，4.93mmol，858μl，5.0当量)，并将悬浮液在95℃搅拌16小时。完成后，过滤悬浮液。通过反相快速色谱(0.1％fa条件)纯化滤液，得到标题化合物(285mg，52％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝8.84(s,1h),5.17(q,j＝6.4hz,1h),4.66-4.48(m,2h),4.37(br d,j＝1.6hz,2h),3.70(br t,j＝11.6hz,2h),3.16-2.94(m,2h),2.79-2.65(m,2h),2.28-2.14(m,1h),2.09-2.02(m,1h),1.98-1.83(m,5h),1.81-1.59(m,5h),1.58-1.43(m,9h),1.39(d,j＝6.4hz,3h)。lcms[esi,m 1]:547.2。
[3296]
步骤l.(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-(1-(六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(1-(六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80mg，146μmol，1.0当量)、2-(8-氟-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(59.7mg，219μmol，1.5当量)、k3po4(1.5m，292μl，3.0当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(10.6mg，14.6μmol，0.1当量)在thf(1ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后将混合物在n2气氛下在60℃搅拌3小时。完成后，将反应混合物在20℃下用水(2ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(3
×
2ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(0.1％fa条件)纯化粗产物，得到标题化合物(63mg，63％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝9.01(s,1h),7.99(br d,j＝7.6hz,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.66-7.54(m,2h),7.44(dt,j＝4.8,7.6hz,1h),7.14-7.09(m,1h),5.26(q,j＝6.0hz,1h),4.69-4.27(m,4h),3.81-3.49(m,2h),3.16-2.96(m,2h),2.73-2.59(m,2h),2.19-2.06(m,2h),2.00-1.93(m,2h),1.90-1.73(m,6h),1.70-1.56(m,2h),1.53(s,9h),1.44-1.36(m,3h)。
[3297]
步骤m.4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-(1-(六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶。在0℃下向(1r,5s)-叔丁基3-(8-氟-7-(8-氟萘-1-基)-2-(1-(六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)乙氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(63mg，95.9μmol，1.0当量)在ch3cn(2ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，1ml，41.70当量)，并将混合物在n2下在0℃搅拌30分钟。完成后，将反应混合物在低于30℃的温度下减压浓缩，然后用饱和nahco3溶液碱化至ph～8。用乙酸乙酯(3
×
10ml)萃取混合物，并且将合并的有机相用na2so4干燥，过滤并浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：15％-25％，9min)。收集级分，用饱和nahco3溶液碱化至ph～8，然后用dcm(3
×
5ml)萃取。有机相用na2so4干燥，过滤，浓缩并冻干，得到标题化合物(12.0mg，22％收率)。白色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.05(s,1h),8.12(d,j＝8.8hz,1h),7.85(d,j＝8.4hz,1h),7.70(dd,j＝7.2,8.4hz,1h),7.60(d,j＝7.2hz,1h),7.57-7.48(m,1h),7.20(dd,j＝7.2,13.2hz,1h),5.21(dd,j＝4.8,6.0hz,1h),4.70-4.53(m,2h),3.75-3.64(m,4h),3.19-2.98(m,2h),2.79-2.68(m,2h),2.30-2.19(m,1h),2.12-2.00(m,1h),1.97-1.62(m,10h),1.43(d,j＝6.4hz,3h)。
19
f nmr(400mhz,甲醇-d4)δ-115.18,-141.14。lcms[esi,m 1]:557.2。
[3298]
实施例451
[3299][3300]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-((1s,2s)-2-甲基环丙基)苯酚
[3301][3302]
步骤a.(3-溴-5-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷。在0℃下向3-溴-5-氯苯酚(10.0g，48.2mmol，1.0当量)和咪唑(7.22g，106mmol，2.2当量)在dmf(100ml)中的混合物中添加tbdmscl(7.99g，53.0mmol，6.50ml，1.1当量)。将混合物在25℃搅拌15小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(110ml)稀释并用水(110ml)洗涤，然后分离。用乙酸乙酯(80ml)萃取水相，并且将有机层用饱和盐水(3
×
50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，乙酸乙酯/石油醚＝0/1)纯化残余物，得到标题化合物(14.24g，92％收率)。无色油状物。rf＝0.9(5:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.13(t,j＝1.6hz,1h),6.90(t,j＝1.6hz,1h),6.78(t,j＝2.0hz,1h),0.98(s,8h),0.23-0.21(m,6h)。
[3303]
步骤b.2-溴-6-氯-4-羟基-苯甲醛。将在thf(15ml)中的lda(2m，在己烷中，8.57ml，1.3当量)冷却至-65℃。然后将在thf(43ml)中的(3-溴-5-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(4.24g，13.2mmol，1.0当量)添加到上述混合物中并将混合物在-65℃搅拌1小时。在-65℃将在thf(8ml)中的dmf(1.93g，26.4mmol，2.03ml，2.0当量)添加到上述混合物中并将混合物在-65℃搅拌1小时。完成后，用1m hcl将ph值调至2。然后将混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释并分离。用乙酸乙酯(40ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1-1/1)纯化残余物，得到标题化合物(2.40g，74％收率)。黄色固体。rf＝0.2(5:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝10.24(s,1h),7.10(d,j＝2.4hz,1h),6.92(d,j＝2.4hz,1h)。lcms[esi,m 1]:237.0。
[3304]
步骤c.2-溴-6-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛。在0℃下向2-溴-6-氯-4-羟基-苯甲醛(2.40g，10.2mmol，1.0当量)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中添加diea(3.95g，30.6mmol，5.33ml，3.0当量)和momcl(1.23g，15.3mmol，1.16ml，1.5当量)。将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物用水(5ml)淬灭并用水(10ml)稀释，然后分离。用二氯甲烷(10ml)萃取水相。将有机层用饱和盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化残余物，得到标题化合物(2.09g，72％收率)。白色固体。rf＝0.5(5:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝10.33(s,
1h),7.29(d,j＝2.4hz,1h),7.12(d,j＝2.4hz,1h),5.23(s,2h),3.50(s,3h)。lcms[esi,m 1]:280.9。
[3305]
步骤d.1-溴-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-[(e)-丙-1-烯基]苯。在0℃下，向乙基(三苯基)溴化鏻(35.9g，96.6mmol，1.5当量)在thf(180ml)中的混合物中逐滴添加t-buok(1m，在thf中，83.72ml，1.3当量)。将混合物在10℃搅拌1小时。将2-溴-6-氯-4-羟基-苯甲醛(18g，64.4mmol，1.0当量)溶解于thf(90ml)中，添加到上述混合物中，并将混合物在10℃搅拌40min。完成后，将混合物用h2o(220ml)淬灭并真空浓缩。然后将混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(100ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(150ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化残余物，得到标题化合物(18.0g，95％收率)。黄色油状物。rf＝0.6(10:1，石油醚/乙酸乙酯)。黄色油状物。1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ＝7.25-7.22(m,1h),7.11-7.07(m,1h),6.30-6.17(m,1h),6.13-5.90(m,1h),5.16-5.13(m,2h),3.50-3.47(m,3h),1.95-1.56(m,3h)。
[3306]
步骤e.1-溴-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基环丙基)苯。在n2下在-40℃，向znet2(1m，103ml，6.0当量)在二氯甲烷(100ml)中的混合物中缓慢地逐滴添加在二氯甲烷(10ml)中的tfa(11.7g，103mmol，7.62ml，6.0当量)。搅拌0.5小时后，在-40℃下将二碘甲烷(27.6g，103mmol，8.30ml，6.0当量)添加到上述混合物中。将混合物在-40℃搅拌0.5小时，然后在-40℃下将在二氯甲烷(20ml)中的1-溴-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-[(e)-丙-1-烯基]苯(5.0g，17.1mmol，1.0当量)添加到上述混合物中。将混合物在20℃搅拌18小时。完成后，将混合物用水(150ml)淬灭并用二氯甲烷(20ml)稀释，然后过滤。分离混合物并用二氯甲烷(30ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(1.58g，29％收率)。黄色油状物。rf＝0.55(10:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,cdcl3-d)δ＝7.23-7.18(m,1h),7.06-7.02(m,1h),5.12(s,2h),3.48-3.46(m,3h),1.38-1.32(m,1h),1.28(d,j＝6.0hz,3h),1.08-0.98(m,1h),0.94-0.85(m,2h)。
[3307]
步骤f.2-[3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基环丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在n2下向1-溴-3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基环丙基)苯(1.7g，5.56mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.83g，11.1mmol，2.0当量)和koac(1.91g，19.5mmol，3.5当量)在二噁烷(20ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(407mg，556μmol，0.10当量)。将混合物脱气，然后在n2下加热至80℃持续5小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(15ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(1.15g，56％收率)。黄色油状物。rf＝0.5(10:1，石油醚/乙酸乙酯)。1h nmr(400mhz,cdcl3-d)δ＝7.12-7.10(m,1h),7.10-7.09(m,1h),5.14-5.11(m,2h),3.46(s,3h),1.65(dt,j＝5.2,8.4hz,1h),1.38(d,j＝2.4hz,12h),1.27(d,j＝6.0hz,3h),0.86-0.80(m,1h),0.75-0.67(m,2h)。
[3308]
步骤g.(1r,5s)-3-(7-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基环丙基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。将(1r,5s)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四
氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.30g，2.36mmol，1.0当量)、2-[3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基环丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.08g，3.07mmol，1.3当量)、k3po4(1.5m，4.72ml，3.0当量)和[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(1 )；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷；甲磺酸盐(172mg，236μmol，0.1当量)在thf(15ml)中的混合物在n2下在60℃搅拌4.5小时。完成后，将混合物用乙酸乙酯(10ml)和水(15ml)稀释，然后分离。用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。合并的有机层用饱和盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈]纯化残余物，得到标题化合物(1.03g，58％收率)。黄色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3-d)δ＝9.01(s,1h),7.19(d,j＝2.4hz,1h),7.03(d,j＝2.4hz,1h),5.37-5.33(m,1h),5.23-5.20(m,1h),5.20-5.15(m,2h),4.60-4.51(m,2h),4.46-4.33(m,2h),4.30-4.15(m,2h),3.79-3.61(m,2h),3.49-3.47(m,3h),3.29-3.11(m,3h),3.02-2.95(m,1h),2.34-2.15(m,3h),2.03-1.61(m,11h),1.53(s,9h),0.57-0.20(m,3h)。lcms[esi,m 1]:741.2。
[3309]
步骤h.(1r,5s)-3-(7-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-((1s,2s)-2-甲基环丙基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和(1r,5s)-3-(7-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-((1r,2r)-2-甲基环丙基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。(1r,5s)-3-(7-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(2-甲基环丙基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.23g)通过sfc进行分离(柱：daicel chiralcel od(250mm*30mm,10um)；流动相：[0.1％nh3h2o meoh]；b％：50％-50％，9min；120minmin)，得到(1r,5s)-3-(7-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-((1s,2s)-2-甲基环丙基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(540mg，44％)和(1r,5s)-3-(7-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-((1r,2r)-2-甲基环丙基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(527mg，43％)(甲基芳基环丙基的绝对立体化学是任意指定的)。
[3310]
步骤i.3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-((1s,2s)-2-甲基环丙基)苯酚。在0℃下向(1r,5s)-3-(7-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-((1s,2s)-2-甲基环丙基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg，2701μmol，1.0当量)在mecn(1.5ml)中的混合物中添加hcl
·
二噁烷(4m，3ml，44当量)并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩。然后用饱和na2co3溶液将ph值调节至8并且将混合物用甲醇(2
×
20ml)洗涤，过滤并真空浓缩。通过制备型hplc纯化残余物(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：12％-32％，10min)，得到标题化合物(100mg，57％收率，fa)。白色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.13(s,1h),6.97(d,j＝2.4hz,1h),6.77(d,j＝2.4hz,1h),5.58-5.42(m,1h),4.79(br dd,j＝5.6,13.2hz,2h),
4.61-4.55(m,2h),4.10(br s,2h),3.92(br dd,j＝5.6,13.2hz,2h),3.86-3.62(m,3h),3.37-3.32(m,1h),2.67-2.33(m,3h),2.28-2.20(m,2h),2.16-1.97(m,5h),1.55-1.48(m,1h),0.83(br s,3h),0.49-0.19(m,3h)。lcms[esi,m/2 1,m 1]:299.5,597.2。
[3311]
实施例452
[3312][3313]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-((1r,2r)-2-甲基环丙基)苯酚
[3314]
用(1r,5s)-3-(7-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-((1r,2r)-2-甲基环丙基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯代替(1r,5s)-3-(7-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-((1s,2s)-2-甲基环丙基)苯基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯，根据实施例451步骤i进行合成，得到标题化合物(100mg，57％收率，fa)。白色固体。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.13(s,1h),6.97(d,j＝2.8hz,1h),6.78(d,j＝2.4hz,1h),5.59-5.43(m,1h),4.83-4.77(m,2h),4.63-4.55(m,2h),4.11(br s,2h),3.92(br dd,j＝6.4,13.6hz,2h),3.88-3.64(m,3h),3.38-3.32(m,1h),2.68-2.34(m,3h),2.29-2.21(m,2h),2.16-1.97(m,5h),1.55-1.49(m,1h),0.83(br s,3h),0.48-0.20(m,3h)。lcms[esi,m/2 1,m 1]:299.4,597.1。
[3315]
实施例453
[3316][3317]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯并[d]噻唑
[3324][3325]
步骤a：(1r,5s)-叔丁基3-(7-(苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(107mg，201μmol，0.8当量)和苯并[d]噻唑-4-基硼酸(45mg，251μmol，1.0当量)在thf(4.0ml)中的混合物中添加k3po4(1.5m，675ul，4.0当量)。将反应混合物用ar脱气15分钟，然后添加ad2nbup pd g3(apd g3)(27.5mg，37.7μmol，0.15当量)。将反应混合物加热至60℃并搅拌2小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(0.1％fa条件)纯化残余物，得到为白色固体的产物(80mg，50％收率)。lcms[esi,m 1]:632.1。
[3326]
步骤b：4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯并[d]噻唑。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70mg，111μmol，1.0当量)在acn(0.2ml)中的溶液中添加hcl
·
二噁烷(4m，27.7ul，1.0当量)。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：1％-30％，10min)，得到为黄色固体的产物(4.34mg，7％收率)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.30(s,1h)9.18(s,1h),8.44(s,2h),8.29(dd,j＝1.2hz,8.0hz,1h),7.79(dd,j＝1.2hz,7.6hz,1h),7.70(t,j＝7.6hz,1h),4.80(d,j＝12.8hz,2h),4.68(s,2h),4.00(s,2h),3.88(d,j＝12.8hz,2h),3.74-3.66(m,2h),3.30-3.26(m,2h),2.40-2.30(m,2h),2.29-2.09(m,6h),2.06-1.91(m,4h)；lcms[esi,m 1]:532.3。
[3327]
实施例455
[3328][3329]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺
7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-胺
[3336][3337]
步骤a：2-溴-3,4-二甲基-1-硝基苯。在0℃下，向2,3-二甲基-6-硝基苯胺(10g，60.2mmol，1.0当量)在mecn(200ml)中的溶液中逐滴添加亚硝酸叔丁酯(13.0g，126mmol，2.1当量)并将反应物在0℃搅拌1小时。然后在0℃添加cubr2(20g，89.5mmol，1.5当量)并将混合物在25℃搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后倒入饱和nahco3水溶液(500ml)中。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取混合物。合并的有机层用无水na2so4干燥并过滤。将混合物浓缩，得到残余物。通过柱色谱(sio2，石油醚)和反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝1/9]纯化残余物，得到为淡黄色固体的2-溴-3,4-二甲基-1-硝基苯(8.5g，61％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),2.41(s,3h),2.40(s,3h)。
[3338]
步骤b：2-溴-3,4-二甲基苯胺。将2-溴-3,4-二甲基-1-硝基苯(3.0g，13.0mmol，1.0当量)、fe(2.2g，39.4mmol，3.0当量)和nh4cl(4.2g，78.5mmol，6.0当量)在etoh(30ml)和h2o(10ml)中的混合物在n2气氛下在80℃搅拌3.5小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用etoh(20.0ml)和乙酸乙酯(90.0ml)洗涤滤饼。将滤液浓缩，得到残余物。将残余物溶解于饱和nahco3水溶液(40.0ml)和乙酸乙酯(30.0ml)中。用乙酸乙酯(20.0ml
×
3)萃取混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝1/4]纯化残余物，得到为红色油状物的2-溴-3,4-二甲基苯胺(2.17g，81％收率)；lcms[esi,m h]:200.0。
[3339]
步骤c：n-((2-溴-3,4-二甲基苯基)氨基甲硫酰基)苯甲酰胺。在25℃下向2-溴-3,4-二甲基苯胺(2.17g，10.9mmol，1.0当量)在丙酮(30.0ml)中的溶液中添加在丙酮(10ml)中的异硫氰酸苯甲酰酯(1.9g，11.6mmol，1.05当量)。将混合物在25℃搅拌5分钟。将反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物分散在石油醚/乙酸乙酯＝20/1(40.0ml)中并搅拌0.5小时。过滤混合物，将固体减压干燥，得到为淡黄色固体的n-((2-溴-3,4-二甲基苯基)氨基甲
硫酰基)苯甲酰胺(3.56g，90％收率)；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ＝12.45(br s,1h),9.21(br s,1h),7.95-7.92(m,2h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.67-7.59(m,1h),7.58-7.56(m,2h),7.19(d,j＝8.0hz,1h),2.44(s,3h),2.37(s,3h)。
[3340]
步骤d：1-(2-溴-3,4-二甲基苯基)硫脲。将n-((2-溴-3,4-二甲基苯基)氨基甲硫酰基)苯甲酰胺(3.3g，9.08mmol，1.0当量)在naoh(50ml，10％水溶液，1.38当量)中的混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至10℃并过滤。滤饼用h2o和石油醚(10.0ml)洗涤并减压干燥，得到为白色固体的1-(2-溴-3,4-二甲基苯基)硫脲(2.2g，90％收率)；lcms[esi,m h 2]:261.0。
[3341]
步骤e：4-溴-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-胺。在0℃下向1-(2-溴-3,4-二甲基苯基)硫脲(2.2g，8.49mmol，1.0当量)在chcl3(30.0ml)中的溶液中逐滴添加在chcl3(2ml)中的br2(1.36g，8.49mmol，1.0当量)。将混合物在70℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物用乙酸乙酯(200ml)、饱和na2s2o3水溶液(50ml)和饱和nahco3水溶液(50.0ml)稀释。用乙酸乙酯(50.0ml
×
3)萃取混合物。合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的4-溴-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-胺(2g，88％收率)；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.66(s,2h),7.43(s,1h),2.34(s,3h),2.29(s,3h)。lcms[esi,m h 2]:259.0。
[3342]
步骤f：(4-溴-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。将4-溴-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-胺(2.0g，7.78mmol，1.0当量)、(boc)2o(2.1g，9.62mmol，1.25当量)、dipea(3.04g，23.5mmol，3.0当量)和dmap(96mg，786μmol，0.1当量)在thf(40.0ml)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用h2o(50.0ml)和乙酸乙酯(200ml)稀释。用乙酸乙酯(50.0ml
×
3)萃取混合物。合并的有机层用盐水(20.0ml)洗涤并经无水na2so4干燥。将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝1/19]纯化残余物，得到为淡黄色固体的(4-溴-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g，91％收率)；lcms[esi,m h 2]:359.0。
[3343]
步骤g：(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸。将(4-溴-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.80mmol，1.0当量)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(1.58g，7.00mmol，2.5当量)和koac(1.00g，10.2mmol，3.6当量)在二噁烷(15.0ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次。添加[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；三环己基磷烷(100mg，169μmol，0.06当量)并将混合物在n2气氛下在80℃搅拌40小时。将反应混合物用h2o(1.0ml)和饱和盐水(1ml)稀释。用乙酸乙酯(2.0ml
×
4)萃取混合物。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱[水(fa，0.1％)/乙腈＝1/9]纯化残余物，得到为淡黄色固体的(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(0.73g，65％收率)；lcms[esi,m h]:323.1。
[3344]
步骤h：(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。将(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(150mg，465μmol，1.65当量)、(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg，272μmol，1.0当量)和(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(150mg，466μmol，1.71当量)在thf(3.0ml)中的混合物中添加k3po4(1.5m，544ul，3.0当量)。将反应混合物用n2脱气15分钟，然后在n2下添加brettphos pd g3(24.7mg，27.2μmol，0.1当量)。将混合物加热至60℃并搅拌12小时。添加水(5.0ml)并用乙酸乙酯(5.0ml
×
4)萃取反应混合物。合并的有机相用盐水(5.0ml)洗涤并用无水na2so4干燥。将反应混合物过滤并真空浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(0.1％fa条件)纯化残余物，得到为黄色固体的产物(120mg，54％收率)。lcms[esi,m 1]:793.4。
[3351]
步骤b：4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-2-胺。在n2下在0℃向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,6-二甲基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(110mg，139μmol，1.0当量)在dcm(0.1ml)中的混合物中添加tfa(1.69g，14.9mmol，1.10ml，107当量)。将混合物在20℃搅拌1小时。然后用饱和na2co3水溶液将混合物的ph调节至8，并用乙酸乙酯(3.0ml
×
5)萃取混合物。合并的有机相用盐水(5.0ml)洗涤并经无水na2so4干燥。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：8％-38％，10min)，得到为白色固体的产物(28.5mg，34％收率)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ9.12(s,1h),7.56(s,1h),5.50(d,j＝52.4hz,1h),4.78-4.72(m,1h),4.65-4.55(m,1h),4.10(s,2h),4.01-3.92(m,1h),3.90-3.68(m,4h),3.40-3.32(m,2h),2.68-2.47(m,2h),2.41-2.32(m,4h),2.30-2.20(m,2h),2.17-1.92(m,8h)；lcms[esi,m 1]:593.3。
[3352]
实施例458
[3353][3354]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
[3355][3356]
步骤a.1-(2-溴-3-甲基苯基)硫脲。向nh4scn(532mg，6.99mmol，532ul，1.30当量)在丙酮(5.0ml)中的溶液中逐滴添加苯甲酰氯(907mg，6.45mmol，749ul，1.20当量)。将混合物在60℃搅拌0.5小时。将混合物冷却至25℃并逐滴添加2-溴-3-甲基苯胺(1.0g，5.37mmol，1.0当量)在丙酮(5.0ml)中的溶液。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物添加到水(20.0ml)中，然后过滤。沉淀物用水(3
×
10.0ml)洗涤，然后用50％meoh(10.0ml)洗涤并干燥，得到残余物。将残余物添加到10％naoh水溶液(20.0ml)中，并将反应物在80℃下搅拌1小时。将混合物冷却至25℃并用hcl(12m)将ph调节至～8。过滤混合物。将沉淀物用水(3
×
10.0ml)洗涤并干燥，得到为黄色固体的标题化合物(930mg，68％收率)。lcms[esi,m 1]:247.0。
[3357]
步骤b.4-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺。在0℃下向1-(2-溴-3-甲基苯基)硫脲(500mg，2.04mmol，1.0当量)在chcl3(5.0ml)中的溶液中逐滴添加溴(326mg，2.04mmol，105ul，1.0当量)在chcl3(2.0ml)中的溶液。将反应混合物在65℃搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯(15ml)中并用饱和nahco3水溶液(2
×
15.0ml)、饱和na2s2o3水溶液(2
×
15.0ml)和盐水(2
×
15.0ml)洗涤。将有机层浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(440mg，86％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.40(d,j＝7.6hz,1h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.97(br s,2h),2.49(s,3h)；lcms[esi,m 1]:244.9。
[3358]
步骤c.(4-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向4-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(3.70g，15.2mmol，1.0当量)、diea(3.93g，30.4mmol，5.30ml，2.0当量)和dmap(37.2mg，304μmol，0.02当量)在thf(40.0ml)中的溶液中添加(boc)2o(3.99g，18.3mmol，4.20ml，1.20当量)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(50.0ml)稀释并用etoac(2
×
50.0ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(c18，0.1％甲酸条件)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(2.70g，51％收率)。lcms[esi,m 1]:288.9。
[3359]
步骤d.(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸。向(4-溴-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.91mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.48g，5.83mmol，2.0当量)和koac(858mg，8.74mmol，3.0当量)在二噁烷(10ml)中的溶液中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；三环己基磷烷(172mg，291μmol，0.10当量)。将混合物脱气并在80℃搅拌24小时。将反应混合物用水(10.0ml)稀释并用etoac(2
×
10.0ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(c18，0.1％甲酸条件)纯化
残余物，得到为黄色固体的标题化合物(440mg，49％收率)。lcms[esi,m-55,m-100]:253.0,209.1。
[3360]
步骤e.(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。向(1r,5s)-叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(320mg，600μmol，1.0当量)和k3po4(1.5m，1.20ml，3.0当量)在thf(4.0ml)中的溶液中添加brettphos pd g3(54.4mg，60.0μmol，0.10当量)和(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(370mg，1.20mmol，2.0当量)。将混合物脱气并在60℃搅拌12小时。将反应混合物用水(10.0ml)稀释并用etoac(2
×
10.0ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物。通过反相快速色谱(c18，0.1％甲酸条件)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(110mg，24％收率)。lcms[esi,m 1]:761.4
[3361]
步骤f.4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺：向(1r,5s)-叔丁基3-(7-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)-8-氟-2-((六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(81.5mg，107μmol，1.0当量)在dcm(1.50ml)中的溶液中添加tfa(2.31g，20.3mmol，1.50ml，189当量)。将反应混合物在20℃搅拌0.5小时。然后将混合物用水(10.0ml)稀释并用etoac(2
×
10.0ml)萃取。合并的有机层用na2so4干燥，然后过滤并浓缩，得到残余物。通过制备型hplc纯化残余物(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：7％-37％，10min)，得到为黄色固体的标题化合物(26.3mg，42％收率)。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ＝9.14(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.12(d,j＝8.0hz,1h),4.77(br d,j＝13.6hz,2h),4.68(s,2h),4.13(br s,2h),3.99(br d,j＝13.6hz,1h),3.89(br d,j＝13.6hz,1h),3.76-3.66(m,2h),3.34-3.32(m,1h),3.30-3.25(m,1h),2.39-2.29(m,2h),2.28-2.16(m,7h),2.15-2.04(m,5h),2.04-1.95(m,1h)；lcms[esi,m 1]:561.2。
[3362]
实施例a
[3363]
kras g12d表面等离子共振(spr)结合测定
[3364]
本实施例例示了本发明的示例性化合物与kras g12d结合，如通过表面等离子共振(spr)所测量的。
[3365]
简单来说，制备1l的1.05x hbs-mg缓冲液(262.5mm bioultra hepes，ph 7.5；157.5mm nacl；105mm mgcl2；0.525mm tcep；0.0305％brij-35)并使用0.22μm瓶顶过滤器进行过滤灭菌。取出大约50ml的1.05x hbs-mg缓冲液并保存以用于将来稀释。添加50ml dmso等分试样(sigma aldrich dmso批号shbk2079)并继续搅拌10分钟，形成最终的1.0x hbs-mg缓冲液(250mm bioultra hepes ph 7.5、150mm nacl、100mm mgcl2、0.5mm tcep、0.03％brij-35)。
[3366]
在对接ge链霉亲和素(sa)芯片之前，使用1.0x hbs-mg缓冲液对biacore t200仪器进行预处理(primed)，然后在开始固定化步骤之前再预处理两次。所有固定化的蛋白质混合物均使用3-5mg/ml生物素化的带抗生物素蛋白标签的kras蛋白，使用以下固定化设置产生：sa芯片类型，每个循环1个流通池，720秒接触时间以及5ul/min流速。在固定化步骤期
间，还使用ge bianormalize溶液执行检测器的归一化。
[3367]
所有化合物在100％dmso中稀释至10mm，然后在1.05x缓冲液中稀释20x。使用1.0x缓冲液产生另一10x稀释液，然后执行一系列3x稀释，以使用以下测定设置创建化合物浓度曲线：20c分析温度，通用设置(general settings)＝10hz数据收集速率和多重检测；测定步骤(assay steps)＝全部设置为lmw动力学；循环类型(cycle types)＝lmw动力学(60s接触时间，120s解离时间，100ul/min流速，注射后用50％dmso进行额外洗涤，流路1、2、3、4)；流路检测＝2-1、4-3)。使用biacore t200评估软件进行数据评估并且数据符合1:1结合模型。
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示例性式(i)化合物的结果在表1示出。nd＝未确定。
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表1
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示例性式(i)化合物的kras g12d kd的确定
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实施例b
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kras g12d结合测定
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本实施例例示了本发明的示例性化合物与kras g12d结合并且能够置换占据kras g12d结合位点的标记示踪剂配体。
[3378]
化合物与kras g12d结合的能力是使用tr-fret置换测定法测量的。将负载生物素化gdp的重组人kras g12d(对应于氨基酸1:169，由array biopharma生产)与定制的cy5标记的示踪剂、铕标记的链霉抗生物素蛋白和化合物(最终2％dmso)一起在缓冲液(50mm hepes[ph 7.5]、5mm mgcl2、0.005％tween-20和1mm dtt)中孵育。在22℃下孵育60分钟后，使用perkinelmer envision多模式读板仪通过tr-fret双波长检测测量反应，并使用比率计量的发射因子(ratiometric emission factor)计算对照百分比(poc)。不使用测试化合物确定100poc，并且使用完全抑制示踪剂与kras的结合的对照化合物的浓度确定0poc。将poc值拟合于4参数logistic曲线，并且将ic
50
值确定为曲线与50poc交叉处的浓度。
[3379]
示例性式(i)化合物的结果在表2示出。nd代表“未确定”。
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表2
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示例性式(i)化合物与kras g12d的结合
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biotechnology，lincoln ne)将与板结合的非特异性抗体在室温下封闭1小时。
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使用对erk的磷酸化形式具有特异性的抗体确定磷酸化erk的量，并将其与gapdh的量进行比较。如下添加用于检测的一抗：在licor封闭剂 0.05％tween 20中以1:500稀释的磷酸化erk(cell signaling cs-9101)和以1:5000稀释的gapdh(millipore mab374)。将板在室温下孵育2小时。用pbs 0.05％tween 20洗涤板。
[3395]
如下添加用于可视化一抗的二抗：在licor封闭剂 0.05％tween20中以1:1000稀释的抗兔680和以1:1000稀释的抗小鼠800，并在室温下孵育1小时。用pbs 0.05％tween 20洗涤板。将100μl pbs等分试样添加到每个孔中，并在li-cor odyssey clx读板仪上读板。
[3396]
将每个孔的磷酸化erk(thr202/tyr204信号针对gapdh信号归一化，并计算dmso对照值的百分比。使用剂量反应曲线的4参数拟合生成ic50值
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示例性式(i)化合物的结果在表3示出。nd是未确定。
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表3示例性式(i)化合物对kras g12d介导的erk磷酸化的抑制
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尽管已经结合本发明的特定实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解，本发明能够进行进一步的修改，并且本技术旨在覆盖总体上遵循本发明的原理的本发明的任何变化，使用或修改。本发明包括在本发明所属技术领域内的已知或惯常实践之内的，并且可以应用于上文阐述的基本特征的以下对本公开的偏离，并在所附权利要求的范围内。