抗pvrig抗体制剂及其用途1.相关申请的交叉引用2.本技术要求以下美国临时专利申请号的优先权：2019年7月29日提交的62/880,021；2019年8月28日提交的62/893,051；2019年11月4日提交的62/930,206；2020年1月31日提交的62/968,660；2020年3月5日提交的62/985,702；以及2020年4月13日提交的63/009,367，所有这些临时专利申请均全文以引用方式并入。
背景技术：
：：3.初始t细胞必须从抗原呈递细胞(apc)接收两个独立的信号，以便有效地活化。第一信号1是抗原特异性的，并且出现在t细胞抗原受体遇到apc上的适当抗原-mhc复合物时。免疫反应的命运由第二抗原非依赖性信号(信号2)决定，所述信号通过与其apc表达的配体接合的t细胞共刺激分子递送。所述第二信号可以是刺激性的(正性共刺激)或抑制性的(负性共刺激或共抑制)。在没有共刺激信号或存在共抑制信号的情况下，t细胞活化受损或中止，这可能引起抗原特异性无反应状态(称为t细胞无反应性)，或可能引起t细胞凋亡死亡。4.共刺激分子对通常由在apc上表达的配体和在t细胞上表达的它们的同源受体组成。共刺激分子的原型配体/受体对是b7/cd28和cd40/cd40l。b7家族由结构相关的细胞表面蛋白配体组成，其可以为免疫反应提供刺激性或抑制性输入。b7家族的成员在结构上相关，胞外域含有至少一个可变或恒定的免疫球蛋白结构域。5.正性和负性共刺激信号在细胞介导的免疫反应的调节中起关键作用，并且介导这些信号的分子已被证明是免疫调节的有效标靶。基于这一知识，已经开发了数种涉及靶向共刺激分子的治疗方法，并且显示所述治疗方法可用于通过在癌症患者中开启免疫反应或阻止免疫反应关闭来预防和治疗癌症，可用于预防和治疗自身免疫疾病和炎性疾病以及同种异体移植排斥，分别通过在具有这些病理状况的受试者中关闭不受控制的免疫反应或利用负性共刺激(或共抑制)诱导“关闭信号”来实现。6.对b7配体递送的信号的操纵已显示出治疗自身免疫性、炎性疾病和移植排斥的潜力。治疗策略包括使用针对共刺激对的配体或受体的单克隆抗体，或使用由可结合并阻断其适当配体的共刺激受体构成的可溶性融合蛋白阻断共刺激。另一种方法是使用抑制性配体的可溶性融合蛋白诱导共抑制。这些方法至少部分依赖于最终缺失自身或异体反应性t细胞(它们分别是造成自身免疫疾病或移植中的致病过程的原因)，可能是因为在没有共刺激(其诱导细胞存活基因)的情况下，t细胞变得非常容易诱导细胞凋亡。因此，能够调节共刺激信号而不损害免疫系统抵抗病原体的能力的新型药剂对于治疗和预防这种病理状况是非常有利的。7.共刺激途径在肿瘤发展中起重要作用。有趣的是，肿瘤已被证明通过抑制b7-cd28和tnf家族中的共刺激因子以及通过吸引抑制抗肿瘤t细胞反应的调节性t细胞阻止t细胞活化来逃避免疫破坏(参见wang(2006),《癌症中肿瘤特异性cd4 调节性t细胞的免疫抑制(immunesuppressionbytumorspecificcd4 regulatorytcellsincancer)》,《癌生物学研究文辑(semin.cancer.biol.)》16:73-79；greenwald等人.(2005),《b7家族再论(theb7familyrevisited)》,《免疫学年鉴(ann.rev.immunol.)》23:515-48；watts(2005),《共刺激t细胞反应的tnf/tnfr家族成员(tnf/tnfrfamilymembersinco-stimulationoftcellresponses)》,《免疫学年鉴》23:23-68；sadum等人,(2007)《小鼠和人类癌症的免疫特征显示肿瘤逃逸的独特机制和癌症免疫疗法的新靶点(immunesignaturesofmurineandhumancancersrevealuniquemechanismsoftumorescapeandnewtargetsforcancerimmunotherapy)》,《临床癌症研究(clin.canc.res.)》13(13):4016-4025)。这种肿瘤表达的共刺激分子已经成为有吸引力的癌症生物标志物，并且可以充当肿瘤相关抗原(taa)。此外，已经将共刺激途径鉴定为免疫检查点，其在肿瘤转移中的起始和效应功能水平上减弱t细胞依赖性免疫反应。随着工程改造的癌症疫苗的不断改进，越来越清楚的是，这种免疫检查点是疫苗诱导治疗性抗肿瘤反应能力的主要障碍。为此，共刺激分子可以充当主动(疫苗接种)和被动(抗体介导)癌症免疫疗法的佐剂，提供阻止免疫耐受性和刺激免疫系统的策略。8.在过去的十年中，已开发出用于治疗自身免疫疾病、移植物排斥、过敏和癌症的各种共刺激蛋白的激动剂和/或拮抗剂。例如，ctla4-ig(阿巴西普(abatacept)，)被批准用于治疗ra，用于预防急性肾移植排斥的突变ctla4-ig(贝拉西普(belatacept)，)和抗ctla4抗体(伊匹单抗(ipilimumab)，)最近被批准用于治疗黑素瘤。其它共刺激调节剂已获批准，例如merck和bms的抗pd-1抗体已被批准用于癌症治疗，并且也在测试病毒感染。9.一个感兴趣的特定靶标是pvrig。pvrig是一种长度为326个氨基酸的跨膜结构域蛋白，具有信号肽(跨越氨基酸1至40)、胞外域(跨越氨基酸41至171)、跨膜结构域(跨越氨基酸172至190)和细胞质结构域(跨越氨基酸191至326)。全长人pvrig蛋白质在图1中示出。有两个可以是起始密码子的甲硫氨酸，但成熟蛋白质是相同的。10.pvrig蛋白质在细胞外结构域内含有免疫球蛋白(ig)结构域，它是pvr样ig折叠结构域。pvr样ig折叠结构域能够负责功能性配对物结合，与其他b7家族成员类似。细胞外结构域的pvr样ig折叠结构域包括一个在结构域内半胱氨酸残基之间形成的二硫键，这对于该折叠是典型的，并且对于结构功能可能很重要。这些半胱氨酸位于残基22和93(或94)处。在一个实施方案中，提供了可以用于测试pvrig抗体的可溶性pvrig片段。pvrig蛋白质的定义中包括pvrigecd片段，包括已知的ecd片段，诸如美国专利号9,714,289中所述的那些。11.pvrig还已被鉴定为识别cd112而不识别cd155的抑制性受体，并且其能够参与负调节由dnam-1介导的抗肿瘤功能。pvrl2被鉴定为pvrig的配体，将pvrig置于dnam/tigit免疫受体轴中(参见liang等人，journalofclinicaloncology201735:15_增刊，3074-3074)。12.抗pvrig抗体(包括抗原结合片段)既与pvrig结合又防止被pvrl2活化(例如，最常见地通过阻断pvrig和pvlr2的相互作用)，其用于增强t细胞和/或nk细胞活化并且用于治疗疾病(诸如癌症和病原体感染)。因此，需要用于施用此类抗体的制剂。13.因此，本发明的一个目的是提供包含抗pvrig抗体或用于疾病治疗(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的稳定液体药物制剂。技术实现要素：14.因此，本发明的一个目的是提供如本文所述的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂。15.本发明提供了抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其包含：16.(a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包含：17.i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及18.ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；19.(b)10mm至100mm组氨酸；20.(c)30mm至100mmnacl；21.(d)20mm至150mml-精氨酸；以及22.(e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，23.其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。24.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体包含igg4的ch1-铰链-ch2-ch3序列(seqidno:17或seqidno:50)，其中所述铰链区任选地包含突变。25.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体包含来自igg1、igg2、igg3或igg4的ch1-铰链-ch2-ch3区，其中所述铰链区任选地包含突变。26.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述重链可变结构域来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，并且所述轻链可变结构域来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)。27.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体包含人k2轻链的cl区。28.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含10mm至80mm组氨酸、15mm至70mm组氨酸、20mm至60mm组氨酸、20mm至50mm组氨酸，或者20mm至30mm组氨酸。29.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含约25mm组氨酸。30.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含30mm至100mmnacl、30mm至90mmnacl、40mm至80mmnacl、30mm至70mm组氨酸，或者45mm至70mmnacl。31.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含约60mmnacl。32.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至140mml-精氨酸、30mm至140mml-精氨酸、40mm至130mml-精氨酸、50mm至120mml-精氨酸、60mm至110mml-精氨酸、70mm至110mml-精氨酸、80mm至110mml-精氨酸，或者90mm至110mml-精氨酸。33.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含约100mml-精氨酸。34.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含0.006％至0.1％w/v聚山梨酸酯80、0.007％至0.09％w/v聚山梨酸酯80、0.008％至0.08％w/v聚山梨酸酯80、0.009％至0.09％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.08％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80，或者0.01％至0.06％w/v聚山梨酸酯80，或者0.009％至0.05％w/v聚山梨酸酯80。35.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含约0.01％聚山梨酸酯80。36.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述ph为6至7.0。37.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述ph为6.3至6.8。38.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述ph为6.5 /-0.2。39.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为10mg/ml至40mg/ml、15mg/ml至40mg/ml、15mg/ml至30mg/ml、10mg/ml至25mg/ml，或者15mg/ml至25mg/ml。40.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂在2℃至8℃下稳定至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。41.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂在约20℃至25℃下稳定至少1周、2周、3周、4周、5周或6周。42.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂在35℃至40℃下稳定至少1周、2周、3周、4周或5周。43.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为约20mg/ml。44.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：45.a)重链，其包括：46.i)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及47.b)轻链，其包括：48.i)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链。49.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述铰链区任选地包含突变。50.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述铰链区任选地包含突变。51.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：52.i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及53.ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)。54.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：55.(a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包含：56.i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及57.ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；58.(b)约25mm组氨酸；59.(c)约60mmnacl；60.(d)约100mml-精氨酸；以及61.(e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，62.其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。63.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：64.(a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包含：65.i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及66.ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；67.(b)约25mm组氨酸；68.(c)约60mmnacl；69.(d)约100mml-精氨酸；以及70.(e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，71.其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。72.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂以约0.01mg/kg至约20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂以约0.01mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。73.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。74.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体以每4周20mg/kg的剂量施用。在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体以每4周20mg/kg的剂量静脉内施用。75.在治疗方法的一些实施方案中，所述制剂以每4周20mg/kg的剂量静脉内施用，持续最长24个月，直到疾病进展、出现不可接受的毒性、开始新抗癌疗法、受试者撤回知情同意书或死亡。在一些实施方案中，施用最长6个月、12个月、18个月或24个月，直到疾病进展、出现不可接受的毒性、开始新抗癌疗法、受试者撤回知情同意书和/或死亡。76.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂被施用以治疗癌症。77.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中使用。78.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述癌症选自由以下项组成的组：前列腺癌、肝癌(hcc)、结直肠癌(crc)、结直肠癌mss(mss-crc；包括难治性mss结直肠癌)、crc(mss未知)、卵巢癌(包括卵巢上皮癌)、子宫内膜癌(包括子宫内膜上皮癌)、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、头颈癌、甲状腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、肺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌(鳞状上皮癌和基底细胞上皮癌)、胶质瘤、肾细胞癌(rcc)、肾细胞上皮癌(rcc)、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)和霍奇金氏淋巴瘤(hd))、急性骨髓性白血病(aml)、t细胞急性淋巴母细胞性白血病(t-all)、弥漫性大b细胞淋巴瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、间皮瘤、食道癌、三阴性乳腺癌、梅克尔细胞癌、高msi癌、kras突变型肿瘤、成人t细胞白血病/淋巴瘤、胸膜间皮瘤、肛门scc、神经内分泌性肺癌(包括神经内分泌性肺上皮癌)、nsclc、nscl(大细胞)、nsclc大细胞、nsclc鳞状细胞、宫颈scc、恶性黑素瘤、胰腺癌、胰腺腺癌、腺样囊性癌(包括腺样囊性上皮癌)、原发性腹膜癌、微卫星稳定原发性腹膜癌、铂类抗性微卫星稳定原发性腹膜癌，和/或骨髓增生异常综合征(mds)。79.本发明提供了抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途，其中所述抗pvrig抗体包含：80.(a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包含：81.i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及82.ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；83.(b)10mm至100mm组氨酸；84.(c)30mm至100mmnacl；85.(d)20mm至150mml-精氨酸；以及86.(e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，87.其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。88.在根据段落[0048]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体包含igg4的ch1-铰链-ch2-ch3序列(seqidno:17或seqidno:50)，其中所述铰链区任选地包含突变。[0089]在根据段落[0048]至[0049]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体包含来自igg1、igg2、igg3或igg4的ch1-铰链-ch2-ch3区，其中所述铰链区任选地包含突变。[0090]在根据段落[0048]至[0050]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述重链可变结构域来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，并且所述轻链可变结构域来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)。[0091]在根据段落[0048]至[0051]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体包含人k2轻链的cl区。[0092]在根据段落[0048]至[0052]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含10mm至80mm组氨酸、15mm至70mm组氨酸、20mm至60mm组氨酸、20mm至50mm组氨酸，或者20mm至30mm组氨酸。[0093]在根据段落[0048]至[0053]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含约25mm组氨酸。[0094]在根据段落[0048]至[0054]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含30mm至100mmnacl、30mm至90mmnacl、40mm至80mmnacl、30mm至70mm组氨酸，或者45mm至70mmnacl。[0095]在根据段落[0048]至[0055]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含约60mmnacl。[0096]在根据段落[0048]至[0056]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至140mml-精氨酸、30mm至140mml-精氨酸、40mm至130mml-精氨酸、50mm至120mml-精氨酸、60mm至110mml-精氨酸、70mm至110mml-精氨酸、80mm至110mml-精氨酸，或者90mm至110mml-精氨酸。[0097]在根据段落[0048]至[0057]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含约100mml-精氨酸。[0098]在根据段落[0048]至[0058]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含0.006％至0.1％w/v聚山梨酸酯80、0.007％至0.09％w/v聚山梨酸酯80、0.008％至0.08％w/v聚山梨酸酯80、0.009％至0.09％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.08％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80，或者0.01％至0.06％w/v聚山梨酸酯80，或者0.009％至0.05％w/v聚山梨酸酯80。[0099]在根据段落[0048]至[0059]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含约0.01％聚山梨酸酯80。[0100]在根据段落[0048]至[0060]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述ph为6至7.0。[0101]在根据段落[0048]至[0061]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述ph为6.3至6.8。[0102]在根据段落[0048]至[0062]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述ph为6.5 /-0.2。[0103]在根据段落[0048]至[0063]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为10mg/ml至40mg/ml、15mg/ml至40mg/ml、15mg/ml至30mg/ml、10mg/ml至25mg/ml，或者15mg/ml至25mg/ml。[0104]在根据段落[0048]至[0064]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述制剂在2℃至8℃下稳定至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。[0105]在根据段落[0048]至[0065]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述制剂在约20℃至25℃下稳定至少1周、2周、3周、4周、5周或6周。[0106]在根据段落[0048]至[0066]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述制剂在35℃至40℃下稳定至少1周、2周、3周、4周或5周。[0107]在根据段落[0048]至[0067]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为约20mg/ml。[0108]在根据段落[0048]至[0068]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：[0109]a)重链，其包括：[0110]i)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0111]b)轻链，其包括：[0112]i)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链。[0113]在根据段落[0048]至[0069]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述铰链区任选地包含突变。[0114]在根据段落[0048]至[0070]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述铰链区任选地包含突变。[0115]在根据段落[0048]至[0071]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：[0116]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0117]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)。[0118]在根据段落[0048]至[0072]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：[0119](a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包含：[0120]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0121]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0122](b)约25mm组氨酸；[0123](c)约60mmnacl；[0124](d)约100mml-精氨酸；以及[0125](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0126]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0127]在根据段落[0048]至[0073]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：[0128](a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包含：[0129]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0130]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0131](b)约25mm组氨酸；[0132](c)约60mmnacl；[0133](d)约100mml-精氨酸；以及[0134](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0135]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0136]在根据段落[0048]至[0074]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述制剂以约0.01mg/kg至约20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂以约0.01mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。[0137]在根据段落[0048]至[0075]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述制剂以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。[0138]在抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体以每4周20mg/kg的剂量施用。在根据段落[0048]至[0076]的在治疗方法中的用途的一些实施方案中，所述制剂以每4周20mg/kg的剂量静脉内施用。[0139]在根据段落[0048]至[0077]的治疗方法的一些实施方案中，所述制剂以每4周20mg/kg的剂量静脉内施用，持续最长24个月，直到疾病进展、出现不可接受的毒性、开始新抗癌疗法、受试者撤回知情同意书或死亡。在一些实施方案中，施用最长6个月、12个月、18个月或24个月，直到疾病进展、出现不可接受的毒性、开始新抗癌疗法、受试者撤回知情同意书和/或死亡。[0140]在根据段落[0048]至[0078]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述癌症选自由以下项组成的组：前列腺癌、肝癌(hcc)、结直肠癌(crc)、结直肠癌mss(mss-crc；包括难治性mss结直肠癌)、crc(mss未知)、卵巢癌(包括卵巢上皮癌)、子宫内膜癌(包括子宫内膜上皮癌)、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、头颈癌、甲状腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、肺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌(鳞状上皮癌和基底细胞上皮癌)、胶质瘤、肾细胞癌(rcc)、肾细胞上皮癌(rcc)、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)和霍奇金氏淋巴瘤(hd))、急性骨髓性白血病(aml)、t细胞急性淋巴母细胞性白血病(t-all)、弥漫性大b细胞淋巴瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、间皮瘤、食道癌、三阴性乳腺癌、梅克尔细胞癌、高msi癌、kras突变型肿瘤、成人t细胞白血病/淋巴瘤、胸膜间皮瘤、肛门scc、神经内分泌性肺癌(包括神经内分泌性肺上皮癌)、nsclc、nscl(大细胞)、nsclc大细胞、nsclc鳞状细胞、宫颈scc、恶性黑素瘤、胰腺癌、胰腺腺癌、腺样囊性癌(包括腺样囊性上皮癌)、原发性腹膜癌、微卫星稳定原发性腹膜癌、铂类抗性微卫星稳定原发性腹膜癌，和/或骨髓增生异常综合征(mds)。附图说明[0141]图1描绘了人pvrig的全长序列。[0142]图2描绘了pvrig的结合配偶体人类脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白2(pvlr2，也称为连接蛋白-2、cd112或疱疹病毒侵入介体b(hveb))的序列。pvlr2是人质膜糖蛋白。[0143]图3描绘了本发明的cha.7.518.1.h4(s241p)的可变重链和轻链以及vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3序列。[0144]图4描绘了人igg1、igg2、igg3和igg4的序列。[0145]图5a至图5d描绘了可以根据本发明的抗pvrig抗体的稳定液体制剂配制的其他pvrig抗体的序列。[0146]图6描绘了制剂参数，包括cha.7.518.1.h4(s241p)抗体制剂的缓冲液和赋形剂。[0147]图7a至图7b描绘了cha.7.518.1.h4(s241p)的数据。a)描绘了应力和储存条件。b)示出了样品和测试时间表。[0148]图8提供了cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的t＝0视觉外观结果。[0149]图9提供了t＝0a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0150]图10提供了t＝0labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0151]图11提供了t＝0sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0152]图12提供了t＝0cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0153]图13提供了t＝0mfi结果：通过微流体成像(mfi)对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0154]图14提供了t＝0结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0155]图15提供了cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的冷冻/解冻视觉外观结果。[0156]图16提供了冷冻/解冻a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0157]图17提供了冷冻/解冻labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0158]图18提供了冷冻/解冻sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0159]图19提供了冷冻/解冻cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0160]图20提供了冷冻/解冻mfi结果：通过微流体成像(mfi)对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0161]图21提供了冷冻/解冻结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0162]图22提供了cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的搅动视觉外观结果。[0163]图23提供了搅动a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0164]图24提供了搅动labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0165]图25提供了搅动sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0166]图26提供了搅动cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0167]图27提供了搅动mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0168]图28提供了搅动结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0169]图29提供了在40℃下保持1周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0170]图30提供了在40℃下保持1周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0171]图31提供了在40℃下保持1周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0172]图32提供了在40℃下保持1周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0173]图33提供了在40℃下保持1周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0174]图34提供了在40℃下保持1周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0175]图35提供了在40℃下保持1周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)的效价。[0176]图36提供了在40℃下保持2周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0177]图37提供了在40℃下保持2周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0178]图38提供了在40℃下保持2周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0179]图39提供了在40℃下保持2周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0180]图40提供了在40℃下保持2周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的cha.7.518.1.h4(s241p)等电点。[0181]图41提供了在40℃下保持2周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0182]图42提供了在40℃下保持2周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的cha.7.518.1.h4(s241p)效价。[0183]图43提供了在环境温度下保持2周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0184]图44提供了在环境温度下保持2周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0185]图45提供了在环境温度下保持2周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0186]图46提供了在环境温度下保持2周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0187]图47提供了在环境温度下保持2周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的cha.7.518.1.h4(s241p)等电点。[0188]图48提供了在环境温度下保持2周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0189]图49提供了在环境温度下保持2周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的cha.7.518.1.h4(s241p)效价。[0190]图50提供了在环境温度下保持4周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0191]图51提供了在环境温度下保持4周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0192]图52提供了在环境温度下保持4周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0193]图53提供了在环境温度下保持4周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0194]图54提供了在环境温度下保持4周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0195]图55提供了在环境温度下保持4周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0196]图56提供了在环境温度下保持4周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0197]图57提供了在2至8℃下保持2周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0198]图58提供了在2至8℃下保持2周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0199]图59提供了在2至8℃下保持2周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0200]图60提供了在2至8℃下保持2周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0201]图61提供了在2至8℃下保持2周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)等电点。[0202]图62提供了在2至8℃下保持2周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0203]图63提供了在2至8℃下保持2周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0204]图64提供了在2至8℃下保持4周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0205]图65提供了在2至8℃下保持4周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0206]图66提供了在2至8℃下保持4周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0207]图67提供了在2至8℃下保持4周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0208]图68提供了在2至8℃下保持4周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0209]图69提供了在2至8℃下保持4周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0210]图70提供了在2至8℃下保持4周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0211]图71提供了在2至8℃下保持8周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0212]图72提供了在2至8℃下保持8周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0213]图73提供了在2至8℃下保持8周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0214]图74提供了在2至8℃下保持8周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0215]图75提供了在2至8℃下保持8周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0216]图76提供了在2至8℃下保持8周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0217]图77提供了在2至8℃下保持8周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0218]图78提供的数据示出了在各种剂量的cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)下的受体占有率。[0219]图79提供的数据示出了在各种剂量的cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)下的受体占有率。[0220]图80提供的数据示出pvrig是tigit/dnam-1轴中的新检查点。[0221]图81提供的数据示出pvrig抑制减少了小鼠癌症模型中的肿瘤生长。[0222]图82提供了研究设计的示意图。[0223]图83提供了有关患者基线特征的信息。[0224]图84提供了有关患者治疗处置的信息。[0225]图85提供了有关治疗突发不良事件的信息。[0226]图86提供了有关治疗突发严重不良事件的信息。[0227]图87提供了患者数据的斯维莫图(swimmer’splot)。[0228]图88提供了患者数据的瀑布图。[0229]图89提供了有关病情稳定的患者和剂量-反应关系的信息。[0230]图90提供了患有治疗难治性疾病的患者的治疗最佳时间点反应信息。[0231]图91提供了治疗剂量数据的图形。[0232]图92提供了使用受体占有率测定获得的有关抗pvrig占据pvrig的数据。[0233]图93提供了患者基线特征数据。[0234]图94提供了患者处置汇总。[0235]图95示出了剂量递增方案。[0236]图96提供了不良事件汇总–安全性分析集。[0237]图97提供了导致研究治疗中止(臂a)的严重不良事件汇总。[0238]图98提供了在≥3名患者中的治疗突发不良事件(teae)的发生率–单一疗法。[0239]图99提供了在≥3名患者中的teae发生率–组合疗法。[0240]图100提供了在所有患者中的严重teae发生率–单一疗法(n＝18)。[0241]图101提供了在所有患者中的严重teae发生率–组合疗法(n＝13)。[0242]图102提供了在第1周期第1天的静脉内输注后的cha.7.518.1.h4(s241p)pk曲线-臂a和臂b。[0243]图103提供了针对臂a和臂b，研究者评价的反应(根据recistv1.1dlt可评估群体)的汇总。[0244]图104a至图104b提供了来自臂a和臂b的数据的斯维莫图。汇总图在图105c中提供。[0245]图105提供了来自臂a和臂b的数据的瀑布图。[0246]图106提供了有关mss(微卫星稳定状态)结直肠癌患者(正在进行的研究治疗持续44周)中的cha.7.518.1.h4(s241p) 纳武单抗证实的pr的数据。[0247]图107提供了有关mss(微卫星稳定状态)铂类抗性原发性腹膜癌患者(正在进行的研究治疗持续25周)中的cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法证实的pr的数据。具体实施方式[0248]i.简介[0249]癌症可以被认为是患者无法识别和消除癌细胞。在许多情况下，这些转化的(例如，癌性)细胞抵消免疫监视。存在限制体内t细胞活化的自然控制机制以防止无限制的t细胞活性，其可被癌细胞利用以逃避或抑制免疫反应。恢复免疫效应细胞(尤其是t细胞)识别和消除癌症的能力是免疫疗法的目标。免疫肿瘤学领域，有时称为“免疫疗法”，正在迅速发展，最近批准了若干t细胞检查点抑制性抗体，如yervoy、keytruda和opdivo。这些抗体通常称为“检查点抑制剂”，因为它们阻断了t细胞免疫的通常负性调节剂。通常理解的是，共刺激和共抑制的各种免疫调节信号可用于协调最佳抗原特异性免疫反应。一般来讲，这些抗体与检查点抑制蛋白(诸如ctla-4和pd-1)结合，这些检查点抑制蛋白在正常情况下防止或抑制细胞毒性t细胞(ctl)的活化。通过抑制检查点蛋白质，例如通过使用结合这些蛋白质的抗体，可以实现针对肿瘤的t细胞反应增加。也就是说，这些癌症检查点蛋白质抑制免疫反应；当例如使用针对检查点蛋白质的抗体阻断蛋白质时，免疫系统被活化，产生免疫刺激，从而治疗例如癌症和传染病的病况。[0250]本发明涉及包含针对含有人脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域的蛋白质或“pvrig”(在本文中有时也称为“pv蛋白质”)的抗体的制剂。pvrig在nk细胞和t细胞的细胞表面上表达，并且与其它已知的免疫检查点具有若干相似之处。[0251]因此，本发明提供了包含与人pvrig结合的抗体(包括抗原结合结构域)及其肽的制剂，以及活化t细胞和/或nk细胞以治疗疾病(诸如癌症和感染性疾病)和其中增加的免疫活性导致治疗的其他病症的方法。特别地，本发明提供了包含以下抗体的制剂：所述抗体包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链和轻链以及vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3序列。在一些实施方案中，抗pvrig抗体包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体。在一些实施方案中，抗pvrig抗体包括具有与图5a至图5d中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体，以及包含如图5a至图5d中所提供的重链和轻链的抗pvrig抗体。[0252]ii.pvrig蛋白质[0253]本发明提供了包含特异性地结合pvrig蛋白质的抗体的制剂。在该语境中，“蛋白质”与“多肽”可互换使用，并且也包括肽。本发明提供了特异性地结合pvrig蛋白质的抗体。pvrig是一种长度为326个氨基酸的跨膜结构域蛋白质，其具有信号肽(跨越氨基酸1至40)、细胞外结构域(跨越氨基酸41至171)、跨膜结构域(跨越氨基酸172至190)和细胞质结构域(跨越氨基酸191至326)。全长人pvrig蛋白质在图1中示出。有两个可以是起始密码子的甲硫氨酸，但成熟蛋白质是相同的。[0254]因此，如本文所用，术语“pvrig”或“pvrig蛋白”或“pvrig多肽”可任选地包括任何此类蛋白质，或其变体、缀合物或片段，包括但不限于如本文所述的已知或野生型pvrig以及任何天然存在的剪接变体、氨基酸变体或同种型，特别是pvrig的ecd片段。术语“可溶性”形式的pvrig也可与术语“可溶性胞外结构域(ecd)”或“胞外结构域”或“细胞外结构域(ecd)”以及“pvrig多肽的片段”互换使用，其可以泛指下列任选多肽中的一种或多种：[0255]pvrig蛋白质在细胞外结构域内含有免疫球蛋白(ig)结构域，它是pvr样ig折叠结构域。pvr样ig折叠结构域能够负责功能性配对物结合，与其他b7家族成员类似。细胞外结构域的pvr样ig折叠结构域包括一个在结构域内半胱氨酸残基之间形成的二硫键，这对于该折叠是典型的，并且对于结构功能可能很重要。这些半胱氨酸位于残基22和93(或94)处。在一个实施方案中，提供了可以用于测试pvrig抗体的可溶性pvrig片段。pvrig蛋白质的定义中包括pvrigecd片段，包括已知的ecd片段，诸如美国专利号9,714,289(全文以引用方式并入本文以用于所有目的)中所述的那些。[0256]如本文所指出并且在下文中更全面地描述的，所述抗pvrig抗体(包括抗原结合片段)既与pvrig结合又防止被pvrl2活化(例如，最常见地通过阻断pvrig和pvlr2的相互作用)，其用于增强t细胞和/或nk细胞活化并且用于治疗疾病(诸如癌症和病原体感染)。[0257]iii.抗体[0258]因此，本发明提供了以下抗pvrig抗体：其可以根据本文所述的制剂进行配制并且在图3中提供(例如，包括抗pvrig抗体，其包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)。pvrig，也称为含有脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域的蛋白质、q6dki7或c7orf15，涉及refseq登录标识符np_076975中所示的氨基酸和核酸序列，如图1所示。本发明的抗体对pvrig细胞外结构域具有特异性。[0259]如下所讨论，通常使用术语“抗体”。用于本发明中的抗体可以采取如下文所述的多种形式，包含本文所述的传统抗体以及抗体衍生物、片段和模拟物。一般来讲，术语“抗体”包括含有至少一个抗原结合结构域的任何多肽，如下文更全面地描述的。如本文所述，抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体、异种抗体、同种异体抗体、同系抗体或它们的经修饰形式，其中单克隆抗体在许多实施方案中具有特别的用途。在一些实施方案中，本发明的抗体特异性地或基本上特异性地结合pvrig分子。如本文所用，术语“单克隆抗体”和“单克隆抗体组合物”是指仅含有能够与抗原的特定表位发生免疫反应的一个种类的抗原结合位点的抗体分子群，而术语“多克隆抗体”和“多克隆抗体组合物”是指含有能够与特定抗原相互作用的多个种类的抗原结合位点的抗体分子群。单克隆抗体组合物通常对与其发生免疫反应的特定抗原显示单一结合亲和力。[0260]传统的全长抗体结构单位通常包括四聚体。每个四聚体通常由两对相同的多肽链构成，每对具有一个“轻链”(通常具有约25kda的分子量)和一个“重链”(通常具有约50-70kda的分子量)。人轻链被分类为κ和λ轻链。本发明涉及igg类，所述igg类具有若干个亚类，包含但不限于igg1、igg2、igg3和igg4。因此，如本文所用的“同种型”意指根据其恒定区的化学和抗原特征界定的免疫球蛋白的任一子类。虽然本文指定为“cpa”的示例性抗体是基于igg1重链恒定区的，如图4中所示，但是本发明的抗pvrig抗体也包括使用igg2、igg3和igg4序列或它们的组合的那些抗体。例如，如本领域中已知的，不同的igg同种型具有不同的效应子功能，这可能是需要的，也可能是不需要的。因此，本发明的cpa抗体还可以将igg1恒定结构域置换为igg2、igg3或igg4恒定结构域(描绘于图4中)，而igg2和igg4在许多情况下具有特别的用途，例如为了便于制造或在需要降低的效应功能时，后者在一些情况下是需要的。[0261]每条链的氨基端部分包括主要负责抗原识别的约100至110个或更多个氨基酸的可变区，在本领域和本文中通常称为“fv结构域”或“fv区”。在可变区中，重链和轻链的每个v结构域聚集三个环以形成抗原结合位点。每个环被称为互补决定区(下文中称为“cdr”)，其中氨基酸序列中的变化是最显著的。“可变的”是指可变区的某些区段在抗体之间序列差异很大这一事实。可变区内的可变性不是均匀分布的。相反，v区由通过称为“高变区”的极端可变的较短区分隔开的称为框架区(fr)的具有15至30个氨基酸的相对不变的延伸组成。[0262]每个vh和vl由三个高变区(“互补决定区”，“cdr”)和四个fr构成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：fr1-cdr1-fr2-cdr2-fr3-cdr3-fr4。[0263]高变区通常涵盖以下氨基酸残基：轻链可变区中的约氨基酸残基24-34(lcdr1；“l”表示轻链)、50-56(lcdr2)和89-97(lcdr3)，以及重链可变区中的约31-35b(hcdr1；“h”表示重链)、50-65(hcdr2)和95-102(hcdr3)，尽管有时编号会稍有偏移，如本领域的技术人员将理解的；kabat等人，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.(1991)以及/或者那些形成高变环的残基(，例如轻链可变区中的残基26-32(lcdr1)、50-52(lcdr2)和91-96(lcdr3)，以及重链可变区中的26-32(hcdr1)、53-55(hcdr2)和96-101(hcdr3)；chothia和lesk(1987)j.mol.biol.196:901-917。本发明的特定cdr描述如下并且示于图6a至图6d中。[0264]每条链的羧基端部分限定了主要负责效应功能的恒定区。kabat等人收集了重链和轻链的可变区的多个一级序列。基于序列的保守程度，他们将各个一级序列分类为cdr和框架，并且制作了它们的列表(参见sequencesofimmunologicalinterest，第5版，nih公开号91-3242，e.a.kabat等人，全文以引用方式并入本文)。[0265]在免疫球蛋白的igg亚类中，重链中存在几种免疫球蛋白结构域。本文中通过“免疫球蛋白(ig)结构域”意指具有不同三级结构的免疫球蛋白的区域。本发明感兴趣的是重链结构域，包括恒定重链(ch)结构域和铰链结构域。在igg抗体的上下文中，igg同种型各自具有三个ch区。因此，在igg的上下文中，“ch”结构域如下：“ch1”是指根据如kabat中的eu编号的位置118-220。“ch2”根据如kabat中的eu编号是指位置237-340，并且“ch3”根据如kabat中的eu编号是指位置341-447。[0266]因此，本发明提供了将如本文所概述使用的可变重链结构域、可变轻链结构域、重链恒定结构域、轻链恒定结构域和fc结构域。如本文所用，所谓“可变区”，意指免疫球蛋白的以下区域：其包含一个或多个基本上由分别构成k、λ和重链免疫球蛋白基因座的vκ或vλ和/或vh基因中的任一种编码的ig结构域。因此，可变重链结构域包括vhfr1-vhcdr1-vhfr2-vhcdr2-vhfr3-vhcdr3-vhfr4，并且可变轻链结构域包括vlfr1-vlcdr1-vlfr2-vlcdr2-vlfr3-vlcdr3-vlfr4。本文中的“重链恒定区”意指抗体的ch1-铰链-ch2-ch3部分。本文所用的“fc”或“fc区”或“fc结构域”是指包含抗体恒定区(不包括第一恒定区免疫球蛋白结构域)的多肽，并且在一些情况下是铰链的一部分。因此，fc是指iga、igd和igg的最后两个恒定区免疫球蛋白结构域、ige和igm的最后三个恒定区免疫球蛋白结构域，以及这些结构域的柔性铰链n端。对于iga和igm，fc可以包括j链。对于igg，fc结构域包括免疫球蛋白结构域cγ2和cγ3(cγ2和cγ3)以及位于cγ1(cγ1)与cγ2(cγ2)之间的下部铰链区。虽然fc区的边界可以变化，但人igg重链fc区通常被定义成在其羧基端包含残基c226或p230，其中根据如kabat中的eu索引进行编号。在一些实施方案中，如下文更全面地描述，对fc区进行氨基酸修饰，例如改变与一种或多种fcγr受体或fcrn受体的结合。[0267]因此，如本文所用的“fc变体”或“变体fc”是指包含fc结构域中的氨基酸修饰的蛋白质。本发明的fc变体根据构成它们的氨基酸修饰来定义。因此，例如，n434s或434s是相对于亲本fc多肽在位置434处具有取代丝氨酸的fc变体，其中编号是根据eu索引。同样，m428l/n434s定义了相对于亲本fc多肽具有取代m428l和n434s的fc变体。wt氨基酸的身份标识可以是非特定的，在此情况下前述变体称为428l/434s。应注意，提供取代的顺序是任意的，也就是说，例如，428l/434s是与m428l/n434s相同的fc变体等。关于本发明中所讨论的与抗体有关的所有位置，除非另外指出，否则氨基酸位置编号根据eu编号。[0268]本文所用的“fab”或“fab区”是指包含vh、ch1、vl和cl免疫球蛋白结构域的多肽。fab可以单独指代该区域，或者在全长抗体、抗体片段或fab融合蛋白的背景下指代该区域。本文所用的“fv”或“fv片段”或“fv区”是指包含单一抗体的vl和vh结构域的多肽。如本领域技术人员所理解，这些通常由两条链组成。[0269]在本说明书通篇中，当提到可变结构域中的残基(大致是轻链可变区中的残基1-107和重链可变区中的残基1-113)时，通常使用imtg编号系统或kabat编号系统(例如，kabat等人，出处同上(1991))。如kabat中的eu编号通常用于恒定结构域和/或fc结构域。[0270]cdr有助于形成抗体的抗原结合位点，或更具体来说，表位结合位点。“表位”是指与称为互补位的抗体分子可变区中的特定抗原结合位点相互作用的决定簇。表位是诸如氨基酸或糖侧链的分子的组，并且通常具有特定的结构特征以及特定的电荷特征。单个抗原可具有多于一个表位。[0271]表位可以包含直接参与结合的氨基酸残基(也称为表位的免疫显性组分)和不直接参与结合的其它氨基酸残基，如被特异性抗原结合肽有效阻断的氨基酸残基；换句话说，氨基酸残基在特异性抗原结合肽的覆盖面积内。[0272]表位可以是构象的或线性的。通过来自线性多肽链的不同区段的空间并置的氨基酸产生构象表位。线性表位是由多肽链中的相邻氨基酸残基产生的表位。构象和非构象表位的区别可以在于在变性溶剂存在下，与前者而非后者的结合丧失。[0273]表位通常包括独特空间构象中的至少3个，并且更通常至少5个或8-10个氨基酸。识别相同表位的抗体可以在简单的免疫测定法中验证，该免疫测定法示出一种抗体阻断另一种抗体与靶抗原结合的能力，例如“分箱(binning)”。具体的箱在下文进行描述。[0274]“抗体”的定义中包括抗体的“抗原结合部分”(也可与“抗原结合片段”、“抗体片段”和“抗体衍生物”互换使用)。也就是说，出于本发明的目的，本发明的抗体具有结合pvrig抗原的最低功能要求。如本领域的技术人员将理解的，有大量的抗原片段和衍生物保留了结合抗原的能力，但具有替代结构，包括但不限于：(i)由vl、vh、cl和ch1结构域组成的fab片段，(ii)由vh和ch1结构域组成的fd片段，(iii)f(ab')2片段，其为包含两个连接的fab片段的二价片段，(vii)单链fv分子(scfv)，其中vh结构域和vl结构域通过肽接头连接，该肽接头允许这两个结构域缔合形成抗原结合位点(bird等人，1988,science242:423-426；huston等人，1988,proc.natl.acad.sci.u.s.a.85:5879-5883，全文以引用方式并入本文)，(iv)“双体”或“三体”，其为通过基因融合构建的多价或多特异性片段(tomlinson等人，2000,methodsenzymol.326:461-479；wo94/13804；holliger等人，1993,proc.natl.acad.sci.u.s.a.90:6444-6448，全部文献均全文以引用方式并入本文)，(v)“结构域抗体”或“dab“(有时称为“免疫球蛋白单可变结构域”，包括来自其他物种的单一抗体可变结构域，诸如啮齿类动物(例如，如wo00/29004中所公开的)、铰口鲨和骆驼科v-hhdab，(vi)smip(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体和ignar。[0275]更进一步地，抗体或其抗原结合部分(抗原结合片段、抗体片段、抗体部分)可以是较大的免疫粘附分子(有时也称为“融合蛋白”)的一部分，所述免疫粘附分子是通过抗体或抗体部分与一种或多种其他蛋白质或肽的共价或非共价缔合来形成的。免疫粘附分子的示例包括使用链霉亲和素核心区来制备四聚体scfv分子，以及使用半胱氨酸残基、标记肽和c末端多聚组氨酸标签来制备二价的生物素化scfv分子。抗体部分(诸如fab和f(ab')2片段)可以使用常规技术从完整抗体制备，诸如分别使用木瓜蛋白酶或胃蛋白酶来消化完整抗体。此外，如本文所述，可以使用标准重组dna技术来获得抗体、抗体部分和免疫粘附分子。[0276]一般来讲，本发明的抗pvrig抗体是重组的。如本文所用，“重组”泛指产品(例如，细胞，或者核酸、蛋白质或载体)，指示该细胞、核酸、蛋白质或载体已通过引入异源核酸或蛋白质或者改变天然核酸或蛋白质来进行修饰，或者该细胞来源于经这样修饰的细胞。因此，例如，重组细胞表达在天然(非重组)形式的细胞内不存在的基因，或者表达原本异常表达、表达不足或根本不表达的天然基因。[0277]如本文所用，术语“重组抗体”包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有抗体，诸如(a)从人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体动物(例如，小鼠)或者由其制备的杂交瘤中分离的抗体(下文进一步描述)，(b)从被转化以表达人抗体的宿主细胞分离的抗体，例如从转染瘤分离的抗体，(c)从重组的组合人抗体文库分离的抗体，以及(d)通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接至其他dna序列的任何其他方式制备、表达、产生或分离的抗体。这类重组人类抗体具有可变区，其中构架区和cdr区来源于人类种系免疫球蛋白序列。然而，在某些实施方案中，可以对此类重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用人ig序列的转基因动物时，进行体内体细胞诱变)，因此所述重组抗体的vh区和vl区的氨基酸序列是尽管来源于人种系vh和vl序列并与之相关、但可能并不天然存在于体内的人抗体种系组库内的序列。[0278]a.任选的抗体工程改造[0279]本发明的抗pvrig抗体(例如抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)可以被修饰或工程改造，以通过氨基酸取代来改变氨基酸序列。[0280]在本文中，“氨基酸取代”或“取代”意指用不同氨基酸置换亲本多肽序列中特定位置处的氨基酸。特别地，在一些实施方案中，取代是针对并非天然存在于特定位置、并非天然存在于生物体内或任何生物体内的氨基酸。例如，取代e272y是指变体多肽，在这一情况下是指fc变体，其中位置272处的谷氨酸用酪氨酸代替。为清楚起见，已经被工程化以改变核酸编码序列但不改变起始氨基酸(例如，将cgg(编码精氨酸)换成cga(仍然编码精氨酸)以增加宿主生物体表达水平)的蛋白质不是“氨基酸取代”；也就是说，尽管产生对相同蛋白质进行编码的新基因，但是如果蛋白质在其开始的特定位置处具有相同氨基酸，则所述蛋白质不是氨基酸取代。[0281]如本文所讨论的，可以进行氨基酸取代以改变cdr对pvrig蛋白质的亲和力(包括增加和减少结合两者，如下文更全面地概述的)，以及改变所述抗体的附加功能特性。举例来说，抗体可以经过工程改造以在fc区内包括修饰，通常用于改变抗体的一种或多种功能特性，例如血清半衰期、补体结合、fc受体结合和/或抗原依赖性细胞毒性。此外，根据本发明的至少一些实施方案的抗体可以进行化学修饰(例如，一个或多个化学部分可以附接到所述抗体)或者被修饰以改变其糖基化，同样用于改变所述抗体的一种或多种功能特性。下面进一步描述这类实施例。fc区中残基的编号是kabat的eu索引的编号。[0282]在一个实施方案中，对ch1的铰链区进行修饰，使得该铰链区中的半胱氨酸残基的数量发生改变，例如增加或减少。这一方法进一步描述于bodmer等人的美国专利第5,677,425号中。改变ch1铰链区中半胱氨酸残基的数量，以便例如有助于轻链和重链的装配或增加或降低抗体的稳定性。[0283]在另一个实施方案中，抗体的fc铰链区被突变以缩短该抗体的生物半衰期。更具体地讲，将一个或多个氨基酸突变引入fc铰链片段的ch2-ch3结构域界面区中，使得相对于天然fc铰链结构域spa结合，所述抗体具有受损的葡萄球菌蛋白质a(spa)结合。该方法进一步详细地描述于ward等人的美国专利号6,165,745中。[0284]在一些实施例中，氨基酸取代可以在fc区中进行，通常用于改变与fcγr受体的结合。本文所用的“fcγ受体”、“fcγr”或“fcγr(fcgammar)”是指结合igg抗体fc区并由fcγr基因编码的蛋白质家族的任何成员。在人类中，这一家族包括但不限于fcγri(cd64)，包括同种型fcγria、fcγrib和fcγric；fcγrii(cd32)，包括同种型fcγriia(包括同种异型h131和r131)、fcγriib(包括fcγriib-1和fcγriib-2)和fcγriic；和fcγriii(cd16)，包括同种型fcγriiia(包括同种异型v158和f158)和fcγriiib(包括同种异型fcγriiib-na1和fcγriiib-na2)(jefferis等人,2002,《免疫学快报(immunollett)》82:57-65，其以引用的方式整体并入本文中)，以及任何未发现的人类fcγr或fcγr同种型或同种异型。fcγr可以来自任何生物体，包括但不限于人类、小鼠、大鼠、兔和猴。小鼠fcγr包括但不限于fcγri(cd64)、fcγrii(cd32)、fcγriii-1(cd16)和fcγriii-2(cd16-2)，以及任何未发现的小鼠fcγr或fcγr同种型或同种异型。[0285]可以进行许多有用的fc取代以改变与一种或多种fcγr受体的结合。引起结合增加以及结合减少的取代可能是有用的。举例来说，已知增加与fcγriiia的结合通常引起adcc增加(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性；细胞介导的反应，其中表达fcγr的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上的结合抗体并且随后引起靶细胞的裂解。类似地，在一些情况下，与fcγriib(抑制受体)的结合减少也是有益的。可用于本发明的氨基酸取代包括美国系列第11/124,620号(尤其是图41)和美国专利第6,737,056号中列出的那些，两个专利都以全文引用的方式明确地并入本文中，并且尤其是关于其中所公开的变体。可以使用的特定变体包括但不限于236a、239d、239e、332e、332d、239d/332e、267d、267e、328f、267e/328f、236a/332e、239d/332e/330y、239d、332e/330l、299t和297n。[0286]此外，修饰本发明的抗体以增加其生物半衰期。各种方法都是可能的。举例来说，可以引入以下突变中的一种或多种：t252l、t254s、t256f，如ward的第6,277,375号美国专利中所述。替代性地，为了延长生物半衰期，可以在ch1或cl区内改变所述抗体以含有取自igg的fc区的ch2结构域的两个环的补救受体结合表位，如presta等人的美国专利号5,869,046和6,121,022中所述。用于延长血清半衰期的附加突变公开于美国专利号8,883,973、6,737,056和7,371,826中，并且包括428l、434a、434s和428l/434s。[0287]在又其它实施例中，通过用不同的氨基酸残基置换至少一个氨基酸残基来改变fc区，以改变抗体的效应功能。举例来说，一个或多个选自氨基酸残基234、235、236、237、297、318、320和322的氨基酸可以用不同的氨基酸残基置换，以使得抗体对效应配体的亲和力改变，但是保留亲本抗体的抗原结合能力。亲和力改变的效应配体可以是例如补体的fc受体或c1组分。这种方法进一步详细描述于winter等人的美国专利第5,624,821号和第5,648,260号中。[0288]在另一个实例中，一个或多个选自氨基酸残基329、331和322的氨基酸可以用不同的氨基酸残基置换，以使得抗体具有改变的c1q结合和/或降低或消除补体依赖性细胞毒性(cdc)。这种方法进一步详细描述于idusogie等人的美国专利第6,194,551号中。[0289]在另一个实例中，改变氨基酸位置231和239内的一个或多个氨基酸残基，从而改变针对固定补体的抗体的能力。这种方法进一步描述于bodmer等人的pct公开wo94/29351中。[0290]在又一个示例中，通过修饰在以下位置处的一个或多个氨基酸来修饰fc区，以增加所述抗体介导抗体依赖性细胞毒性(adcc)的能力和/或增加所述抗体对fcγ受体的亲和力：238、239、248、249、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438或439。presta在pct公开wo00/42072中进一步描述了这个方法。此外，人igg1上关于fcγri、fcγrii、fcγriii和fcrn的结合位点已经映射并且具有改良结合的变体已有描述(参见shields,r.l.等人，(2001)j.biol.chem.276:6591-6604)。显示位置256、290、298、333、334和339处的特异性突变改善了与fcγriii的结合。另外，显示以下组合突变体改善fcγriii结合：t256a/s298a、s298a/e333a、s298a/k224a和s298a/e333a/k334a。此外，例如m252y/s254t/t256e或m428l/n434s的突变改善了与fcrn的结合并且增加了抗体循环半衰期(参见chanca和carterpj(2010)《自然综述免疫学(naturerevimmunol)》10:301-316)。[0291]在又一个实施方案中，可以修饰所述抗体以消除体内fab臂交换。具体而言，所述过程涉及在其它igg4抗体之间交换igg4半分子(一条重链加一条轻链)，这有效地产生功能上单价的双特异性抗体。重链的铰链区和恒定结构域的突变可以消除这种交换(参见aalberse,rc,schuurmanj.,2002,immunology105:9-19)。[0292]在再一个实施例中，修饰抗体的糖基化。例如，可以制备无糖基化抗体(即，抗体缺少糖基化)。可以改变糖基化，以例如增加抗体对抗原的亲和力或降低效应功能，例如adcc。这类碳水化合物修饰可以通过例如改变抗体序列内的一个或多个糖基化位点，例如n297来完成。举例来说，可以进行一个或多个氨基酸取代，从而导致消除一个或多个可变区构架糖基化位点，由此消除在所述位点处的糖基化。[0293]另外地或可替代地，可以制备具有改变的糖基化类型的抗体，如岩藻糖基残基的量减少的低岩藻糖基化抗体或平分型glcnac结构增加的抗体。已经证明这类改变的糖基化模式增加抗体的adcc能力。这类碳水化合物修饰可以通过例如在具有改变的糖基化机制的宿主细胞中表达抗体来实现。具有改变的糖基化机制的细胞已在本领域中描述，并且可用作宿主细胞，其中根据本发明的至少一些实施例表达重组抗体，从而产生具有改变的糖基化的抗体。举例来说，细胞系ms704、ms705和ms709缺乏岩藻糖基转移酶基因fut8(α(1,6)岩藻糖基转移酶)，使得在ms704、ms705和ms709细胞系中表达的抗体在其碳水化合物上缺乏岩藻糖。ms704、ms705和ms709fut8细胞系通过使用两个置换载体通过fut8基因在cho/dg44细胞中的靶向破坏而形成(参见yamane等人的美国专利公开第20040110704号和yamane-ohnuki等人(2004)《生物技术与生物工程(biotechnolbioeng)》87:614-22)。作为另一实例，hanai等人的ep1,176,195描述了一种具有功能被破坏的fut8基因的细胞系，其编码岩藻糖基转移酶，使得在这类细胞系中表达的抗体通过减少或消除α1,6键相关酶而展现低岩藻糖基化。hanai等人还描述关于向结合到抗体的fc区的n-乙酰葡糖胺中添加岩藻糖具有低酶活性或不具有酶活性的细胞系，例如大鼠骨髓瘤细胞系yb2/0(atcccrl1662)。presta的pct公开wo03/035835描述了一种变体cho细胞系lec13细胞，其将岩藻糖连接到asn(297)连接的碳水化合物上的能力降低，还导致在所述宿主细胞中表达的抗体的低岩藻糖基化(也参见shields,r.l.等人(2002)《生物化学杂志》277:26733-26740)。umana等人的pct公开wo99/54342描述了经工程改造以表达糖蛋白修饰的糖基转移酶(例如，β(1,4)-n-乙酰葡糖胺基转移酶iii(gntiii))的细胞系，以使得在经工程改造的细胞系中表达的抗体展现增加的二等分glcnac结构，这使得所述抗体的adcc活性增加(还可参见umana等人，(1999)nat.biotech.17:176-180)。替代地，可使用岩藻糖苷酶将抗体的岩藻糖残基裂解掉。举例来说，岩藻糖苷酶α-l-岩藻糖苷酶从抗体中去除岩藻糖基残基(tarentino,a.l.等人(1975)《生物化学(biochem.)14:5516-23)。[0294]本发明考虑的本文抗体的另一种修饰是聚乙二醇化或添加其他水溶性部分(通常是聚合物)，例如以便延长半衰期。可以使抗体聚乙二醇化，以例如延长所述抗体的生物(例如，血清)半衰期。为了使抗体聚乙二醇化，通常使所述抗体或其片段与聚乙二醇(peg)(诸如peg的反应性酯或醛衍生物)在一个或多个peg基团变得附接到所述抗体或抗体片段的条件下反应。优选地，通过与反应性peg分子(或类似的反应性水溶性聚合物)的酰化反应或烷基化反应进行聚乙二醇化。如本文所用，术语“聚乙二醇”旨在涵盖已用于衍生其他蛋白质的peg形式中的任一种，诸如单(c1-c10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇，或者聚乙二醇-马来酰亚胺。在某些实施方案中，待聚乙二醇化的抗体是无糖基化抗体。使蛋白质聚乙二醇化的方法是本领域中已知的，并且可以应用于根据本发明的至少一些实施方案的抗体。参见例如nishimura等人的ep0154316和ishikawa等人的ep0401384。[0295]除了进行取代以改变对fcγr和/或fcrn的结合亲和力和/或增加体内血清半衰期之外，可以进行额外抗体修饰，如下文进一步详细描述。[0296]在某些情况下，完成亲和力成熟。cdr中的氨基酸修饰有时被称为“亲和力成熟”。“亲和力成熟”抗体是在一个或多个cdr中具有一个或多个改变的抗体，与不具有那些一个或多个改变的亲本抗体相比，其使得抗体对抗原的亲和力得到改善。在一些情况下，尽管罕见，但仍可能需要降低抗体对其抗原的亲和力，但这通常不是优选的。[0297]在一些实施方案中，在本发明的pvrig抗体的一个或多个cdr中进行一个或多个氨基酸修饰。通常，在任何单个cdr中仅取代1个或2个或3个氨基酸，并且通常不超过1个、2个、3个。4、5、6、7、8、9或10个改变。然而，应当理解，在任何cdr中未取代、1个、2个或3个取代的任何组合可以独立地并任选地与任何其它取代组合。[0298]可以进行亲和力成熟以使抗体对pvrig抗原的结合亲和力相比于“亲本”抗体增加至少约10％至50％、100％、150％或更多，或者1至5倍。优选的亲和力成熟抗体将对pvrig抗原具有纳摩尔或甚至皮摩尔的亲和力。亲和力成熟的抗体通过已知方法产生。参见例如marks等人,1992,《生物技术(biotechnology)》10:779-783，其描述了通过可变重链(vh)和可变轻链(vl)结构域改组实现的亲和力成熟。以下文献中描述了cdr和/或框架残基的随机突变诱发：例如barbas等人1994,《美国国家科学院院刊》91:3809-3813；shier等人,1995,《基因(gene)》169:147-155；yelton等人,1995,《免疫学杂志》155:1994-2004；jackson等人,1995,《免疫学杂志》154(7):3310-9；以及hawkins等人,1992,《分子生物学杂志》226:889-896。[0299]替代性地，可以在本发明抗体的一个或多个cdr中进行“沉默的”氨基酸修饰，其例如不显著改变抗体对抗原的亲和力。这样做的原因有很多，包括优化表达(如可以对编码本发明的抗体的核酸所进行的)。[0300]因此，在本发明的cdr和抗体的定义内包括的是变体cdr和抗体；也就是说，本发明的抗体可以包括本发明所列举的抗体的一个或多个cdr中的氨基酸修饰。另外，如以下所概述的，氨基酸修饰也可以独立地并任选地在cdr之外的任何区(包含框架区和恒定区)中进行。[0301]iv.pvrig抗体[0302]本发明提供抗pvrig抗体。(为方便起见，“抗pvrig抗体”和“pvrig抗体”可互换使用)。如图3中所描绘的，本发明的抗pvrig抗体特异性地结合人pvrig，优选地结合人pvrig1的ecd，包括例如抗pvrig抗体，其包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体。[0303]可以例如通过抗体具有至少约10-4m、至少约10-5m、至少约10-6m、至少约10-7m、至少约10-8m、至少约10-9m、或者至少约10-10m、至少约10-11m、至少约10-12m或更大的kd来展现对pvrig或pvrig表位的特异性结合，其中kd是指特定的抗体-抗原相互作用的解离速率。通常，特异性结合抗原的抗体对于对照分子的kd相对于pvrig抗原或表位大20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或更多倍。[0304]然而，如实施例中所示，为了最佳地结合在nk细胞和t细胞表面上表达的pvrig，所述抗体优选地具有小于50nm并且最优选地小于1nm的kd，其中小于0.1nm和小于1pm和0.1pm适用于本发明的方法中。[0305]另外，可以例如通过抗体对pvrig抗原或表位的ka或ka对于表位相对于对照为至少20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或更多倍来展现对特定抗原或表位的特异性结合，其中ka或ka是指特定的抗体-抗原相互作用的缔合速率。[0306]在一些实施方案中，本发明的抗pvrig抗体以100nm或更小、50nm或更小、10nm或更小、或者1nm或更小(即，更高的结合亲和力)或者1pm或更小的kd结合人pvrig，其中kd通过已知方法测定，所述已知方法例如表面等离子共振(spr，例如biacore测定法)、elisa、kinexa，并且最典型地是在25℃或37℃下的spr。[0307]本发明提供了抗原结合结构域，包括全长抗体，其含有许多特定的、所列举的一组6个cdr，如图3中所提供的。本发明提供了抗原结合结构域，包括全长抗体，其含有许多特定的、所列举的一组6个cdr，如图3中所提供的。[0308]本发明还提供重链和轻链可变域以及全长重链和轻链。[0309]如本文所论述，本发明还提供上述组分的变体，包括如上所述的cdr中的变体。此外，可变重链可以与本文的“vh”序列至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同，并且/或者当使用fc变体时，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氨基酸变化。提供可变轻链，其可以与本文的“vl”序列至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同，并且/或者当使用fc变体时，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氨基酸变化。类似地，提供重链和轻链，其与本文的“hc”序列和“lc”序列至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同，并且/或者当使用fc变体时，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氨基酸变化。[0310]因此，本发明提供了通常为全长或scfv结构域的抗体，其包含以下cdrcha组，其序列在图3中示出：[0311]cha.7.518.1.h4(s241p)vhcdr1、cha.7.518.1.h4(s241p)vhcdr2、cha.7.518.1.h4(s241p)vhcdr3、cha.7.518.1.h4(s241p)vlcdr1、cha.7.518.1.h4(s241p)vlcdr2和cha.7.518.1.h4(s241p)vlcdr3。[0312]另外，可变重链和可变轻链的框架区可以如本领域已知的(根据需要偶尔在cdr中产生变体)人类化，并且因此可以产生图3的vh和vl链的人类化变体。此外，人源化重链和轻链可变域然后可以与人类恒定区，例如来自igg1、igg2、igg3和igg4的恒定区融合。[0313]另外，还包括可具有相同cdr，但可变域(或整条重链或轻链)有改变的序列。例如，pvrig抗体包括具有与图3或图5a至图5d中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体，但其沿着可变区的同一性可以更低，例如95％或98％相同。例如，pvrig抗体包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体，但其沿着可变区的同一性可以更低，例如95％或98％相同，并且在一些实施方案中为至少95％或至少98％。[0314]两个氨基酸序列之间的一致性百分比可以使用已并入到align程序(2.0版)中的e.meyers和w.miller(《计算机在生物科学中的应用(comput.appl.biosci.)》,4:11-17(1988))算法，使用pam120权重残基表(weightresiduetable)、空位长度罚分(gaplengthpenalty)12和空位罚分(gappenalty)4来测定。另外，两个氨基酸序列之间的一致性百分比可以使用已经并入到gcg软件包中的gap程序中的needleman和wunsch(《分子生物学杂志》48:444-453(1970))算法、使用blossum62矩阵或pam250矩阵以及空位权重16、14、12、10、8、6或4和长度权重1、2、3、4、5或6来测定。[0315]另外地或替代地，本发明的蛋白质序列可以进一步用作“查询序列”，对公共数据库进行检索，以例如鉴别相关序列。此类检索可以使用altschul等人(1990)《分子生物学杂志》215:403-10的xblast程序(2.0版)进行。可以用xblast程序进行blast蛋白质搜索，得分＝50，字长＝3，以获得与根据本发明的至少一些实施例的抗体分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的带空位比对，可以如altschul等人(1997)《核酸研究》25(17):3389-3402中所述采用带空位的blast。当利用blast和空位blast程序时，可以使用相应程序(例如，xblast和nblast)的默认参数。[0316]一般来讲，pvrig抗体之间比较的同一性百分比为至少75％、至少80％、至少90％，优选的同一性百分比为至少约95％、96％、97％、98％或99％。一致性百分比可以沿着整个氨基酸序列，例如整条重链或轻链或沿着链的一部分。例如，在本发明的抗pvrig抗体的定义中包括的是沿着整个可变区共享同一性(例如，其中同一性为沿着可变区95％或98％相同，并且在一些实施方案中为至少95％或至少98％)，或者沿着整个恒定区或仅沿着fc结构域共享同一性的那些抗体。[0317]v.抗pvrig抗体的制剂[0318]所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)可以被配制为药物组合物，该药物组合物包含适用于所需递送方法的载剂。合适的载体包括当与治疗组合物组合时保留治疗组合物的抗肿瘤功能，并且通常不与患者的免疫系统反应的任何材料。实例包括但不限于许多标准药物载体中的任一种，例如无菌磷酸盐缓冲盐水溶液、抑菌水等(总体上参见《雷明顿氏药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)》第16版,a.osal.编辑，1980)。可接受的载剂、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒性，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如edta；糖，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；甜味剂和其他矫味剂；填充剂，诸如微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉和其他淀粉；粘合剂；添加剂；着色剂；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如锌-蛋白质络合物)；以及/或者非离子表面活性剂，诸如tweentm、pluronicstm或聚乙二醇(peg)。[0319]在一个优选的实施方案中，包含本发明的抗pvrig抗体(包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的药物组合物可以为水溶性形式，诸如作为药学上可接受的盐存在，所述盐意在包括酸加成盐和碱加成盐两者。“药学上可接受的酸加成盐”是指与以下无机酸和有机酸形成的，保留游离碱的生物有效性并且不是生物学上或其他方面不期望的那些盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。“药学上可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱的那些，诸如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒性碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂的盐，所述碱性离子交换树脂诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。将用于体内施用的制剂优选地是无菌的。这通过无菌过滤膜过滤或其他方法而轻易地完成。[0320]如本文所用，术语“活性”是指抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的一种或多种功能活性。功能活性包括但不限于生物活性或结合亲和力。[0321]如本文所用，术语“稳定性”在结构的语境中使用，例如，与抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的结构完整性有关，或者在功能的语境中使用，例如，与抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分随时间推移保留其功能和/或活性的能力(例如，包括抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的稳定性或者抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂的稳定性，其中所述抗pvrig抗体包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)有关。如将理解的，所讨论的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分可以根据本文所述的方法和组合物包含于制剂内，并且所述蛋白质的稳定性是指其在该制剂中的稳定性。在一些实施方案中，抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定性通过测量该组合物的结合活性来测定，包括例如使用本技术和随同本文提供的附图中所述的测定法，以及本领域中已知的其他适用测定法。在一些实施方案中，将如本文所述的与糖、糖醇和/或非离子表面活性剂一起配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定性和未与至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂一起配制和/或与不同的组分组合一起配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定性进行比较。在一些实施方案中，所述制剂不包含糖和/或糖醇。[0322]如本文所用，“储存稳定的”水性抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物是指包含抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的溶液，该溶液已被配制以增加在给定的储存时间内蛋白质在溶液中的稳定性，例如增加至少10％。在本公开的上下文中，可以通过添加至少一种氨基酸、盐或非离子表面活性剂作为稳定剂，来使抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分“储存稳定”。在一些实施方案中，抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分在任何给定制剂中的稳定性可以例如通过监测一段时间内聚集体的形成、整体结合活性的损失或降解产物的形成来测量。制剂的绝对稳定性以及糖、糖醇或非离子表面活性剂的稳定效果将根据被稳定化的特定组合物而变化。在一个实施方案中，抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定性是通过测量该组合物的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的结合活性来测定的。例如，通过使用elisa或其他结合活性测定法。在一个实施方案中，将如本文所述的与糖、糖醇和/或非离子表面活性剂一起配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定性和未与至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂一起配制和/或与不同的组分组合一起配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定性进行比较。在一些实施方案中，所述制剂不包含糖和/或糖醇。[0323]如本文所用，“保质期”是指制剂在预定温度下保持预定水平的稳定性的时间段。在具体实施方案中，所述预定温度是指冷冻(例如，-80℃、-25℃、0℃)、冷藏(例如，0℃至10℃)或室温(例如，18℃至32℃)储存。[0324]如本文所用，术语“稳定时间“是指制剂被认为稳定的时长。例如，制剂的稳定时间可以指该制剂中的蛋白质聚集和/或降解水平保持低于某一阈值(例如，1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)的时长，以及/或者该制剂保持生物活性高于储存期开始时该制剂中存在的活性量(包括例如，结合活性)的某一阈值(例如，100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％等)的时长。[0325]在本公开的上下文中，与糖、糖醇和/或非离子表面活性剂一起配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的储存稳定的水性组合物和未与至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂一起配制的相同抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的组合物相比，将具有更长的稳定时间。在一些实施方案中，抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的储存稳定的水性组合物将具有例如比在不存在至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂的情况下配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定时间长至少10％的稳定时间，或者比在不存在至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂的情况下配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定时间长至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％，或者为后者的至少2倍，或者至少2.5倍、3.0倍、3.5倍、4.0倍、4.5倍、5.0倍、5.5倍、6.0倍、6.5倍、7.0倍、7.5倍、8.0倍、8.5倍、9.0倍、9.5倍、10倍或更多倍的稳定时间。[0326]如本文所用，“bds”是指“原料药”。[0327]a.稳定化液体制剂[0328]在一些实施方案中，本公开提供了抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的稳定化水性制剂。以下实施方案部分地基于以下发现：与缺少至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂的组合物相比，包含所述至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂将液体抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物稳定化。在一些实施方案中，所述制剂不包含糖和/或糖醇。[0329]如本领域的技术人员将认识到的，根据本文所提供的实施方案配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分除了明确公开的组分之外，还可以含有通过包含溶液组分或ph调节剂而贡献的抗衡离子，例如由乙酸盐、氢氧化钠或氢氧化钾贡献的钠或钾，或者由氯化钙或盐酸贡献的氯离子。在本公开的上下文中，由给定配方组成或基本上由给定配方组成的储存稳定的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物可以还包含一种或多种抗衡离子，这是特定ph下的配制方法所必需的。[0330]在一个实施方案中，本文所提供的储存稳定的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分将在冷藏温度(即，介于2℃与10℃之间)下稳定一段时间。例如，在一个实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂当在冷藏温度下储存至少4天时将保持稳定。在其他实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将在冷藏温度下稳定至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、28天或更多天。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更多周。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少1个月。在一些实施方案中，所述组合物将稳定至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48个月或更多个月。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物当在介于2℃与8℃之间的温度下储存时将在延长的时间段内保持稳定。[0331]在一个实施方案中，包含本文所提供的抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂将在室温(即，介于18℃与32℃之间)下稳定一段时间。例如，在一个实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂当在室温下储存至少4天时将保持稳定。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将在室温下稳定至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、28天或更多天。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少1周、2周、3周、4周、5周、6周或更多周。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少1个月。在还有其他实施方案中，所述组合物将稳定至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48个月或更多个月。在一些实施方案中，室温是指介于20℃与30℃之间、介于21℃与29℃之间、介于22℃与28℃之间、介于23℃与27℃之间、介于24℃与26℃之间，或约25℃。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物当在介于20℃与25℃之间的温度下储存时将在延长的时间段内保持稳定。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物当在约25℃的温度下储存时将在延长的时间段内保持稳定。[0332]在一个实施方案中，本文所提供的储存稳定的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分将在升高的温度(即，介于32℃与42℃之间)下稳定一段时间。例如，在一个实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂当在升高的温度下储存至少4天时将保持稳定。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将在升高的温度下稳定至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、28天或更多天。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少1周、2周、3周、4周、5周或更多周。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少1个月。在还有其他实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48个月或更多个月。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物当在介于35℃与40℃之间的温度下储存时将在延长的时间段内保持稳定。[0333]在一个实施方案中，只要储存的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物保持储存期开始时(例如，在时间＝0时)存在的抗体结合活性的至少40％，就认为该组合物是储存稳定的。在另一个实施方案中，只要储存的组合物保持储存期开始时(例如，在时间＝0时)存在的抗体结合活性的至少45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多，就认为该组合物是稳定的。在一个实施方案中，使用本领域中已知的任何测定法来测量抗体结合活性。[0334]在一些实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在储存一段时间之后与不含稳定剂(例如，至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少多10％的抗体结合活性时，就认为该抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物已通过添加稳定剂而稳定化。在其他实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在储存一段时间之后与不含稳定剂(例如，至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少多15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％或更高百分比的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分活性时，就认为该组合物已通过添加稳定剂而稳定化。[0335]在一个实施方案中，只要以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分的百分比保持不超过50％，就认为储存的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物是稳定的。在一些实施方案中，只要以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的百分比保持不超过45％、40％、35％、30％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少，就认为储存的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物是稳定的。[0336]在一些实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在储存一段时间之后与不含稳定剂(抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物，至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少少10％的以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分时，就认为该组合物已通过添加稳定剂而稳定化。在其他实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在储存一段时间之后与不含稳定剂(例如，至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％或更高百分比的以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分时，就认为该组合物已通过添加稳定剂而稳定化。[0337]在一些实施方案中，只要储存的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在经受机械应力之后保持起始结合活性(例如，在时间＝0时)的至少40％，就认为该组合物是稳定的。在另一个实施方案中，只要储存的组合物在经受机械应力之后保持起始结合活性(例如，在时间＝0时)的45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多，就认为该组合物是稳定的。在一些实施方案中，机械应力是搅动(例如，振荡)。[0338]在一些实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在经受机械应力之后与不含稳定剂(例如，至少一种氨基酸、盐或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少多10％的结合活性时，就认为该抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物已通过添加稳定剂而稳定化。在其他实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在经受机械应力之后与不含稳定剂(例如，糖、糖醇或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少多15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％或更高百分比的弗林蛋白酶活性时，就认为该组合物已通过添加稳定剂而稳定化。在一个具体实施方案中，机械应力是搅动(例如，振荡)。[0339]在一些实施方案中，只要在经受机械应力之后以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分的百分比保持不超过50％，就认为储存的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物是稳定的。在其他实施方案中，只要在经受机械应力之后以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分的百分比保持不超过45％、40％、35％、30％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少，就认为储存的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物是稳定的。在一些实施方案中，机械应力是搅动(例如，振荡)。[0340]在一些实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在经受机械应力之后与不含稳定剂(例如，至少一种氨基酸、盐或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少少10％的以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分时，就认为该组合物已通过添加稳定剂而稳定化。在一些实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在经受机械应力之后与不含稳定剂(例如，至少一种氨基酸、盐或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％或更高百分比的以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分时，就认为该组合物已通过添加稳定剂而稳定化。在一个具体实施方案中，机械应力是搅动(例如，振荡)。[0341]在一些实施方案中，本发明的高度稳定化制剂具有至少6个月的保质期。如将理解的，该保质期可以是在冷冻温度(即，-80℃、-25℃、0℃)、冷藏温度(0℃至10℃)或室温(20℃至32℃)下的液体或冻干形式的保质期。在另外的方面，本发明的高度稳定化制剂具有至少12、18、24、30、36、42、48、54或60个月的保质期。[0342]在一些实施方案中，保质期通过在任何上述温度下储存任何上述时间段之后剩余的活性百分比来确定。在一些实施方案中，保质期意指与在任何上述温度下储存任何上述时间量之前的活性相比，如通过本文所述或本领域中已知的任何测定法所测量的，制剂保留至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％的弗林蛋白酶活性。[0343]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其包含：[0344](a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包括具有与图3中所示的那些相同的cdr的抗体；[0345](b)25mm组氨酸；[0346](c)60mmnacl；[0347](d)100mml-精氨酸，以及[0348](e)0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0349]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0350]在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为10mg/ml至40mg/ml、15mg/ml至40mg/ml、15mg/ml至30mg/ml、10mg/ml至25mg/ml，或者15mg/ml至25mg/ml。[0351]在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为10mg/ml至40mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为15mg/ml至40mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为15mg/ml至30mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为10mg/ml至25mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为15mg/ml至25mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为10mg/ml至25mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为15mg/ml至25mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为20mg/ml至25mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为约20mg/ml。[0352]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其包含：[0353](a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包括具有与图3中所示的那些相同的cdr的抗体；[0354](b)10mm至100mm组氨酸；[0355](c)30mm至100mmnacl；[0356](d)20mm至150mml-精氨酸，以及[0357](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0358]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0359]b.氨基酸[0360]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的包含至少一种氨基酸的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，所述至少一种氨基酸是组氨酸。在一些实施方案中，所述至少一种氨基酸是精氨酸。在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段的包含至少两种氨基酸的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，所述至少两种氨基酸为组氨酸和精氨酸。[0361]在一些实施方案中，所述药物制剂包含10mm至80mm组氨酸、15mm至70mm组氨酸、20mm至60mm组氨酸、20mm至50mm组氨酸，或者20mm至30mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含10mm至80mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含15mm至70mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至60mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至50mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至30mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约25mm组氨酸。[0362]在一些实施方案中，所述药物制剂包含10mm至80mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含15mm至70mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至60mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至50mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至30mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约25mm组氨酸。[0363]在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至140mml-精氨酸、30mm至140mml-精氨酸、40mm至130mml-精氨酸、50mm至120mml-精氨酸、60mm至110mml-精氨酸、70mm至110mml-精氨酸、80mm至110mml-精氨酸，或者90mm至110mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至140mml-精氨酸、30mm至140mml-精氨酸、40mm至130mml-精氨酸、50mm至120mml-精氨酸、60mm至110mml-精氨酸、70mm至110mml-精氨酸、80mm至110mml-精氨酸，或者90mm至110mml-精氨酸。[0364]在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至140mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含30mm至140mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含40mm至130mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含50mm至120mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含60mm至110mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含70mm至110mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含80mm至110mml-精氨酸。[0365]在一些实施方案中，所述药物制剂包含90mm至110mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约100mml-精氨酸。[0366]c.糖和/或糖醇[0367]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的不含糖和/或糖醇的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的不含糖的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的不含糖醇的稳定液体药物制剂。[0368]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段的包含糖和/或糖醇的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，所述糖为海藻糖或蔗糖。在一些实施方案中，所述糖为海藻糖。在一些实施方案中，所述糖为蔗糖。在一些实施方案中，所述糖仅为海藻糖或蔗糖中的一者，而不是两者。[0369]在一些实施方案中，所述糖的量为约0.5％至10％、1％至9.5％、1.5％至9％、2.0％至8.5％、2.5％至8％、3.0％至7.5％、3.5％至7％、4.0％至6.5％、4.5％至6％，和/或4.5％至5.5％。在一些实施方案中，所述糖的量为约0.5％至10％。在一些实施方案中，所述糖的量为约1％至9.5％。在一些实施方案中，所述糖的量为约1.5％至9％。在一些实施方案中，所述糖的量为约2.0％至8.5％。在一些实施方案中，所述糖的量为约2.5％至8％。在一些实施方案中，所述糖的量为约3.0％至7.5％。在一些实施方案中，所述糖的量为约3.5％至7％。在一些实施方案中，所述糖的量为约4.0％至6.5％。在一些实施方案中，所述糖的量为约4.5％至6％。在一些实施方案中，所述糖的量为约4.5％至5.5％。在一些实施方案中，所述糖的量为约5％。[0370]d.非离子表面活性剂[0371]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的包含非离子表面活性剂的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，抗pvrig抗体或抗原结合片段的储存稳定的组合物包含选自以下的非离子表面活性剂：非离子水溶性甘油单酯、非离子水溶性甘油二酯、非离子水溶性甘油三酯、聚乙二醇的非离子水溶性单脂肪酸酯、聚乙二醇的非离子水溶性二脂肪酸酯、非离子水溶性脱水山梨糖醇脂肪酸酯、非离子聚乙二醇化甘油酯、非离子水溶性三嵌段共聚物，以及它们的组合。在一些实施方案中，所述非离子表面活性剂是聚山梨酸酯80(聚氧乙烯(20)单油酸脱水山梨糖醇酯)。[0372]在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.006％至0.1％w/v聚山梨酸酯80、0.007％至0.09％w/v聚山梨酸酯80、0.008％至0.08％w/v聚山梨酸酯80、0.009％至0.09％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.08％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80，或者0.01％至0.06％w/v聚山梨酸酯80，或者0.009％至0.05％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.006％至0.1％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.007％至0.09％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.008％至0.08％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.009％至0.09％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.01％至0.08％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.01％至0.06％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.009％至0.05％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含约0.01％聚山梨酸酯80。[0373]e.药学上可接受的盐[0374]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的包含盐(例如，药学上可接受的盐)的稳定液体药物制剂。[0375]在一些实施方案中，本文所提供的包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂包含在储存期间其浓度由抗pvrig抗体或其抗原结合片段耐受的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是氯化物盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是一价氯化物盐。在一个更具体的实施方案中，所述药学上可接受的盐是氯化钠、氯化钾，或它们的组合。[0376]在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含30mm至100mmnacl、30mm至90mmnacl、40mm至80mmnacl、30mm至70mm组氨酸，或者45mm至70mmnacl。[0377]在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含30mm至100mmnacl。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含30mm至90mmnacl。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含40mm至80mmnacl。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含30mm至70mm组氨酸。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含45mm至70mmnacl。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约60mmnacl。[0378]f.缓冲剂[0379]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的以生理上可接受的ph缓冲的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，所述生理上可接受的ph为约6.0至约7.0。[0380]在一些实施方案中，抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂具有6至7.0的ph。在一些实施方案中，抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂具有6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0的ph。在一些实施方案中，所述ph为6.1至6.9。在一些实施方案中，所述ph为6.2至6.9。在一些实施方案中，所述ph为6.3至6.8。在一些实施方案中，所述ph为6.3至6.7。在一些实施方案中，所述ph为6.4至6.8。在一些实施方案中，所述ph为6.5至6.8。在一些实施方案中，所述ph为6.6至6.8。在一些实施方案中，所述ph为6.3、6.4、6.5、6.6或6.7。在一些实施方案中，所述ph为6.5 /-0.2。[0381]g.用于稀释水性组合物的方法[0382]在一些实施方案中，该方法包括添加稀释缓冲液，以形成包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的经稀释的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，稀释缓冲液以1:1(稀释缓冲液:制剂)至1000:1(稀释缓冲液:制剂)的比例添加。在另一个实施方案中，稀释缓冲液以1:1(稀释缓冲液:制剂)至500:1(稀释缓冲液:制剂)的比例添加。在另一个实施方案中，稀释缓冲液以1:1(稀释缓冲液:制剂)至250:1(稀释缓冲液:制剂)的比例添加。在另一个实施方案中，稀释缓冲液以1:1(稀释缓冲液:制剂)至200:1(稀释缓冲液:制剂)的比例添加。在另一个实施方案中，稀释缓冲液以1:1(稀释缓冲液:制剂)至100:1(稀释缓冲液:制剂)的比例添加。在另一个实施方案中，稀释缓冲液以1:1(稀释缓冲液:制剂)至50:1(稀释缓冲液:制剂)的比例添加。[0383]在一些实施方案中，所述包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂被稀释1倍至1000倍、1倍至500倍、1倍至250倍、1倍至200倍、1倍至100倍、1倍至50倍、1倍至10倍、10倍至1000倍、10倍至500倍、10倍至250倍、10倍至200倍、10倍至100倍、10倍至50倍、50倍至1000倍、50倍至500倍、50倍至250倍、50倍至200倍、50倍至100倍、100倍至1000倍、100倍至500倍、100倍至250倍、100倍至200倍、200倍至1,000倍、200倍至500倍，或200倍至250倍。[0384]h.稳定性测定[0385]如本文所讨论的，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的稳定液体药物制剂与对照制剂相比示出改善的稳定性。在一个实施方案中，改善的稳定性包括在各种稳定性测定中与对照制剂相比保持更高百分比的结合活性以及/或者保持结合活性不降低。此类测定法可以用于确定制剂是否为高度稳定化制剂。在一些实施方案中，当通过本文讨论的或本领域中已知的任何稳定性测定评价时，所述高度稳定化制剂具有比对照制剂至少高5％、10％、20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的活性。[0386]在一些实施方案中，所述包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的液体药物制剂在应力源条件(诸如在高温下储存、搅动、冷冻/解冻循环，或它们的某种组合)下进行测试。在此类应力源之后，使用本文所述或本领域中已知的任何方法对制剂进行测定，以确定在这些条件下的稳定性。[0387]a280和外观分析[0388]在一些实施方案中，可以采用通过solovpe测定获得的a280来检查包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂的外观。[0389]在一些实施方案中，可以采用solovpe测定来检查包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂的浓度。[0390]a280：含有芳香侧链的氨基酸在280nm波长处表现出强烈的紫外光吸收。一旦确定了给定蛋白质的吸光系数，就可以从其吸光度计算溶液中蛋白质的浓度。该方法被设计成通过使用solovpe仪器在未稀释的情况下测量蛋白质在280nm处的吸光度来测定蛋白质浓度(https://www.ctechnologiesinc.com/products/solovpe)。[0391]外观：通过将样品保持在受控光源内并观察材料的外观来评价样品外观测定。轻轻搅动溶液并确定当相对于黑白背景观察时外观是否改变。使用形容词诸如“澄清”、“浑浊”或“略浑浊”来评价澄清度。具体地用材料颜色来评价。如果材料是无色的，则说明结果是无色的(即，澄清无色的溶液)。明确指出样品的物理状态(即，液体或冷冻液体)。[0392]结合测定分析[0393]在一些实施方案中，可以进行结合测定来检查包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂的活性。[0394]labchip分析[0395]在一些实施方案中，采用labchip分析来检查包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂的纯度，包括例如igg纯度以及hc lc百分比。在一些实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂表现出大于94％、大于95％、大于96％、大于97％或大于98％的igg纯度百分比。在一些实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂表现出约95％至98％的igg纯度百分比。在一些实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂表现出约96％至97％的igg纯度百分比。在一些实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂表现出约96％至100％的hc lc百分比。在一些实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂表现出约97％至100％的hc lc百分比。在一些实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂表现出约98％至100％的hc lc百分比。[0396]cief分析[0397]在一些实施方案中，可以采用毛细管等电聚焦(cief)来分析包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂是否存在附加物质，包括例如微量酸性物质。[0398]mfi分析[0399]抗体可以响应于应激条件(诸如热、冷冻/解冻循环和搅动)而形成亚可见颗粒。在一些实施方案中，可以采用微流成像(mfi)分析来分析包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂响应于应激条件形成颗粒的情况。在一些实施方案中，抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂提供了一种能够使所述抗pvrig抗体或其抗原结合片段稳定化以抵抗这些应激条件并防止颗粒形成的制剂。mfi可以用于评估在应激条件下在不同制剂中的不同尺寸范围(《2μm、《5μm、《10μm和《25μm)中的颗粒计数。通常，可以评估mfi数据，以基于在所有时间点处、所有条件下和所有制剂中每ml生成最低量的颗粒(针对所有颗粒尺寸)来选择适当的制剂。[0400]sec分析[0401]在一些实施方案中，可以采用尺寸排阻色谱法(sec)来分析包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂。sec数据示出了在所有时间点处和所有条件下的hmw；然而，它保持稳定在约1％。lmw存在于加速条件下以及在2至8℃下保持8周的时间点处。在40℃条件下，从第1周至第2周，lmw确实从约1％增加至3％。[0402]i.所选择的制剂实施方案[0403]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其包含：[0404](a)抗pvrig抗体，其包含：[0405]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0406]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0407](b)10mm至100mm组氨酸；[0408](c)30mm至100mmnacl；[0409](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0410](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0411]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0412]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其包含：[0413](a)抗pvrig抗体，其包含：[0414]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0415]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。[0416](a)抗pvrig抗体；[0417](b)约25mm组氨酸；[0418](c)约60mmnacl；[0419](d)约100mml-精氨酸；以及[0420](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0421]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0422]在一些实施方案中，本发明提供了一种稳定液体药物制剂，其包含：[0423](a)抗pvrig抗体，其包含：[0424]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0425]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0426](b)10mm至100mm组氨酸；[0427](c)30mm至100mmnacl；[0428](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0429](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0430]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0431]在一些实施方案中，本发明提供了一种稳定液体药物制剂，其包含：[0432](a)抗pvrig抗体，其包含：[0433]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0434]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0435](b)约25mm组氨酸；[0436](c)约60mmnacl；[0437](d)约100mml-精氨酸；以及[0438](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0439]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0440]在一些实施方案中，本发明提供了一种稳定液体药物制剂，其包含：[0441](a)抗pvrig抗体，其包含：[0442]i)重链，其包括：[0443]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0444]ii)轻链，其包括：[0445]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0446](b)10mm至100mm组氨酸；[0447](c)30mm至100mmnacl；[0448](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0449](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0450]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0451]在一些实施方案中，本发明提供了一种稳定液体药物制剂，其包含：[0452](a)抗pvrig抗体，其包含：[0453]i)重链，其包括：[0454]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0455]ii)轻链，其包括：[0456]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0457](b)约25mm组氨酸；[0458](c)约60mmnacl；[0459](d)约100mml-精氨酸；以及[0460](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0461]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0462]在一些实施方案中，本发明提供了一种稳定液体药物制剂，其包含：[0463](a)抗pvrig抗体，其包含：[0464]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0465]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0466](b)10mm至100mm组氨酸；[0467](c)30mm至100mmnacl；[0468](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0469](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0470]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0471]在一些实施方案中，本发明提供了一种稳定液体药物制剂，其包含：[0472](a)抗pvrig抗体，其包含：[0473]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0474]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0475](b)约25mm组氨酸；[0476](c)约60mmnacl；[0477](d)约100mml-精氨酸；以及[0478](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0479]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0480]vi.施用抗pvrig抗体的制剂[0481]包含本发明的抗pvrig抗体(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的药物组合物的施用(优选地以无菌水性溶液的形式)可以以多种方式来完成。如本领域中已知的，蛋白质治疗剂通常以静脉内输注来递送。本发明的抗体也可以使用此类方法来递送。例如，可以通过用0.9％氯化钠作为输注媒介物的静脉内输注来进行静脉施用。此类技术公开于remington'spharmaceuticalsciences第16版，osol,a.编辑，1980中。[0482]在一些实施方案中，给药量和施用频率被选择为治疗或预防有效的。如本领域中已知，可能需要针对蛋白质降解、全身性对比局部递送和新蛋白酶合成速率以及年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病况的严重程度做出调整，并且这些调整将由本领域技术人员通过常规实验来确定。为了治疗患者，可以施用治疗有效剂量的本发明的fc变体。本文的“治疗有效剂量”是指产生其施用效果的剂量。[0483]vii.给药[0484]在一些实施方案中，本发明的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂可以被配制用于施用，包括作为单位剂量制剂。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.01mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.02mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.03mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.04mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.05mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.06mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.07mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.08mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.09mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.1mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.2mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.3mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.5mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.8mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以1mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以2mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以3mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以4mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以5mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以6mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以7mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以8mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以9mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以10mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以20mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。[0485]在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以约0.01mg/kg至约20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以约0.01mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以约20mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以每4周约20mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以每4周约20mg/kg的剂量静脉内施用。在一些实施方案中，制剂以约0.1mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约1mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约2mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约3mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约4mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约5mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约5mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约7mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约8mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约9mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。[0486]a.用制剂实施方案进行的选择性给药[0487]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0488](a)抗pvrig抗体，其包含：[0489]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0490]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0491](b)10mm至100mm组氨酸；[0492](c)30mm至100mmnacl；[0493](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0494](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0495]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0496]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0497](a)抗pvrig抗体，其包含：[0498]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0499]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。[0500](a)抗pvrig抗体；[0501](b)约25mm组氨酸；[0502](c)约60mmnacl；[0503](d)约100mml-精氨酸；以及[0504](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0505]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0506]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0507](a)抗pvrig抗体，其包含：[0508]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0509]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0510](b)10mm至100mm组氨酸；[0511](c)30mm至100mmnacl；[0512](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0513](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0514]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0515]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0516](a)抗pvrig抗体，其包含：[0517]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0518]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0519](b)约25mm组氨酸；[0520](c)约60mmnacl；[0521](d)约100mml-精氨酸；以及[0522](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0523]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0524]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0525](a)抗pvrig抗体，其包含：[0526]i)重链，其包括：[0527]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0528]ii)轻链，其包括：[0529]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0530](b)10mm至100mm组氨酸；[0531](c)30mm至100mmnacl；[0532](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0533](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0534]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0535]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0536](a)抗pvrig抗体，其包含：[0537]i)重链，其包括：[0538]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0539]ii)轻链，其包括：[0540]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0541](b)约25mm组氨酸；[0542](c)约60mmnacl；[0543](d)约100mml-精氨酸；以及[0544](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0545]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0546]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0547](a)抗pvrig抗体，其包含：[0548]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0549]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0550](b)10mm至100mm组氨酸；[0551](c)30mm至100mmnacl；[0552](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0553](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0554]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0555]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0556](a)抗pvrig抗体，其包含：[0557]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0558]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0559](b)约25mm组氨酸；[0560](c)约60mmnacl；[0561](d)约100mml-精氨酸；以及[0562](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0563]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0564]在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，该制剂与抗pd-1抗体一起施用。[0565]在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pd-1抗体为选自由派姆单抗和纳武单抗组成的组的抗体。[0566]在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是纳武单抗。在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以约360mg或480mg的剂量施用的纳武单抗。在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以约360mg的剂量施用的纳武单抗。在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以约480mg的剂量施用的纳武单抗。[0567]在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是派姆单抗。[0568]viii.使用抗pvrig抗体制剂的方法[0569]a.治疗用途[0570]抗pvrig抗体(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)用于治疗通常患有与pvrig相关联的病症的患者，诸如人类受试者。如本文所用，术语“治疗”是指治疗性处理措施和预防性措施两者，其在本实施例中涉及癌症的治疗；然而，也如下文所述，还提供了抗体和药物组合物用于治疗感染性疾病、败血症和/或自体免疫性病症，以及/或者用于抑制基因疗法后不期望的免疫活化的用途。需要治疗的那些对象包括已经患有癌症的那些对象，以及其中要预防癌症的那些对象。因此，本文中待治疗的哺乳动物可能已被诊断为患有癌症，或者可能倾向于或易于患上癌症。如本文所用，术语“治疗”是指预防上述癌性疾病、疾患或病症，延迟其发作，治愈、逆转、减弱、减轻、最小化、抑制上述癌性疾病、疾患或病症，停止其有害作用或者稳定其可辨别症状。其还包括管理如上所述的癌症。所谓“管理”，意指降低疾病的严重性、降低疾病发作的频率、缩短此类发作的持续时间、降低此类发作的严重性、减缓/减少癌细胞生长或增殖、减缓至少一种症状的进展、改善至少一种可测量的身体参数，等等。例如，免疫刺激性抗pvrig免疫分子应当促进t细胞或nk细胞或细胞因子针对靶细胞(例如，癌症、受感染细胞或病原体细胞)的免疫力，从而通过耗竭参与疾病病症的细胞来治疗癌症或感染性疾病。相反，免疫抑制性抗pvrig免疫分子应当降低参与某些免疫疾病(诸如自体免疫性、炎性或过敏性病症)的疾病病理的t细胞或nk细胞活性和/或促炎细胞因子的分泌，从而治疗或改善可能与此类病症相关联的疾病病理和组织破坏(例如，与类风湿性关节炎病症相关联的关节破坏)。[0571]本发明的pvrig抗体以治疗有效剂量提供。根据本发明的至少一些实施方案的抗pvrig免疫分子的“治疗有效剂量”优选地导致疾病症状严重性降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加、寿命增加、疾病缓解，或者预防或减轻由疾病折磨引起的损伤或残疾。例如，对于治疗pvrig阳性肿瘤，“治疗有效剂量”优选地将细胞生长或肿瘤生长相对于未受治疗的受试者抑制至少约20％、更优选地抑制至少约40％、甚至更优选地抑制至少约60％，并且还更优选地抑制至少约80％。化合物抑制肿瘤生长的能力可以在预测人类肿瘤中的功效的动物模型系统中评估。替代性地，组合物的这种特性可以通过用熟练从业者已知的测定在体外检查化合物进行这种抑制的能力来评估。治疗有效量的治疗性化合物能够减小肿瘤大小，或者以其他方式减轻受试者中的症状。[0572]本领域的普通技术人员将能够基于诸如受试者的大小、受试者症状的严重性以及特定的组合物或所选择的施用途径等因素来确定治疗有效量。[0573]1.癌症治疗[0574]本发明的pvrig抗体制剂在癌症治疗中具有特别的用途。一般来讲，本发明的抗体是免疫调节性的，因为本发明的抗pvrig抗体不是直接攻击癌细胞，而是通常通过抑制pvrig的作用来刺激免疫系统。因此，与旨在抑制对肿瘤生长和发育至关重要的分子途径和/或消耗肿瘤细胞的肿瘤靶向疗法不同，癌症免疫疗法旨在刺激患者自身的免疫系统以消除癌细胞，破坏长期的肿瘤。在癌症免疫疗法中可以使用各种方法，其中有用于诱导肿瘤特异性t细胞反应的治疗性癌症疫苗，以及用于去除免疫抑制途径的免疫刺激性抗体(即，抑制受体的拮抗剂＝免疫检查点)。[0575]靶向疗法或常规抗癌疗法的临床反应往往是短暂的，因为癌细胞产生抗性，并且发生肿瘤复发。然而，过去几年中癌症免疫疗法的临床使用表明，这种类型的疗法可以具有持久的临床反应，显示出对长期存活的显著影响。然而，尽管反应是长期的，但只有少数患者有反应(与常规或靶向疗法相反，在常规或靶向疗法中，大量患者有反应，但反应是暂时的)。[0576]当临床上检测到肿瘤时，其已经通过获得免疫耐受和免疫抑制特性以及通过各种机制和多种免疫细胞形成免疫抑制性肿瘤微环境来逃避免疫防御系统。[0577]因此，本发明的抗pvrig抗体可用于治疗癌症。由于免疫肿瘤学作用机制的性质，pvrig不一定需要在特定癌症类型上过表达或与特定癌症类型相关联；也就是说，目标是使抗pvrig抗体去除对t细胞和nk细胞活化的抑制，以使得免疫系统将对癌症起作用。[0578]如本文所用，“癌症”泛指任何肿瘤性疾病(无论是侵入性的还是转移性的)，其特征在于引起恶性生长或肿瘤的异常和不受控制的细胞分裂(例如，不受调节的细胞生长)。如本文所用，术语“癌症”或“癌性”应当理解为涵盖任何肿瘤性疾病(无论是侵入性的、非侵入性的，还是转移性的)，其特征在于引起恶性生长或肿瘤的异常和不受控制的细胞分裂，其非限制性示例在本文中有描述。这包括哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的任何生理病况。[0579]在一些实施方案中，本发明的抗pvrig制剂可以用于治疗实体肿瘤(包括例如肺癌、肝癌、乳腺癌、脑癌、胃肠道癌)和血液癌症(包括例如白血病和白血病前期疾患、淋巴瘤、浆细胞疾患)、上皮癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症是早期的。在一些实施方案中，所述癌症是晚期的(包括转移性的)。在一些实施方案中，适于本发明的治疗的癌症包括表达或不表达pvrig的癌症，并且还包括非转移性或非侵入性癌症，以及侵入性或转移性癌症，包括其中免疫细胞、基质细胞或病变细胞表达的pvrig抑制抗肿瘤反应和抗侵入性免疫反应的癌症。在一些实施方案中，所述抗pvrig制剂可以用于治疗血管化肿瘤。在一些实施方案中，使用本发明的抗pvrig制剂治疗的癌症包括上皮癌、淋巴瘤、肉瘤和/或白血病。在一些实施方案中，使用本发明的抗pvrig制剂治疗的癌症包括：黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌(鳞状上皮癌和基底细胞上皮癌)、间皮瘤、鳞状细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤、卡波西氏肉瘤、肺腺癌、肺鳞状上皮癌、腹膜癌、食道癌、肝细胞癌、肝癌(包括hcc)、胃癌(gastriccancer)、胃癌(stomachcancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、尿路上皮癌、膀胱癌、肝细胞瘤、神经胶质瘤、脑癌(以及水肿，诸如与脑肿瘤相关联的水肿)、乳腺癌(包括例如，三阴性乳腺癌)、睾丸癌、睾丸生殖细胞肿瘤、结肠癌、结直肠癌(crc)、结直肠癌mss(mss-crc；包括难治性mss结直肠癌；mss＝微卫星稳定状态)、原发性腹膜癌、微卫星稳定原发性腹膜癌、铂类抗性微卫星稳定原发性腹膜癌、crc(mss未知)、直肠癌、子宫内膜癌(包括子宫内膜上皮癌)、子宫上皮癌、唾液腺上皮癌、肾癌、肾细胞癌(rcc)、肾细胞上皮癌(rcc)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝上皮癌、类癌上皮癌、头颈癌、b细胞淋巴瘤(包括非霍奇金氏淋巴瘤，以及低级别/滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、小淋巴细胞性(sl)nhl、中级别/滤泡性nhl、中级别弥漫性nhl、弥漫性大b细胞淋巴瘤、高级别免疫母细胞性nhl、高级别淋巴母细胞性nhl、高级别小非裂解细胞nhl、巨大肿块nhl、套细胞淋巴瘤、aids相关淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症)、霍奇金氏淋巴瘤(hd)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性淋巴细胞性白血病(all)、t细胞急性淋巴细胞性白血病(t-all)、急性骨髓性白血病(aml)、毛细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、移植后淋巴组织增生性疾病(ptld)、与斑痣性错构瘤病相关联的异常血管增生、梅格斯综合征、梅克尔细胞癌、高msi癌、kras突变型肿瘤、成人t细胞白血病/淋巴瘤、腺样囊性癌(包括腺样囊性上皮癌)、恶性黑素瘤、胰腺癌、胰腺腺癌、卵巢癌(包括卵巢上皮癌)、胸膜间皮瘤、神经内分泌性肺癌(包括胸膜间皮瘤、神经内分泌性肺上皮癌)、nscl(大细胞)、nsclc大细胞腺癌、非小细胞肺上皮癌(nsclc)、nsclc鳞状细胞、宫颈鳞状细胞上皮癌(宫颈scc)、肛门鳞状细胞上皮癌(肛门scc)、神经内分泌性肺上皮癌、原发性未知上皮癌、胆囊癌、恶性黑素瘤、胸膜间皮瘤和/或骨髓增生异常综合征(mds)。[0580]在一些实施方案中，使用本发明的抗pvrig制剂治疗的癌症包括选自由以下项组成的组的癌症：前列腺癌、肝癌(hcc)、结直肠癌(crc)、结直肠癌mss(mss-crc；包括难治性mss结直肠癌)、crc(mss未知)、卵巢癌(包括卵巢上皮癌)、子宫内膜癌(包括子宫内膜上皮癌)、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、头颈癌、甲状腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、肺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌(鳞状上皮癌和基底细胞上皮癌)、胶质瘤、肾细胞癌(rcc)、肾细胞上皮癌(rcc)、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)和霍奇金氏淋巴瘤(hd))、急性骨髓性白血病(aml)、t细胞急性淋巴母细胞性白血病(t-all)、弥漫性大b细胞淋巴瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、间皮瘤、食道癌、三阴性乳腺癌、梅克尔细胞癌、高msi癌、kras突变型肿瘤、成人t细胞白血病/淋巴瘤、胸膜间皮瘤、肛门scc、神经内分泌性肺癌(包括神经内分泌性肺上皮癌)、nsclc、nscl(大细胞)、nsclc大细胞、nsclc鳞状细胞、宫颈scc、恶性黑素瘤、胰腺癌、胰腺腺癌、腺样囊性癌(包括腺样囊性上皮癌)、原发性腹膜癌、微卫星稳定原发性腹膜癌、铂类抗性微卫星稳定原发性腹膜癌，和/或骨髓增生异常综合征(mds)。[0581]本文中的“癌症疗法”是指预防或治疗癌症或者改善一种或多种癌症症状的任何方法。通常，此类疗法将包括：单独施用或者与化学疗法或放射疗法或其他生物制剂以及增强其活性结合施用免疫刺激性抗pvrig抗体(包括抗原结合片段)，即，在pvrig的表达抑制抗肿瘤反应以及化学疗法或放射疗法的功效或生物制剂功效的个体中施用。[0582]在一些实施方案中，抗pvrig抗体与靶向pd-1的拮抗性抗体(例如，抗pd-1抗体)结合使用，所述拮抗性抗体包括例如但不限于纳武单抗和/或派姆单抗。在一些实施例中，所述抗pd-1抗体为选自由纳武单抗和派姆单抗组成的组的抗体。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是派姆单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以360mg施用的纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以360mg静脉内施用的纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以360mg静脉内施用3周(例如，每3周一次静脉内施用360mg)的纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以480mg施用的纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以480mg静脉内施用的纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以480mg静脉内施用3周(例如，每3周一次静脉内施用480mg)的纳武单抗。在一些实施方案中，将抗pvrig抗体与抗pd-1抗体结合施用的受试者已用尽所有可用的标准疗法，包括例如但不限于：ecog0-1、之前的抗pd-1、之前的抗pd-l1、之前的抗ctla-4、之前的ox-40和/或之前的cd137疗法。[0583]2.用制剂实施方案进行的选择性单一疗法治疗[0584]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0585](a)抗pvrig抗体，其包含：[0586]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0587]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0588](b)10mm至100mm组氨酸；[0589](c)30mm至100mmnacl；[0590](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0591](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0592]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0593]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0594](a)抗pvrig抗体，其包含：[0595]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0596]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。[0597](a)抗pvrig抗体；[0598](b)约25mm组氨酸；[0599](c)约60mmnacl；[0600](d)约100mml-精氨酸；以及[0601](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0602]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0603]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0604](a)抗pvrig抗体，其包含：[0605]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0606]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0607](b)10mm至100mm组氨酸；[0608](c)30mm至100mmnacl；[0609](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0610](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0611]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0612]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0613](a)抗pvrig抗体，其包含：[0614]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0615]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0616](b)约25mm组氨酸；[0617](c)约60mmnacl；[0618](d)约100mml-精氨酸；以及[0619](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0620]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0621]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0622](a)抗pvrig抗体，其包含：[0623]i)重链，其包括：[0624]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0625]ii)轻链，其包括：[0626]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0627](b)10mm至100mm组氨酸；[0628](c)30mm至100mmnacl；[0629](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0630](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0631]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0632]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0633](a)抗pvrig抗体，其包含：[0634]i)重链，其包括：[0635]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0636]ii)轻链，其包括：[0637]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0638](b)约25mm组氨酸；[0639](c)约60mmnacl；[0640](d)约100mml-精氨酸；以及[0641](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0642]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0643]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0644](a)抗pvrig抗体，其包含：[0645]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0646]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0647](b)10mm至100mm组氨酸；[0648](c)30mm至100mmnacl；[0649](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0650](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0651]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0652]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0653](a)抗pvrig抗体，其包含：[0654]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0655]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0656](b)约25mm组氨酸；[0657](c)约60mmnacl；[0658](d)约100mml-精氨酸；以及[0659](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0660]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0661]3.用制剂实施方案进行的选择性组合治疗[0662]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0663](a)抗pvrig抗体，其包含：[0664]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0665]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0666](b)10mm至100mm组氨酸；[0667](c)30mm至100mmnacl；[0668](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0669](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0670]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0671]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0672](a)抗pvrig抗体，其包含：[0673]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0674]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。[0675](a)抗pvrig抗体；[0676](b)约25mm组氨酸；[0677](c)约60mmnacl；[0678](d)约100mml-精氨酸；以及[0679](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0680]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0681]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0682](a)抗pvrig抗体，其包含：[0683]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0684]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0685](b)10mm至100mm组氨酸；[0686](c)30mm至100mmnacl；[0687](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0688](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0689]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0690]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0691](a)抗pvrig抗体，其包含：[0692]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0693]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0694](b)约25mm组氨酸；[0695](c)约60mmnacl；[0696](d)约100mml-精氨酸；以及[0697](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0698]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0699]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0700](a)抗pvrig抗体，其包含：[0701]i)重链，其包括：[0702]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0703]ii)轻链，其包括：[0704]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0705](b)10mm至100mm组氨酸；[0706](c)30mm至100mmnacl；[0707](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0708](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0709]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0710]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0711](a)抗pvrig抗体，其包含：[0712]i)重链，其包括：[0713]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0714]ii)轻链，其包括：[0715]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0716](b)约25mm组氨酸；[0717](c)约60mmnacl；[0718](d)约100mml-精氨酸；以及[0719](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0720]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0721]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0722](a)抗pvrig抗体，其包含：[0723]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0724]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0725](b)10mm至100mm组氨酸；[0726](c)30mm至100mmnacl；[0727](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0728](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0729]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0730]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0731](a)抗pvrig抗体，其包含：[0732]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0733]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0734](b)约25mm组氨酸；[0735](c)约60mmnacl；[0736](d)约100mml-精氨酸；以及[0737](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0738]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0739]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0740](a)抗pvrig抗体，其包含：[0741]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0742]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0743](b)10mm至100mm组氨酸；[0744](c)30mm至100mmnacl；[0745](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0746](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0747]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0748]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0749](a)抗pvrig抗体，其包含：[0750]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0751]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。[0752](b)约25mm组氨酸；[0753](c)约60mmnacl；[0754](d)约100mml-精氨酸；以及[0755](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0756]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0757]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0758](a)抗pvrig抗体，其包含：[0759]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0760]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0761](b)10mm至100mm组氨酸；[0762](c)30mm至100mmnacl；[0763](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0764](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0765]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0766]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0767](a)抗pvrig抗体，其包含：[0768]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0769]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0770](b)约25mm组氨酸；[0771](c)约60mmnacl；[0772](d)约100mml-精氨酸；以及[0773](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0774]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0775]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0776](a)抗pvrig抗体，其包含：[0777]i)重链，其包括：[0778]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0779]ii)轻链，其包括：[0780]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0781](b)10mm至100mm组氨酸；[0782](c)30mm至100mmnacl；[0783](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0784](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0785]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0786]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0787](a)抗pvrig抗体，其包含：[0788]i)重链，其包括：[0789]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0790]ii)轻链，其包括：[0791]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0792](b)约25mm组氨酸；[0793](c)约60mmnacl；[0794](d)约100mml-精氨酸；以及[0795](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0796]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0797]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0798](a)抗pvrig抗体，其包含：[0799]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0800]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0801](b)10mm至100mm组氨酸；[0802](c)30mm至100mmnacl；[0803](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0804](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0805]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0806]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0807](a)抗pvrig抗体，其包含：[0808]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0809]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0810](b)约25mm组氨酸；[0811](c)约60mmnacl；[0812](d)约100mml-精氨酸；以及[0813](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0814]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0815]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0816](a)抗pvrig抗体，其包含：[0817]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0818]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0819](b)10mm至100mm组氨酸；[0820](c)30mm至100mmnacl；[0821](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0822](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0823]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0824]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0825](a)抗pvrig抗体，其包含：[0826]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0827]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。[0828](b)约25mm组氨酸；[0829](c)约60mmnacl；[0830](d)约100mml-精氨酸；以及[0831](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0832]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0833]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0834](a)抗pvrig抗体，其包含：[0835]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0836]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0837](b)10mm至100mm组氨酸；[0838](c)30mm至100mmnacl；[0839](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0840](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0841]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0842]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0843](a)抗pvrig抗体，其包含：[0844]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0845]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0846](b)约25mm组氨酸；[0847](c)约60mmnacl；[0848](d)约100mml-精氨酸；以及[0849](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0850]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0851]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0852](a)抗pvrig抗体，其包含：[0853]i)重链，其包括：[0854]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0855]ii)轻链，其包括：[0856]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0857](b)10mm至100mm组氨酸；[0858](c)30mm至100mmnacl；[0859](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0860](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0861]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0862]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0863](a)抗pvrig抗体，其包含：[0864]i)重链，其包括：[0865]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0866]ii)轻链，其包括：[0867]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0868](b)约25mm组氨酸；[0869](c)约60mmnacl；[0870](d)约100mml-精氨酸；以及[0871](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0872]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0873]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0874](a)抗pvrig抗体，其包含：[0875]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0876]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0877](b)10mm至100mm组氨酸；[0878](c)30mm至100mmnacl；[0879](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0880](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0881]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0882]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0883](a)抗pvrig抗体，其包含：[0884]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0885]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0886](b)约25mm组氨酸；[0887](c)约60mmnacl；[0888](d)约100mml-精氨酸；以及[0889](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0890]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0891]实施例[0892]实施例1：pvrig抗体制剂测试[0893]向在每种缓冲液(a和b)中配制的pvrig抗体中掺入相应的赋形剂，以创建图6中列出的20种条件。每种制剂均用制剂id指代。[0894]使配制的材料经受图7a至图7b中的应力条件和储存条件。[0895]制剂研究程序步骤[0896]取样要求[0897]对于每种条件，总共需要两个小瓶来进行测试，还需要一个额外的备用小瓶。labchip(还原和非还原)、cief、浓度(a280nm)、效价测定和cps下的sec-hplc分析需要一个小瓶。视觉外观和mfi分析需要另一个小瓶。除用于mfi和外观测试的样品外，在指定的时间点取出适当的样品并在《-60℃下冷冻，直至开始分析。mfi和外观测试在取出样品后立即进行。[0898]从储存在2至8℃下的小瓶库存中取出20种配制样品的零时间(t0)样品并在《-60℃下冷冻直至分析(或者在外观和mfi测试的情况下立即分析)。[0899]储存在《-60℃下的冷冻/解冻研究[0900]对于每个循环，将每种制剂的三个小瓶(总共60个小瓶)储存在《-60℃下。在最少16小时之后，将每种制剂的全部三个小瓶从《-60℃的储存条件中取出(总共60个小瓶)，并使其升温至室温维持3至5小时，直至解冻。[0901]在置于冷冻器中进行第3个循环之后，未在室温下将所述三个小瓶解冻，直到准备好开始测试。然后，在分析之前将样品置于室温下。[0902]如本实施例中所述对样品进行测定。[0903]搅动[0904]将来自20种制剂中的每一种制剂的三个小瓶(总共60个小瓶)放置并固定于在室温下以约200rpm旋转的振荡器上。搅动小瓶不少于24小时且不超过48小时。所有小瓶均冷冻储存在《-60℃下直至分析，mfi和外观测试除外，其立即进行。在分析之前将样品平衡至室温。[0905]如本实施例中所述对样品进行测定。[0906]2–8℃储存8周(在0、2、4和8周测试)[0907]从20种制剂中的每一种制剂取出12个小瓶(总共240个小瓶，包括t0小瓶)并储存在2-8℃下。立即分析t0时的两个小瓶的mfi和外观。将所有其他样品均标记上温度和时间点，并在《-60℃下冷冻储存直至分析。在分析之前将样品置于室温下。[0908]在每个后续的时间点，从2-8℃的储存条件中取出每种制剂的三个小瓶，标记上温度和时间点并在《-60℃下冷冻储存直至分析，mfi和外观测试除外，其立即进行。在分析之前将样品置于室温下。[0909]如本实施例中所述对样品进行测定。[0910]环境温度储存(25℃)4周(在2周和4周测试)[0911]从20种制剂中的每一种制剂取出6个小瓶(总共120个小瓶)并储存在环境温度(25℃)下。[0912]在每个时间点，从环境温度储存条件中取出每种制剂的三个小瓶，标记上温度和时间点并在《-60℃下冷冻直至分析，mfi和外观测试除外，其立即进行。在分析之前将样品置于室温下。[0913]如本实施例中所述对样品进行测定。[0914]40℃储存2周(在1周和2周测试)[0915]从20种制剂中的每一种制剂取出6个小瓶(总共120个小瓶)并储存在40℃下。[0916]在每个时间点，从40℃储存条件中取出每种制剂的三个小瓶，标记上温度和时间点并在《-60℃下冷冻储存直至分析，mfi和外观测试除外，其立即进行。在分析之前将样品置于室温下。[0917]如本实施例中所述对样品进行测定。[0918]测试计划和时间表[0919]对于每种制剂条件，都进行了取样和测试。[0920]结果[0921]在整个研究中提供了来自每种制剂和每个时间点的所有数据，并呈现在图8至图78中。结果在本实施例中讨论。评估每种制剂并与所研究的条件进行比较。[0922]这些图提供了被编译和分析的关键测定结果的图形表示。为确定适当的制剂而分析的关键测定是sec、cief和mfi。在整个研究中用sec监测高分子量物质和低分子量物质(图11、图18、图25、图32、图39、图46、图53、图60、图67和图74)。在整个研究中获得cief结果(图12、图19、图26、图33、图40、图47、图54、图61、图68和图75)。最后，用mfi监测每ml中各种尺寸颗粒的数目(图13、图20、图27、图34、图41、图48、图55、图62、图69和图76)。[0923]讨论[0924]a280和外观分析[0925]a280(通过solovpe获得)和外观测试跨时间点和制剂未显示显著变化，因此不用于确定最终制剂。[0926]在冷冻/解冻分析期间，solovpe跨所有不同的制剂产生了超出仪器规格的不同浓度。取出备用小瓶并重复该分析。然而，分析仍示出不同的结果。因此，使用320nm的光散射校正对相同的样品进行重复分析。a280结果示出的可变性小得多(图34)。冷冻/解冻数据表明，该产品在反复的冷冻/解冻之后可能有必要进行320nm校正。其他条件没有产生这种可变性。由于该产品将经历长期稳定性研究，因此，当solovpe用于浓度测定时，将要求该产品使用320nm校正。[0927]结合测定分析[0928]进行了对结合测定的评估，但是该结合测定跨条件或制剂未显示活性的显著变化。观察到的变化在方法的可变性之内。因此，该方法表明该分子在结合活性方面是稳定的。该方法在作出有关制剂的决定的过程中不是关键的测定。[0929]labchip分析[0930]对labchip数据的评估表明，igg纯度和hc lc百分比跨时间点和条件相当稳定。igg纯度百分比在96％至97％的范围内，并且hc lc百分比在98％至100％的范围内。由于跨时间点所述结果没有显著变化，因此该方法不用于确定制剂。[0931]cief分析[0932]在由cief分析生成在40℃下保持1周的结果后，发现在制剂a、b9和b10中存在附加的微量酸性物质。这导致在研究中的该点处从建议中去除这些制剂。然而，在该时间点之后，所有加速条件以及在2-8℃下保持4周的时间点和更长的时间均示出存在不同量的这种微量物质。因此，在决定适当的制剂时，在整个加速条件下监测该微量物质的稳定性。[0933]mfi分析[0934]蛋白质可以响应于应激条件(诸如热、冷冻/解冻循环和搅动)而形成亚可见颗粒。最佳制剂能够使蛋白质稳定化以抵抗这些应激条件并防止颗粒形成。使用mfi来评估在应激条件下在不同制剂中的不同尺寸范围(《2μm、《5μm、《10μm和《25μm)中的颗粒计数。评估mfi数据，以基于在所有时间点处、所有条件下和所有制剂中每毫升生成最低量的颗粒(针对所有颗粒尺寸)来选择适当的制剂。[0935]sec分析[0936]sec数据示出了在所有时间点处和所有条件下的hmw；然而，它保持稳定在约1％。lmw存在于加速条件下以及在2至8℃下保持8周的时间点处。在40℃条件下，从第1周至第2周，lmw确实从约1％增加至3％。该物质将在整个程序中进行监测，随后应当通过进一步的表征分析来鉴定。在决定适当的制剂时，评估了lmw和hmw跨时间点和条件的稳定性。[0937]结论[0938]根据该数据，确定被指定为b4的缓冲液(25mm组氨酸、60mmnacl、100mml-精氨酸、0.01％ps80、ph6.5)将是最终制剂。该制剂具有一致的sec结果，且hmw和lmw低。此外，mfi数据显示每ml中所有颗粒尺寸的颗粒量均较低。labchip数据显示，当与t0相比时，制剂b4中的igg纯度和hc lc百分比是稳定的。因此，在该缓冲液中配制了毒理学批料。[0939]实施例2：pvrig抗体制剂[0940]输注用溶液的描述和组成[0941]该制剂作为无菌不含防腐剂的液体剂型以20mg/ml的浓度提供，其置于配备有灰色溴化丁基橡胶塞和铝翻盖卷边的10ri型透明硼硅酸盐玻璃小瓶中。将小瓶填充至10ml的目标体积。在-20℃下冷冻储存和运输该制剂。在使用之前，将小瓶在环境温度下解冻，通过温和的涡旋进行混合。为了施用于患者，用0.9％氯化钠稀释该制剂。[0942]容器封闭系统[0943]存在用于所述制剂的单个容器封闭系统，其由10ri型透明硼硅酸盐玻璃小瓶、20mm溴化丁基橡胶塞和20mm铝翻盖卷边组成。[0944]所述制剂通过解冻与合并药物物质，之后进行0.22μm无菌过滤并填充到vetter的无菌10r玻璃小瓶中来生产。[0945]有关每小瓶单位(10ml)标称量的该药物产品的制剂组分和定量组成呈现在下表1中(还可参见图6至图77中的b4)。[0946]表1：组成[0947][0948]基于净填充重量将足够多的体积填充到小瓶中，以确保10ml的可抽取体积。[0949]实施例3：在晚期实体肿瘤患者中评估抗pvrig抗体的1期研究。[0950]背景：[0951]对于用检查点抑制剂治疗后难治或复发的患者(pt)的治疗(tx)存在高度未满足的医疗需求。迫切需要具有能够活化t细胞并在该预治疗患者群体中显示抗肿瘤活性的新作用机制的较新的检查点疗法。cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)是新型的同类首创人源化igg4单克隆抗体，其以高亲和力结合pvrig(含有脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域的蛋白质)，从而阻断pvrig与其配体pvrl2的相互作用。pvrig和pvrl2都是dnam轴的一部分，tigit和pd1也是。对pvrig的抑制导致t细胞和nk细胞的活化增强，并且pvrig在小鼠肿瘤模型中导致肿瘤生长抑制。我们假设cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)在用检查点抑制剂预治疗的患者中将显示抗肿瘤活性。[0952]方法：[0953]本实施例描述了在晚期实体肿瘤患者中正在进行的开放标签首次人用1期研究。本研究的初始部分(臂a)将评估用单患者队列针对初始4然后3 3设计每3周一次静脉内施用的cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)单一疗法的递增剂量。关键纳入标准：年龄≥18岁，组织学上证实为局部晚期/转移性实体恶性肿瘤，并且已用尽可用的标准疗法，ecog0-1，允许使用先前的抗pd-1、抗pd-l1、抗ctla-4、ox-40、cd137。[0954]关键排除标准：在过去2年中需要全身性治疗的活动性自体免疫性疾病，症状性间质性或炎性肺病，未经处理的或症状性中枢神经系统转移。主要目标是cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)的安全性和耐受性，如通过不良事件(ae)发生率和剂量限制毒性(21天dlt窗口)所测量的；cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)的药代动力学；以及鉴定最大耐受剂量和/或推荐扩展剂量。次要目标是表征cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)的免疫原性和初步抗肿瘤活性。[0955]统计学考虑：按照ctcaev4.03分级的ae，按照recistv1.1分级的反应。对所有研究目标的分析将是描述性的和假设生成的。在单患者队列中一直未观察到dlt。本次提交时正在对入选到队列5中的患者进行评价。[0956]实施例4：在晚期实体肿瘤患者中评估抗pvrig单一疗法和与纳武单抗结合的1期研究[0957]背景：[0958]cha.7.518.1.h4(s241p)是脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域(pvrig)的新型同类首创检查点抑制剂。它抑制pvrig与其配体pvrl2的结合。纳武单抗是一种获准用于晚期恶性肿瘤患者的抗pd-1(纳武单抗包装说明书。http://packageinserts.bms.com/pi/pi_opdivo.pdf.07/22/2019访问)。已证明由pvrl2、tigit和dnam组成的dnam信号传导轴在调节t细胞/nk细胞的活性中起作用。pd-1抑制剂还通过调控dnam活化而在该轴中起重要作用。在临床前实验中，已证明单独地以及与pd-1抑制相结合地阻断pvrig导致肿瘤微环境中t细胞的活化，从而产生抗肿瘤免疫反应和肿瘤生长抑制。对于在用批准的免疫检查点抑制剂(ici)治疗后复发的患者中作为单一疗法并且与批准的ici结合以加深临床反应的新型ici存在高度未满足的医疗需求。尽管不受理论的束缚，但假设cha.7.518.1.h4(s241p)将是安全和可耐受的，并且作为单一疗法以及与纳武单抗结合用于r/r实体肿瘤患者中时，显示初步抗肿瘤活性。之前已报道过，采用cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法时最高至剂量水平6一直未报告dlt(aphaseistudyevaluatingcha.7.518.1.h4(s241p)inpatientswithadvancedsolidtumors.jclinoncol37,2019(增刊；摘要tps2657))。[0959]方法：[0960]正在进行的p1剂量递增研究，其使用单患者队列和cha.7.518.1.h4(s241p)的3 3研究设计，作为单一疗法每3周一次静脉内施用，以及与纳武单抗结合每3周一次静脉内施用360mg。关键纳入标准：年龄≥18岁，组织学上证实为晚期实体肿瘤，并且已用尽所有可用的标准疗法，ecog0-1，允许使用先前的抗pd-1、抗pd-l1、抗ctla-4、ox-40、cd137。关键排除标准：在过去2年中需要全身性治疗的活动性自体免疫性疾病，症状性间质性或炎性肺病，未经处理的或症状性cns转移。主要目标：cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法和与纳武单抗结合的安全性和耐受性，其通过ae发生率和dlt(21天窗口)来测量；cha.7.518.1.h4(s241p)的药代动力学；以及鉴定单一疗法/与纳武单抗结合的最大耐受剂量和/或推荐扩展剂量。次要目标：表征cha.7.518.1.h4(s241p)与纳武单抗结合使用的免疫原性和初步抗肿瘤活性。统计学考虑：按照ctcaev4.03分级的ae，按照recistv1.1分级的反应。对研究目标的分析是描述性的和假设生成的。[0961]结果：[0962]在该提交日期，最高至cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法的剂量水平7以及与纳武单抗结合的cha.7.518.1.h4(s241p)的剂量水平1一直未观察到dlt。[0963]结论：[0964]正在对所有患者进行安全性和耐受性的评价。更新的结果将在整个临床试验中进行分析。[0965]实施例5：cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法在晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性的1期研究[0966]背景：[0967]cha.7.518.1.h4(s241p)是脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域(pvrig)的新型同类首创免疫检查点抑制剂(ici)[1]。它抑制pvrig与其配体pvrl2的结合。pvrig是调节t细胞/nk细胞活性的dnam/tigit信号传导轴的成员。在临床前实验中，我们已证明单独的以及与抗pd-1和/或tigit阻断剂结合的pvrig抑制导致肿瘤微环境中的t细胞活化，从而产生抗肿瘤免疫反应和肿瘤生长抑制[1]。尽管ici彻底改变了癌症治疗，但仍迫切需要开发针对用ici治疗后难治或复发的患者的治疗方法。设计该研究是为了显示cha.7.518.1.h4(s241p)是安全的和可耐受的，并证明初步抗肿瘤活性。[0968]方法：[0969]进行了利用混合加速和3 3研究设计的cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法1a期剂量递增，以确定安全性和耐受性、评价药代动力学(pk)和药效学、确定推荐的2期剂量，以及评估cha.7.518.1.h4(s241p)的初步抗肿瘤活性。标准护理治疗失败的体能状态ecog为0-1并且具有晚期实体肿瘤的患者有资格纳入。允许使用先前的ici。每3周静脉内施用0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10mg/kg的cha.7.518.1.h4(s241p)，直至进展、不可耐受的毒性，或者研究者或患者自行决定停止。根据ctcaev4.03报告不良事件，并且使用recistv1.1评估抗肿瘤活性。在21天窗口内评估剂量限制毒性(dlt)。[0970]结果：[0971]cha.7.518.1.h4(s241p)剂量递增期间共有13名患者入选和接受治疗，包括6名转移性结直肠癌(crc)患者、5名微卫星稳定状态(mss)患者和1名未知患者。患者用7种先前抗癌疗法的中位数(范围2-15)过度预治疗。最高至10mg/kg的cha.7.518.1.h4(s241p)剂量水平一直未报告dlt。最常见的毒性是疲劳(8％)、腹痛(6％)。可能的免疫相关不良事件：在2名患者中观察到升高的tsh和皮疹。总共7/13的患者(54％)维持病情稳定(sd)的最佳反应≥12周(13.6至43周)，包括5/6(83％)的crc患者。5名患者继续接受研究治疗。在≥1mg/kg的cha.7.518.1.h4(s241p)剂量下证实了外周pvrig受体占有率(≥90％)，并且pk曲线支持每3周一次静脉内给药。[0972]结论：[0973]cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法在接受过多种先前抗癌疗法的患者群体中表现出可接受的安全性和耐受性分布，以及初步抗肿瘤活性。[0974]参考文献：[0975]1.spencerl,oferl等人，discoveryofcom701,atherapeuticantibodytargetingthenovelimmunecheckpointpvrig,forthetreatmentofcancer.jclinoncol.2017；(增刊；摘要3074)。[0976]实施例6：来自cha.7.518.1.h4(s241p)在晚期实体肿瘤患者中正在进行的1期试验的数据[0977]cha.7.518.1.h4(s241p)耐受性良好，且未观察到剂量限制毒性。[0978]在本研究的剂量递增臂中，在已过度预治疗的患者群体中观察到抗肿瘤活性的初始信号。[0979]来自cha.7.518.1.h4(s241p)(其为同类首创抗pvrig抗体)在晚期实体肿瘤患者中正在进行的1期剂量递增研究的初步结果。cha.7.518.1.h4(s241p)耐受性良好，且没有剂量限制毒性。另外，cha.7.518.1.h4(s241p)在入选该研究的已过度预治疗的患者群体中表现出抗肿瘤活性的初始信号。[0980]cha.7.518.1.h4(s241p)脱颖而出的安全性分布和初始抗肿瘤活性令人鼓舞。该部分试验的主要目的是测试cha.7.518.1.h4(s241p)在全人群群体中的安全性和耐受性，以及在难以治疗的患者(包括微卫星稳定结直肠癌(mss-crc)患者)中的抗肿瘤活性早期信号。我们期待在卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌和肺癌患者中启动我们的生物标志物驱动的cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法扩展队列。cha.7.518.1.h4(s241p)可以在这些适应症中扩展检查点抑制剂景观图，这是我们根据对pvrig生物途径的理解而选择的。[0981]考虑到对目前可用的疗法无反应或目前可用的疗法难治的晚期癌症患者的数量，迫切需要将癌症免疫疗法药物的范围扩展至更广泛的患者群体。cha.7.518.1.h4(s241p)的抗肿瘤活性初始信号令人鼓舞，特别是考虑到其中大多数患者是用先前的疗法难治的已过度预治疗的全人群患者群体。在这种难以治疗的患者群体中观察到剂量-反应关系的趋势，另外，在六名mss结直肠癌患者中的五名中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性信号，其中mss结直肠癌是一种具有挑战性的适应症，其通常对目前的免疫检查点阻断剂无反应。[0982]所报告的数据来自正在进行的1期开放标签剂量递增研究的单一疗法臂，并且包括每3周以0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10mg/kg的剂量水平静脉内施用的前6个队列(n＝13)。[0983]主要发现：[0984]cha.7.518.1.h4(s241p)直到10mg/kg均耐受性良好，且未观察到剂量限制毒性。[0985]在采用七种先前抗癌疗法的中位数(范围为2至15)的情况下，13名患者中有9名(69％)报告了病情稳定(sd)最佳时间点反应/疾病控制率。[0986]所有的crc患者(n＝6)均处于微卫星稳定状态，5/6的患者(83％)具有病情稳定最佳时间点反应。[0987]药代动力学分布支持每3周一次静脉内给药。[0988]在cha.7.518.1.h4(s241p)≥1mg/kg时，证实外周pvrig受体占有率大于或等于90％。[0989]有3名患者仍在接受采用cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法的研究治疗。[0990]以每4周一次20mg/kg入选cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法剂量正在进行中。[0991]关于cha.7.518.1.h4(s241p)1期研究[0992]cha.7.518.1.h4(s241p)的1期开放标签临床试验被设计成评价在晚期实体肿瘤患者中施用递增剂量的cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法以及与bristol-myerssquibb的结合施用的安全性和耐受性。此外，次要终点包括cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法以及cha.7.518.1.h4(s241p)与opdivo结合在具有所选择的肿瘤类型(包括非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌和子宫内膜癌)的患者中的初步抗肿瘤活性、药代动力学和药效学。预期入选大约140名患者的1期研究目前正在美国招募。附加信息可在www.clinicaltrials.gov处获得(ntc03667716)。[0993]实施例7：cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法在晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性的1期研究[0994]背景[0995]cha.7.518.1.h4(s241p)是由compugen的计算发现程序发现的脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域(pvrig)的新型同类首创免疫检查点抑制剂(ici)[1]。它抑制pvrig与其配体pvrl2的结合。[0996]pvrig是调节tmk细胞活性的dnam/tigit信号传导轴的成员。[0997]在临床前实验中，我们已证明pvrig抑制导致肿瘤微环境中的t细胞活化，从而产生抗肿瘤免疫反应和肿瘤生长抑制[2]。[0998]迫切需要开发针对用目前的ici治疗后难治或复发的患者的治疗方法。[0999]我们假设cha.7.518.1.h4(s241p)将是安全和可耐受的，并且作为单一疗法在晚期实体肿瘤患者中显示初步抗肿瘤活性。[1000]关键合格性标准[1001]纳入[1002]·年龄≥18岁[1003]·组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体恶性肿瘤，并且已用尽所有可用的标准疗法或不是可用标准疗法的候选者[1004]·ecog体能状态0-1[1005]·允许使用先前的免疫检查点抑制剂[1006]·血液功能、肝功能和肾功能充分[1007]排除[1008]·症状性间质性肺病或炎性局限性肺炎[1009]·未经处理的或症状性中枢神经系统转移[1010]·导致免疫疗法治疗中止的免疫相关事件史[1011]结果[1012]在评估的cha.7.518.1.h4(s241p)剂量范围(0.01-10mg/kg)中未报告剂量限制毒性。[1013]没有报告由于不良事件而导致的治疗中止。[1014]大部分teae为g1-2。[1015]·常见的teae为疲劳(46％)、恶心(31％)和焦虑(23％)—均为g1-2；疾病进展为g5(23％)[1016]·可能的免疫相关不良事件是皮疹(g1)和实验室发现tsh升高(g1)。[1017]5/13的患者报告了严重不良事件。[1018]·在3名患者中，sae是由于疾病进展引起的。[1019]所有患者在进入研究时都患有iv期疾病，并且8/13(62％)在入选本研究之前，pd对最后一次先前疗法具有最佳反应(即，难治性疾病)。[1020]·5/8的患者(63％)具有sd最佳时间点反应，1/5的患者证实sd，并且2名患者正在进行研究治疗。[1021]9/13的患者(69％)报告了sd最佳时间点反应/疾病控制率。[1022]结直肠癌是以6/13的患者入选的最常见肿瘤类型，所有6名患者均处于微卫星稳定状态(mss-crc)。[1023]·疾病控制率(sd)为5/6的crc患者(83％)。[1024]·4/6的crc患者(67％)证实sd(第12周)。[1025]·在mss-crc患者中使用派姆单抗的历史数据为11％的dcr，以及在第12周出现sd最佳时间点反应[3]。[1026]所有3名具有crc-kras突变的入选患者均具有sd最佳时间点反应；2/3证实sd。[1027]cha.7.518.1.h4(s241p)暴露剂量与重复给药成比例。[1028]外周cha.7.518.1.h4(s241p)受体占有率：mg/kg，每3周一次静脉内施用。[1029]结论[1030]cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法耐受性良好。[1031]疾病控制率—9/13的患者(69％)[1032]在难以治疗的mss-crc和具有kras突变的crc患者中的抗肿瘤活性信号[1033]·4/6的mss-crc患者(67％)证实sd。[1034]·2/3具有crc-kras突变的患者证实sd。[1035]以下患者中的抗肿瘤反应信号：[1036]·患有先前治疗难治性疾病的患者[1037]·之前用ici治疗的患者[1038]剂量-反应关系的趋势[1039]cha.7.518.1.h4(s241p)暴露剂量成比例允许每3周一次静脉内给药[1040]外周受体占有率为90％，mg/kg，每3周一次静脉内施用cha.7.518.1.h4(s241p)[1041]2名患者继续接受研究治疗[1042]研究入选正在臂a(cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法)和臂b(cha.7.518.1.h4(s241p)与纳武单抗结合)中进行。[1043]研究nct03667716与bristol-myerssquibb合作进行。[1044]参考文献[1045]1.whelans,ophire等人，pvrigandpvrl2areinducedincancerandinhibitcd8 t-cellfunction.cancerimmunolres.2019年2月；7(2):257-268。[1046]2.murterb,panx等人，mousepvrighascd8 tcell-specificcontributoryfunctionsanddampensantitumorimmunity.cancerimmunolres.2019年2月；7(2):244-256。[1047]3.ledt,uramjn,wangh等人，nengljmed.pd-1blockadeintumorswithmismatch-repairdeficiency.2015年6月25日；372(26):2509-20。[1048]实施例8：在晚期实体肿瘤患者中cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法和与纳武单抗结合的1期研究。[1049]背景[1050]cha.7.518.1.h4(s241p)是新型的同类首创人源化igg4单克隆抗体，其以高亲和力结合含有脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域的蛋白质(pvrig)，从而阻断pvrig与其配体pvrl2的相互作用[1]。[1051]纳武单抗是一种获准用于患有几种恶性肿瘤的患者的抗pd-1抗体[2]。[1052]pd-1抑制剂通过调控dnam活化而在该轴中起重要作用[3]。[1053]在临床前实验中，我们已证明单独的以及与抗pd-1结合的pvrig抑制导致肿瘤微环境中的t细胞活化，从而产生抗肿瘤免疫反应和肿瘤生长抑制[1]。[1054]尽管ici彻底改变了癌症治疗，但仍迫切需要开发针对用ici治疗后难治或复发的患者的治疗方法。[1055]我们假设cha.7.518.1.h4(s241p)在r/r实体肿瘤患者中将是安全和可耐受的，并且显示抗肿瘤活性。[1056]方法[1057]nct03667716是在r/r实体肿瘤患者中正在进行的开放标签首次人用1期研究。[1058]我们在本研究的初始部分报告了对递增剂量的每3周一次静脉内施用cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法以及与纳武单抗结合每3周一次静脉内施用360mg的安全性和耐受性的评估。[1059]主要结果量度[1060]评估cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合在晚期实体肿瘤患者中的安全性分布[1061]按照ctcaev4.03分级的不良事件和剂量限制毒性(21天dlt窗口)的发生率[1062]确定最大耐受剂量和/或推荐扩展剂量[1063]表征cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合的pk分布[1064]次要结果量度[1065]表征cha.7.518.1.h4(s241p)单独使用时和与纳武单抗结合时的免疫原性[1066]按照recistv1.1评估cha.7.518.1.h4(s241p)与纳武单抗结合时(仅限1b期)的反应的初步抗肿瘤活性[1067]探索性结果量度[1068]评估cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法的初步抗肿瘤活性[1069]评价dnam轴成员与临床结果的任何关联[1070]探索cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法以及与纳武单抗结合在血液中介导的pd作用的证据[1071]关键纳入标准[1072]年龄≥18岁[1073]组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体恶性肿瘤，并且已用尽所有可用的标准疗法或不是可用标准疗法的候选者[1074]ecog体能状态0-1[1075]允许使用先前的抗pd-1、抗pd-l1、抗ctla-4、ox-40、cd137[1076]血液功能、肝功能和肾功能充分[1077]关键排除标准[1078]在首次剂量的cha.7.518.1.h4(s241p)之前的过去2年中需要全身性治疗的活动性自体免疫性疾病[1079]症状性间质性肺病或炎性局限性肺炎[1080]未经处理的或症状性中枢神经系统转移[1081]导致免疫疗法治疗中止的免疫相关事件史[1082]应计信息[1083]在第7个cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法剂量水平和较早剂量水平(红框)中未观察到剂量限制毒性。[1084]在第3个cha.7.518.1.h4(s241p) 纳武单抗剂量水平和较早剂量水平(绿框)中未观察到剂量限制毒性。[1085]截至本文稿发布之日，第8个cha.7.518.1.h4(s241p)单剂量和第4个cha.7.518.1.h4(s241p) 纳武单抗剂量水平以每4周一次静脉内施用的时间表开放入选。[1086]研究nct03667716与bristol-myerssquibb合作进行。[1087]参考文献[1088]spencerl,oferl等人，discoveryofcom701,atherapeuticantibodytargetingthenovelimmunecheckpointpvrig,forthetreatmentofcancer.jclinoncol.2017；(增刊；摘要3074)[1089]nivolumabpackageinsert.http://packageinserts.bms.com/pi/pi_opdivo.pdf.访问时间：07/22/2019。[1090]wangb,zhangw等人，combinationcancerimmunotherapytargetingpd-1andgitrcanrescuecd8 tcelldysfunctionandmaintainmemoryphenotype.sci.immunol.2018年11月2日，3(29)。[1091]实施例9：cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合在晚期恶性肿瘤患者中显示抗肿瘤活性[1092]背景[1093]简介：[1094]cha.7.518.1.h4(s241p)是新型的同类首创免疫检查点抑制剂(ici)，其以高亲和力结合含有脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域的蛋白质(pvrig)，从而阻断pvrig与其配体pvrl2的相互作用，并且通过dnam/tigit轴调节t细胞/nk细胞的活性。在临床前实验中，单独抑制pvrig以及与抗pd1和/或tigit结合抑制pvrig导致肿瘤生长抑制和微环境中t细胞的活化，从而产生抗肿瘤反应。[1095]方法：[1096]共有28名患有多种癌症类型的患者(臂a/b16/12)入选(包括所有可用的标准疗法均失败的患有多种肿瘤类型的患者)。臂a中的16名患者(cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法剂量递增)和臂b中的12名患者(cha.7.518.1.h4(s241p)与纳武单抗结合，剂量递增)。混合加速(臂a中的前4个剂量队列)和3 3研究设计(臂a中的队列5-8和臂b中的所有队列)。标准护理治疗失败的体能状态ecog为0-1并且具有晚期或转移性实体肿瘤的患者符合条件。允许使用先前的ici。在臂a中，患者接受cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法：0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10mg/kg(全部每3周一次静脉内施用)和20mg/kg(每4周一次静脉内施用)。在臂b中，患者接受0.3、1或3mg/kg的cha.7.518.1.h4(s241p)加上纳武单抗360mg，每3周一次静脉内施用(3名患者/剂量队列)，并且3名患者接受10mg/kg加上纳武单抗480mg，每4周一次静脉内施用。根据ctcaev4.03报告治疗突发不良事件(teae)，并且根据recistv1.1报告反应。在21天或28天窗口(分别针对3周或4周给药时间表)内评估剂量限制毒性(dlt)。数据截止日期为2020年1月23日。[1097]结果：[1098]先前抗癌疗法的中位数为：臂a，7(范围2至15)；臂b，5(范围2至9)。在任一个剂量队列中均一直未报告dlt。治疗耐受性良好，没有受试者由于毒性而中止治疗，臂a中最常见的teae为疲劳(46％)、恶心(31％)和焦虑(23％)–均为g1-2。在臂b中，≥4名患者出现贫血、下肢浮肿、皮疹和疲劳，大多数为1-2级(88％)。在臂a 臂b中：部分缓解(pr) 病情稳定(sd)为57％(16/28)。值得注意的是：臂a(cha.7.518.1.h4(s241p)，20mg/kg，每4周一次静脉内施用)：在持续进行治疗》15周的原发性腹膜癌患者中证实sd。臂b：在施加cha.7.518.1.h4(s241p)0.3mg/kg加上纳武单抗的mss-crc患者中未证实pr。在入选于臂a的第八和最后一个剂量队列中的微卫星稳定原发性腹膜癌患者中证实部分缓解；该患者继续接受研究治疗(超过15周)。[1099]每3周一次静脉内施用360mg，治疗持续进行》34周。[1100]共有11/28的患者仍在接受研究治疗，包括3名未达到首次成像评价的患者。对于两个治疗臂，28名患者中有16名(57％)报告了部分缓解和病情稳定时间点反应/疾病控制率。[1101]结论：[1102]cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合在多种已过度预治疗的晚期或转移性实体肿瘤患者中耐受性良好。cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合在难以治疗的肿瘤类型(原发性腹膜癌、微卫星稳定原发性腹膜癌(mss原发性腹膜癌或mss-ppc)和微卫星稳定结直肠癌(mss-crc))中用客观反应显示令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。[1103]实施例10：cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合在晚期恶性肿瘤患者中显示抗肿瘤活性。[1104]简介：[1105]对于用检查点抑制剂治疗后难治或复发的患者的治疗存在高度未满足的医疗需求。[1106]抑制含有脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域的蛋白质(pvrig)导致t细胞和nk细胞的活化增强，并且导致小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长抑制(spencerl、oferl等人，discoveryofcom701,atherapeuticantibodytargetingthenovel.immunecheckpointpvrig,forthetreatmentofcancer.jclinoncol.2017；(增刊；摘要3074))。[1107]cha.7.518.1.h4(s241p)是新型的同类首创人源化igg4单克隆抗体，其以高亲和力结合pvrig，从而阻断pvrig与其配体pvrl2的相互作用。[1108]先前的数据支持cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法的初步抗肿瘤活性(dumbravae、flemingg、hamiltone等人，journalforimmunotherapyofcancer2019,7(增刊1)：p421.sitc，2019年11月)。[1109]本发明的数据提供了关于cha.7.518.1.h4(s241p)与纳武单抗结合(臂b)的初步安全性和抗肿瘤活性的数据，并且我们提供了cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法剂量队列(臂a)中的数据更新。[1110]cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合耐受性良好并具有可管理的安全性分布：[1111]a.与纳武单抗结合未导致毒性增加。[1112]b.没有受试者由于任何研究药物的毒性而中止研究治疗。[1113]单一药剂mtdcha.7.518.1.h4(s241p)，20mg/kg，每4周一次静脉内施用；组合剂量递增继续进行。[1114]在2名患者中证实部分缓解。[1115]cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法，20mg/kg，每4周一次静脉内施用-原发性腹膜癌(研究治疗持续进行25周)。[1116]cha.7.518.1.h4(s241p)(cha.7.518.1.h4(s241p)0.3mg/kg，每3周一次静脉内施用) 纳武单抗(480mg，每3周一次静脉内施用)-mss-crc(研究治疗持续进行44周)。[1117]在多种多样的肿瘤类型中，cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法的疾病控制率为11/16[69％]。[1118]在多种多样的肿瘤类型中，cha.7.518.1.h4(s241p) 纳武单抗的疾病控制率为9/12[75％]。[1119]在6/28的患者和多种多样的肿瘤类型中，病情稳定持久(sd》6个月)。[1120]臂a(cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法)：腺样囊性癌、crc-mss。[1121]臂b(cha.7.518.1.h4(s241p) 纳武单抗)：肛门scc、crc-mss、子宫内膜癌、nsclc(鳞状细胞)。[1122]初步的cha.7.518.1.h4(s241p)pk分布支持每4周一次给药。[1123]以计划的rdfe进行cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法剂量扩展(nsclc、ovca、乳腺癌、子宫内膜癌、mss-crc)。[1124]使用所有标题和章节命名仅仅是出于清楚和参考的目的并且不应当被认为是以任何方式进行限制。举例而言，本领域中的技术人员应了解根据本文所述的本发明的精神和范围按需要组合来自不同标题和章节的各种方面的有用性。[1125]本文所引证的所有参考文献都以引用的方式且出于所有目的完整并入本文中，犹如个别公布或专利或专利申请特别且个别明示出于所有目的以引用的方式整体并入本文。[1126]如本领域中的技术人员显而易见，在不背离本技术的精神和范围的情况下可对其进行许多修改和变化。本文所述的特定实施方案和实施例仅以实施例方式提供，并且本技术仅由随附权利要求的术语以及权利要求有权主张的等效物的全部范围限制。当前第1页12当前第1页12
背景技术：
：：3.初始t细胞必须从抗原呈递细胞(apc)接收两个独立的信号，以便有效地活化。第一信号1是抗原特异性的，并且出现在t细胞抗原受体遇到apc上的适当抗原-mhc复合物时。免疫反应的命运由第二抗原非依赖性信号(信号2)决定，所述信号通过与其apc表达的配体接合的t细胞共刺激分子递送。所述第二信号可以是刺激性的(正性共刺激)或抑制性的(负性共刺激或共抑制)。在没有共刺激信号或存在共抑制信号的情况下，t细胞活化受损或中止，这可能引起抗原特异性无反应状态(称为t细胞无反应性)，或可能引起t细胞凋亡死亡。4.共刺激分子对通常由在apc上表达的配体和在t细胞上表达的它们的同源受体组成。共刺激分子的原型配体/受体对是b7/cd28和cd40/cd40l。b7家族由结构相关的细胞表面蛋白配体组成，其可以为免疫反应提供刺激性或抑制性输入。b7家族的成员在结构上相关，胞外域含有至少一个可变或恒定的免疫球蛋白结构域。5.正性和负性共刺激信号在细胞介导的免疫反应的调节中起关键作用，并且介导这些信号的分子已被证明是免疫调节的有效标靶。基于这一知识，已经开发了数种涉及靶向共刺激分子的治疗方法，并且显示所述治疗方法可用于通过在癌症患者中开启免疫反应或阻止免疫反应关闭来预防和治疗癌症，可用于预防和治疗自身免疫疾病和炎性疾病以及同种异体移植排斥，分别通过在具有这些病理状况的受试者中关闭不受控制的免疫反应或利用负性共刺激(或共抑制)诱导“关闭信号”来实现。6.对b7配体递送的信号的操纵已显示出治疗自身免疫性、炎性疾病和移植排斥的潜力。治疗策略包括使用针对共刺激对的配体或受体的单克隆抗体，或使用由可结合并阻断其适当配体的共刺激受体构成的可溶性融合蛋白阻断共刺激。另一种方法是使用抑制性配体的可溶性融合蛋白诱导共抑制。这些方法至少部分依赖于最终缺失自身或异体反应性t细胞(它们分别是造成自身免疫疾病或移植中的致病过程的原因)，可能是因为在没有共刺激(其诱导细胞存活基因)的情况下，t细胞变得非常容易诱导细胞凋亡。因此，能够调节共刺激信号而不损害免疫系统抵抗病原体的能力的新型药剂对于治疗和预防这种病理状况是非常有利的。7.共刺激途径在肿瘤发展中起重要作用。有趣的是，肿瘤已被证明通过抑制b7-cd28和tnf家族中的共刺激因子以及通过吸引抑制抗肿瘤t细胞反应的调节性t细胞阻止t细胞活化来逃避免疫破坏(参见wang(2006),《癌症中肿瘤特异性cd4 调节性t细胞的免疫抑制(immunesuppressionbytumorspecificcd4 regulatorytcellsincancer)》,《癌生物学研究文辑(semin.cancer.biol.)》16:73-79；greenwald等人.(2005),《b7家族再论(theb7familyrevisited)》,《免疫学年鉴(ann.rev.immunol.)》23:515-48；watts(2005),《共刺激t细胞反应的tnf/tnfr家族成员(tnf/tnfrfamilymembersinco-stimulationoftcellresponses)》,《免疫学年鉴》23:23-68；sadum等人,(2007)《小鼠和人类癌症的免疫特征显示肿瘤逃逸的独特机制和癌症免疫疗法的新靶点(immunesignaturesofmurineandhumancancersrevealuniquemechanismsoftumorescapeandnewtargetsforcancerimmunotherapy)》,《临床癌症研究(clin.canc.res.)》13(13):4016-4025)。这种肿瘤表达的共刺激分子已经成为有吸引力的癌症生物标志物，并且可以充当肿瘤相关抗原(taa)。此外，已经将共刺激途径鉴定为免疫检查点，其在肿瘤转移中的起始和效应功能水平上减弱t细胞依赖性免疫反应。随着工程改造的癌症疫苗的不断改进，越来越清楚的是，这种免疫检查点是疫苗诱导治疗性抗肿瘤反应能力的主要障碍。为此，共刺激分子可以充当主动(疫苗接种)和被动(抗体介导)癌症免疫疗法的佐剂，提供阻止免疫耐受性和刺激免疫系统的策略。8.在过去的十年中，已开发出用于治疗自身免疫疾病、移植物排斥、过敏和癌症的各种共刺激蛋白的激动剂和/或拮抗剂。例如，ctla4-ig(阿巴西普(abatacept)，)被批准用于治疗ra，用于预防急性肾移植排斥的突变ctla4-ig(贝拉西普(belatacept)，)和抗ctla4抗体(伊匹单抗(ipilimumab)，)最近被批准用于治疗黑素瘤。其它共刺激调节剂已获批准，例如merck和bms的抗pd-1抗体已被批准用于癌症治疗，并且也在测试病毒感染。9.一个感兴趣的特定靶标是pvrig。pvrig是一种长度为326个氨基酸的跨膜结构域蛋白，具有信号肽(跨越氨基酸1至40)、胞外域(跨越氨基酸41至171)、跨膜结构域(跨越氨基酸172至190)和细胞质结构域(跨越氨基酸191至326)。全长人pvrig蛋白质在图1中示出。有两个可以是起始密码子的甲硫氨酸，但成熟蛋白质是相同的。10.pvrig蛋白质在细胞外结构域内含有免疫球蛋白(ig)结构域，它是pvr样ig折叠结构域。pvr样ig折叠结构域能够负责功能性配对物结合，与其他b7家族成员类似。细胞外结构域的pvr样ig折叠结构域包括一个在结构域内半胱氨酸残基之间形成的二硫键，这对于该折叠是典型的，并且对于结构功能可能很重要。这些半胱氨酸位于残基22和93(或94)处。在一个实施方案中，提供了可以用于测试pvrig抗体的可溶性pvrig片段。pvrig蛋白质的定义中包括pvrigecd片段，包括已知的ecd片段，诸如美国专利号9,714,289中所述的那些。11.pvrig还已被鉴定为识别cd112而不识别cd155的抑制性受体，并且其能够参与负调节由dnam-1介导的抗肿瘤功能。pvrl2被鉴定为pvrig的配体，将pvrig置于dnam/tigit免疫受体轴中(参见liang等人，journalofclinicaloncology201735:15_增刊，3074-3074)。12.抗pvrig抗体(包括抗原结合片段)既与pvrig结合又防止被pvrl2活化(例如，最常见地通过阻断pvrig和pvlr2的相互作用)，其用于增强t细胞和/或nk细胞活化并且用于治疗疾病(诸如癌症和病原体感染)。因此，需要用于施用此类抗体的制剂。13.因此，本发明的一个目的是提供包含抗pvrig抗体或用于疾病治疗(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的稳定液体药物制剂。技术实现要素：14.因此，本发明的一个目的是提供如本文所述的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂。15.本发明提供了抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其包含：16.(a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包含：17.i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及18.ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；19.(b)10mm至100mm组氨酸；20.(c)30mm至100mmnacl；21.(d)20mm至150mml-精氨酸；以及22.(e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，23.其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。24.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体包含igg4的ch1-铰链-ch2-ch3序列(seqidno:17或seqidno:50)，其中所述铰链区任选地包含突变。25.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体包含来自igg1、igg2、igg3或igg4的ch1-铰链-ch2-ch3区，其中所述铰链区任选地包含突变。26.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述重链可变结构域来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，并且所述轻链可变结构域来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)。27.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体包含人k2轻链的cl区。28.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含10mm至80mm组氨酸、15mm至70mm组氨酸、20mm至60mm组氨酸、20mm至50mm组氨酸，或者20mm至30mm组氨酸。29.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含约25mm组氨酸。30.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含30mm至100mmnacl、30mm至90mmnacl、40mm至80mmnacl、30mm至70mm组氨酸，或者45mm至70mmnacl。31.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含约60mmnacl。32.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至140mml-精氨酸、30mm至140mml-精氨酸、40mm至130mml-精氨酸、50mm至120mml-精氨酸、60mm至110mml-精氨酸、70mm至110mml-精氨酸、80mm至110mml-精氨酸，或者90mm至110mml-精氨酸。33.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含约100mml-精氨酸。34.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含0.006％至0.1％w/v聚山梨酸酯80、0.007％至0.09％w/v聚山梨酸酯80、0.008％至0.08％w/v聚山梨酸酯80、0.009％至0.09％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.08％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80，或者0.01％至0.06％w/v聚山梨酸酯80，或者0.009％至0.05％w/v聚山梨酸酯80。35.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述药物制剂包含约0.01％聚山梨酸酯80。36.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述ph为6至7.0。37.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述ph为6.3至6.8。38.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述ph为6.5 /-0.2。39.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为10mg/ml至40mg/ml、15mg/ml至40mg/ml、15mg/ml至30mg/ml、10mg/ml至25mg/ml，或者15mg/ml至25mg/ml。40.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂在2℃至8℃下稳定至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。41.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂在约20℃至25℃下稳定至少1周、2周、3周、4周、5周或6周。42.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂在35℃至40℃下稳定至少1周、2周、3周、4周或5周。43.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为约20mg/ml。44.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：45.a)重链，其包括：46.i)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及47.b)轻链，其包括：48.i)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链。49.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述铰链区任选地包含突变。50.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述铰链区任选地包含突变。51.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：52.i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及53.ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)。54.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：55.(a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包含：56.i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及57.ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；58.(b)约25mm组氨酸；59.(c)约60mmnacl；60.(d)约100mml-精氨酸；以及61.(e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，62.其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。63.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：64.(a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包含：65.i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及66.ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；67.(b)约25mm组氨酸；68.(c)约60mmnacl；69.(d)约100mml-精氨酸；以及70.(e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，71.其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。72.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂以约0.01mg/kg至约20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂以约0.01mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。73.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。74.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体以每4周20mg/kg的剂量施用。在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体以每4周20mg/kg的剂量静脉内施用。75.在治疗方法的一些实施方案中，所述制剂以每4周20mg/kg的剂量静脉内施用，持续最长24个月，直到疾病进展、出现不可接受的毒性、开始新抗癌疗法、受试者撤回知情同意书或死亡。在一些实施方案中，施用最长6个月、12个月、18个月或24个月，直到疾病进展、出现不可接受的毒性、开始新抗癌疗法、受试者撤回知情同意书和/或死亡。76.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂被施用以治疗癌症。77.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中使用。78.在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述癌症选自由以下项组成的组：前列腺癌、肝癌(hcc)、结直肠癌(crc)、结直肠癌mss(mss-crc；包括难治性mss结直肠癌)、crc(mss未知)、卵巢癌(包括卵巢上皮癌)、子宫内膜癌(包括子宫内膜上皮癌)、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、头颈癌、甲状腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、肺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌(鳞状上皮癌和基底细胞上皮癌)、胶质瘤、肾细胞癌(rcc)、肾细胞上皮癌(rcc)、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)和霍奇金氏淋巴瘤(hd))、急性骨髓性白血病(aml)、t细胞急性淋巴母细胞性白血病(t-all)、弥漫性大b细胞淋巴瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、间皮瘤、食道癌、三阴性乳腺癌、梅克尔细胞癌、高msi癌、kras突变型肿瘤、成人t细胞白血病/淋巴瘤、胸膜间皮瘤、肛门scc、神经内分泌性肺癌(包括神经内分泌性肺上皮癌)、nsclc、nscl(大细胞)、nsclc大细胞、nsclc鳞状细胞、宫颈scc、恶性黑素瘤、胰腺癌、胰腺腺癌、腺样囊性癌(包括腺样囊性上皮癌)、原发性腹膜癌、微卫星稳定原发性腹膜癌、铂类抗性微卫星稳定原发性腹膜癌，和/或骨髓增生异常综合征(mds)。79.本发明提供了抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途，其中所述抗pvrig抗体包含：80.(a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包含：81.i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及82.ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；83.(b)10mm至100mm组氨酸；84.(c)30mm至100mmnacl；85.(d)20mm至150mml-精氨酸；以及86.(e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，87.其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。88.在根据段落[0048]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体包含igg4的ch1-铰链-ch2-ch3序列(seqidno:17或seqidno:50)，其中所述铰链区任选地包含突变。[0089]在根据段落[0048]至[0049]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体包含来自igg1、igg2、igg3或igg4的ch1-铰链-ch2-ch3区，其中所述铰链区任选地包含突变。[0090]在根据段落[0048]至[0050]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述重链可变结构域来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，并且所述轻链可变结构域来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)。[0091]在根据段落[0048]至[0051]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体包含人k2轻链的cl区。[0092]在根据段落[0048]至[0052]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含10mm至80mm组氨酸、15mm至70mm组氨酸、20mm至60mm组氨酸、20mm至50mm组氨酸，或者20mm至30mm组氨酸。[0093]在根据段落[0048]至[0053]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含约25mm组氨酸。[0094]在根据段落[0048]至[0054]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含30mm至100mmnacl、30mm至90mmnacl、40mm至80mmnacl、30mm至70mm组氨酸，或者45mm至70mmnacl。[0095]在根据段落[0048]至[0055]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含约60mmnacl。[0096]在根据段落[0048]至[0056]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至140mml-精氨酸、30mm至140mml-精氨酸、40mm至130mml-精氨酸、50mm至120mml-精氨酸、60mm至110mml-精氨酸、70mm至110mml-精氨酸、80mm至110mml-精氨酸，或者90mm至110mml-精氨酸。[0097]在根据段落[0048]至[0057]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含约100mml-精氨酸。[0098]在根据段落[0048]至[0058]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含0.006％至0.1％w/v聚山梨酸酯80、0.007％至0.09％w/v聚山梨酸酯80、0.008％至0.08％w/v聚山梨酸酯80、0.009％至0.09％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.08％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80，或者0.01％至0.06％w/v聚山梨酸酯80，或者0.009％至0.05％w/v聚山梨酸酯80。[0099]在根据段落[0048]至[0059]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述药物制剂包含约0.01％聚山梨酸酯80。[0100]在根据段落[0048]至[0060]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述ph为6至7.0。[0101]在根据段落[0048]至[0061]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述ph为6.3至6.8。[0102]在根据段落[0048]至[0062]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述ph为6.5 /-0.2。[0103]在根据段落[0048]至[0063]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为10mg/ml至40mg/ml、15mg/ml至40mg/ml、15mg/ml至30mg/ml、10mg/ml至25mg/ml，或者15mg/ml至25mg/ml。[0104]在根据段落[0048]至[0064]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述制剂在2℃至8℃下稳定至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周。[0105]在根据段落[0048]至[0065]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述制剂在约20℃至25℃下稳定至少1周、2周、3周、4周、5周或6周。[0106]在根据段落[0048]至[0066]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述制剂在35℃至40℃下稳定至少1周、2周、3周、4周或5周。[0107]在根据段落[0048]至[0067]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为约20mg/ml。[0108]在根据段落[0048]至[0068]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：[0109]a)重链，其包括：[0110]i)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0111]b)轻链，其包括：[0112]i)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链。[0113]在根据段落[0048]至[0069]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述铰链区任选地包含突变。[0114]在根据段落[0048]至[0070]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述铰链区任选地包含突变。[0115]在根据段落[0048]至[0071]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：[0116]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0117]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)。[0118]在根据段落[0048]至[0072]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：[0119](a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包含：[0120]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0121]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0122](b)约25mm组氨酸；[0123](c)约60mmnacl；[0124](d)约100mml-精氨酸；以及[0125](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0126]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0127]在根据段落[0048]至[0073]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体制剂包含：[0128](a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包含：[0129]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0130]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0131](b)约25mm组氨酸；[0132](c)约60mmnacl；[0133](d)约100mml-精氨酸；以及[0134](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0135]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0136]在根据段落[0048]至[0074]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述制剂以约0.01mg/kg至约20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述制剂以约0.01mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。[0137]在根据段落[0048]至[0075]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述制剂以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。[0138]在抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述抗pvrig抗体以每4周20mg/kg的剂量施用。在根据段落[0048]至[0076]的在治疗方法中的用途的一些实施方案中，所述制剂以每4周20mg/kg的剂量静脉内施用。[0139]在根据段落[0048]至[0077]的治疗方法的一些实施方案中，所述制剂以每4周20mg/kg的剂量静脉内施用，持续最长24个月，直到疾病进展、出现不可接受的毒性、开始新抗癌疗法、受试者撤回知情同意书或死亡。在一些实施方案中，施用最长6个月、12个月、18个月或24个月，直到疾病进展、出现不可接受的毒性、开始新抗癌疗法、受试者撤回知情同意书和/或死亡。[0140]在根据段落[0048]至[0078]的抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂在治疗癌症的方法中的用途的一些实施方案中，所述癌症选自由以下项组成的组：前列腺癌、肝癌(hcc)、结直肠癌(crc)、结直肠癌mss(mss-crc；包括难治性mss结直肠癌)、crc(mss未知)、卵巢癌(包括卵巢上皮癌)、子宫内膜癌(包括子宫内膜上皮癌)、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、头颈癌、甲状腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、肺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌(鳞状上皮癌和基底细胞上皮癌)、胶质瘤、肾细胞癌(rcc)、肾细胞上皮癌(rcc)、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)和霍奇金氏淋巴瘤(hd))、急性骨髓性白血病(aml)、t细胞急性淋巴母细胞性白血病(t-all)、弥漫性大b细胞淋巴瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、间皮瘤、食道癌、三阴性乳腺癌、梅克尔细胞癌、高msi癌、kras突变型肿瘤、成人t细胞白血病/淋巴瘤、胸膜间皮瘤、肛门scc、神经内分泌性肺癌(包括神经内分泌性肺上皮癌)、nsclc、nscl(大细胞)、nsclc大细胞、nsclc鳞状细胞、宫颈scc、恶性黑素瘤、胰腺癌、胰腺腺癌、腺样囊性癌(包括腺样囊性上皮癌)、原发性腹膜癌、微卫星稳定原发性腹膜癌、铂类抗性微卫星稳定原发性腹膜癌，和/或骨髓增生异常综合征(mds)。附图说明[0141]图1描绘了人pvrig的全长序列。[0142]图2描绘了pvrig的结合配偶体人类脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白2(pvlr2，也称为连接蛋白-2、cd112或疱疹病毒侵入介体b(hveb))的序列。pvlr2是人质膜糖蛋白。[0143]图3描绘了本发明的cha.7.518.1.h4(s241p)的可变重链和轻链以及vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3序列。[0144]图4描绘了人igg1、igg2、igg3和igg4的序列。[0145]图5a至图5d描绘了可以根据本发明的抗pvrig抗体的稳定液体制剂配制的其他pvrig抗体的序列。[0146]图6描绘了制剂参数，包括cha.7.518.1.h4(s241p)抗体制剂的缓冲液和赋形剂。[0147]图7a至图7b描绘了cha.7.518.1.h4(s241p)的数据。a)描绘了应力和储存条件。b)示出了样品和测试时间表。[0148]图8提供了cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的t＝0视觉外观结果。[0149]图9提供了t＝0a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0150]图10提供了t＝0labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0151]图11提供了t＝0sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0152]图12提供了t＝0cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0153]图13提供了t＝0mfi结果：通过微流体成像(mfi)对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0154]图14提供了t＝0结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0155]图15提供了cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的冷冻/解冻视觉外观结果。[0156]图16提供了冷冻/解冻a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0157]图17提供了冷冻/解冻labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0158]图18提供了冷冻/解冻sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0159]图19提供了冷冻/解冻cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0160]图20提供了冷冻/解冻mfi结果：通过微流体成像(mfi)对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0161]图21提供了冷冻/解冻结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0162]图22提供了cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的搅动视觉外观结果。[0163]图23提供了搅动a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0164]图24提供了搅动labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0165]图25提供了搅动sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0166]图26提供了搅动cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0167]图27提供了搅动mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0168]图28提供了搅动结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0169]图29提供了在40℃下保持1周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0170]图30提供了在40℃下保持1周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0171]图31提供了在40℃下保持1周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0172]图32提供了在40℃下保持1周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0173]图33提供了在40℃下保持1周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0174]图34提供了在40℃下保持1周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0175]图35提供了在40℃下保持1周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)的效价。[0176]图36提供了在40℃下保持2周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0177]图37提供了在40℃下保持2周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0178]图38提供了在40℃下保持2周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0179]图39提供了在40℃下保持2周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0180]图40提供了在40℃下保持2周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的cha.7.518.1.h4(s241p)等电点。[0181]图41提供了在40℃下保持2周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0182]图42提供了在40℃下保持2周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的cha.7.518.1.h4(s241p)效价。[0183]图43提供了在环境温度下保持2周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0184]图44提供了在环境温度下保持2周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0185]图45提供了在环境温度下保持2周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0186]图46提供了在环境温度下保持2周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0187]图47提供了在环境温度下保持2周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的cha.7.518.1.h4(s241p)等电点。[0188]图48提供了在环境温度下保持2周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0189]图49提供了在环境温度下保持2周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的cha.7.518.1.h4(s241p)效价。[0190]图50提供了在环境温度下保持4周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0191]图51提供了在环境温度下保持4周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0192]图52提供了在环境温度下保持4周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0193]图53提供了在环境温度下保持4周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0194]图54提供了在环境温度下保持4周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0195]图55提供了在环境温度下保持4周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0196]图56提供了在环境温度下保持4周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0197]图57提供了在2至8℃下保持2周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0198]图58提供了在2至8℃下保持2周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0199]图59提供了在2至8℃下保持2周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0200]图60提供了在2至8℃下保持2周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0201]图61提供了在2至8℃下保持2周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)等电点。[0202]图62提供了在2至8℃下保持2周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0203]图63提供了在2至8℃下保持2周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0204]图64提供了在2至8℃下保持4周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0205]图65提供了在2至8℃下保持4周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0206]图66提供了在2至8℃下保持4周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0207]图67提供了在2至8℃下保持4周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0208]图68提供了在2至8℃下保持4周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0209]图69提供了在2至8℃下保持4周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0210]图70提供了在2至8℃下保持4周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0211]图71提供了在2至8℃下保持8周后cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的视觉外观结果。[0212]图72提供了在2至8℃下保持8周后的a280结果：使用solovpe测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质浓度。[0213]图73提供了在2至8℃下保持8周后的labchip结果：通过labchip(还原和非还原)测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的igg纯度。[0214]图74提供了在2至8℃下保持8周后的sec结果：用尺寸排阻色谱法测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的蛋白质聚集。[0215]图75提供了在2至8℃下保持8周后的cief结果：使用成像cief分析测定cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的等电点。[0216]图76提供了在2至8℃下保持8周后的mfi结果：通过微流体成像对cha.7.518.1.h4(s241p)制剂进行颗粒分析。[0217]图77提供了在2至8℃下保持8周后的结合测定：用elisa来评估cha.7.518.1.h4(s241p)制剂的效价。[0218]图78提供的数据示出了在各种剂量的cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)下的受体占有率。[0219]图79提供的数据示出了在各种剂量的cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)下的受体占有率。[0220]图80提供的数据示出pvrig是tigit/dnam-1轴中的新检查点。[0221]图81提供的数据示出pvrig抑制减少了小鼠癌症模型中的肿瘤生长。[0222]图82提供了研究设计的示意图。[0223]图83提供了有关患者基线特征的信息。[0224]图84提供了有关患者治疗处置的信息。[0225]图85提供了有关治疗突发不良事件的信息。[0226]图86提供了有关治疗突发严重不良事件的信息。[0227]图87提供了患者数据的斯维莫图(swimmer’splot)。[0228]图88提供了患者数据的瀑布图。[0229]图89提供了有关病情稳定的患者和剂量-反应关系的信息。[0230]图90提供了患有治疗难治性疾病的患者的治疗最佳时间点反应信息。[0231]图91提供了治疗剂量数据的图形。[0232]图92提供了使用受体占有率测定获得的有关抗pvrig占据pvrig的数据。[0233]图93提供了患者基线特征数据。[0234]图94提供了患者处置汇总。[0235]图95示出了剂量递增方案。[0236]图96提供了不良事件汇总–安全性分析集。[0237]图97提供了导致研究治疗中止(臂a)的严重不良事件汇总。[0238]图98提供了在≥3名患者中的治疗突发不良事件(teae)的发生率–单一疗法。[0239]图99提供了在≥3名患者中的teae发生率–组合疗法。[0240]图100提供了在所有患者中的严重teae发生率–单一疗法(n＝18)。[0241]图101提供了在所有患者中的严重teae发生率–组合疗法(n＝13)。[0242]图102提供了在第1周期第1天的静脉内输注后的cha.7.518.1.h4(s241p)pk曲线-臂a和臂b。[0243]图103提供了针对臂a和臂b，研究者评价的反应(根据recistv1.1dlt可评估群体)的汇总。[0244]图104a至图104b提供了来自臂a和臂b的数据的斯维莫图。汇总图在图105c中提供。[0245]图105提供了来自臂a和臂b的数据的瀑布图。[0246]图106提供了有关mss(微卫星稳定状态)结直肠癌患者(正在进行的研究治疗持续44周)中的cha.7.518.1.h4(s241p) 纳武单抗证实的pr的数据。[0247]图107提供了有关mss(微卫星稳定状态)铂类抗性原发性腹膜癌患者(正在进行的研究治疗持续25周)中的cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法证实的pr的数据。具体实施方式[0248]i.简介[0249]癌症可以被认为是患者无法识别和消除癌细胞。在许多情况下，这些转化的(例如，癌性)细胞抵消免疫监视。存在限制体内t细胞活化的自然控制机制以防止无限制的t细胞活性，其可被癌细胞利用以逃避或抑制免疫反应。恢复免疫效应细胞(尤其是t细胞)识别和消除癌症的能力是免疫疗法的目标。免疫肿瘤学领域，有时称为“免疫疗法”，正在迅速发展，最近批准了若干t细胞检查点抑制性抗体，如yervoy、keytruda和opdivo。这些抗体通常称为“检查点抑制剂”，因为它们阻断了t细胞免疫的通常负性调节剂。通常理解的是，共刺激和共抑制的各种免疫调节信号可用于协调最佳抗原特异性免疫反应。一般来讲，这些抗体与检查点抑制蛋白(诸如ctla-4和pd-1)结合，这些检查点抑制蛋白在正常情况下防止或抑制细胞毒性t细胞(ctl)的活化。通过抑制检查点蛋白质，例如通过使用结合这些蛋白质的抗体，可以实现针对肿瘤的t细胞反应增加。也就是说，这些癌症检查点蛋白质抑制免疫反应；当例如使用针对检查点蛋白质的抗体阻断蛋白质时，免疫系统被活化，产生免疫刺激，从而治疗例如癌症和传染病的病况。[0250]本发明涉及包含针对含有人脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域的蛋白质或“pvrig”(在本文中有时也称为“pv蛋白质”)的抗体的制剂。pvrig在nk细胞和t细胞的细胞表面上表达，并且与其它已知的免疫检查点具有若干相似之处。[0251]因此，本发明提供了包含与人pvrig结合的抗体(包括抗原结合结构域)及其肽的制剂，以及活化t细胞和/或nk细胞以治疗疾病(诸如癌症和感染性疾病)和其中增加的免疫活性导致治疗的其他病症的方法。特别地，本发明提供了包含以下抗体的制剂：所述抗体包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链和轻链以及vhcdr1、vhcdr2、vhcdr3、vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3序列。在一些实施方案中，抗pvrig抗体包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体。在一些实施方案中，抗pvrig抗体包括具有与图5a至图5d中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体，以及包含如图5a至图5d中所提供的重链和轻链的抗pvrig抗体。[0252]ii.pvrig蛋白质[0253]本发明提供了包含特异性地结合pvrig蛋白质的抗体的制剂。在该语境中，“蛋白质”与“多肽”可互换使用，并且也包括肽。本发明提供了特异性地结合pvrig蛋白质的抗体。pvrig是一种长度为326个氨基酸的跨膜结构域蛋白质，其具有信号肽(跨越氨基酸1至40)、细胞外结构域(跨越氨基酸41至171)、跨膜结构域(跨越氨基酸172至190)和细胞质结构域(跨越氨基酸191至326)。全长人pvrig蛋白质在图1中示出。有两个可以是起始密码子的甲硫氨酸，但成熟蛋白质是相同的。[0254]因此，如本文所用，术语“pvrig”或“pvrig蛋白”或“pvrig多肽”可任选地包括任何此类蛋白质，或其变体、缀合物或片段，包括但不限于如本文所述的已知或野生型pvrig以及任何天然存在的剪接变体、氨基酸变体或同种型，特别是pvrig的ecd片段。术语“可溶性”形式的pvrig也可与术语“可溶性胞外结构域(ecd)”或“胞外结构域”或“细胞外结构域(ecd)”以及“pvrig多肽的片段”互换使用，其可以泛指下列任选多肽中的一种或多种：[0255]pvrig蛋白质在细胞外结构域内含有免疫球蛋白(ig)结构域，它是pvr样ig折叠结构域。pvr样ig折叠结构域能够负责功能性配对物结合，与其他b7家族成员类似。细胞外结构域的pvr样ig折叠结构域包括一个在结构域内半胱氨酸残基之间形成的二硫键，这对于该折叠是典型的，并且对于结构功能可能很重要。这些半胱氨酸位于残基22和93(或94)处。在一个实施方案中，提供了可以用于测试pvrig抗体的可溶性pvrig片段。pvrig蛋白质的定义中包括pvrigecd片段，包括已知的ecd片段，诸如美国专利号9,714,289(全文以引用方式并入本文以用于所有目的)中所述的那些。[0256]如本文所指出并且在下文中更全面地描述的，所述抗pvrig抗体(包括抗原结合片段)既与pvrig结合又防止被pvrl2活化(例如，最常见地通过阻断pvrig和pvlr2的相互作用)，其用于增强t细胞和/或nk细胞活化并且用于治疗疾病(诸如癌症和病原体感染)。[0257]iii.抗体[0258]因此，本发明提供了以下抗pvrig抗体：其可以根据本文所述的制剂进行配制并且在图3中提供(例如，包括抗pvrig抗体，其包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)。pvrig，也称为含有脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域的蛋白质、q6dki7或c7orf15，涉及refseq登录标识符np_076975中所示的氨基酸和核酸序列，如图1所示。本发明的抗体对pvrig细胞外结构域具有特异性。[0259]如下所讨论，通常使用术语“抗体”。用于本发明中的抗体可以采取如下文所述的多种形式，包含本文所述的传统抗体以及抗体衍生物、片段和模拟物。一般来讲，术语“抗体”包括含有至少一个抗原结合结构域的任何多肽，如下文更全面地描述的。如本文所述，抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体、异种抗体、同种异体抗体、同系抗体或它们的经修饰形式，其中单克隆抗体在许多实施方案中具有特别的用途。在一些实施方案中，本发明的抗体特异性地或基本上特异性地结合pvrig分子。如本文所用，术语“单克隆抗体”和“单克隆抗体组合物”是指仅含有能够与抗原的特定表位发生免疫反应的一个种类的抗原结合位点的抗体分子群，而术语“多克隆抗体”和“多克隆抗体组合物”是指含有能够与特定抗原相互作用的多个种类的抗原结合位点的抗体分子群。单克隆抗体组合物通常对与其发生免疫反应的特定抗原显示单一结合亲和力。[0260]传统的全长抗体结构单位通常包括四聚体。每个四聚体通常由两对相同的多肽链构成，每对具有一个“轻链”(通常具有约25kda的分子量)和一个“重链”(通常具有约50-70kda的分子量)。人轻链被分类为κ和λ轻链。本发明涉及igg类，所述igg类具有若干个亚类，包含但不限于igg1、igg2、igg3和igg4。因此，如本文所用的“同种型”意指根据其恒定区的化学和抗原特征界定的免疫球蛋白的任一子类。虽然本文指定为“cpa”的示例性抗体是基于igg1重链恒定区的，如图4中所示，但是本发明的抗pvrig抗体也包括使用igg2、igg3和igg4序列或它们的组合的那些抗体。例如，如本领域中已知的，不同的igg同种型具有不同的效应子功能，这可能是需要的，也可能是不需要的。因此，本发明的cpa抗体还可以将igg1恒定结构域置换为igg2、igg3或igg4恒定结构域(描绘于图4中)，而igg2和igg4在许多情况下具有特别的用途，例如为了便于制造或在需要降低的效应功能时，后者在一些情况下是需要的。[0261]每条链的氨基端部分包括主要负责抗原识别的约100至110个或更多个氨基酸的可变区，在本领域和本文中通常称为“fv结构域”或“fv区”。在可变区中，重链和轻链的每个v结构域聚集三个环以形成抗原结合位点。每个环被称为互补决定区(下文中称为“cdr”)，其中氨基酸序列中的变化是最显著的。“可变的”是指可变区的某些区段在抗体之间序列差异很大这一事实。可变区内的可变性不是均匀分布的。相反，v区由通过称为“高变区”的极端可变的较短区分隔开的称为框架区(fr)的具有15至30个氨基酸的相对不变的延伸组成。[0262]每个vh和vl由三个高变区(“互补决定区”，“cdr”)和四个fr构成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：fr1-cdr1-fr2-cdr2-fr3-cdr3-fr4。[0263]高变区通常涵盖以下氨基酸残基：轻链可变区中的约氨基酸残基24-34(lcdr1；“l”表示轻链)、50-56(lcdr2)和89-97(lcdr3)，以及重链可变区中的约31-35b(hcdr1；“h”表示重链)、50-65(hcdr2)和95-102(hcdr3)，尽管有时编号会稍有偏移，如本领域的技术人员将理解的；kabat等人，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.(1991)以及/或者那些形成高变环的残基(，例如轻链可变区中的残基26-32(lcdr1)、50-52(lcdr2)和91-96(lcdr3)，以及重链可变区中的26-32(hcdr1)、53-55(hcdr2)和96-101(hcdr3)；chothia和lesk(1987)j.mol.biol.196:901-917。本发明的特定cdr描述如下并且示于图6a至图6d中。[0264]每条链的羧基端部分限定了主要负责效应功能的恒定区。kabat等人收集了重链和轻链的可变区的多个一级序列。基于序列的保守程度，他们将各个一级序列分类为cdr和框架，并且制作了它们的列表(参见sequencesofimmunologicalinterest，第5版，nih公开号91-3242，e.a.kabat等人，全文以引用方式并入本文)。[0265]在免疫球蛋白的igg亚类中，重链中存在几种免疫球蛋白结构域。本文中通过“免疫球蛋白(ig)结构域”意指具有不同三级结构的免疫球蛋白的区域。本发明感兴趣的是重链结构域，包括恒定重链(ch)结构域和铰链结构域。在igg抗体的上下文中，igg同种型各自具有三个ch区。因此，在igg的上下文中，“ch”结构域如下：“ch1”是指根据如kabat中的eu编号的位置118-220。“ch2”根据如kabat中的eu编号是指位置237-340，并且“ch3”根据如kabat中的eu编号是指位置341-447。[0266]因此，本发明提供了将如本文所概述使用的可变重链结构域、可变轻链结构域、重链恒定结构域、轻链恒定结构域和fc结构域。如本文所用，所谓“可变区”，意指免疫球蛋白的以下区域：其包含一个或多个基本上由分别构成k、λ和重链免疫球蛋白基因座的vκ或vλ和/或vh基因中的任一种编码的ig结构域。因此，可变重链结构域包括vhfr1-vhcdr1-vhfr2-vhcdr2-vhfr3-vhcdr3-vhfr4，并且可变轻链结构域包括vlfr1-vlcdr1-vlfr2-vlcdr2-vlfr3-vlcdr3-vlfr4。本文中的“重链恒定区”意指抗体的ch1-铰链-ch2-ch3部分。本文所用的“fc”或“fc区”或“fc结构域”是指包含抗体恒定区(不包括第一恒定区免疫球蛋白结构域)的多肽，并且在一些情况下是铰链的一部分。因此，fc是指iga、igd和igg的最后两个恒定区免疫球蛋白结构域、ige和igm的最后三个恒定区免疫球蛋白结构域，以及这些结构域的柔性铰链n端。对于iga和igm，fc可以包括j链。对于igg，fc结构域包括免疫球蛋白结构域cγ2和cγ3(cγ2和cγ3)以及位于cγ1(cγ1)与cγ2(cγ2)之间的下部铰链区。虽然fc区的边界可以变化，但人igg重链fc区通常被定义成在其羧基端包含残基c226或p230，其中根据如kabat中的eu索引进行编号。在一些实施方案中，如下文更全面地描述，对fc区进行氨基酸修饰，例如改变与一种或多种fcγr受体或fcrn受体的结合。[0267]因此，如本文所用的“fc变体”或“变体fc”是指包含fc结构域中的氨基酸修饰的蛋白质。本发明的fc变体根据构成它们的氨基酸修饰来定义。因此，例如，n434s或434s是相对于亲本fc多肽在位置434处具有取代丝氨酸的fc变体，其中编号是根据eu索引。同样，m428l/n434s定义了相对于亲本fc多肽具有取代m428l和n434s的fc变体。wt氨基酸的身份标识可以是非特定的，在此情况下前述变体称为428l/434s。应注意，提供取代的顺序是任意的，也就是说，例如，428l/434s是与m428l/n434s相同的fc变体等。关于本发明中所讨论的与抗体有关的所有位置，除非另外指出，否则氨基酸位置编号根据eu编号。[0268]本文所用的“fab”或“fab区”是指包含vh、ch1、vl和cl免疫球蛋白结构域的多肽。fab可以单独指代该区域，或者在全长抗体、抗体片段或fab融合蛋白的背景下指代该区域。本文所用的“fv”或“fv片段”或“fv区”是指包含单一抗体的vl和vh结构域的多肽。如本领域技术人员所理解，这些通常由两条链组成。[0269]在本说明书通篇中，当提到可变结构域中的残基(大致是轻链可变区中的残基1-107和重链可变区中的残基1-113)时，通常使用imtg编号系统或kabat编号系统(例如，kabat等人，出处同上(1991))。如kabat中的eu编号通常用于恒定结构域和/或fc结构域。[0270]cdr有助于形成抗体的抗原结合位点，或更具体来说，表位结合位点。“表位”是指与称为互补位的抗体分子可变区中的特定抗原结合位点相互作用的决定簇。表位是诸如氨基酸或糖侧链的分子的组，并且通常具有特定的结构特征以及特定的电荷特征。单个抗原可具有多于一个表位。[0271]表位可以包含直接参与结合的氨基酸残基(也称为表位的免疫显性组分)和不直接参与结合的其它氨基酸残基，如被特异性抗原结合肽有效阻断的氨基酸残基；换句话说，氨基酸残基在特异性抗原结合肽的覆盖面积内。[0272]表位可以是构象的或线性的。通过来自线性多肽链的不同区段的空间并置的氨基酸产生构象表位。线性表位是由多肽链中的相邻氨基酸残基产生的表位。构象和非构象表位的区别可以在于在变性溶剂存在下，与前者而非后者的结合丧失。[0273]表位通常包括独特空间构象中的至少3个，并且更通常至少5个或8-10个氨基酸。识别相同表位的抗体可以在简单的免疫测定法中验证，该免疫测定法示出一种抗体阻断另一种抗体与靶抗原结合的能力，例如“分箱(binning)”。具体的箱在下文进行描述。[0274]“抗体”的定义中包括抗体的“抗原结合部分”(也可与“抗原结合片段”、“抗体片段”和“抗体衍生物”互换使用)。也就是说，出于本发明的目的，本发明的抗体具有结合pvrig抗原的最低功能要求。如本领域的技术人员将理解的，有大量的抗原片段和衍生物保留了结合抗原的能力，但具有替代结构，包括但不限于：(i)由vl、vh、cl和ch1结构域组成的fab片段，(ii)由vh和ch1结构域组成的fd片段，(iii)f(ab')2片段，其为包含两个连接的fab片段的二价片段，(vii)单链fv分子(scfv)，其中vh结构域和vl结构域通过肽接头连接，该肽接头允许这两个结构域缔合形成抗原结合位点(bird等人，1988,science242:423-426；huston等人，1988,proc.natl.acad.sci.u.s.a.85:5879-5883，全文以引用方式并入本文)，(iv)“双体”或“三体”，其为通过基因融合构建的多价或多特异性片段(tomlinson等人，2000,methodsenzymol.326:461-479；wo94/13804；holliger等人，1993,proc.natl.acad.sci.u.s.a.90:6444-6448，全部文献均全文以引用方式并入本文)，(v)“结构域抗体”或“dab“(有时称为“免疫球蛋白单可变结构域”，包括来自其他物种的单一抗体可变结构域，诸如啮齿类动物(例如，如wo00/29004中所公开的)、铰口鲨和骆驼科v-hhdab，(vi)smip(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体和ignar。[0275]更进一步地，抗体或其抗原结合部分(抗原结合片段、抗体片段、抗体部分)可以是较大的免疫粘附分子(有时也称为“融合蛋白”)的一部分，所述免疫粘附分子是通过抗体或抗体部分与一种或多种其他蛋白质或肽的共价或非共价缔合来形成的。免疫粘附分子的示例包括使用链霉亲和素核心区来制备四聚体scfv分子，以及使用半胱氨酸残基、标记肽和c末端多聚组氨酸标签来制备二价的生物素化scfv分子。抗体部分(诸如fab和f(ab')2片段)可以使用常规技术从完整抗体制备，诸如分别使用木瓜蛋白酶或胃蛋白酶来消化完整抗体。此外，如本文所述，可以使用标准重组dna技术来获得抗体、抗体部分和免疫粘附分子。[0276]一般来讲，本发明的抗pvrig抗体是重组的。如本文所用，“重组”泛指产品(例如，细胞，或者核酸、蛋白质或载体)，指示该细胞、核酸、蛋白质或载体已通过引入异源核酸或蛋白质或者改变天然核酸或蛋白质来进行修饰，或者该细胞来源于经这样修饰的细胞。因此，例如，重组细胞表达在天然(非重组)形式的细胞内不存在的基因，或者表达原本异常表达、表达不足或根本不表达的天然基因。[0277]如本文所用，术语“重组抗体”包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有抗体，诸如(a)从人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体动物(例如，小鼠)或者由其制备的杂交瘤中分离的抗体(下文进一步描述)，(b)从被转化以表达人抗体的宿主细胞分离的抗体，例如从转染瘤分离的抗体，(c)从重组的组合人抗体文库分离的抗体，以及(d)通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接至其他dna序列的任何其他方式制备、表达、产生或分离的抗体。这类重组人类抗体具有可变区，其中构架区和cdr区来源于人类种系免疫球蛋白序列。然而，在某些实施方案中，可以对此类重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用人ig序列的转基因动物时，进行体内体细胞诱变)，因此所述重组抗体的vh区和vl区的氨基酸序列是尽管来源于人种系vh和vl序列并与之相关、但可能并不天然存在于体内的人抗体种系组库内的序列。[0278]a.任选的抗体工程改造[0279]本发明的抗pvrig抗体(例如抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)可以被修饰或工程改造，以通过氨基酸取代来改变氨基酸序列。[0280]在本文中，“氨基酸取代”或“取代”意指用不同氨基酸置换亲本多肽序列中特定位置处的氨基酸。特别地，在一些实施方案中，取代是针对并非天然存在于特定位置、并非天然存在于生物体内或任何生物体内的氨基酸。例如，取代e272y是指变体多肽，在这一情况下是指fc变体，其中位置272处的谷氨酸用酪氨酸代替。为清楚起见，已经被工程化以改变核酸编码序列但不改变起始氨基酸(例如，将cgg(编码精氨酸)换成cga(仍然编码精氨酸)以增加宿主生物体表达水平)的蛋白质不是“氨基酸取代”；也就是说，尽管产生对相同蛋白质进行编码的新基因，但是如果蛋白质在其开始的特定位置处具有相同氨基酸，则所述蛋白质不是氨基酸取代。[0281]如本文所讨论的，可以进行氨基酸取代以改变cdr对pvrig蛋白质的亲和力(包括增加和减少结合两者，如下文更全面地概述的)，以及改变所述抗体的附加功能特性。举例来说，抗体可以经过工程改造以在fc区内包括修饰，通常用于改变抗体的一种或多种功能特性，例如血清半衰期、补体结合、fc受体结合和/或抗原依赖性细胞毒性。此外，根据本发明的至少一些实施方案的抗体可以进行化学修饰(例如，一个或多个化学部分可以附接到所述抗体)或者被修饰以改变其糖基化，同样用于改变所述抗体的一种或多种功能特性。下面进一步描述这类实施例。fc区中残基的编号是kabat的eu索引的编号。[0282]在一个实施方案中，对ch1的铰链区进行修饰，使得该铰链区中的半胱氨酸残基的数量发生改变，例如增加或减少。这一方法进一步描述于bodmer等人的美国专利第5,677,425号中。改变ch1铰链区中半胱氨酸残基的数量，以便例如有助于轻链和重链的装配或增加或降低抗体的稳定性。[0283]在另一个实施方案中，抗体的fc铰链区被突变以缩短该抗体的生物半衰期。更具体地讲，将一个或多个氨基酸突变引入fc铰链片段的ch2-ch3结构域界面区中，使得相对于天然fc铰链结构域spa结合，所述抗体具有受损的葡萄球菌蛋白质a(spa)结合。该方法进一步详细地描述于ward等人的美国专利号6,165,745中。[0284]在一些实施例中，氨基酸取代可以在fc区中进行，通常用于改变与fcγr受体的结合。本文所用的“fcγ受体”、“fcγr”或“fcγr(fcgammar)”是指结合igg抗体fc区并由fcγr基因编码的蛋白质家族的任何成员。在人类中，这一家族包括但不限于fcγri(cd64)，包括同种型fcγria、fcγrib和fcγric；fcγrii(cd32)，包括同种型fcγriia(包括同种异型h131和r131)、fcγriib(包括fcγriib-1和fcγriib-2)和fcγriic；和fcγriii(cd16)，包括同种型fcγriiia(包括同种异型v158和f158)和fcγriiib(包括同种异型fcγriiib-na1和fcγriiib-na2)(jefferis等人,2002,《免疫学快报(immunollett)》82:57-65，其以引用的方式整体并入本文中)，以及任何未发现的人类fcγr或fcγr同种型或同种异型。fcγr可以来自任何生物体，包括但不限于人类、小鼠、大鼠、兔和猴。小鼠fcγr包括但不限于fcγri(cd64)、fcγrii(cd32)、fcγriii-1(cd16)和fcγriii-2(cd16-2)，以及任何未发现的小鼠fcγr或fcγr同种型或同种异型。[0285]可以进行许多有用的fc取代以改变与一种或多种fcγr受体的结合。引起结合增加以及结合减少的取代可能是有用的。举例来说，已知增加与fcγriiia的结合通常引起adcc增加(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性；细胞介导的反应，其中表达fcγr的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上的结合抗体并且随后引起靶细胞的裂解。类似地，在一些情况下，与fcγriib(抑制受体)的结合减少也是有益的。可用于本发明的氨基酸取代包括美国系列第11/124,620号(尤其是图41)和美国专利第6,737,056号中列出的那些，两个专利都以全文引用的方式明确地并入本文中，并且尤其是关于其中所公开的变体。可以使用的特定变体包括但不限于236a、239d、239e、332e、332d、239d/332e、267d、267e、328f、267e/328f、236a/332e、239d/332e/330y、239d、332e/330l、299t和297n。[0286]此外，修饰本发明的抗体以增加其生物半衰期。各种方法都是可能的。举例来说，可以引入以下突变中的一种或多种：t252l、t254s、t256f，如ward的第6,277,375号美国专利中所述。替代性地，为了延长生物半衰期，可以在ch1或cl区内改变所述抗体以含有取自igg的fc区的ch2结构域的两个环的补救受体结合表位，如presta等人的美国专利号5,869,046和6,121,022中所述。用于延长血清半衰期的附加突变公开于美国专利号8,883,973、6,737,056和7,371,826中，并且包括428l、434a、434s和428l/434s。[0287]在又其它实施例中，通过用不同的氨基酸残基置换至少一个氨基酸残基来改变fc区，以改变抗体的效应功能。举例来说，一个或多个选自氨基酸残基234、235、236、237、297、318、320和322的氨基酸可以用不同的氨基酸残基置换，以使得抗体对效应配体的亲和力改变，但是保留亲本抗体的抗原结合能力。亲和力改变的效应配体可以是例如补体的fc受体或c1组分。这种方法进一步详细描述于winter等人的美国专利第5,624,821号和第5,648,260号中。[0288]在另一个实例中，一个或多个选自氨基酸残基329、331和322的氨基酸可以用不同的氨基酸残基置换，以使得抗体具有改变的c1q结合和/或降低或消除补体依赖性细胞毒性(cdc)。这种方法进一步详细描述于idusogie等人的美国专利第6,194,551号中。[0289]在另一个实例中，改变氨基酸位置231和239内的一个或多个氨基酸残基，从而改变针对固定补体的抗体的能力。这种方法进一步描述于bodmer等人的pct公开wo94/29351中。[0290]在又一个示例中，通过修饰在以下位置处的一个或多个氨基酸来修饰fc区，以增加所述抗体介导抗体依赖性细胞毒性(adcc)的能力和/或增加所述抗体对fcγ受体的亲和力：238、239、248、249、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438或439。presta在pct公开wo00/42072中进一步描述了这个方法。此外，人igg1上关于fcγri、fcγrii、fcγriii和fcrn的结合位点已经映射并且具有改良结合的变体已有描述(参见shields,r.l.等人，(2001)j.biol.chem.276:6591-6604)。显示位置256、290、298、333、334和339处的特异性突变改善了与fcγriii的结合。另外，显示以下组合突变体改善fcγriii结合：t256a/s298a、s298a/e333a、s298a/k224a和s298a/e333a/k334a。此外，例如m252y/s254t/t256e或m428l/n434s的突变改善了与fcrn的结合并且增加了抗体循环半衰期(参见chanca和carterpj(2010)《自然综述免疫学(naturerevimmunol)》10:301-316)。[0291]在又一个实施方案中，可以修饰所述抗体以消除体内fab臂交换。具体而言，所述过程涉及在其它igg4抗体之间交换igg4半分子(一条重链加一条轻链)，这有效地产生功能上单价的双特异性抗体。重链的铰链区和恒定结构域的突变可以消除这种交换(参见aalberse,rc,schuurmanj.,2002,immunology105:9-19)。[0292]在再一个实施例中，修饰抗体的糖基化。例如，可以制备无糖基化抗体(即，抗体缺少糖基化)。可以改变糖基化，以例如增加抗体对抗原的亲和力或降低效应功能，例如adcc。这类碳水化合物修饰可以通过例如改变抗体序列内的一个或多个糖基化位点，例如n297来完成。举例来说，可以进行一个或多个氨基酸取代，从而导致消除一个或多个可变区构架糖基化位点，由此消除在所述位点处的糖基化。[0293]另外地或可替代地，可以制备具有改变的糖基化类型的抗体，如岩藻糖基残基的量减少的低岩藻糖基化抗体或平分型glcnac结构增加的抗体。已经证明这类改变的糖基化模式增加抗体的adcc能力。这类碳水化合物修饰可以通过例如在具有改变的糖基化机制的宿主细胞中表达抗体来实现。具有改变的糖基化机制的细胞已在本领域中描述，并且可用作宿主细胞，其中根据本发明的至少一些实施例表达重组抗体，从而产生具有改变的糖基化的抗体。举例来说，细胞系ms704、ms705和ms709缺乏岩藻糖基转移酶基因fut8(α(1,6)岩藻糖基转移酶)，使得在ms704、ms705和ms709细胞系中表达的抗体在其碳水化合物上缺乏岩藻糖。ms704、ms705和ms709fut8细胞系通过使用两个置换载体通过fut8基因在cho/dg44细胞中的靶向破坏而形成(参见yamane等人的美国专利公开第20040110704号和yamane-ohnuki等人(2004)《生物技术与生物工程(biotechnolbioeng)》87:614-22)。作为另一实例，hanai等人的ep1,176,195描述了一种具有功能被破坏的fut8基因的细胞系，其编码岩藻糖基转移酶，使得在这类细胞系中表达的抗体通过减少或消除α1,6键相关酶而展现低岩藻糖基化。hanai等人还描述关于向结合到抗体的fc区的n-乙酰葡糖胺中添加岩藻糖具有低酶活性或不具有酶活性的细胞系，例如大鼠骨髓瘤细胞系yb2/0(atcccrl1662)。presta的pct公开wo03/035835描述了一种变体cho细胞系lec13细胞，其将岩藻糖连接到asn(297)连接的碳水化合物上的能力降低，还导致在所述宿主细胞中表达的抗体的低岩藻糖基化(也参见shields,r.l.等人(2002)《生物化学杂志》277:26733-26740)。umana等人的pct公开wo99/54342描述了经工程改造以表达糖蛋白修饰的糖基转移酶(例如，β(1,4)-n-乙酰葡糖胺基转移酶iii(gntiii))的细胞系，以使得在经工程改造的细胞系中表达的抗体展现增加的二等分glcnac结构，这使得所述抗体的adcc活性增加(还可参见umana等人，(1999)nat.biotech.17:176-180)。替代地，可使用岩藻糖苷酶将抗体的岩藻糖残基裂解掉。举例来说，岩藻糖苷酶α-l-岩藻糖苷酶从抗体中去除岩藻糖基残基(tarentino,a.l.等人(1975)《生物化学(biochem.)14:5516-23)。[0294]本发明考虑的本文抗体的另一种修饰是聚乙二醇化或添加其他水溶性部分(通常是聚合物)，例如以便延长半衰期。可以使抗体聚乙二醇化，以例如延长所述抗体的生物(例如，血清)半衰期。为了使抗体聚乙二醇化，通常使所述抗体或其片段与聚乙二醇(peg)(诸如peg的反应性酯或醛衍生物)在一个或多个peg基团变得附接到所述抗体或抗体片段的条件下反应。优选地，通过与反应性peg分子(或类似的反应性水溶性聚合物)的酰化反应或烷基化反应进行聚乙二醇化。如本文所用，术语“聚乙二醇”旨在涵盖已用于衍生其他蛋白质的peg形式中的任一种，诸如单(c1-c10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇，或者聚乙二醇-马来酰亚胺。在某些实施方案中，待聚乙二醇化的抗体是无糖基化抗体。使蛋白质聚乙二醇化的方法是本领域中已知的，并且可以应用于根据本发明的至少一些实施方案的抗体。参见例如nishimura等人的ep0154316和ishikawa等人的ep0401384。[0295]除了进行取代以改变对fcγr和/或fcrn的结合亲和力和/或增加体内血清半衰期之外，可以进行额外抗体修饰，如下文进一步详细描述。[0296]在某些情况下，完成亲和力成熟。cdr中的氨基酸修饰有时被称为“亲和力成熟”。“亲和力成熟”抗体是在一个或多个cdr中具有一个或多个改变的抗体，与不具有那些一个或多个改变的亲本抗体相比，其使得抗体对抗原的亲和力得到改善。在一些情况下，尽管罕见，但仍可能需要降低抗体对其抗原的亲和力，但这通常不是优选的。[0297]在一些实施方案中，在本发明的pvrig抗体的一个或多个cdr中进行一个或多个氨基酸修饰。通常，在任何单个cdr中仅取代1个或2个或3个氨基酸，并且通常不超过1个、2个、3个。4、5、6、7、8、9或10个改变。然而，应当理解，在任何cdr中未取代、1个、2个或3个取代的任何组合可以独立地并任选地与任何其它取代组合。[0298]可以进行亲和力成熟以使抗体对pvrig抗原的结合亲和力相比于“亲本”抗体增加至少约10％至50％、100％、150％或更多，或者1至5倍。优选的亲和力成熟抗体将对pvrig抗原具有纳摩尔或甚至皮摩尔的亲和力。亲和力成熟的抗体通过已知方法产生。参见例如marks等人,1992,《生物技术(biotechnology)》10:779-783，其描述了通过可变重链(vh)和可变轻链(vl)结构域改组实现的亲和力成熟。以下文献中描述了cdr和/或框架残基的随机突变诱发：例如barbas等人1994,《美国国家科学院院刊》91:3809-3813；shier等人,1995,《基因(gene)》169:147-155；yelton等人,1995,《免疫学杂志》155:1994-2004；jackson等人,1995,《免疫学杂志》154(7):3310-9；以及hawkins等人,1992,《分子生物学杂志》226:889-896。[0299]替代性地，可以在本发明抗体的一个或多个cdr中进行“沉默的”氨基酸修饰，其例如不显著改变抗体对抗原的亲和力。这样做的原因有很多，包括优化表达(如可以对编码本发明的抗体的核酸所进行的)。[0300]因此，在本发明的cdr和抗体的定义内包括的是变体cdr和抗体；也就是说，本发明的抗体可以包括本发明所列举的抗体的一个或多个cdr中的氨基酸修饰。另外，如以下所概述的，氨基酸修饰也可以独立地并任选地在cdr之外的任何区(包含框架区和恒定区)中进行。[0301]iv.pvrig抗体[0302]本发明提供抗pvrig抗体。(为方便起见，“抗pvrig抗体”和“pvrig抗体”可互换使用)。如图3中所描绘的，本发明的抗pvrig抗体特异性地结合人pvrig，优选地结合人pvrig1的ecd，包括例如抗pvrig抗体，其包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体。[0303]可以例如通过抗体具有至少约10-4m、至少约10-5m、至少约10-6m、至少约10-7m、至少约10-8m、至少约10-9m、或者至少约10-10m、至少约10-11m、至少约10-12m或更大的kd来展现对pvrig或pvrig表位的特异性结合，其中kd是指特定的抗体-抗原相互作用的解离速率。通常，特异性结合抗原的抗体对于对照分子的kd相对于pvrig抗原或表位大20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或更多倍。[0304]然而，如实施例中所示，为了最佳地结合在nk细胞和t细胞表面上表达的pvrig，所述抗体优选地具有小于50nm并且最优选地小于1nm的kd，其中小于0.1nm和小于1pm和0.1pm适用于本发明的方法中。[0305]另外，可以例如通过抗体对pvrig抗原或表位的ka或ka对于表位相对于对照为至少20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或更多倍来展现对特定抗原或表位的特异性结合，其中ka或ka是指特定的抗体-抗原相互作用的缔合速率。[0306]在一些实施方案中，本发明的抗pvrig抗体以100nm或更小、50nm或更小、10nm或更小、或者1nm或更小(即，更高的结合亲和力)或者1pm或更小的kd结合人pvrig，其中kd通过已知方法测定，所述已知方法例如表面等离子共振(spr，例如biacore测定法)、elisa、kinexa，并且最典型地是在25℃或37℃下的spr。[0307]本发明提供了抗原结合结构域，包括全长抗体，其含有许多特定的、所列举的一组6个cdr，如图3中所提供的。本发明提供了抗原结合结构域，包括全长抗体，其含有许多特定的、所列举的一组6个cdr，如图3中所提供的。[0308]本发明还提供重链和轻链可变域以及全长重链和轻链。[0309]如本文所论述，本发明还提供上述组分的变体，包括如上所述的cdr中的变体。此外，可变重链可以与本文的“vh”序列至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同，并且/或者当使用fc变体时，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氨基酸变化。提供可变轻链，其可以与本文的“vl”序列至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同，并且/或者当使用fc变体时，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氨基酸变化。类似地，提供重链和轻链，其与本文的“hc”序列和“lc”序列至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同，并且/或者当使用fc变体时，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氨基酸变化。[0310]因此，本发明提供了通常为全长或scfv结构域的抗体，其包含以下cdrcha组，其序列在图3中示出：[0311]cha.7.518.1.h4(s241p)vhcdr1、cha.7.518.1.h4(s241p)vhcdr2、cha.7.518.1.h4(s241p)vhcdr3、cha.7.518.1.h4(s241p)vlcdr1、cha.7.518.1.h4(s241p)vlcdr2和cha.7.518.1.h4(s241p)vlcdr3。[0312]另外，可变重链和可变轻链的框架区可以如本领域已知的(根据需要偶尔在cdr中产生变体)人类化，并且因此可以产生图3的vh和vl链的人类化变体。此外，人源化重链和轻链可变域然后可以与人类恒定区，例如来自igg1、igg2、igg3和igg4的恒定区融合。[0313]另外，还包括可具有相同cdr，但可变域(或整条重链或轻链)有改变的序列。例如，pvrig抗体包括具有与图3或图5a至图5d中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体，但其沿着可变区的同一性可以更低，例如95％或98％相同。例如，pvrig抗体包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体，但其沿着可变区的同一性可以更低，例如95％或98％相同，并且在一些实施方案中为至少95％或至少98％。[0314]两个氨基酸序列之间的一致性百分比可以使用已并入到align程序(2.0版)中的e.meyers和w.miller(《计算机在生物科学中的应用(comput.appl.biosci.)》,4:11-17(1988))算法，使用pam120权重残基表(weightresiduetable)、空位长度罚分(gaplengthpenalty)12和空位罚分(gappenalty)4来测定。另外，两个氨基酸序列之间的一致性百分比可以使用已经并入到gcg软件包中的gap程序中的needleman和wunsch(《分子生物学杂志》48:444-453(1970))算法、使用blossum62矩阵或pam250矩阵以及空位权重16、14、12、10、8、6或4和长度权重1、2、3、4、5或6来测定。[0315]另外地或替代地，本发明的蛋白质序列可以进一步用作“查询序列”，对公共数据库进行检索，以例如鉴别相关序列。此类检索可以使用altschul等人(1990)《分子生物学杂志》215:403-10的xblast程序(2.0版)进行。可以用xblast程序进行blast蛋白质搜索，得分＝50，字长＝3，以获得与根据本发明的至少一些实施例的抗体分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的带空位比对，可以如altschul等人(1997)《核酸研究》25(17):3389-3402中所述采用带空位的blast。当利用blast和空位blast程序时，可以使用相应程序(例如，xblast和nblast)的默认参数。[0316]一般来讲，pvrig抗体之间比较的同一性百分比为至少75％、至少80％、至少90％，优选的同一性百分比为至少约95％、96％、97％、98％或99％。一致性百分比可以沿着整个氨基酸序列，例如整条重链或轻链或沿着链的一部分。例如，在本发明的抗pvrig抗体的定义中包括的是沿着整个可变区共享同一性(例如，其中同一性为沿着可变区95％或98％相同，并且在一些实施方案中为至少95％或至少98％)，或者沿着整个恒定区或仅沿着fc结构域共享同一性的那些抗体。[0317]v.抗pvrig抗体的制剂[0318]所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)可以被配制为药物组合物，该药物组合物包含适用于所需递送方法的载剂。合适的载体包括当与治疗组合物组合时保留治疗组合物的抗肿瘤功能，并且通常不与患者的免疫系统反应的任何材料。实例包括但不限于许多标准药物载体中的任一种，例如无菌磷酸盐缓冲盐水溶液、抑菌水等(总体上参见《雷明顿氏药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)》第16版,a.osal.编辑，1980)。可接受的载剂、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒性，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如edta；糖，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；甜味剂和其他矫味剂；填充剂，诸如微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉和其他淀粉；粘合剂；添加剂；着色剂；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如锌-蛋白质络合物)；以及/或者非离子表面活性剂，诸如tweentm、pluronicstm或聚乙二醇(peg)。[0319]在一个优选的实施方案中，包含本发明的抗pvrig抗体(包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的药物组合物可以为水溶性形式，诸如作为药学上可接受的盐存在，所述盐意在包括酸加成盐和碱加成盐两者。“药学上可接受的酸加成盐”是指与以下无机酸和有机酸形成的，保留游离碱的生物有效性并且不是生物学上或其他方面不期望的那些盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。“药学上可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱的那些，诸如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒性碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂的盐，所述碱性离子交换树脂诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。将用于体内施用的制剂优选地是无菌的。这通过无菌过滤膜过滤或其他方法而轻易地完成。[0320]如本文所用，术语“活性”是指抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的一种或多种功能活性。功能活性包括但不限于生物活性或结合亲和力。[0321]如本文所用，术语“稳定性”在结构的语境中使用，例如，与抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的结构完整性有关，或者在功能的语境中使用，例如，与抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分随时间推移保留其功能和/或活性的能力(例如，包括抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的稳定性或者抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂的稳定性，其中所述抗pvrig抗体包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)有关。如将理解的，所讨论的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分可以根据本文所述的方法和组合物包含于制剂内，并且所述蛋白质的稳定性是指其在该制剂中的稳定性。在一些实施方案中，抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定性通过测量该组合物的结合活性来测定，包括例如使用本技术和随同本文提供的附图中所述的测定法，以及本领域中已知的其他适用测定法。在一些实施方案中，将如本文所述的与糖、糖醇和/或非离子表面活性剂一起配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定性和未与至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂一起配制和/或与不同的组分组合一起配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定性进行比较。在一些实施方案中，所述制剂不包含糖和/或糖醇。[0322]如本文所用，“储存稳定的”水性抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物是指包含抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的溶液，该溶液已被配制以增加在给定的储存时间内蛋白质在溶液中的稳定性，例如增加至少10％。在本公开的上下文中，可以通过添加至少一种氨基酸、盐或非离子表面活性剂作为稳定剂，来使抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分“储存稳定”。在一些实施方案中，抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分在任何给定制剂中的稳定性可以例如通过监测一段时间内聚集体的形成、整体结合活性的损失或降解产物的形成来测量。制剂的绝对稳定性以及糖、糖醇或非离子表面活性剂的稳定效果将根据被稳定化的特定组合物而变化。在一个实施方案中，抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定性是通过测量该组合物的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的结合活性来测定的。例如，通过使用elisa或其他结合活性测定法。在一个实施方案中，将如本文所述的与糖、糖醇和/或非离子表面活性剂一起配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定性和未与至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂一起配制和/或与不同的组分组合一起配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定性进行比较。在一些实施方案中，所述制剂不包含糖和/或糖醇。[0323]如本文所用，“保质期”是指制剂在预定温度下保持预定水平的稳定性的时间段。在具体实施方案中，所述预定温度是指冷冻(例如，-80℃、-25℃、0℃)、冷藏(例如，0℃至10℃)或室温(例如，18℃至32℃)储存。[0324]如本文所用，术语“稳定时间“是指制剂被认为稳定的时长。例如，制剂的稳定时间可以指该制剂中的蛋白质聚集和/或降解水平保持低于某一阈值(例如，1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等)的时长，以及/或者该制剂保持生物活性高于储存期开始时该制剂中存在的活性量(包括例如，结合活性)的某一阈值(例如，100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％等)的时长。[0325]在本公开的上下文中，与糖、糖醇和/或非离子表面活性剂一起配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的储存稳定的水性组合物和未与至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂一起配制的相同抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的组合物相比，将具有更长的稳定时间。在一些实施方案中，抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的储存稳定的水性组合物将具有例如比在不存在至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂的情况下配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定时间长至少10％的稳定时间，或者比在不存在至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂的情况下配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物的稳定时间长至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％，或者为后者的至少2倍，或者至少2.5倍、3.0倍、3.5倍、4.0倍、4.5倍、5.0倍、5.5倍、6.0倍、6.5倍、7.0倍、7.5倍、8.0倍、8.5倍、9.0倍、9.5倍、10倍或更多倍的稳定时间。[0326]如本文所用，“bds”是指“原料药”。[0327]a.稳定化液体制剂[0328]在一些实施方案中，本公开提供了抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的稳定化水性制剂。以下实施方案部分地基于以下发现：与缺少至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂的组合物相比，包含所述至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂将液体抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物稳定化。在一些实施方案中，所述制剂不包含糖和/或糖醇。[0329]如本领域的技术人员将认识到的，根据本文所提供的实施方案配制的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分除了明确公开的组分之外，还可以含有通过包含溶液组分或ph调节剂而贡献的抗衡离子，例如由乙酸盐、氢氧化钠或氢氧化钾贡献的钠或钾，或者由氯化钙或盐酸贡献的氯离子。在本公开的上下文中，由给定配方组成或基本上由给定配方组成的储存稳定的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物可以还包含一种或多种抗衡离子，这是特定ph下的配制方法所必需的。[0330]在一个实施方案中，本文所提供的储存稳定的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分将在冷藏温度(即，介于2℃与10℃之间)下稳定一段时间。例如，在一个实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂当在冷藏温度下储存至少4天时将保持稳定。在其他实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将在冷藏温度下稳定至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、28天或更多天。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或更多周。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少1个月。在一些实施方案中，所述组合物将稳定至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48个月或更多个月。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物当在介于2℃与8℃之间的温度下储存时将在延长的时间段内保持稳定。[0331]在一个实施方案中，包含本文所提供的抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂将在室温(即，介于18℃与32℃之间)下稳定一段时间。例如，在一个实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂当在室温下储存至少4天时将保持稳定。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将在室温下稳定至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、28天或更多天。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少1周、2周、3周、4周、5周、6周或更多周。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少1个月。在还有其他实施方案中，所述组合物将稳定至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48个月或更多个月。在一些实施方案中，室温是指介于20℃与30℃之间、介于21℃与29℃之间、介于22℃与28℃之间、介于23℃与27℃之间、介于24℃与26℃之间，或约25℃。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物当在介于20℃与25℃之间的温度下储存时将在延长的时间段内保持稳定。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物当在约25℃的温度下储存时将在延长的时间段内保持稳定。[0332]在一个实施方案中，本文所提供的储存稳定的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分将在升高的温度(即，介于32℃与42℃之间)下稳定一段时间。例如，在一个实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂当在升高的温度下储存至少4天时将保持稳定。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将在升高的温度下稳定至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、28天或更多天。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少1周、2周、3周、4周、5周或更多周。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少1个月。在还有其他实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物将稳定至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48个月或更多个月。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物当在介于35℃与40℃之间的温度下储存时将在延长的时间段内保持稳定。[0333]在一个实施方案中，只要储存的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物保持储存期开始时(例如，在时间＝0时)存在的抗体结合活性的至少40％，就认为该组合物是储存稳定的。在另一个实施方案中，只要储存的组合物保持储存期开始时(例如，在时间＝0时)存在的抗体结合活性的至少45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多，就认为该组合物是稳定的。在一个实施方案中，使用本领域中已知的任何测定法来测量抗体结合活性。[0334]在一些实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在储存一段时间之后与不含稳定剂(例如，至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少多10％的抗体结合活性时，就认为该抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物已通过添加稳定剂而稳定化。在其他实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在储存一段时间之后与不含稳定剂(例如，至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少多15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％或更高百分比的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分活性时，就认为该组合物已通过添加稳定剂而稳定化。[0335]在一个实施方案中，只要以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分的百分比保持不超过50％，就认为储存的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物是稳定的。在一些实施方案中，只要以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的百分比保持不超过45％、40％、35％、30％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少，就认为储存的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分组合物是稳定的。[0336]在一些实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在储存一段时间之后与不含稳定剂(抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物，至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少少10％的以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分时，就认为该组合物已通过添加稳定剂而稳定化。在其他实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在储存一段时间之后与不含稳定剂(例如，至少一种氨基酸、盐和/或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％或更高百分比的以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分时，就认为该组合物已通过添加稳定剂而稳定化。[0337]在一些实施方案中，只要储存的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在经受机械应力之后保持起始结合活性(例如，在时间＝0时)的至少40％，就认为该组合物是稳定的。在另一个实施方案中，只要储存的组合物在经受机械应力之后保持起始结合活性(例如，在时间＝0时)的45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多，就认为该组合物是稳定的。在一些实施方案中，机械应力是搅动(例如，振荡)。[0338]在一些实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在经受机械应力之后与不含稳定剂(例如，至少一种氨基酸、盐或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少多10％的结合活性时，就认为该抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物已通过添加稳定剂而稳定化。在其他实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在经受机械应力之后与不含稳定剂(例如，糖、糖醇或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少多15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％或更高百分比的弗林蛋白酶活性时，就认为该组合物已通过添加稳定剂而稳定化。在一个具体实施方案中，机械应力是搅动(例如，振荡)。[0339]在一些实施方案中，只要在经受机械应力之后以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分的百分比保持不超过50％，就认为储存的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物是稳定的。在其他实施方案中，只要在经受机械应力之后以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分的百分比保持不超过45％、40％、35％、30％、25％、24％、23％、22％、21％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少，就认为储存的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物是稳定的。在一些实施方案中，机械应力是搅动(例如，振荡)。[0340]在一些实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在经受机械应力之后与不含稳定剂(例如，至少一种氨基酸、盐或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少少10％的以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分时，就认为该组合物已通过添加稳定剂而稳定化。在一些实施方案中，当抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物在经受机械应力之后与不含稳定剂(例如，至少一种氨基酸、盐或非离子表面活性剂)或者含有较少量稳定剂的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分组合物相比含有至少少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％或更高百分比的以聚集状态存在的抗pvrig抗体和/或抗原结合部分时，就认为该组合物已通过添加稳定剂而稳定化。在一个具体实施方案中，机械应力是搅动(例如，振荡)。[0341]在一些实施方案中，本发明的高度稳定化制剂具有至少6个月的保质期。如将理解的，该保质期可以是在冷冻温度(即，-80℃、-25℃、0℃)、冷藏温度(0℃至10℃)或室温(20℃至32℃)下的液体或冻干形式的保质期。在另外的方面，本发明的高度稳定化制剂具有至少12、18、24、30、36、42、48、54或60个月的保质期。[0342]在一些实施方案中，保质期通过在任何上述温度下储存任何上述时间段之后剩余的活性百分比来确定。在一些实施方案中，保质期意指与在任何上述温度下储存任何上述时间量之前的活性相比，如通过本文所述或本领域中已知的任何测定法所测量的，制剂保留至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、100％的弗林蛋白酶活性。[0343]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其包含：[0344](a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包括具有与图3中所示的那些相同的cdr的抗体；[0345](b)25mm组氨酸；[0346](c)60mmnacl；[0347](d)100mml-精氨酸，以及[0348](e)0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0349]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0350]在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为10mg/ml至40mg/ml、15mg/ml至40mg/ml、15mg/ml至30mg/ml、10mg/ml至25mg/ml，或者15mg/ml至25mg/ml。[0351]在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为10mg/ml至40mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为15mg/ml至40mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为15mg/ml至30mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为10mg/ml至25mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为15mg/ml至25mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为10mg/ml至25mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为15mg/ml至25mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为20mg/ml至25mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体的浓度为约20mg/ml。[0352]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其包含：[0353](a)抗pvrig抗体，其中所述抗pvrig抗体包括具有与图3中所示的那些相同的cdr的抗体；[0354](b)10mm至100mm组氨酸；[0355](c)30mm至100mmnacl；[0356](d)20mm至150mml-精氨酸，以及[0357](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0358]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0359]b.氨基酸[0360]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的包含至少一种氨基酸的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，所述至少一种氨基酸是组氨酸。在一些实施方案中，所述至少一种氨基酸是精氨酸。在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段的包含至少两种氨基酸的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，所述至少两种氨基酸为组氨酸和精氨酸。[0361]在一些实施方案中，所述药物制剂包含10mm至80mm组氨酸、15mm至70mm组氨酸、20mm至60mm组氨酸、20mm至50mm组氨酸，或者20mm至30mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含10mm至80mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含15mm至70mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至60mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至50mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至30mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约25mm组氨酸。[0362]在一些实施方案中，所述药物制剂包含10mm至80mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含15mm至70mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至60mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至50mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至30mm组氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约25mm组氨酸。[0363]在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至140mml-精氨酸、30mm至140mml-精氨酸、40mm至130mml-精氨酸、50mm至120mml-精氨酸、60mm至110mml-精氨酸、70mm至110mml-精氨酸、80mm至110mml-精氨酸，或者90mm至110mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至140mml-精氨酸、30mm至140mml-精氨酸、40mm至130mml-精氨酸、50mm至120mml-精氨酸、60mm至110mml-精氨酸、70mm至110mml-精氨酸、80mm至110mml-精氨酸，或者90mm至110mml-精氨酸。[0364]在一些实施方案中，所述药物制剂包含20mm至140mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含30mm至140mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含40mm至130mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含50mm至120mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含60mm至110mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含70mm至110mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含80mm至110mml-精氨酸。[0365]在一些实施方案中，所述药物制剂包含90mm至110mml-精氨酸。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约100mml-精氨酸。[0366]c.糖和/或糖醇[0367]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的不含糖和/或糖醇的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的不含糖的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的不含糖醇的稳定液体药物制剂。[0368]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段的包含糖和/或糖醇的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，所述糖为海藻糖或蔗糖。在一些实施方案中，所述糖为海藻糖。在一些实施方案中，所述糖为蔗糖。在一些实施方案中，所述糖仅为海藻糖或蔗糖中的一者，而不是两者。[0369]在一些实施方案中，所述糖的量为约0.5％至10％、1％至9.5％、1.5％至9％、2.0％至8.5％、2.5％至8％、3.0％至7.5％、3.5％至7％、4.0％至6.5％、4.5％至6％，和/或4.5％至5.5％。在一些实施方案中，所述糖的量为约0.5％至10％。在一些实施方案中，所述糖的量为约1％至9.5％。在一些实施方案中，所述糖的量为约1.5％至9％。在一些实施方案中，所述糖的量为约2.0％至8.5％。在一些实施方案中，所述糖的量为约2.5％至8％。在一些实施方案中，所述糖的量为约3.0％至7.5％。在一些实施方案中，所述糖的量为约3.5％至7％。在一些实施方案中，所述糖的量为约4.0％至6.5％。在一些实施方案中，所述糖的量为约4.5％至6％。在一些实施方案中，所述糖的量为约4.5％至5.5％。在一些实施方案中，所述糖的量为约5％。[0370]d.非离子表面活性剂[0371]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的包含非离子表面活性剂的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，抗pvrig抗体或抗原结合片段的储存稳定的组合物包含选自以下的非离子表面活性剂：非离子水溶性甘油单酯、非离子水溶性甘油二酯、非离子水溶性甘油三酯、聚乙二醇的非离子水溶性单脂肪酸酯、聚乙二醇的非离子水溶性二脂肪酸酯、非离子水溶性脱水山梨糖醇脂肪酸酯、非离子聚乙二醇化甘油酯、非离子水溶性三嵌段共聚物，以及它们的组合。在一些实施方案中，所述非离子表面活性剂是聚山梨酸酯80(聚氧乙烯(20)单油酸脱水山梨糖醇酯)。[0372]在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.006％至0.1％w/v聚山梨酸酯80、0.007％至0.09％w/v聚山梨酸酯80、0.008％至0.08％w/v聚山梨酸酯80、0.009％至0.09％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.08％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80、0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80，或者0.01％至0.06％w/v聚山梨酸酯80，或者0.009％至0.05％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.006％至0.1％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.007％至0.09％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.008％至0.08％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.009％至0.09％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.01％至0.08％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.01％至0.07％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.01％至0.06％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含0.009％至0.05％w/v聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含约0.01％聚山梨酸酯80。[0373]e.药学上可接受的盐[0374]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的包含盐(例如，药学上可接受的盐)的稳定液体药物制剂。[0375]在一些实施方案中，本文所提供的包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂包含在储存期间其浓度由抗pvrig抗体或其抗原结合片段耐受的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是氯化物盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是一价氯化物盐。在一个更具体的实施方案中，所述药学上可接受的盐是氯化钠、氯化钾，或它们的组合。[0376]在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含30mm至100mmnacl、30mm至90mmnacl、40mm至80mmnacl、30mm至70mm组氨酸，或者45mm至70mmnacl。[0377]在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含30mm至100mmnacl。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含30mm至90mmnacl。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含40mm至80mmnacl。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含30mm至70mm组氨酸。在一些实施方案中，所述稳定液体药物制剂包含45mm至70mmnacl。在一些实施方案中，所述药物制剂包含约60mmnacl。[0378]f.缓冲剂[0379]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的以生理上可接受的ph缓冲的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，所述生理上可接受的ph为约6.0至约7.0。[0380]在一些实施方案中，抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂具有6至7.0的ph。在一些实施方案中，抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂具有6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0的ph。在一些实施方案中，所述ph为6.1至6.9。在一些实施方案中，所述ph为6.2至6.9。在一些实施方案中，所述ph为6.3至6.8。在一些实施方案中，所述ph为6.3至6.7。在一些实施方案中，所述ph为6.4至6.8。在一些实施方案中，所述ph为6.5至6.8。在一些实施方案中，所述ph为6.6至6.8。在一些实施方案中，所述ph为6.3、6.4、6.5、6.6或6.7。在一些实施方案中，所述ph为6.5 /-0.2。[0381]g.用于稀释水性组合物的方法[0382]在一些实施方案中，该方法包括添加稀释缓冲液，以形成包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的经稀释的稳定液体药物制剂。在一些实施方案中，稀释缓冲液以1:1(稀释缓冲液:制剂)至1000:1(稀释缓冲液:制剂)的比例添加。在另一个实施方案中，稀释缓冲液以1:1(稀释缓冲液:制剂)至500:1(稀释缓冲液:制剂)的比例添加。在另一个实施方案中，稀释缓冲液以1:1(稀释缓冲液:制剂)至250:1(稀释缓冲液:制剂)的比例添加。在另一个实施方案中，稀释缓冲液以1:1(稀释缓冲液:制剂)至200:1(稀释缓冲液:制剂)的比例添加。在另一个实施方案中，稀释缓冲液以1:1(稀释缓冲液:制剂)至100:1(稀释缓冲液:制剂)的比例添加。在另一个实施方案中，稀释缓冲液以1:1(稀释缓冲液:制剂)至50:1(稀释缓冲液:制剂)的比例添加。[0383]在一些实施方案中，所述包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂被稀释1倍至1000倍、1倍至500倍、1倍至250倍、1倍至200倍、1倍至100倍、1倍至50倍、1倍至10倍、10倍至1000倍、10倍至500倍、10倍至250倍、10倍至200倍、10倍至100倍、10倍至50倍、50倍至1000倍、50倍至500倍、50倍至250倍、50倍至200倍、50倍至100倍、100倍至1000倍、100倍至500倍、100倍至250倍、100倍至200倍、200倍至1,000倍、200倍至500倍，或200倍至250倍。[0384]h.稳定性测定[0385]如本文所讨论的，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的稳定液体药物制剂与对照制剂相比示出改善的稳定性。在一个实施方案中，改善的稳定性包括在各种稳定性测定中与对照制剂相比保持更高百分比的结合活性以及/或者保持结合活性不降低。此类测定法可以用于确定制剂是否为高度稳定化制剂。在一些实施方案中，当通过本文讨论的或本领域中已知的任何稳定性测定评价时，所述高度稳定化制剂具有比对照制剂至少高5％、10％、20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的活性。[0386]在一些实施方案中，所述包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的液体药物制剂在应力源条件(诸如在高温下储存、搅动、冷冻/解冻循环，或它们的某种组合)下进行测试。在此类应力源之后，使用本文所述或本领域中已知的任何方法对制剂进行测定，以确定在这些条件下的稳定性。[0387]a280和外观分析[0388]在一些实施方案中，可以采用通过solovpe测定获得的a280来检查包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂的外观。[0389]在一些实施方案中，可以采用solovpe测定来检查包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂的浓度。[0390]a280：含有芳香侧链的氨基酸在280nm波长处表现出强烈的紫外光吸收。一旦确定了给定蛋白质的吸光系数，就可以从其吸光度计算溶液中蛋白质的浓度。该方法被设计成通过使用solovpe仪器在未稀释的情况下测量蛋白质在280nm处的吸光度来测定蛋白质浓度(https://www.ctechnologiesinc.com/products/solovpe)。[0391]外观：通过将样品保持在受控光源内并观察材料的外观来评价样品外观测定。轻轻搅动溶液并确定当相对于黑白背景观察时外观是否改变。使用形容词诸如“澄清”、“浑浊”或“略浑浊”来评价澄清度。具体地用材料颜色来评价。如果材料是无色的，则说明结果是无色的(即，澄清无色的溶液)。明确指出样品的物理状态(即，液体或冷冻液体)。[0392]结合测定分析[0393]在一些实施方案中，可以进行结合测定来检查包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂的活性。[0394]labchip分析[0395]在一些实施方案中，采用labchip分析来检查包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂的纯度，包括例如igg纯度以及hc lc百分比。在一些实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂表现出大于94％、大于95％、大于96％、大于97％或大于98％的igg纯度百分比。在一些实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂表现出约95％至98％的igg纯度百分比。在一些实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂表现出约96％至97％的igg纯度百分比。在一些实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂表现出约96％至100％的hc lc百分比。在一些实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂表现出约97％至100％的hc lc百分比。在一些实施方案中，包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂表现出约98％至100％的hc lc百分比。[0396]cief分析[0397]在一些实施方案中，可以采用毛细管等电聚焦(cief)来分析包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂是否存在附加物质，包括例如微量酸性物质。[0398]mfi分析[0399]抗体可以响应于应激条件(诸如热、冷冻/解冻循环和搅动)而形成亚可见颗粒。在一些实施方案中，可以采用微流成像(mfi)分析来分析包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂响应于应激条件形成颗粒的情况。在一些实施方案中，抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂提供了一种能够使所述抗pvrig抗体或其抗原结合片段稳定化以抵抗这些应激条件并防止颗粒形成的制剂。mfi可以用于评估在应激条件下在不同制剂中的不同尺寸范围(《2μm、《5μm、《10μm和《25μm)中的颗粒计数。通常，可以评估mfi数据，以基于在所有时间点处、所有条件下和所有制剂中每ml生成最低量的颗粒(针对所有颗粒尺寸)来选择适当的制剂。[0400]sec分析[0401]在一些实施方案中，可以采用尺寸排阻色谱法(sec)来分析包含抗pvrig抗体或其抗原结合片段的稳定液体药物制剂。sec数据示出了在所有时间点处和所有条件下的hmw；然而，它保持稳定在约1％。lmw存在于加速条件下以及在2至8℃下保持8周的时间点处。在40℃条件下，从第1周至第2周，lmw确实从约1％增加至3％。[0402]i.所选择的制剂实施方案[0403]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其包含：[0404](a)抗pvrig抗体，其包含：[0405]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0406]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0407](b)10mm至100mm组氨酸；[0408](c)30mm至100mmnacl；[0409](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0410](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0411]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0412]在一些实施方案中，本发明提供了抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其包含：[0413](a)抗pvrig抗体，其包含：[0414]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0415]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。[0416](a)抗pvrig抗体；[0417](b)约25mm组氨酸；[0418](c)约60mmnacl；[0419](d)约100mml-精氨酸；以及[0420](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0421]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0422]在一些实施方案中，本发明提供了一种稳定液体药物制剂，其包含：[0423](a)抗pvrig抗体，其包含：[0424]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0425]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0426](b)10mm至100mm组氨酸；[0427](c)30mm至100mmnacl；[0428](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0429](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0430]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0431]在一些实施方案中，本发明提供了一种稳定液体药物制剂，其包含：[0432](a)抗pvrig抗体，其包含：[0433]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0434]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0435](b)约25mm组氨酸；[0436](c)约60mmnacl；[0437](d)约100mml-精氨酸；以及[0438](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0439]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0440]在一些实施方案中，本发明提供了一种稳定液体药物制剂，其包含：[0441](a)抗pvrig抗体，其包含：[0442]i)重链，其包括：[0443]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0444]ii)轻链，其包括：[0445]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0446](b)10mm至100mm组氨酸；[0447](c)30mm至100mmnacl；[0448](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0449](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0450]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0451]在一些实施方案中，本发明提供了一种稳定液体药物制剂，其包含：[0452](a)抗pvrig抗体，其包含：[0453]i)重链，其包括：[0454]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0455]ii)轻链，其包括：[0456]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0457](b)约25mm组氨酸；[0458](c)约60mmnacl；[0459](d)约100mml-精氨酸；以及[0460](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0461]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0462]在一些实施方案中，本发明提供了一种稳定液体药物制剂，其包含：[0463](a)抗pvrig抗体，其包含：[0464]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0465]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0466](b)10mm至100mm组氨酸；[0467](c)30mm至100mmnacl；[0468](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0469](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0470]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0471]在一些实施方案中，本发明提供了一种稳定液体药物制剂，其包含：[0472](a)抗pvrig抗体，其包含：[0473]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0474]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0475](b)约25mm组氨酸；[0476](c)约60mmnacl；[0477](d)约100mml-精氨酸；以及[0478](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0479]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0480]vi.施用抗pvrig抗体的制剂[0481]包含本发明的抗pvrig抗体(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)的药物组合物的施用(优选地以无菌水性溶液的形式)可以以多种方式来完成。如本领域中已知的，蛋白质治疗剂通常以静脉内输注来递送。本发明的抗体也可以使用此类方法来递送。例如，可以通过用0.9％氯化钠作为输注媒介物的静脉内输注来进行静脉施用。此类技术公开于remington'spharmaceuticalsciences第16版，osol,a.编辑，1980中。[0482]在一些实施方案中，给药量和施用频率被选择为治疗或预防有效的。如本领域中已知，可能需要针对蛋白质降解、全身性对比局部递送和新蛋白酶合成速率以及年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病况的严重程度做出调整，并且这些调整将由本领域技术人员通过常规实验来确定。为了治疗患者，可以施用治疗有效剂量的本发明的fc变体。本文的“治疗有效剂量”是指产生其施用效果的剂量。[0483]vii.给药[0484]在一些实施方案中，本发明的抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂可以被配制用于施用，包括作为单位剂量制剂。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.01mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.02mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.03mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.04mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.05mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.06mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.07mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.08mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.09mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.1mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.2mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.3mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.5mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以0.8mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以1mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以2mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以3mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以4mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以5mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以6mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以7mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以8mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以9mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以10mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以20mg/kg的所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分的剂量施用。[0485]在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以约0.01mg/kg至约20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以约0.01mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以约20mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以每4周约20mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗pvrig抗体和/或其抗原结合部分制剂以每4周约20mg/kg的剂量静脉内施用。在一些实施方案中，制剂以约0.1mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约1mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约2mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约3mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约4mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约5mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约5mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约7mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约8mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约9mg/kg至约10mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。在一些实施方案中，制剂以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的抗pvrig抗体的剂量施用。[0486]a.用制剂实施方案进行的选择性给药[0487]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0488](a)抗pvrig抗体，其包含：[0489]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0490]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0491](b)10mm至100mm组氨酸；[0492](c)30mm至100mmnacl；[0493](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0494](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0495]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0496]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0497](a)抗pvrig抗体，其包含：[0498]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0499]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。[0500](a)抗pvrig抗体；[0501](b)约25mm组氨酸；[0502](c)约60mmnacl；[0503](d)约100mml-精氨酸；以及[0504](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0505]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0506]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0507](a)抗pvrig抗体，其包含：[0508]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0509]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0510](b)10mm至100mm组氨酸；[0511](c)30mm至100mmnacl；[0512](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0513](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0514]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0515]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0516](a)抗pvrig抗体，其包含：[0517]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0518]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0519](b)约25mm组氨酸；[0520](c)约60mmnacl；[0521](d)约100mml-精氨酸；以及[0522](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0523]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0524]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0525](a)抗pvrig抗体，其包含：[0526]i)重链，其包括：[0527]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0528]ii)轻链，其包括：[0529]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0530](b)10mm至100mm组氨酸；[0531](c)30mm至100mmnacl；[0532](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0533](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0534]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0535]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0536](a)抗pvrig抗体，其包含：[0537]i)重链，其包括：[0538]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0539]ii)轻链，其包括：[0540]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0541](b)约25mm组氨酸；[0542](c)约60mmnacl；[0543](d)约100mml-精氨酸；以及[0544](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0545]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0546]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0547](a)抗pvrig抗体，其包含：[0548]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0549]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0550](b)10mm至100mm组氨酸；[0551](c)30mm至100mmnacl；[0552](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0553](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0554]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0555]在一些实施方案中，本发明提供了施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0556](a)抗pvrig抗体，其包含：[0557]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0558]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0559](b)约25mm组氨酸；[0560](c)约60mmnacl；[0561](d)约100mml-精氨酸；以及[0562](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0563]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0564]在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，该制剂与抗pd-1抗体一起施用。[0565]在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pd-1抗体为选自由派姆单抗和纳武单抗组成的组的抗体。[0566]在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是纳武单抗。在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以约360mg或480mg的剂量施用的纳武单抗。在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以约360mg的剂量施用的纳武单抗。在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以约480mg的剂量施用的纳武单抗。[0567]在该稳定液体药物制剂的一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是派姆单抗。[0568]viii.使用抗pvrig抗体制剂的方法[0569]a.治疗用途[0570]抗pvrig抗体(例如，抗pvrig抗体，包括具有与图3中所示的那些cdr相同的cdr的那些抗体)用于治疗通常患有与pvrig相关联的病症的患者，诸如人类受试者。如本文所用，术语“治疗”是指治疗性处理措施和预防性措施两者，其在本实施例中涉及癌症的治疗；然而，也如下文所述，还提供了抗体和药物组合物用于治疗感染性疾病、败血症和/或自体免疫性病症，以及/或者用于抑制基因疗法后不期望的免疫活化的用途。需要治疗的那些对象包括已经患有癌症的那些对象，以及其中要预防癌症的那些对象。因此，本文中待治疗的哺乳动物可能已被诊断为患有癌症，或者可能倾向于或易于患上癌症。如本文所用，术语“治疗”是指预防上述癌性疾病、疾患或病症，延迟其发作，治愈、逆转、减弱、减轻、最小化、抑制上述癌性疾病、疾患或病症，停止其有害作用或者稳定其可辨别症状。其还包括管理如上所述的癌症。所谓“管理”，意指降低疾病的严重性、降低疾病发作的频率、缩短此类发作的持续时间、降低此类发作的严重性、减缓/减少癌细胞生长或增殖、减缓至少一种症状的进展、改善至少一种可测量的身体参数，等等。例如，免疫刺激性抗pvrig免疫分子应当促进t细胞或nk细胞或细胞因子针对靶细胞(例如，癌症、受感染细胞或病原体细胞)的免疫力，从而通过耗竭参与疾病病症的细胞来治疗癌症或感染性疾病。相反，免疫抑制性抗pvrig免疫分子应当降低参与某些免疫疾病(诸如自体免疫性、炎性或过敏性病症)的疾病病理的t细胞或nk细胞活性和/或促炎细胞因子的分泌，从而治疗或改善可能与此类病症相关联的疾病病理和组织破坏(例如，与类风湿性关节炎病症相关联的关节破坏)。[0571]本发明的pvrig抗体以治疗有效剂量提供。根据本发明的至少一些实施方案的抗pvrig免疫分子的“治疗有效剂量”优选地导致疾病症状严重性降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加、寿命增加、疾病缓解，或者预防或减轻由疾病折磨引起的损伤或残疾。例如，对于治疗pvrig阳性肿瘤，“治疗有效剂量”优选地将细胞生长或肿瘤生长相对于未受治疗的受试者抑制至少约20％、更优选地抑制至少约40％、甚至更优选地抑制至少约60％，并且还更优选地抑制至少约80％。化合物抑制肿瘤生长的能力可以在预测人类肿瘤中的功效的动物模型系统中评估。替代性地，组合物的这种特性可以通过用熟练从业者已知的测定在体外检查化合物进行这种抑制的能力来评估。治疗有效量的治疗性化合物能够减小肿瘤大小，或者以其他方式减轻受试者中的症状。[0572]本领域的普通技术人员将能够基于诸如受试者的大小、受试者症状的严重性以及特定的组合物或所选择的施用途径等因素来确定治疗有效量。[0573]1.癌症治疗[0574]本发明的pvrig抗体制剂在癌症治疗中具有特别的用途。一般来讲，本发明的抗体是免疫调节性的，因为本发明的抗pvrig抗体不是直接攻击癌细胞，而是通常通过抑制pvrig的作用来刺激免疫系统。因此，与旨在抑制对肿瘤生长和发育至关重要的分子途径和/或消耗肿瘤细胞的肿瘤靶向疗法不同，癌症免疫疗法旨在刺激患者自身的免疫系统以消除癌细胞，破坏长期的肿瘤。在癌症免疫疗法中可以使用各种方法，其中有用于诱导肿瘤特异性t细胞反应的治疗性癌症疫苗，以及用于去除免疫抑制途径的免疫刺激性抗体(即，抑制受体的拮抗剂＝免疫检查点)。[0575]靶向疗法或常规抗癌疗法的临床反应往往是短暂的，因为癌细胞产生抗性，并且发生肿瘤复发。然而，过去几年中癌症免疫疗法的临床使用表明，这种类型的疗法可以具有持久的临床反应，显示出对长期存活的显著影响。然而，尽管反应是长期的，但只有少数患者有反应(与常规或靶向疗法相反，在常规或靶向疗法中，大量患者有反应，但反应是暂时的)。[0576]当临床上检测到肿瘤时，其已经通过获得免疫耐受和免疫抑制特性以及通过各种机制和多种免疫细胞形成免疫抑制性肿瘤微环境来逃避免疫防御系统。[0577]因此，本发明的抗pvrig抗体可用于治疗癌症。由于免疫肿瘤学作用机制的性质，pvrig不一定需要在特定癌症类型上过表达或与特定癌症类型相关联；也就是说，目标是使抗pvrig抗体去除对t细胞和nk细胞活化的抑制，以使得免疫系统将对癌症起作用。[0578]如本文所用，“癌症”泛指任何肿瘤性疾病(无论是侵入性的还是转移性的)，其特征在于引起恶性生长或肿瘤的异常和不受控制的细胞分裂(例如，不受调节的细胞生长)。如本文所用，术语“癌症”或“癌性”应当理解为涵盖任何肿瘤性疾病(无论是侵入性的、非侵入性的，还是转移性的)，其特征在于引起恶性生长或肿瘤的异常和不受控制的细胞分裂，其非限制性示例在本文中有描述。这包括哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的任何生理病况。[0579]在一些实施方案中，本发明的抗pvrig制剂可以用于治疗实体肿瘤(包括例如肺癌、肝癌、乳腺癌、脑癌、胃肠道癌)和血液癌症(包括例如白血病和白血病前期疾患、淋巴瘤、浆细胞疾患)、上皮癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症是早期的。在一些实施方案中，所述癌症是晚期的(包括转移性的)。在一些实施方案中，适于本发明的治疗的癌症包括表达或不表达pvrig的癌症，并且还包括非转移性或非侵入性癌症，以及侵入性或转移性癌症，包括其中免疫细胞、基质细胞或病变细胞表达的pvrig抑制抗肿瘤反应和抗侵入性免疫反应的癌症。在一些实施方案中，所述抗pvrig制剂可以用于治疗血管化肿瘤。在一些实施方案中，使用本发明的抗pvrig制剂治疗的癌症包括上皮癌、淋巴瘤、肉瘤和/或白血病。在一些实施方案中，使用本发明的抗pvrig制剂治疗的癌症包括：黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌(鳞状上皮癌和基底细胞上皮癌)、间皮瘤、鳞状细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤、卡波西氏肉瘤、肺腺癌、肺鳞状上皮癌、腹膜癌、食道癌、肝细胞癌、肝癌(包括hcc)、胃癌(gastriccancer)、胃癌(stomachcancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、尿路上皮癌、膀胱癌、肝细胞瘤、神经胶质瘤、脑癌(以及水肿，诸如与脑肿瘤相关联的水肿)、乳腺癌(包括例如，三阴性乳腺癌)、睾丸癌、睾丸生殖细胞肿瘤、结肠癌、结直肠癌(crc)、结直肠癌mss(mss-crc；包括难治性mss结直肠癌；mss＝微卫星稳定状态)、原发性腹膜癌、微卫星稳定原发性腹膜癌、铂类抗性微卫星稳定原发性腹膜癌、crc(mss未知)、直肠癌、子宫内膜癌(包括子宫内膜上皮癌)、子宫上皮癌、唾液腺上皮癌、肾癌、肾细胞癌(rcc)、肾细胞上皮癌(rcc)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝上皮癌、类癌上皮癌、头颈癌、b细胞淋巴瘤(包括非霍奇金氏淋巴瘤，以及低级别/滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、小淋巴细胞性(sl)nhl、中级别/滤泡性nhl、中级别弥漫性nhl、弥漫性大b细胞淋巴瘤、高级别免疫母细胞性nhl、高级别淋巴母细胞性nhl、高级别小非裂解细胞nhl、巨大肿块nhl、套细胞淋巴瘤、aids相关淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症)、霍奇金氏淋巴瘤(hd)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性淋巴细胞性白血病(all)、t细胞急性淋巴细胞性白血病(t-all)、急性骨髓性白血病(aml)、毛细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、移植后淋巴组织增生性疾病(ptld)、与斑痣性错构瘤病相关联的异常血管增生、梅格斯综合征、梅克尔细胞癌、高msi癌、kras突变型肿瘤、成人t细胞白血病/淋巴瘤、腺样囊性癌(包括腺样囊性上皮癌)、恶性黑素瘤、胰腺癌、胰腺腺癌、卵巢癌(包括卵巢上皮癌)、胸膜间皮瘤、神经内分泌性肺癌(包括胸膜间皮瘤、神经内分泌性肺上皮癌)、nscl(大细胞)、nsclc大细胞腺癌、非小细胞肺上皮癌(nsclc)、nsclc鳞状细胞、宫颈鳞状细胞上皮癌(宫颈scc)、肛门鳞状细胞上皮癌(肛门scc)、神经内分泌性肺上皮癌、原发性未知上皮癌、胆囊癌、恶性黑素瘤、胸膜间皮瘤和/或骨髓增生异常综合征(mds)。[0580]在一些实施方案中，使用本发明的抗pvrig制剂治疗的癌症包括选自由以下项组成的组的癌症：前列腺癌、肝癌(hcc)、结直肠癌(crc)、结直肠癌mss(mss-crc；包括难治性mss结直肠癌)、crc(mss未知)、卵巢癌(包括卵巢上皮癌)、子宫内膜癌(包括子宫内膜上皮癌)、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、头颈癌、甲状腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、肺癌、黑素瘤、非黑素瘤皮肤癌(鳞状上皮癌和基底细胞上皮癌)、胶质瘤、肾细胞癌(rcc)、肾细胞上皮癌(rcc)、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)和霍奇金氏淋巴瘤(hd))、急性骨髓性白血病(aml)、t细胞急性淋巴母细胞性白血病(t-all)、弥漫性大b细胞淋巴瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、间皮瘤、食道癌、三阴性乳腺癌、梅克尔细胞癌、高msi癌、kras突变型肿瘤、成人t细胞白血病/淋巴瘤、胸膜间皮瘤、肛门scc、神经内分泌性肺癌(包括神经内分泌性肺上皮癌)、nsclc、nscl(大细胞)、nsclc大细胞、nsclc鳞状细胞、宫颈scc、恶性黑素瘤、胰腺癌、胰腺腺癌、腺样囊性癌(包括腺样囊性上皮癌)、原发性腹膜癌、微卫星稳定原发性腹膜癌、铂类抗性微卫星稳定原发性腹膜癌，和/或骨髓增生异常综合征(mds)。[0581]本文中的“癌症疗法”是指预防或治疗癌症或者改善一种或多种癌症症状的任何方法。通常，此类疗法将包括：单独施用或者与化学疗法或放射疗法或其他生物制剂以及增强其活性结合施用免疫刺激性抗pvrig抗体(包括抗原结合片段)，即，在pvrig的表达抑制抗肿瘤反应以及化学疗法或放射疗法的功效或生物制剂功效的个体中施用。[0582]在一些实施方案中，抗pvrig抗体与靶向pd-1的拮抗性抗体(例如，抗pd-1抗体)结合使用，所述拮抗性抗体包括例如但不限于纳武单抗和/或派姆单抗。在一些实施例中，所述抗pd-1抗体为选自由纳武单抗和派姆单抗组成的组的抗体。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是派姆单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以360mg施用的纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以360mg静脉内施用的纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以360mg静脉内施用3周(例如，每3周一次静脉内施用360mg)的纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以480mg施用的纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以480mg静脉内施用的纳武单抗。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体是以480mg静脉内施用3周(例如，每3周一次静脉内施用480mg)的纳武单抗。在一些实施方案中，将抗pvrig抗体与抗pd-1抗体结合施用的受试者已用尽所有可用的标准疗法，包括例如但不限于：ecog0-1、之前的抗pd-1、之前的抗pd-l1、之前的抗ctla-4、之前的ox-40和/或之前的cd137疗法。[0583]2.用制剂实施方案进行的选择性单一疗法治疗[0584]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0585](a)抗pvrig抗体，其包含：[0586]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0587]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0588](b)10mm至100mm组氨酸；[0589](c)30mm至100mmnacl；[0590](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0591](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0592]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0593]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0594](a)抗pvrig抗体，其包含：[0595]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0596]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。[0597](a)抗pvrig抗体；[0598](b)约25mm组氨酸；[0599](c)约60mmnacl；[0600](d)约100mml-精氨酸；以及[0601](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0602]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0603]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0604](a)抗pvrig抗体，其包含：[0605]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0606]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0607](b)10mm至100mm组氨酸；[0608](c)30mm至100mmnacl；[0609](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0610](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0611]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0612]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0613](a)抗pvrig抗体，其包含：[0614]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0615]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0616](b)约25mm组氨酸；[0617](c)约60mmnacl；[0618](d)约100mml-精氨酸；以及[0619](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0620]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0621]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0622](a)抗pvrig抗体，其包含：[0623]i)重链，其包括：[0624]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0625]ii)轻链，其包括：[0626]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0627](b)10mm至100mm组氨酸；[0628](c)30mm至100mmnacl；[0629](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0630](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0631]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0632]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0633](a)抗pvrig抗体，其包含：[0634]i)重链，其包括：[0635]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0636]ii)轻链，其包括：[0637]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0638](b)约25mm组氨酸；[0639](c)约60mmnacl；[0640](d)约100mml-精氨酸；以及[0641](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0642]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0643]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0644](a)抗pvrig抗体，其包含：[0645]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0646]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0647](b)10mm至100mm组氨酸；[0648](c)30mm至100mmnacl；[0649](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0650](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0651]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0652]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0653](a)抗pvrig抗体，其包含：[0654]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0655]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0656](b)约25mm组氨酸；[0657](c)约60mmnacl；[0658](d)约100mml-精氨酸；以及[0659](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0660]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0661]3.用制剂实施方案进行的选择性组合治疗[0662]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0663](a)抗pvrig抗体，其包含：[0664]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0665]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0666](b)10mm至100mm组氨酸；[0667](c)30mm至100mmnacl；[0668](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0669](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0670]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0671]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0672](a)抗pvrig抗体，其包含：[0673]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0674]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。[0675](a)抗pvrig抗体；[0676](b)约25mm组氨酸；[0677](c)约60mmnacl；[0678](d)约100mml-精氨酸；以及[0679](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0680]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0681]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0682](a)抗pvrig抗体，其包含：[0683]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0684]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0685](b)10mm至100mm组氨酸；[0686](c)30mm至100mmnacl；[0687](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0688](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0689]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0690]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0691](a)抗pvrig抗体，其包含：[0692]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0693]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0694](b)约25mm组氨酸；[0695](c)约60mmnacl；[0696](d)约100mml-精氨酸；以及[0697](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0698]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0699]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0700](a)抗pvrig抗体，其包含：[0701]i)重链，其包括：[0702]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0703]ii)轻链，其包括：[0704]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0705](b)10mm至100mm组氨酸；[0706](c)30mm至100mmnacl；[0707](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0708](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0709]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0710]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0711](a)抗pvrig抗体，其包含：[0712]i)重链，其包括：[0713]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0714]ii)轻链，其包括：[0715]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0716](b)约25mm组氨酸；[0717](c)约60mmnacl；[0718](d)约100mml-精氨酸；以及[0719](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0720]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0721]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0722](a)抗pvrig抗体，其包含：[0723]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0724]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0725](b)10mm至100mm组氨酸；[0726](c)30mm至100mmnacl；[0727](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0728](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0729]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0730]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0731](a)抗pvrig抗体，其包含：[0732]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0733]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0734](b)约25mm组氨酸；[0735](c)约60mmnacl；[0736](d)约100mml-精氨酸；以及[0737](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0738]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0739]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0740](a)抗pvrig抗体，其包含：[0741]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0742]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0743](b)10mm至100mm组氨酸；[0744](c)30mm至100mmnacl；[0745](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0746](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0747]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0748]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0749](a)抗pvrig抗体，其包含：[0750]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0751]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。[0752](b)约25mm组氨酸；[0753](c)约60mmnacl；[0754](d)约100mml-精氨酸；以及[0755](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0756]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0757]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0758](a)抗pvrig抗体，其包含：[0759]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0760]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0761](b)10mm至100mm组氨酸；[0762](c)30mm至100mmnacl；[0763](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0764](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0765]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0766]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0767](a)抗pvrig抗体，其包含：[0768]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0769]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0770](b)约25mm组氨酸；[0771](c)约60mmnacl；[0772](d)约100mml-精氨酸；以及[0773](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0774]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0775]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0776](a)抗pvrig抗体，其包含：[0777]i)重链，其包括：[0778]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0779]ii)轻链，其包括：[0780]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0781](b)10mm至100mm组氨酸；[0782](c)30mm至100mmnacl；[0783](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0784](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0785]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0786]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0787](a)抗pvrig抗体，其包含：[0788]i)重链，其包括：[0789]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0790]ii)轻链，其包括：[0791]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0792](b)约25mm组氨酸；[0793](c)约60mmnacl；[0794](d)约100mml-精氨酸；以及[0795](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0796]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0797]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0798](a)抗pvrig抗体，其包含：[0799]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0800]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0801](b)10mm至100mm组氨酸；[0802](c)30mm至100mmnacl；[0803](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0804](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0805]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0806]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用360mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0807](a)抗pvrig抗体，其包含：[0808]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0809]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0810](b)约25mm组氨酸；[0811](c)约60mmnacl；[0812](d)约100mml-精氨酸；以及[0813](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0814]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0815]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0816](a)抗pvrig抗体，其包含：[0817]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0818]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3；[0819](b)10mm至100mm组氨酸；[0820](c)30mm至100mmnacl；[0821](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0822](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0823]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0824]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0825](a)抗pvrig抗体，其包含：[0826]i)重链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，以及[0827]ii)轻链可变结构域，其包含来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3。[0828](b)约25mm组氨酸；[0829](c)约60mmnacl；[0830](d)约100mml-精氨酸；以及[0831](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0832]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0833]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0834](a)抗pvrig抗体，其包含：[0835]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0836]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0837](b)10mm至100mm组氨酸；[0838](c)30mm至100mmnacl；[0839](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0840](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0841]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0842]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0843](a)抗pvrig抗体，其包含：[0844]i)重链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:4)，以及[0845]ii)轻链可变结构域，其来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:9)；[0846](b)约25mm组氨酸；[0847](c)约60mmnacl；[0848](d)约100mml-精氨酸；以及[0849](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0850]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0851]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0852](a)抗pvrig抗体，其包含：[0853]i)重链，其包括：[0854]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0855]ii)轻链，其包括：[0856]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0857](b)10mm至100mm组氨酸；[0858](c)30mm至100mmnacl；[0859](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0860](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0861]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0862]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0863](a)抗pvrig抗体，其包含：[0864]i)重链，其包括：[0865]a)vh-ch1-铰链-ch2-ch3，其中所述vh来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:4)并且其中所述ch1-铰链-ch2-ch3区来自igg4；以及[0866]ii)轻链，其包括：[0867]a)vl-cl，其中所述vl来自cha.7.518.1.h4(s241p)(seqidno:9)并且其中所述cl区来自人k2轻链；[0868](b)约25mm组氨酸；[0869](c)约60mmnacl；[0870](d)约100mml-精氨酸；以及[0871](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0872]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0873]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0874](a)抗pvrig抗体，其包含：[0875]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0876]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0877](b)10mm至100mm组氨酸；[0878](c)30mm至100mmnacl；[0879](d)20mm至150mml-精氨酸；以及[0880](e)0.005％至0.1％w/v聚山梨酸酯80，[0881]其中所述组合物具有5.5至7.0的ph。[0882]在一些实施方案中，本发明提供了通过施用480mg纳武单抗和抗pvrig抗体的稳定液体药物制剂来治疗对其有需要的受试者中的癌症，其中所述抗pvrig抗体以约0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的剂量施用，并且其中所述抗pvrig抗体的所述稳定液体制剂包含：[0883](a)抗pvrig抗体，其包含：[0884]i)重链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的重链(seqidno:8)；以及[0885]ii)轻链，其包括来自cha.7.518.1.h4(s241p)的轻链(seqidno:13)；[0886](b)约25mm组氨酸；[0887](c)约60mmnacl；[0888](d)约100mml-精氨酸；以及[0889](e)约0.01％w/v聚山梨酸酯80，[0890]其中所述组合物具有6.5 /-0.2的ph。[0891]实施例[0892]实施例1：pvrig抗体制剂测试[0893]向在每种缓冲液(a和b)中配制的pvrig抗体中掺入相应的赋形剂，以创建图6中列出的20种条件。每种制剂均用制剂id指代。[0894]使配制的材料经受图7a至图7b中的应力条件和储存条件。[0895]制剂研究程序步骤[0896]取样要求[0897]对于每种条件，总共需要两个小瓶来进行测试，还需要一个额外的备用小瓶。labchip(还原和非还原)、cief、浓度(a280nm)、效价测定和cps下的sec-hplc分析需要一个小瓶。视觉外观和mfi分析需要另一个小瓶。除用于mfi和外观测试的样品外，在指定的时间点取出适当的样品并在《-60℃下冷冻，直至开始分析。mfi和外观测试在取出样品后立即进行。[0898]从储存在2至8℃下的小瓶库存中取出20种配制样品的零时间(t0)样品并在《-60℃下冷冻直至分析(或者在外观和mfi测试的情况下立即分析)。[0899]储存在《-60℃下的冷冻/解冻研究[0900]对于每个循环，将每种制剂的三个小瓶(总共60个小瓶)储存在《-60℃下。在最少16小时之后，将每种制剂的全部三个小瓶从《-60℃的储存条件中取出(总共60个小瓶)，并使其升温至室温维持3至5小时，直至解冻。[0901]在置于冷冻器中进行第3个循环之后，未在室温下将所述三个小瓶解冻，直到准备好开始测试。然后，在分析之前将样品置于室温下。[0902]如本实施例中所述对样品进行测定。[0903]搅动[0904]将来自20种制剂中的每一种制剂的三个小瓶(总共60个小瓶)放置并固定于在室温下以约200rpm旋转的振荡器上。搅动小瓶不少于24小时且不超过48小时。所有小瓶均冷冻储存在《-60℃下直至分析，mfi和外观测试除外，其立即进行。在分析之前将样品平衡至室温。[0905]如本实施例中所述对样品进行测定。[0906]2–8℃储存8周(在0、2、4和8周测试)[0907]从20种制剂中的每一种制剂取出12个小瓶(总共240个小瓶，包括t0小瓶)并储存在2-8℃下。立即分析t0时的两个小瓶的mfi和外观。将所有其他样品均标记上温度和时间点，并在《-60℃下冷冻储存直至分析。在分析之前将样品置于室温下。[0908]在每个后续的时间点，从2-8℃的储存条件中取出每种制剂的三个小瓶，标记上温度和时间点并在《-60℃下冷冻储存直至分析，mfi和外观测试除外，其立即进行。在分析之前将样品置于室温下。[0909]如本实施例中所述对样品进行测定。[0910]环境温度储存(25℃)4周(在2周和4周测试)[0911]从20种制剂中的每一种制剂取出6个小瓶(总共120个小瓶)并储存在环境温度(25℃)下。[0912]在每个时间点，从环境温度储存条件中取出每种制剂的三个小瓶，标记上温度和时间点并在《-60℃下冷冻直至分析，mfi和外观测试除外，其立即进行。在分析之前将样品置于室温下。[0913]如本实施例中所述对样品进行测定。[0914]40℃储存2周(在1周和2周测试)[0915]从20种制剂中的每一种制剂取出6个小瓶(总共120个小瓶)并储存在40℃下。[0916]在每个时间点，从40℃储存条件中取出每种制剂的三个小瓶，标记上温度和时间点并在《-60℃下冷冻储存直至分析，mfi和外观测试除外，其立即进行。在分析之前将样品置于室温下。[0917]如本实施例中所述对样品进行测定。[0918]测试计划和时间表[0919]对于每种制剂条件，都进行了取样和测试。[0920]结果[0921]在整个研究中提供了来自每种制剂和每个时间点的所有数据，并呈现在图8至图78中。结果在本实施例中讨论。评估每种制剂并与所研究的条件进行比较。[0922]这些图提供了被编译和分析的关键测定结果的图形表示。为确定适当的制剂而分析的关键测定是sec、cief和mfi。在整个研究中用sec监测高分子量物质和低分子量物质(图11、图18、图25、图32、图39、图46、图53、图60、图67和图74)。在整个研究中获得cief结果(图12、图19、图26、图33、图40、图47、图54、图61、图68和图75)。最后，用mfi监测每ml中各种尺寸颗粒的数目(图13、图20、图27、图34、图41、图48、图55、图62、图69和图76)。[0923]讨论[0924]a280和外观分析[0925]a280(通过solovpe获得)和外观测试跨时间点和制剂未显示显著变化，因此不用于确定最终制剂。[0926]在冷冻/解冻分析期间，solovpe跨所有不同的制剂产生了超出仪器规格的不同浓度。取出备用小瓶并重复该分析。然而，分析仍示出不同的结果。因此，使用320nm的光散射校正对相同的样品进行重复分析。a280结果示出的可变性小得多(图34)。冷冻/解冻数据表明，该产品在反复的冷冻/解冻之后可能有必要进行320nm校正。其他条件没有产生这种可变性。由于该产品将经历长期稳定性研究，因此，当solovpe用于浓度测定时，将要求该产品使用320nm校正。[0927]结合测定分析[0928]进行了对结合测定的评估，但是该结合测定跨条件或制剂未显示活性的显著变化。观察到的变化在方法的可变性之内。因此，该方法表明该分子在结合活性方面是稳定的。该方法在作出有关制剂的决定的过程中不是关键的测定。[0929]labchip分析[0930]对labchip数据的评估表明，igg纯度和hc lc百分比跨时间点和条件相当稳定。igg纯度百分比在96％至97％的范围内，并且hc lc百分比在98％至100％的范围内。由于跨时间点所述结果没有显著变化，因此该方法不用于确定制剂。[0931]cief分析[0932]在由cief分析生成在40℃下保持1周的结果后，发现在制剂a、b9和b10中存在附加的微量酸性物质。这导致在研究中的该点处从建议中去除这些制剂。然而，在该时间点之后，所有加速条件以及在2-8℃下保持4周的时间点和更长的时间均示出存在不同量的这种微量物质。因此，在决定适当的制剂时，在整个加速条件下监测该微量物质的稳定性。[0933]mfi分析[0934]蛋白质可以响应于应激条件(诸如热、冷冻/解冻循环和搅动)而形成亚可见颗粒。最佳制剂能够使蛋白质稳定化以抵抗这些应激条件并防止颗粒形成。使用mfi来评估在应激条件下在不同制剂中的不同尺寸范围(《2μm、《5μm、《10μm和《25μm)中的颗粒计数。评估mfi数据，以基于在所有时间点处、所有条件下和所有制剂中每毫升生成最低量的颗粒(针对所有颗粒尺寸)来选择适当的制剂。[0935]sec分析[0936]sec数据示出了在所有时间点处和所有条件下的hmw；然而，它保持稳定在约1％。lmw存在于加速条件下以及在2至8℃下保持8周的时间点处。在40℃条件下，从第1周至第2周，lmw确实从约1％增加至3％。该物质将在整个程序中进行监测，随后应当通过进一步的表征分析来鉴定。在决定适当的制剂时，评估了lmw和hmw跨时间点和条件的稳定性。[0937]结论[0938]根据该数据，确定被指定为b4的缓冲液(25mm组氨酸、60mmnacl、100mml-精氨酸、0.01％ps80、ph6.5)将是最终制剂。该制剂具有一致的sec结果，且hmw和lmw低。此外，mfi数据显示每ml中所有颗粒尺寸的颗粒量均较低。labchip数据显示，当与t0相比时，制剂b4中的igg纯度和hc lc百分比是稳定的。因此，在该缓冲液中配制了毒理学批料。[0939]实施例2：pvrig抗体制剂[0940]输注用溶液的描述和组成[0941]该制剂作为无菌不含防腐剂的液体剂型以20mg/ml的浓度提供，其置于配备有灰色溴化丁基橡胶塞和铝翻盖卷边的10ri型透明硼硅酸盐玻璃小瓶中。将小瓶填充至10ml的目标体积。在-20℃下冷冻储存和运输该制剂。在使用之前，将小瓶在环境温度下解冻，通过温和的涡旋进行混合。为了施用于患者，用0.9％氯化钠稀释该制剂。[0942]容器封闭系统[0943]存在用于所述制剂的单个容器封闭系统，其由10ri型透明硼硅酸盐玻璃小瓶、20mm溴化丁基橡胶塞和20mm铝翻盖卷边组成。[0944]所述制剂通过解冻与合并药物物质，之后进行0.22μm无菌过滤并填充到vetter的无菌10r玻璃小瓶中来生产。[0945]有关每小瓶单位(10ml)标称量的该药物产品的制剂组分和定量组成呈现在下表1中(还可参见图6至图77中的b4)。[0946]表1：组成[0947][0948]基于净填充重量将足够多的体积填充到小瓶中，以确保10ml的可抽取体积。[0949]实施例3：在晚期实体肿瘤患者中评估抗pvrig抗体的1期研究。[0950]背景：[0951]对于用检查点抑制剂治疗后难治或复发的患者(pt)的治疗(tx)存在高度未满足的医疗需求。迫切需要具有能够活化t细胞并在该预治疗患者群体中显示抗肿瘤活性的新作用机制的较新的检查点疗法。cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)是新型的同类首创人源化igg4单克隆抗体，其以高亲和力结合pvrig(含有脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域的蛋白质)，从而阻断pvrig与其配体pvrl2的相互作用。pvrig和pvrl2都是dnam轴的一部分，tigit和pd1也是。对pvrig的抑制导致t细胞和nk细胞的活化增强，并且pvrig在小鼠肿瘤模型中导致肿瘤生长抑制。我们假设cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)在用检查点抑制剂预治疗的患者中将显示抗肿瘤活性。[0952]方法：[0953]本实施例描述了在晚期实体肿瘤患者中正在进行的开放标签首次人用1期研究。本研究的初始部分(臂a)将评估用单患者队列针对初始4然后3 3设计每3周一次静脉内施用的cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)单一疗法的递增剂量。关键纳入标准：年龄≥18岁，组织学上证实为局部晚期/转移性实体恶性肿瘤，并且已用尽可用的标准疗法，ecog0-1，允许使用先前的抗pd-1、抗pd-l1、抗ctla-4、ox-40、cd137。[0954]关键排除标准：在过去2年中需要全身性治疗的活动性自体免疫性疾病，症状性间质性或炎性肺病，未经处理的或症状性中枢神经系统转移。主要目标是cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)的安全性和耐受性，如通过不良事件(ae)发生率和剂量限制毒性(21天dlt窗口)所测量的；cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)的药代动力学；以及鉴定最大耐受剂量和/或推荐扩展剂量。次要目标是表征cha.7.518.1.h4(s241p)(重链：seqidno:8；轻链：seqidno:13)的免疫原性和初步抗肿瘤活性。[0955]统计学考虑：按照ctcaev4.03分级的ae，按照recistv1.1分级的反应。对所有研究目标的分析将是描述性的和假设生成的。在单患者队列中一直未观察到dlt。本次提交时正在对入选到队列5中的患者进行评价。[0956]实施例4：在晚期实体肿瘤患者中评估抗pvrig单一疗法和与纳武单抗结合的1期研究[0957]背景：[0958]cha.7.518.1.h4(s241p)是脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域(pvrig)的新型同类首创检查点抑制剂。它抑制pvrig与其配体pvrl2的结合。纳武单抗是一种获准用于晚期恶性肿瘤患者的抗pd-1(纳武单抗包装说明书。http://packageinserts.bms.com/pi/pi_opdivo.pdf.07/22/2019访问)。已证明由pvrl2、tigit和dnam组成的dnam信号传导轴在调节t细胞/nk细胞的活性中起作用。pd-1抑制剂还通过调控dnam活化而在该轴中起重要作用。在临床前实验中，已证明单独地以及与pd-1抑制相结合地阻断pvrig导致肿瘤微环境中t细胞的活化，从而产生抗肿瘤免疫反应和肿瘤生长抑制。对于在用批准的免疫检查点抑制剂(ici)治疗后复发的患者中作为单一疗法并且与批准的ici结合以加深临床反应的新型ici存在高度未满足的医疗需求。尽管不受理论的束缚，但假设cha.7.518.1.h4(s241p)将是安全和可耐受的，并且作为单一疗法以及与纳武单抗结合用于r/r实体肿瘤患者中时，显示初步抗肿瘤活性。之前已报道过，采用cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法时最高至剂量水平6一直未报告dlt(aphaseistudyevaluatingcha.7.518.1.h4(s241p)inpatientswithadvancedsolidtumors.jclinoncol37,2019(增刊；摘要tps2657))。[0959]方法：[0960]正在进行的p1剂量递增研究，其使用单患者队列和cha.7.518.1.h4(s241p)的3 3研究设计，作为单一疗法每3周一次静脉内施用，以及与纳武单抗结合每3周一次静脉内施用360mg。关键纳入标准：年龄≥18岁，组织学上证实为晚期实体肿瘤，并且已用尽所有可用的标准疗法，ecog0-1，允许使用先前的抗pd-1、抗pd-l1、抗ctla-4、ox-40、cd137。关键排除标准：在过去2年中需要全身性治疗的活动性自体免疫性疾病，症状性间质性或炎性肺病，未经处理的或症状性cns转移。主要目标：cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法和与纳武单抗结合的安全性和耐受性，其通过ae发生率和dlt(21天窗口)来测量；cha.7.518.1.h4(s241p)的药代动力学；以及鉴定单一疗法/与纳武单抗结合的最大耐受剂量和/或推荐扩展剂量。次要目标：表征cha.7.518.1.h4(s241p)与纳武单抗结合使用的免疫原性和初步抗肿瘤活性。统计学考虑：按照ctcaev4.03分级的ae，按照recistv1.1分级的反应。对研究目标的分析是描述性的和假设生成的。[0961]结果：[0962]在该提交日期，最高至cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法的剂量水平7以及与纳武单抗结合的cha.7.518.1.h4(s241p)的剂量水平1一直未观察到dlt。[0963]结论：[0964]正在对所有患者进行安全性和耐受性的评价。更新的结果将在整个临床试验中进行分析。[0965]实施例5：cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法在晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性的1期研究[0966]背景：[0967]cha.7.518.1.h4(s241p)是脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域(pvrig)的新型同类首创免疫检查点抑制剂(ici)[1]。它抑制pvrig与其配体pvrl2的结合。pvrig是调节t细胞/nk细胞活性的dnam/tigit信号传导轴的成员。在临床前实验中，我们已证明单独的以及与抗pd-1和/或tigit阻断剂结合的pvrig抑制导致肿瘤微环境中的t细胞活化，从而产生抗肿瘤免疫反应和肿瘤生长抑制[1]。尽管ici彻底改变了癌症治疗，但仍迫切需要开发针对用ici治疗后难治或复发的患者的治疗方法。设计该研究是为了显示cha.7.518.1.h4(s241p)是安全的和可耐受的，并证明初步抗肿瘤活性。[0968]方法：[0969]进行了利用混合加速和3 3研究设计的cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法1a期剂量递增，以确定安全性和耐受性、评价药代动力学(pk)和药效学、确定推荐的2期剂量，以及评估cha.7.518.1.h4(s241p)的初步抗肿瘤活性。标准护理治疗失败的体能状态ecog为0-1并且具有晚期实体肿瘤的患者有资格纳入。允许使用先前的ici。每3周静脉内施用0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10mg/kg的cha.7.518.1.h4(s241p)，直至进展、不可耐受的毒性，或者研究者或患者自行决定停止。根据ctcaev4.03报告不良事件，并且使用recistv1.1评估抗肿瘤活性。在21天窗口内评估剂量限制毒性(dlt)。[0970]结果：[0971]cha.7.518.1.h4(s241p)剂量递增期间共有13名患者入选和接受治疗，包括6名转移性结直肠癌(crc)患者、5名微卫星稳定状态(mss)患者和1名未知患者。患者用7种先前抗癌疗法的中位数(范围2-15)过度预治疗。最高至10mg/kg的cha.7.518.1.h4(s241p)剂量水平一直未报告dlt。最常见的毒性是疲劳(8％)、腹痛(6％)。可能的免疫相关不良事件：在2名患者中观察到升高的tsh和皮疹。总共7/13的患者(54％)维持病情稳定(sd)的最佳反应≥12周(13.6至43周)，包括5/6(83％)的crc患者。5名患者继续接受研究治疗。在≥1mg/kg的cha.7.518.1.h4(s241p)剂量下证实了外周pvrig受体占有率(≥90％)，并且pk曲线支持每3周一次静脉内给药。[0972]结论：[0973]cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法在接受过多种先前抗癌疗法的患者群体中表现出可接受的安全性和耐受性分布，以及初步抗肿瘤活性。[0974]参考文献：[0975]1.spencerl,oferl等人，discoveryofcom701,atherapeuticantibodytargetingthenovelimmunecheckpointpvrig,forthetreatmentofcancer.jclinoncol.2017；(增刊；摘要3074)。[0976]实施例6：来自cha.7.518.1.h4(s241p)在晚期实体肿瘤患者中正在进行的1期试验的数据[0977]cha.7.518.1.h4(s241p)耐受性良好，且未观察到剂量限制毒性。[0978]在本研究的剂量递增臂中，在已过度预治疗的患者群体中观察到抗肿瘤活性的初始信号。[0979]来自cha.7.518.1.h4(s241p)(其为同类首创抗pvrig抗体)在晚期实体肿瘤患者中正在进行的1期剂量递增研究的初步结果。cha.7.518.1.h4(s241p)耐受性良好，且没有剂量限制毒性。另外，cha.7.518.1.h4(s241p)在入选该研究的已过度预治疗的患者群体中表现出抗肿瘤活性的初始信号。[0980]cha.7.518.1.h4(s241p)脱颖而出的安全性分布和初始抗肿瘤活性令人鼓舞。该部分试验的主要目的是测试cha.7.518.1.h4(s241p)在全人群群体中的安全性和耐受性，以及在难以治疗的患者(包括微卫星稳定结直肠癌(mss-crc)患者)中的抗肿瘤活性早期信号。我们期待在卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌和肺癌患者中启动我们的生物标志物驱动的cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法扩展队列。cha.7.518.1.h4(s241p)可以在这些适应症中扩展检查点抑制剂景观图，这是我们根据对pvrig生物途径的理解而选择的。[0981]考虑到对目前可用的疗法无反应或目前可用的疗法难治的晚期癌症患者的数量，迫切需要将癌症免疫疗法药物的范围扩展至更广泛的患者群体。cha.7.518.1.h4(s241p)的抗肿瘤活性初始信号令人鼓舞，特别是考虑到其中大多数患者是用先前的疗法难治的已过度预治疗的全人群患者群体。在这种难以治疗的患者群体中观察到剂量-反应关系的趋势，另外，在六名mss结直肠癌患者中的五名中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性信号，其中mss结直肠癌是一种具有挑战性的适应症，其通常对目前的免疫检查点阻断剂无反应。[0982]所报告的数据来自正在进行的1期开放标签剂量递增研究的单一疗法臂，并且包括每3周以0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10mg/kg的剂量水平静脉内施用的前6个队列(n＝13)。[0983]主要发现：[0984]cha.7.518.1.h4(s241p)直到10mg/kg均耐受性良好，且未观察到剂量限制毒性。[0985]在采用七种先前抗癌疗法的中位数(范围为2至15)的情况下，13名患者中有9名(69％)报告了病情稳定(sd)最佳时间点反应/疾病控制率。[0986]所有的crc患者(n＝6)均处于微卫星稳定状态，5/6的患者(83％)具有病情稳定最佳时间点反应。[0987]药代动力学分布支持每3周一次静脉内给药。[0988]在cha.7.518.1.h4(s241p)≥1mg/kg时，证实外周pvrig受体占有率大于或等于90％。[0989]有3名患者仍在接受采用cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法的研究治疗。[0990]以每4周一次20mg/kg入选cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法剂量正在进行中。[0991]关于cha.7.518.1.h4(s241p)1期研究[0992]cha.7.518.1.h4(s241p)的1期开放标签临床试验被设计成评价在晚期实体肿瘤患者中施用递增剂量的cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法以及与bristol-myerssquibb的结合施用的安全性和耐受性。此外，次要终点包括cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法以及cha.7.518.1.h4(s241p)与opdivo结合在具有所选择的肿瘤类型(包括非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌和子宫内膜癌)的患者中的初步抗肿瘤活性、药代动力学和药效学。预期入选大约140名患者的1期研究目前正在美国招募。附加信息可在www.clinicaltrials.gov处获得(ntc03667716)。[0993]实施例7：cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法在晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性的1期研究[0994]背景[0995]cha.7.518.1.h4(s241p)是由compugen的计算发现程序发现的脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域(pvrig)的新型同类首创免疫检查点抑制剂(ici)[1]。它抑制pvrig与其配体pvrl2的结合。[0996]pvrig是调节tmk细胞活性的dnam/tigit信号传导轴的成员。[0997]在临床前实验中，我们已证明pvrig抑制导致肿瘤微环境中的t细胞活化，从而产生抗肿瘤免疫反应和肿瘤生长抑制[2]。[0998]迫切需要开发针对用目前的ici治疗后难治或复发的患者的治疗方法。[0999]我们假设cha.7.518.1.h4(s241p)将是安全和可耐受的，并且作为单一疗法在晚期实体肿瘤患者中显示初步抗肿瘤活性。[1000]关键合格性标准[1001]纳入[1002]·年龄≥18岁[1003]·组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体恶性肿瘤，并且已用尽所有可用的标准疗法或不是可用标准疗法的候选者[1004]·ecog体能状态0-1[1005]·允许使用先前的免疫检查点抑制剂[1006]·血液功能、肝功能和肾功能充分[1007]排除[1008]·症状性间质性肺病或炎性局限性肺炎[1009]·未经处理的或症状性中枢神经系统转移[1010]·导致免疫疗法治疗中止的免疫相关事件史[1011]结果[1012]在评估的cha.7.518.1.h4(s241p)剂量范围(0.01-10mg/kg)中未报告剂量限制毒性。[1013]没有报告由于不良事件而导致的治疗中止。[1014]大部分teae为g1-2。[1015]·常见的teae为疲劳(46％)、恶心(31％)和焦虑(23％)—均为g1-2；疾病进展为g5(23％)[1016]·可能的免疫相关不良事件是皮疹(g1)和实验室发现tsh升高(g1)。[1017]5/13的患者报告了严重不良事件。[1018]·在3名患者中，sae是由于疾病进展引起的。[1019]所有患者在进入研究时都患有iv期疾病，并且8/13(62％)在入选本研究之前，pd对最后一次先前疗法具有最佳反应(即，难治性疾病)。[1020]·5/8的患者(63％)具有sd最佳时间点反应，1/5的患者证实sd，并且2名患者正在进行研究治疗。[1021]9/13的患者(69％)报告了sd最佳时间点反应/疾病控制率。[1022]结直肠癌是以6/13的患者入选的最常见肿瘤类型，所有6名患者均处于微卫星稳定状态(mss-crc)。[1023]·疾病控制率(sd)为5/6的crc患者(83％)。[1024]·4/6的crc患者(67％)证实sd(第12周)。[1025]·在mss-crc患者中使用派姆单抗的历史数据为11％的dcr，以及在第12周出现sd最佳时间点反应[3]。[1026]所有3名具有crc-kras突变的入选患者均具有sd最佳时间点反应；2/3证实sd。[1027]cha.7.518.1.h4(s241p)暴露剂量与重复给药成比例。[1028]外周cha.7.518.1.h4(s241p)受体占有率：mg/kg，每3周一次静脉内施用。[1029]结论[1030]cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法耐受性良好。[1031]疾病控制率—9/13的患者(69％)[1032]在难以治疗的mss-crc和具有kras突变的crc患者中的抗肿瘤活性信号[1033]·4/6的mss-crc患者(67％)证实sd。[1034]·2/3具有crc-kras突变的患者证实sd。[1035]以下患者中的抗肿瘤反应信号：[1036]·患有先前治疗难治性疾病的患者[1037]·之前用ici治疗的患者[1038]剂量-反应关系的趋势[1039]cha.7.518.1.h4(s241p)暴露剂量成比例允许每3周一次静脉内给药[1040]外周受体占有率为90％，mg/kg，每3周一次静脉内施用cha.7.518.1.h4(s241p)[1041]2名患者继续接受研究治疗[1042]研究入选正在臂a(cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法)和臂b(cha.7.518.1.h4(s241p)与纳武单抗结合)中进行。[1043]研究nct03667716与bristol-myerssquibb合作进行。[1044]参考文献[1045]1.whelans,ophire等人，pvrigandpvrl2areinducedincancerandinhibitcd8 t-cellfunction.cancerimmunolres.2019年2月；7(2):257-268。[1046]2.murterb,panx等人，mousepvrighascd8 tcell-specificcontributoryfunctionsanddampensantitumorimmunity.cancerimmunolres.2019年2月；7(2):244-256。[1047]3.ledt,uramjn,wangh等人，nengljmed.pd-1blockadeintumorswithmismatch-repairdeficiency.2015年6月25日；372(26):2509-20。[1048]实施例8：在晚期实体肿瘤患者中cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法和与纳武单抗结合的1期研究。[1049]背景[1050]cha.7.518.1.h4(s241p)是新型的同类首创人源化igg4单克隆抗体，其以高亲和力结合含有脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域的蛋白质(pvrig)，从而阻断pvrig与其配体pvrl2的相互作用[1]。[1051]纳武单抗是一种获准用于患有几种恶性肿瘤的患者的抗pd-1抗体[2]。[1052]pd-1抑制剂通过调控dnam活化而在该轴中起重要作用[3]。[1053]在临床前实验中，我们已证明单独的以及与抗pd-1结合的pvrig抑制导致肿瘤微环境中的t细胞活化，从而产生抗肿瘤免疫反应和肿瘤生长抑制[1]。[1054]尽管ici彻底改变了癌症治疗，但仍迫切需要开发针对用ici治疗后难治或复发的患者的治疗方法。[1055]我们假设cha.7.518.1.h4(s241p)在r/r实体肿瘤患者中将是安全和可耐受的，并且显示抗肿瘤活性。[1056]方法[1057]nct03667716是在r/r实体肿瘤患者中正在进行的开放标签首次人用1期研究。[1058]我们在本研究的初始部分报告了对递增剂量的每3周一次静脉内施用cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法以及与纳武单抗结合每3周一次静脉内施用360mg的安全性和耐受性的评估。[1059]主要结果量度[1060]评估cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合在晚期实体肿瘤患者中的安全性分布[1061]按照ctcaev4.03分级的不良事件和剂量限制毒性(21天dlt窗口)的发生率[1062]确定最大耐受剂量和/或推荐扩展剂量[1063]表征cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合的pk分布[1064]次要结果量度[1065]表征cha.7.518.1.h4(s241p)单独使用时和与纳武单抗结合时的免疫原性[1066]按照recistv1.1评估cha.7.518.1.h4(s241p)与纳武单抗结合时(仅限1b期)的反应的初步抗肿瘤活性[1067]探索性结果量度[1068]评估cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法的初步抗肿瘤活性[1069]评价dnam轴成员与临床结果的任何关联[1070]探索cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法以及与纳武单抗结合在血液中介导的pd作用的证据[1071]关键纳入标准[1072]年龄≥18岁[1073]组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体恶性肿瘤，并且已用尽所有可用的标准疗法或不是可用标准疗法的候选者[1074]ecog体能状态0-1[1075]允许使用先前的抗pd-1、抗pd-l1、抗ctla-4、ox-40、cd137[1076]血液功能、肝功能和肾功能充分[1077]关键排除标准[1078]在首次剂量的cha.7.518.1.h4(s241p)之前的过去2年中需要全身性治疗的活动性自体免疫性疾病[1079]症状性间质性肺病或炎性局限性肺炎[1080]未经处理的或症状性中枢神经系统转移[1081]导致免疫疗法治疗中止的免疫相关事件史[1082]应计信息[1083]在第7个cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法剂量水平和较早剂量水平(红框)中未观察到剂量限制毒性。[1084]在第3个cha.7.518.1.h4(s241p) 纳武单抗剂量水平和较早剂量水平(绿框)中未观察到剂量限制毒性。[1085]截至本文稿发布之日，第8个cha.7.518.1.h4(s241p)单剂量和第4个cha.7.518.1.h4(s241p) 纳武单抗剂量水平以每4周一次静脉内施用的时间表开放入选。[1086]研究nct03667716与bristol-myerssquibb合作进行。[1087]参考文献[1088]spencerl,oferl等人，discoveryofcom701,atherapeuticantibodytargetingthenovelimmunecheckpointpvrig,forthetreatmentofcancer.jclinoncol.2017；(增刊；摘要3074)[1089]nivolumabpackageinsert.http://packageinserts.bms.com/pi/pi_opdivo.pdf.访问时间：07/22/2019。[1090]wangb,zhangw等人，combinationcancerimmunotherapytargetingpd-1andgitrcanrescuecd8 tcelldysfunctionandmaintainmemoryphenotype.sci.immunol.2018年11月2日，3(29)。[1091]实施例9：cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合在晚期恶性肿瘤患者中显示抗肿瘤活性[1092]背景[1093]简介：[1094]cha.7.518.1.h4(s241p)是新型的同类首创免疫检查点抑制剂(ici)，其以高亲和力结合含有脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域的蛋白质(pvrig)，从而阻断pvrig与其配体pvrl2的相互作用，并且通过dnam/tigit轴调节t细胞/nk细胞的活性。在临床前实验中，单独抑制pvrig以及与抗pd1和/或tigit结合抑制pvrig导致肿瘤生长抑制和微环境中t细胞的活化，从而产生抗肿瘤反应。[1095]方法：[1096]共有28名患有多种癌症类型的患者(臂a/b16/12)入选(包括所有可用的标准疗法均失败的患有多种肿瘤类型的患者)。臂a中的16名患者(cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法剂量递增)和臂b中的12名患者(cha.7.518.1.h4(s241p)与纳武单抗结合，剂量递增)。混合加速(臂a中的前4个剂量队列)和3 3研究设计(臂a中的队列5-8和臂b中的所有队列)。标准护理治疗失败的体能状态ecog为0-1并且具有晚期或转移性实体肿瘤的患者符合条件。允许使用先前的ici。在臂a中，患者接受cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法：0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10mg/kg(全部每3周一次静脉内施用)和20mg/kg(每4周一次静脉内施用)。在臂b中，患者接受0.3、1或3mg/kg的cha.7.518.1.h4(s241p)加上纳武单抗360mg，每3周一次静脉内施用(3名患者/剂量队列)，并且3名患者接受10mg/kg加上纳武单抗480mg，每4周一次静脉内施用。根据ctcaev4.03报告治疗突发不良事件(teae)，并且根据recistv1.1报告反应。在21天或28天窗口(分别针对3周或4周给药时间表)内评估剂量限制毒性(dlt)。数据截止日期为2020年1月23日。[1097]结果：[1098]先前抗癌疗法的中位数为：臂a，7(范围2至15)；臂b，5(范围2至9)。在任一个剂量队列中均一直未报告dlt。治疗耐受性良好，没有受试者由于毒性而中止治疗，臂a中最常见的teae为疲劳(46％)、恶心(31％)和焦虑(23％)–均为g1-2。在臂b中，≥4名患者出现贫血、下肢浮肿、皮疹和疲劳，大多数为1-2级(88％)。在臂a 臂b中：部分缓解(pr) 病情稳定(sd)为57％(16/28)。值得注意的是：臂a(cha.7.518.1.h4(s241p)，20mg/kg，每4周一次静脉内施用)：在持续进行治疗》15周的原发性腹膜癌患者中证实sd。臂b：在施加cha.7.518.1.h4(s241p)0.3mg/kg加上纳武单抗的mss-crc患者中未证实pr。在入选于臂a的第八和最后一个剂量队列中的微卫星稳定原发性腹膜癌患者中证实部分缓解；该患者继续接受研究治疗(超过15周)。[1099]每3周一次静脉内施用360mg，治疗持续进行》34周。[1100]共有11/28的患者仍在接受研究治疗，包括3名未达到首次成像评价的患者。对于两个治疗臂，28名患者中有16名(57％)报告了部分缓解和病情稳定时间点反应/疾病控制率。[1101]结论：[1102]cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合在多种已过度预治疗的晚期或转移性实体肿瘤患者中耐受性良好。cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合在难以治疗的肿瘤类型(原发性腹膜癌、微卫星稳定原发性腹膜癌(mss原发性腹膜癌或mss-ppc)和微卫星稳定结直肠癌(mss-crc))中用客观反应显示令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。[1103]实施例10：cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合在晚期恶性肿瘤患者中显示抗肿瘤活性。[1104]简介：[1105]对于用检查点抑制剂治疗后难治或复发的患者的治疗存在高度未满足的医疗需求。[1106]抑制含有脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域的蛋白质(pvrig)导致t细胞和nk细胞的活化增强，并且导致小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长抑制(spencerl、oferl等人，discoveryofcom701,atherapeuticantibodytargetingthenovel.immunecheckpointpvrig,forthetreatmentofcancer.jclinoncol.2017；(增刊；摘要3074))。[1107]cha.7.518.1.h4(s241p)是新型的同类首创人源化igg4单克隆抗体，其以高亲和力结合pvrig，从而阻断pvrig与其配体pvrl2的相互作用。[1108]先前的数据支持cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法的初步抗肿瘤活性(dumbravae、flemingg、hamiltone等人，journalforimmunotherapyofcancer2019,7(增刊1)：p421.sitc，2019年11月)。[1109]本发明的数据提供了关于cha.7.518.1.h4(s241p)与纳武单抗结合(臂b)的初步安全性和抗肿瘤活性的数据，并且我们提供了cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法剂量队列(臂a)中的数据更新。[1110]cha.7.518.1.h4(s241p)作为单一疗法和与纳武单抗结合耐受性良好并具有可管理的安全性分布：[1111]a.与纳武单抗结合未导致毒性增加。[1112]b.没有受试者由于任何研究药物的毒性而中止研究治疗。[1113]单一药剂mtdcha.7.518.1.h4(s241p)，20mg/kg，每4周一次静脉内施用；组合剂量递增继续进行。[1114]在2名患者中证实部分缓解。[1115]cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法，20mg/kg，每4周一次静脉内施用-原发性腹膜癌(研究治疗持续进行25周)。[1116]cha.7.518.1.h4(s241p)(cha.7.518.1.h4(s241p)0.3mg/kg，每3周一次静脉内施用) 纳武单抗(480mg，每3周一次静脉内施用)-mss-crc(研究治疗持续进行44周)。[1117]在多种多样的肿瘤类型中，cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法的疾病控制率为11/16[69％]。[1118]在多种多样的肿瘤类型中，cha.7.518.1.h4(s241p) 纳武单抗的疾病控制率为9/12[75％]。[1119]在6/28的患者和多种多样的肿瘤类型中，病情稳定持久(sd》6个月)。[1120]臂a(cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法)：腺样囊性癌、crc-mss。[1121]臂b(cha.7.518.1.h4(s241p) 纳武单抗)：肛门scc、crc-mss、子宫内膜癌、nsclc(鳞状细胞)。[1122]初步的cha.7.518.1.h4(s241p)pk分布支持每4周一次给药。[1123]以计划的rdfe进行cha.7.518.1.h4(s241p)单一疗法剂量扩展(nsclc、ovca、乳腺癌、子宫内膜癌、mss-crc)。[1124]使用所有标题和章节命名仅仅是出于清楚和参考的目的并且不应当被认为是以任何方式进行限制。举例而言，本领域中的技术人员应了解根据本文所述的本发明的精神和范围按需要组合来自不同标题和章节的各种方面的有用性。[1125]本文所引证的所有参考文献都以引用的方式且出于所有目的完整并入本文中，犹如个别公布或专利或专利申请特别且个别明示出于所有目的以引用的方式整体并入本文。[1126]如本领域中的技术人员显而易见，在不背离本技术的精神和范围的情况下可对其进行许多修改和变化。本文所述的特定实施方案和实施例仅以实施例方式提供，并且本技术仅由随附权利要求的术语以及权利要求有权主张的等效物的全部范围限制。当前第1页12当前第1页12
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