连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺

技术特征：
1.一种一锅法制备三个“替拉韦”药物-卡博替拉韦、多替拉韦和比克替拉韦的合成工艺，包括以下在一锅反应容器中的操作工艺：在第一锅反应容器中制备得到化合物4。2.根据权利要求1所述的“替拉韦”药物的合成工艺，包括以下在一锅反应容器中的操作工艺：在第二锅反应容器中制备得到中间体vi。3.根据权利要求1所述的“替拉韦”药物的合成工艺，包括以下在一锅反应容器中的操作工艺：在第三锅反应容器中制备得到目标“替拉韦”药物viii。4.根据权利要求1-3任意一项所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，包括以下连续三个在一锅反应容器中的操作工艺：1)、4-甲氧基乙酰乙酸甲酯、dmf-dma、草酸二甲酯以及氨基乙醛缩二甲醇“一锅”反应合成得到化合物4；2)、化合物4、手性氨基醇的盐以及酸催化剂在反应溶剂中“一锅”反应合成得到化合物vi；3)、化合物vi、氟代苄胺在耦合剂和有机碱作用下发生偶联，并在路易斯酸催化下“一锅”反应合成得到本申请所述的“替拉韦”药物；5.根据权利要求1-3任意一项所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，第一锅反应容器中：将4-甲氧基乙酰乙酸甲酯置于反应容器中，在该反应容器中与dmf-dma、草酸二甲酯以及氨基乙醛缩二甲醇“一锅”合成得到化合物4。6.根据权利要求1-3任意一项所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第二锅反应容器中制备得到化合物vi的工艺是：将化合物6置于反应容器中，与相应的手性氨基醇以及酸催化剂在反应溶剂中“一锅”反应合成得到化合物vi。7.根据权利要求6所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第二锅反应，当手性氨基醇分别选自(s)-2-氨基丙醇、(r)-3-氨基丁醇和(1r,3s)-3-氨基环戊醇，分别制备得到用于合成卡博替拉韦、多替拉韦、比克替拉韦的中间体-化合物via,vib,vic。8.根据权利要求7所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，所述的酸催化剂选自对甲苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸中的一种与乙酸形成的混酸，优选甲磺酸与乙酸的混酸。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第三锅反应中：将化合物vi置于反应容器中，与氟代苄胺在耦合剂及有机碱催化剂作用下发生偶联，并在路易斯酸作用下“一锅”反应合成得到所述的“替拉韦”药物viii；当氟代苄胺选自2,4-二氟苯胺，得到用于合成卡博替拉韦及多替拉韦，当氟代苄胺选自2,4,6-三氟苯胺，得到用于合成比克替拉韦。10.根据权利要求9所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第三锅反应中：所述耦合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑、n,n'-羰基二咪唑，优选edci。11.根据权利要求9所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第三锅反应中：所述路易斯酸选自mgbr2、licl、libr中的一种，优选mgbr2，libr。

技术总结
本发明提供了一种连续一锅法制备3个“替拉韦”药物的合成工艺，包括：(1)、4-甲氧基乙酰乙酸甲酯、DMF-DMA、草酸二甲酯以及氨基乙醛缩二甲醇“一锅”反应合成得到化合物4；(2)、化合物4、相应的手性氨基醇的盐以及酸催化剂在反应溶剂中“一锅”反应合成得到化合物VI；(3)、化合物VI、相应的氟代苄胺在耦合剂和有机碱作用下发生偶联，并在LiBr作用下“一锅”反应后，分别得到三个“替拉韦”抗艾滋病药物-卡博替拉韦、多替拉韦和比克替拉韦。在本发明合成化合物4、VI及VIII的一锅法工艺中，每一锅反应均无需进行任何中间产物的分离纯化，极大简化了生产工艺的流程和成本，易于工业化生产等优点。易于工业化生产等优点。


技术研发人员：赵长阔 王先恒
受保护的技术使用者：遵义医科大学
技术研发日：2022.04.01
技术公布日：2022/6/10