新的方法与流程

新的方法
1.本发明涉及一种通过外用包含某些酰胺的局部组合物来预防和/或治疗皮肤干燥和天然油质损失的方法。
2.几乎所有的绝经期和绝经期后女性，许多超过35岁的女性，和大多数超过40岁的女性以及一些老年男性经常抱怨他们皮肤的天然油质明显减少，从而导致皮肤干燥，这得到了例如pochi等人的支持，pochi等人描述了男性和女性中平均皮脂(油脂)分泌随着年龄的增长而减少。(advances in biology of skin,vol vi:aging,edited by montagna,w.,pergamon press,n.y.(1965))。
3.然而，干皮病，即皮肤干燥，也可由各种其他因素引起。
4.皮肤干燥问题通常会影响整个身体。然而，面部和头部具有最多的皮脂腺群体，因此这些区域最容易受到这些问题损害。
5.可以通过以下方式来治疗皮肤干燥：增加天然皮脂的内源性产生和分泌，天然皮脂继而增强皮肤的水保护屏障，由此充当天然保湿剂。
6.口服睾酮疗法增加绝经期和绝经期后女性的皮肤油脂产生。然而，它会产生不希望的多余面部毛发和体毛以及其他系统性的雄性化副作用，因此很少被使用。
7.因此，一直需要局部治疗来仅在期望或需要此类治疗的地方治疗皮肤干燥，这种局部治疗允许在局部基础上克服不希望的效应。
8.令人惊讶的是，已经发现某些酰胺能够增加皮脂腺中的皮脂产生，并且因此能够对抗皮肤干燥问题。
9.因此，在第一实施方式中，本发明涉及一种预防和/或治疗有需要的人的皮肤干燥的方法，所述方法包括向皮肤干燥区域局部施用包含有效量的式(i)酰胺的组合物
[0010][0011]
其中x是ch或n，
[0012]
y是chr8或o，
[0013]
n是0、1或2，
[0014]
r1、r2和r3彼此独立地选自由以下组成的组：h、oh、卤素原子、氨基甲酰基基团和c
1-c6烷基基团，并且
[0015]
r4、r5、r6、r7和r8彼此独立地选自h或c
1-c6烷基基团。
[0016]
在本发明的所有实施方式中，根据式(i)的特别有利的化合物仅含有一个选自由oh、卤素原子和氨基甲酰基基团(c＝onh2)组成的组的残基。
[0017]
根据本发明的c
1-c6烷基基团的示例是非支链的c
1-c6烷基或支链的c
3-c6烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基基团。在本发明的所有实施方式中，特别优选的c
1-c6烷基基团是非支链的c
1-c3烷基基团，更优选地c
1-c2烷基基团，最优选地甲基基团。
[0018]
合适的卤素原子涵盖f、cl、br和i。优选地，在本发明的所有实施方式中，卤素原子是f或cl。
[0019]
众所周知的是，本发明涵盖(如果适用的话)作为光学纯异构体(例如作为纯对映异构体)或作为不同异构体(例如外消旋体)的混合物的式(i)化合物。
[0020]
根据本发明的特别合适的式(i)化合物是式(ii)化合物
[0021][0022]
其中x是ch或n，
[0023]
r1、r2和r3彼此独立地选自由以下组成的组：h、oh、卤素原子、氨基甲酰基基团和c
1-c6烷基基团，并且
[0024]
r4、r5和r8彼此独立地为h或c
1-c6烷基。
[0025]
根据本发明，进一步特别合适的式(i)化合物是式(iii)化合物
[0026][0027]
其中r1和r3彼此独立地选自由以下组成的组：h、oh、卤素原子(优选地f)和c
1-c6烷基，
[0028]
r2是c
1-c6烷基，并且
[0029]
r4、r5、r6和r7彼此独立地为h或c
1-c6烷基基团。
[0030]
附加有利的式(i)化合物是式(iv)化合物
[0031][0032]
其中x是ch或n，并且
[0033]
r1、r2和r3彼此独立地选自由以下组成的组：h、oh、卤素原子和c
1-c6烷基基团。
[0034]
在本发明的所有实施方式中，最优选的式(i)化合物是
[0035]
[0036]
[0037][0038]
此类化合物及其制备方法例如公开于wo2017012890中。
[0039]
在本发明的所有实施方式中最优选的化合物是[1,1'-联苯基]-3-基(六氢-1h-吖庚因-1-基)-甲酮(inci名称：联苯基氮杂环庚烷基甲酮，cas编号：1910069-14-5)，其例如可从dsm nutritional products ltd以商品名bel-even
tm
商购获得。
[0040]
由于皮肤干燥往往与发红、片状剥落和发痒相关联，所以根据本发明的方法还涵盖一种预防皮肤分别变干、发红、片状剥落和/或发痒，以使皮肤干燥的症状，例如特别是皮
肤发红、片状剥落和发痒最小化的方法。这种方法尤其可用于皮肤清洁产品的应用，因为皮肤清洁产品的应用通常导致皮脂和脂肪的去除，并且经常导致皮肤干燥，特别是在重复使用后的皮肤干燥。因此，将根据本发明的式(i)化合物加入到皮肤清洁产品(例如洗发剂、皮肤清洁剂、肥皂如皂条、皮肤洗涤剂组合物)中是特别合适的，因为它可以减轻与皮肤清洁产品(频繁)使用相关联的副作用，即能够预防和/或治疗由皮肤清洁产品的使用引起的皮肤干燥和天然油质损失。
[0041]
在本发明的所有实施方式中，式(i)化合物的量优选地选自基于组合物的总重量为约0.00001重量％至0.5重量％的范围，更优选地为0.0001重量％至0.25重量％的范围，最优选地为0.0001重量％至0.1重量％的范围。
[0042]
传统的用于治疗痤疮的非处方制备物通常充当干燥剂和去角质剂，它们通常对皮肤有刺激性并且对皮肤干燥的一般治疗起反作用。因此，本发明的另一个实施方式涉及减轻此类制备物的效应。
[0043]
因此，在一个优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的方法，其中组合物还包含角质溶解剂。
[0044]
在进一步优选的实施方式中，本发明涉及根据本发明的用于预防和/或治疗患有痤疮和/或有痤疮倾向的人的皮肤干燥的方法，所述方法包括向所述人局部施加除式(i)化合物之外还包含角质溶解剂的组合物的步骤。
[0045]
有利地，式(i)的酰胺以有效增加皮脂产生的量存在于包含角质溶解剂的组合物中，而角质溶解剂以足以对抗痤疮样皮肤损伤形成而不降低式(i)的酰胺的有效性的量存在。
[0046]
根据本发明的优选角质溶解剂选自羟基苯甲酸、α-羟基羧酸和尿素。邻羟基苯甲酸(水杨酸)是特别优选的。媒介物可以是多种优选的非干燥制备物(例如酊剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶和洗剂)中的任何一种。
[0047]
特别有利的角质溶解剂选自由以下组成的组：水杨酸和/或α-羟基羧酸。
[0048]
如果存在的话，则水杨酸优选地以基于所述组合物的总重量0.1重量％至2重量％的量使用。
[0049]
如果存在的话，则α-羟基羧酸优选地以基于所述组合物的总重量0.1重量％至10重量％的量使用。
[0050]
根据本发明的组合物优选是局部施用于哺乳动物的角蛋白组织，诸如特别地施用于人的皮肤或人的头皮的化妆品组合物或药物组合物。
[0051]
如在本技术中使用的术语“化妆品组合物”是指如在"kosmetika"inlexikon chemie,10th edition 1997,georg thieme verlag stuttgart,new york as well as to cosmetic compositions as disclosed in a.domsch,"cosmetic compositions",verlag f
ü
r chemische industrie(ed.h.ziolkowsky),4
th edition,1992中公开的化妆品组合物。
[0052]
根据本发明的化妆品或药物组合物包含皮肤病学上可接受的载体，即生理上可接受的介质，即与诸如皮肤、粘膜和角蛋白纤维等角蛋白物质相容的介质。优选地，皮肤病学上可接受的载体是化妆品或药学上可接受的载体。
[0053]
术语化妆品上或药学上可接受的载体是指化妆品组合物中常规使用的所有载体
和/或赋形剂和/或稀释剂，例如特别是油(化妆用油)、水、表面活性剂、乳化剂、增稠剂。
[0054]
本发明的局部组合物通常通过将本文所述量的式(i)化合物与合适的载体共混而制备。
[0055]
来自载体的确切量将取决于式(i)化合物以及本领域普通技术人员将分类为与载体不同的任何其他任选成分(例如，其他活性成分)的水平。
[0056]
在一个有利的实施方式中，根据本发明的化妆品组合物或药物组合物包含基于所述化妆品组合物的总重量，约50％至约99％，优选约60％至约98％，更优选约70％至约98％，例如特别地约80％至约95％的载体。
[0057]
在一个特别有利的实施方式中，载体还由以下物质组成：至少40重量％，更优选至少50重量％，最优选至少55重量％的水，例如特别地约55重量％至约90重量％的水。
[0058]
本发明的组合物(包含载体)可包含常规佐剂和添加剂，例如防腐剂/抗氧化剂、脂肪物质/油、有机溶剂、硅氧烷、增稠剂、软化剂、乳化剂、消泡剂、美学组分(例如香料)、表面活性剂、填料、阴离子聚合物、阳离子聚合物、非离子聚合物或两性聚合物或它们的混合物、推进剂、酸化剂或碱化剂、染料、着色剂/染色剂、研磨剂、吸收剂、螯合剂和/或多价螯合剂、精油、皮肤感觉剂、收敛剂、颜料，或通常配制成此类组合物的任何其他成分。
[0059]
根据本发明，根据本发明的组合物还可包含常规用于化妆品组合物或药物组合物中的其他美容活性成分。示例性活性成分包括亮肤剂；紫外线过滤剂、用于治疗色素沉着过度的药剂；用于预防或减轻炎症的药剂；紧致剂、保湿剂、舒缓剂和/或活力剂(energizing agent)，以及用于改善弹性和皮肤屏障的药剂。
[0060]
适合在本发明的化妆品组合物中使用的化妆品赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂以及皮肤护理行业中常用的活性成分的示例例如描述于可通过在线info base(http://online.personalcarecouncil.org/jsp/home.jsp)访问的由个人护理产品委员会提供的《国际化妆成份字典和手册(international cosmetic ingredient dictionary&handbook by personal care)》(http://www.personalcarecouncil.org/)中，但不限于此。
[0061]
所述活性成分以及赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂等的必要量可以由技术人员基于所需的产品形式和应用来容易地确定。可以视情况将附加成分加入油相中、水相中或单独加入。
[0062]
在一些情况下，可用于本发明的美容活性成分可提供一种以上的益处或通过一种以上的作用方式起作用。
[0063]
当然，本领域技术人员将注意选择上述任选的附加成分、佐剂、稀释剂和添加剂和/或它们的量，使得与根据本发明的组合本质上相关的有利性质不受或实质上不受所设想的一种或多种加入的不利影响。
[0064]
优选地，根据本发明的化妆品组合物或药物组合物为在溶剂或脂肪物质中的悬浮液或分散体形式，或者替代地为乳液或微乳液(特别是o/w型或w/o型)、pit乳液、纳米乳液、多重乳液(例如o/w/o型或w/o/w型)、皮克林乳液、水凝胶、脂质凝胶、单相或多相溶液或囊状分散体的形式。
[0065]
根据本发明的化妆品组合物或药物组合物可以为液体、洗剂、增稠洗剂、凝胶、霜剂、乳剂、软膏剂或糊剂的形式。
[0066]
根据本发明的化妆品组合物或药物组合物的ph在3-10的范围内，优选ph在3-8的
范围内，最优选ph在3-7.5的范围内。通过本领域的技术人员已知的方法来调节ph，例如通过使用酸(例如羟基酸，包括乙醇酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸和酒石酸)或碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铵以及它们的混合物)。
[0067]
优选地，在根据本发明的组合物中，酸(如果存在的话)以至少0.0001重量％的量，例如0.01重量％至1重量％的量，特别是0.01重量％至0.5重量％的量使用。
[0068]
根据本发明的化妆品组合物有利地包含附加的防腐剂或防腐增效剂。在本发明的所有实施方式中，特别合适的防腐剂或防腐增效剂是苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、脱氢乙酸、辛酰羟肟酸、醇、变性醇、羟基苯乙酮、辛甘醇、戊二醇、1,2-己二醇、癸二醇、单酸甘油酯例如甘油月桂酸酯、辛酸丙二醇酯、庚酸丙二醇酯以及它们的混合物。防腐剂和/或防腐增效剂当存在时优选地以基于组合物的总重量，0.01重量％至2重量％的量，更优选地0.05重量％至1.5重量％的量，最优选地0.1重量％至1.0重量％的量使用。
[0069]
此外，优选的是，根据本发明的局部组合物不含任何对羟基苯甲酸酯、苄索氯铵、吡罗克酮乙醇胺盐、月桂酰精氨酸、甲基异噻唑啉酮、氯甲基异噻唑啉酮、溴硝醇、苯扎氯铵、甲醛释放化合物、水杨酸、三氯生、dmdm乙内酰脲、氯苯甘醚和ipbc(碘丙炔基丁基氨甲酸酯)。
[0070]
根据本发明的化妆品组合物特别是皮肤护理制品和/或功能性制品，例如最特别地是皮肤护理制制品。
[0071]
皮肤护理制品的示例特别地是光防护制品(防晒制品)、抗衰老制品、用于治疗光衰老的制品、身体油、身体乳、身体凝胶、护理霜、护肤软膏、保湿制品(例如保湿凝胶或保湿喷雾)、面部和/或身体保湿剂，以及亮肤制品。
[0072]
功能制品的示例是含有活性成分的化妆品组合物，诸如但不限于激素制品、维生素制品、植物提取物制品、抗衰老制品，和/或抗微生物(抗细菌或抗真菌)制品。
[0073]
根据本发明的局部化妆品组合物有利地是水包油(o/w)乳液、油包水(w/o)乳液、和/或凝胶例如沐浴凝胶。
[0074]
此外，根据本发明的o/w乳液、w/o乳液和/或凝胶形式的局部组合物是皮肤护理制品，所述皮肤护理制品旨在用于治疗痤疮，用于维持健康的皮肤，以及用于治疗由于更年期后的低皮脂产生量和/或年龄相关的低皮脂腺活性而患有皮肤干燥和/或敏感皮肤的人。
[0075]
提供以下实施例以进一步说明本发明的组合物和效应。这些实施例仅是说明性的，并不意图以任何方式限制本发明的范围。
实施例
[0076]
对皮脂调节的体外测定
[0077]
来自生物替代物的永生化人皮脂腺细胞细胞系(sebo662)对脂肪生成刺激物有反应。在这种模型中，添加到基础无补充培养基(角化细胞-sfm培养基)中的活性雄激素(例如睾酮)诱导强烈的特异性反应，尤其是皮脂腺细胞分化程序和脂质合成储存的诱导。可以使用在基础条件(无睾酮刺激)下测试化合物的雄激素样效应，例如刺激皮脂脂质合成，以及在睾酮刺激条件下通过加入化合物来观察皮脂脂质合成的进一步刺激或皮脂脂质合成的抑制的测定。
[0078]
实施例1：在基础条件下调节人皮脂腺细胞细胞系中的脂肪生成
[0079]
对于该测试，使用在bioalternatives(gencay,france)建立的永生化皮脂腺细胞细胞系sebo662ar：
[0080]
细胞培养：将皮脂腺细胞接种在96孔板中，并在皮脂腺细胞培养基中培养24小时。用含有或不含(对照)1nm的测试化合物或睾酮的测定培养基(补充有25ug/ml庆大霉素的角化细胞-sfm)更换培养基。将细胞孵育7天。在七天时段内，在3天后，去除一半的培养基，并重新进行处理(包括睾酮刺激)。所有实验条件均在n＝3时执行。
[0081]
脂质含量分析(biodipy标记)：在孵育时间结束时，将细胞冲洗、固定和透化。然后使用主要标记中性脂质的特异性bodipy荧光脂质探针(分子探针参考号d-3922)对细胞中所含有的脂质液滴进行标记。并行地，使用hoechst 33258溶液对细胞核进行染色。使用incell analyzer 2200(ge healthcare)执行图像采集。通过归一化为对细胞总数的荧光强度测量来量化标记。仅在脂质液滴中分析荧光强度(基于对象分割的图像分析程序)。
[0082]
在从基础条件进行刺激后的结果如下表所示：
[0083][0084]
*1,1'-联苯基]-3-基(氮杂环庚烷-1-基)甲酮
[0085]
结论：与睾酮相似，化合物iv-f刺激皮脂脂质积累，如通过脂质荧光单位的剂量依赖性增加可看出的。
[0086]
实施例2：雄激素刺激的人皮脂腺细胞细胞系中脂肪生成的调节
[0087]
对于该测试，使用在bioalternatives(gencay,france)建立的永生化皮脂腺细胞细胞系sebo662ar。
[0088]
细胞培养：将皮脂腺细胞接种在96孔板中，并在皮脂腺细胞培养基中培养24小时。用含有或不含(对照)测试化合物或参考抑制剂化合物(1um度他雄胺)的测定培养基(补充有25ug/ml庆大霉素的角化细胞-sfm)更换培养基，并将细胞预孵育4小时。然后，将1nm睾酮加入到除未经刺激的对照之外的所有条件中，并将细胞孵育7天。在七天时段内，在3天后，去除一半的培养基，并重新进行处理(包括睾酮刺激)。所有实验条件均在n＝3时执行。
[0089]
脂质含量分析(biodipy标记)：与实施例1中所述的相同的工序
[0090]
结果如下表所示：
[0091][0092]
*[1,1'-联苯基]-3-基(氮杂环庚烷-1-基)甲酮
[0093]
结论：此外，与睾酮组合，化合物iv-f进一步刺激皮脂脂质积累，如通过脂质荧光单位的剂量依赖性增加可看出的。度他雄胺如预期的那样抑制皮脂生成，并充当对照化合物。
[0094]
实施例3：含有角质溶解剂的制剂
[0095]
全天面霜，具有轻盈光滑的质地，用于改善具有痤疮突发的外观，并均匀化具有残留痤疮变色的肤色。
[0096][0097]1含有0.2％的[1,1'-联苯基]-3-基(氮杂环庚烷-1-基)甲酮(即化合物iv-f)
[0098]
工序：
[0099]
1 在搅拌的同时将相a和相b分别加热至80℃。
[0100]
2 当所有物质溶解时，在搅拌的同时将相a加入相b，并使乳液均化。
[0101]
3 将乳液冷却至30℃-35℃，然后加入相c。
[0102]
4 用d将ph值调节至约7.0。