匹莫苯制剂及其使用方法与流程

匹莫苯制剂及其使用方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术根据35u.s.c.
§
119(e)要求于2019年10月23日提交的美国临时专利申请序列号62/924，985的优先权权益，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本发明总体上涉及药物制剂，更具体地涉及用于哺乳动物以治疗心脏疾病的包括匹莫苯(pimobendan)的口服制剂。


背景技术：

4.匹莫苯，(4，5-二氢-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮)公开于美国专利第4,361,563号，其以全文引用的方式并入本文中。
[0005]
匹莫苯是强心、降血压和抗血栓形成的治疗剂，可用于治疗心脏疾病，例如哺乳动物的充血性心力衰竭。匹莫苯是具有钙敏化作用以及一些iii型磷酸二酯酶抑制作用的内扩张剂化合物。钙增敏剂不是增加钙进入心肌细胞，而是通过改变钙与肌钙蛋白-c的结合，使收缩蛋白对存在的细胞溶质钙增敏来实现它们的正性肌力作用。通过钙敏化产生正性肌力作用，从而避免细胞溶质钙超负荷的一些副作用。细胞溶质钙水平增加与心律失常和猝死趋势增加有关。在患有心力衰竭的人类患者中长期使用口服匹莫苯的临床试验已证明运动耐受性和生活质量的改善而对存活无显著不利影响。
[0006]
心脏疾病是已知在小型哺乳动物如猫和狗以及人中发生的问题。例如，肥厚型心肌病是猫中最常见的心脏病，并且是该物种中心力衰竭的最常见原因。此外，静脉内正性肌力药剂在急性心力衰竭的治疗中发挥重要作用，并且常常会导致患有扩张型心肌病的狗的短期改善。
[0007]
期望具有为哺乳动物提供延长的治疗缓解的制剂，用于治疗心脏疾病，其也显示延长的贮存稳定性。


技术实现要素：

[0008]
在一个方面，本公开提供包括匹莫苯或其药学上可接受的盐或溶剂化物的单剂量可咀嚼口服制剂；和药学上可接受的载体。匹莫苯为颗粒形式，并用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物进行包衣。另外，制剂在25℃或40℃下稳定至少6、12、18、24、30或36个月或更长。
[0009]
在实施例中，制剂的匹莫苯颗粒如下形成：将匹莫苯与乳糖和/或磷酸二钙混合，将混合物制粒以产生具有约100至1500μm、约100至1000μm或约200至850μm的平均尺寸的颗粒，然后用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物对颗粒进行包衣。在实施例中，颗粒具有平均尺寸小于约1200、1100、1000、900、800、700、600、500、400、300或200μm的尺寸。
[0010]
在实施例中，制剂是均匀混合物，其包括分散于药学上可接受的载体中的包衣匹莫苯颗粒，所述载体包括淀粉、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、磷酸二钙、聚乙二醇、甘油、大豆油和任选的一种或多种调味料、抗氧化剂和/或聚乙烯吡咯烷酮。
[0011]
本文还提供了通过施用治疗有效量的本公开的制剂来治疗受试者的心脏疾病或病症的方法。在实施例中，受试者是哺乳动物，如犬或猫。在各种实施例中，心脏疾病或病症是充血性心力衰竭、心肌病、扩张型或限制型心肌病或房室瓣膜功能不全。
附图说明
[0012]
图1是描绘本公开的一个实施例中的数据的图形表示。
[0013]
图2是描绘本公开的一个实施例中的数据的图形表示。
具体实施方式
[0014]
以下术语、定义和缩写适用。本文所用的缩写具有其在化学和生物领域内的常规含义。
[0015]
术语“受试者”是指待通过本公开的方法治疗的哺乳动物生物体。这样的生物体包括但不限于伴侣动物如家犬和猫。在本公开的上下文中，术语“受试者”通常是指将接受或已经接受下文描述的治疗(例如，施用本公开的组合物)的个体。
[0016]
如本文所用，“患者”或“受试者”是指人或非人哺乳动物。非人动物包括任何非人哺乳动物。此类非人动物可包括但不限于啮齿动物、非人灵长类动物(例如猴和猿)、有蹄类动物、绵羊、牛、反刍动物、兔类动物、猪、山羊、马、犬、猫、鼠等。在本公开的某些实施例中，动物是哺乳动物。在一些实施例中，动物包括但不限于伴侣动物如家犬和猫。在本公开的上下文中，术语“受试者”通常是指将接受或已经接受下文描述的治疗(例如，施用本公开的组合物)的个体。
[0017]
术语“治疗有效量”是指将引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的患者或组织的生物学或医学反应的化合物或药物组合物的量。
[0018]“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
[0019]
术语化合物“施用”和/或“给药”应理解为向需要治疗的受试者提供本公开的化合物或药物组合物。
[0020]
关于数字的术语“约”是指该数字包括高于和低于该数字的可忽略变化的范围，除非另有说明；例如：值1将被理解为包括0.5至1.5以及其中的所有数字。
[0021]
在实施例中，本公开的药物制剂呈口服的形式，诸如片剂或胶囊，包括匹莫苯和药物载体。
[0022]
为了提供该制剂的增强的稳定性，将匹莫苯以颗粒形式掺入该制剂中并且包衣聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，如ir。因此，本公开的制剂在25℃或40℃下稳定至少6个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月以上。
[0023]
在实施例中，制剂的匹莫苯颗粒如下形成：将匹莫苯与乳糖和/或磷酸二钙混合，将混合物制粒以产生具有约100至1500μm、约100至1000μm或约200至850μm的平均尺寸的颗粒，然后用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物对颗粒进行包衣。在实施例中，颗粒具有平均尺寸小于约1200、1100、1000、900、800、700、600、500、400、300或200μm的尺寸。
[0024]
在实施例中，匹莫苯颗粒如下形成：将匹莫苯与乳糖和/或磷酸二钙混合，并通过具有850μm的开口的#20目筛将混合物制粒。然后用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物对所得
颗粒进行包衣。
[0025]
在实施例中，在制备匹莫苯颗粒的过程中使用溶剂，但其不存在于所得到的包衣颗粒中。例如，在加入匹莫苯和乳糖一水合物和/或磷酸二钙的干混合物之前，可使用溶剂如水或乙醇溶解合适的粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮。在混合匹莫苯与乳糖和/或磷酸二钙的干混合物的同时，添加粘合剂溶液。一旦加入粘合剂溶液并将所得混合物充分混合，使其通过合适的网筛(#20目)，产生适当尺寸的颗粒。此时，颗粒仍然是湿的，并且在包衣之前通过蒸发掉溶剂使其干燥。
[0026]
一旦溶剂被蒸发掉并且颗粒被干燥，就用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物进行包衣。然后使包衣干燥，并将干燥的被包衣颗粒与药学上可接受的载体混合。
[0027]
在某些实施例中，匹莫苯颗粒的制剂如下表i所示。
[0028]
表i：匹莫苯包衣颗粒制剂
[0029][0030]
在某些实施例中，匹莫苯颗粒的制剂如下表ii所示。
[0031]
表ii：匹莫苯包衣颗粒制剂
[0032][0033]
在某些实施例中，匹莫苯颗粒的制剂如下表iii所示。匹莫苯包衣颗粒制剂
[0034]
在某些实施例中，匹莫苯颗粒的制剂如下表iv所示。
[0035]
表iv：匹莫苯包衣颗粒制剂
[0036]
[0037]
在某些实施例中，匹莫苯颗粒的制剂如下表v所示。
[0038]
表v：匹莫苯包衣颗粒制剂
[0039][0040][0041]
在某些实施例中，匹莫苯颗粒的制剂如下表vi所示。
[0042]
表vi：匹莫苯包衣颗粒制剂
[0043][0044]
在本公开的一个实施例中，口服组合物为对动物而言可口且可接受的软咀嚼制剂(“软咀嚼物”)的形式。制剂是均匀混合物，其包括分散于药学上可接受的载体中的匹莫苯包衣颗粒。
[0045]
用于本公开的制剂中的匹莫苯，(4，5-二氢-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮)描述于美国专利第4,361,563号，其以全文引用的方式并入本文中。应了解，匹莫苯可以天然或盐形式配制成本公开的制剂。药学上可接受的无毒盐包括碱加成盐(与游离羧基或其它阴离子基团形成)，其可源自无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。这样的盐也可以与任何游离阳离子基团形成酸加成盐，并且通常与无机酸(例如盐酸、硫酸或磷酸)或有机酸(例如乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)形成。本公开的盐包括通过用无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等质子化氨基形成的胺盐。本公开的盐还可包括通过用合适的有机酸(诸如对甲苯磺酸、乙酸等)使氨基质子化而形成的胺盐。
[0046]
除匹莫苯外，本公开的制剂可包括一种或多种以下组分：溶剂或溶剂混合物、一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种湿润剂、一种或多种润滑剂、一种或多种崩解剂、一种或多种着色剂、一种或多种抗微生物剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种ph调节剂和一种或多种调味剂。
[0047]
优选地，口服组合物的组分将被分类为食品级质量或更高(例如usp或nf级)。术语“食品级”用于指适用于动物消费且不含对动物健康有害的化学品或其它要剂的材料。因此，如果是动物来源的，将通过本领域已知的方法如巴氏灭菌、过滤、加压或辐射来制备食品级组分以大幅度减少或消除致病原或污染物的存在。更优选地，本公开的口服组合物的组分将不是动物来源的以避免致病原的传播。
[0048]
本领域已知的各种填充剂可用于本公开的软咀嚼组合物中。填充剂包括但不限于
磷酸二钙、玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、大豆蛋白粉、玉米芯和玉米面筋粉等。
[0049]
在实施例中，填充剂是天然淀粉、糊化淀粉、部分糊化淀粉、淀粉粉末、淀粉颗粒、化学改性淀粉、可溶胀物理改性淀粉或其混合物。在一些实施例中，在组合物中可以使用两种或更多种填充剂的组合。
[0050]
淀粉组分可以包含来自任何来源的淀粉并且可以在软咀嚼物中充当粘合剂。在一个实施例中，组合物中使用的淀粉组分是未改性的。在另一个实施例中，淀粉组分是衍生化的和/或预胶化的。在另一个实施例中，淀粉组分是高度衍生化的。可用作衍生化的基础淀粉的一些淀粉包括普通玉米、蜡质玉米、马铃薯、木薯、稻米等。用于淀粉的合适类型的衍生化试剂包括但不限于环氧乙烷、环氧丙烷、乙酸酐和琥珀酸酐，以及其它食品批准的酯或醚，单独或彼此组合引入此类化学品。
[0051]
在各种实施例中，基于体系的ph和用于形成产品的温度，淀粉组分中的淀粉的预先交联可以是或可以不是必需的。
[0052]
淀粉组分还可以包括淀粉状成分。淀粉状成分可在形成步骤之前或期间糊化或蒸煮以实现所需基质特性。如果使用糊化淀粉，则可以在不加热或蒸煮的情况下制备本公开的产品或执行本公开的方法。然而，也可以使用未糊化的(未胶凝的)或未蒸煮的淀粉。
[0053]
填充剂通常以约5％至约80％(w/w)、约10％至约70％(w/w)、约10％至约60％、约10％至约50％(w/w)，或约10％至约40％(w/w)的浓度存在于组合物中。更典型地，填充剂可以以约10％至约40％(w/w)、约10％至约30％(w/w)、约10％至约25％(w/w)或约15％至约25％(w/w)的浓度存在。
[0054]
可用于本公开的组合物中的粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、各种等级的聚乙二醇，包括peg 3350、peg 4000、peg 6000、peg 8000和甚至peg 20,000等；乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(例如copovidone)，如由basf以商品名va 64等出售的产品；淀粉如马铃薯淀粉、木薯淀粉或玉米淀粉；糖蜜、玉米糖浆、蜂蜜、枫糖浆和各种类型的糖；或两种或更多种粘合剂的组合。在一个实施例中，组合物包含粘合剂聚维酮k30 lp和peg 3350或peg 4000或其组合。粘合剂通常以约1％至约30％(w/w)的浓度存在于组合物中。更典型地，组合物将包括浓度为约1％至约20％(w/w)、约1至约15％(w/w)、约1％至约10％(w/w)、约1％至约5％(w/w)或约1％至约3％(w/w)的粘合剂。
[0055]
可用于组合物中的湿润剂包括但不限于甘油(本文中也称为丙三醇)、丙二醇、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等。各种等级的聚乙二醇也可用作湿润剂。
[0056]
在一些实施例中，湿润剂可包含多于一种油，包括但不限于天然和合成的一种或多种脂肪。在软咀嚼物中用作成分的油可以是饱和或不饱和液体脂肪酸，其甘油酯衍生物或植物或动物来源的脂肪酸衍生物或其混合物。典型的动物脂肪或油的来源是鱼油、鸡肉脂肪、牛脂、精选白油脂、灌注蒸汽猪油及其混合物。然而，其它动物脂肪也适用于软咀嚼物。植物脂肪或油的合适来源可以是衍生的棕榈油、棕榈氢化油、玉米胚芽氢化油、蓖麻氢化油、棉籽油、大豆油、橄榄油、花生油、棕榈油精油、可可脂、人造黄油、黄油、起酥油和棕榈硬脂油，及其混合物。另外，动物或植物油或脂肪的混合物适用于基质。
[0057]
湿润剂通常以约1％至约45％(w/w)的浓度存在于组合物中。典型地，本公开的组合物中的湿润剂的浓度将为5％至约40％(w/w)、约5％至约35％(w/w)或约10％至约35％
(w/w)。更典型地，本公开的组合物将包含约25％至约35％(w/w)的湿润剂。
[0058]
表面活性剂可以以约0.1％至约10％(w/w)、约1％至约5％(w/w)或约1％至约3％(w/w)的浓度存在于组合物中。更典型地，表面活性剂可以以约0.05％至约2％(w/w)或约0.05至约1％(w/w)的浓度存在。可用于组合物中的表面活性剂的实例包括但不限于单油酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨醇、脱水山梨醇酯(包括脱水山梨醇单油酸酯)(20)、聚乙烯醇、聚山梨醇酯(包括聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(tpgs)、月桂基硫酸钠、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如泊洛沙姆如f87等)、聚乙二醇蓖麻衍生物(包括聚氧乙烯35蓖麻(el)、聚氧乙烯40氢化蓖麻(rh 40)、聚氧乙烯氢化蓖麻(rh60)；丙二醇单月桂酸酯()；甘油酯，包括辛酸/癸酸甘油酯(mcm)、聚乙二醇化甘油酯peg 300辛酸/癸酸甘油酯(767)、peg 400辛酸/癸酸甘油酯peg 300油酸甘油酯(m-1944cs)、peg 300亚油酸甘油酯(m-2125cs)；聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇羟基硬脂酸酯，包括聚氧乙烯8硬脂酸酯(peg 400单硬脂酸酯)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(peg 1750单硬脂酸酯等。聚乙二醇硬脂酸酯(同义词包括聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、乙氧基化硬脂酸酯；cas号9004-99-3、9005-08-7)是混合聚氧乙烯聚合物的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物。聚乙二醇羟基硬脂酸酯是羟基硬脂酸与聚乙二醇的单酯和二酯的混合物。可用于组合物中的一种聚乙二醇羟基硬脂酸酯是聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯。在另一个实施例中，组合物可以包括表面活性剂聚乙二醇1512-羟基硬脂酸酯(来自basf的hs 15)，即12-羟基硬脂酸与15摩尔环氧乙烷的单酯和二酯的混合物。此外，这些化合物以及它们的量是本领域公知的。在本公开的另一个实施例中，组合物可包括聚氧乙烯35蓖麻油(el)作为表面活性剂。在其它实施例中，可咀嚼组合物可包括聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh 40)或聚氧乙烯60氢化蓖麻油(rh60)作为表面活性剂。本公开的组合物还可包括表面活性剂的组合。
[0059]
在一些实施例中，本公开的组合物可含有一种或多种崩解剂。可用于本公开的组合物中的崩解剂的实例包括但不限于纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、波拉克林钾、淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、甘氨酸、交聚维酮、硅酸镁铝、羟乙酸淀粉钠、瓜尔胶、胶体二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钙、甲基纤维素、壳聚糖等或其组合。
[0060]
在某些实施例中，本公开的口服组合物将包括至多约15％(w/w)的一种或多种崩解剂。在一个实施例中，组合物可包括约1％(w/w)至约12％(w/w)的一种或多种崩解剂。在另一个实施例中，组合物可包括约1％(w/w)至约10％(w/w)或约5％(w/w)至约10％(w/w)的一种或多种崩解剂。
[0061]
制剂可以含有其它惰性成分，例如抗氧化剂、防腐剂或ph稳定剂。这些化合物在制剂领域中是众所周知的。可将抗氧化剂添加到本公开的组合物中以抑制活性剂的降解。合适的抗氧化剂包括但不限于α生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、没食子酸正丙酯、bha(丁基化羟基苯甲醚)、bht(丁基化羟基甲苯)一硫代甘油、没食子酸丙酯、mtg(一硫代甘油)、柠檬酸三乙酯、柠檬酸、tbhq(叔丁基氢醌)等。基于制剂的总重量，抗氧化剂通常以约0.0001至约2.0％(w/w)，例如约0.0002至约1.0％或
约0.0002％至约0.03％(w/w)的量加入制剂中。
[0062]
组合物还可以包括抗微生物剂或防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯类(对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯)、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、西曲溴铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、咪脲、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞等。防腐剂在本公开的组合物中的浓度通常为约0.01至约5.0％(w/w)、约0.01至约2％(w/w)或约0.05至约1.0％(w/w)。在一个实施例中，本公开的组合物将含有约0.1％至约0.5％(w/w)的防腐剂。
[0063]
许多调味剂可用于本公开的组合物中以改善口服制剂的适口性。优选的调味剂是非动物来源的那些。在各种实施例中，可以使用源自水果、肉(包括但不限于猪肉、牛肉、鸡肉、鱼、家禽等)、蔬菜、奶酪、肝、干酪汉堡包、肝干酪汉堡包、培根、奶酪培根和/或人造调味料的调味组分。通常基于与摄取软咀嚼物的生物体有关的考虑来选择调味组分。例如，马可能更喜欢苹果调味组分，而狗可能更喜欢肉调味组分。尽管源自非动物来源的调味组分是优选的，但在一些实施例中，可以使用含有牛肉或肝提取物等的天然香料，例如炖牛肉香料、人造粉状牛肉香料、烤牛肉香料和咸牛肉香料等。
[0064]
非动物调味剂包括但不限于人造牛肉香料，源自植物蛋白的香料，如已向其中加入人造调味料的大豆蛋白(例如大豆衍生的培根调味料)，和源自植物蛋白的香料，如没有人造调味料的大豆蛋白。
[0065]
在另一个实施例中，调味组分包括，但不限于，草莓香料、杂果(tutti fruity)香料、橙子香料、香蕉香料、薄荷香料和苹果糖蜜。
[0066]
用于本公开的特别优选的调味料是由ohly公司制造的356。它是浅褐色的水溶性粉末，其基于酵母提取物和反应调味剂的性质，提供令人愉快的烟熏的、熏制培根香料。356不含有动物来源的成分。
[0067]
本公开的组合物可以包括一种或多种调味剂，其量为目标动物提供期望水平的适口性。一种或多种调味剂通常以约5％至约40％(w/w)的浓度存在。更典型地，调味剂将以约10％至约30％，或约15％至约25％(w/w)的浓度存在。
[0068]
在各种实施例中，本公开的口服组合物可以被包衣。可以使用任何合适的包衣。在一个实施例中，选择不会干扰添加剂的包衣。在另一个实施例中，选择可以改变添加剂消化时间的添加剂，从而至少部分控制添加剂的释放。合适的包衣包括但不限于并且可以是本领域常见的任何药学上可接受的和/或营养学上可接受的包衣。(聚合物、单体)。可以参考美国专利第6,498,153号，在此引入作为参考，其中列出了可用作包衣的聚合物。
[0069]
在其它实施例中，用于口服制剂的包衣包括明胶、甘油二十二烷酸酯、可可脂和蜂蜡。其它包衣是本领域技术人员已知的。用于片剂的包衣包括糖包衣，如密封包衣、底包衣和糖浆包衣，以及膜包衣，如锅倾包衣(pan-pourcoating)和锅喷雾包衣(pan spray coating)。如本领域的从业者所熟知的，包衣包含另外的组分，例如溶剂、增塑剂、着色剂、不透明增量剂和成膜剂。
[0070]
在实施例中，药学上可接受的载体包括淀粉、交联羧甲纤维素钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、磷酸二钙、聚乙二醇、甘油、大豆油和任选的一种或多种调味料、抗氧化剂和/或聚乙烯吡咯烷酮。
[0071]
示范性制剂如下表vii所示。
[0072]
表vii：制剂
[0073]
示范性制剂如下表viii所示。
[0074]
表viii：制剂
[0075]
示范性制剂如下表ix所示。
[0076]
表ix：制剂
[0077]
[0078]
[0079][0080]
示范性制剂如下表x所示。
[0081]
表x：制剂
[0082][0083]
示范性制剂如下表xi所示。
[0084]
表xi：制剂
[0085][0086]
本公开的制剂可以方便地以剂量单位形式存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，药物组合物通过将活性成分与适于口服给药的载体均匀且紧密地结合来制备。
[0087]
本文还提供了通过施用治疗有效量的本公开的制剂来治疗受试者的心脏疾病或病症的方法。
[0088]
在各种实施例中，心脏疾病或病症是充血性心力衰竭、心肌病、扩张型或限制型心肌病或房室瓣膜功能不全。
[0089]
在本文所述的方法中，匹莫苯的适当剂量水平通常为每天约0.01至约50mg/kg，例如每天约0.25至约15mg/kg，例如每天约2.0至约14mg/kg。在此范围内，每种活性成分的剂量可以是约0.25至3.5mg/kg、0.25至14mg/kg、1.0至10mg/kg、1.5至10mg/kg、2.0至10mg/kg、2.5至8.0mg/kg、2.5至8mg/kg、2.5至7.0mg/kg、2.5至6.5mg/kg、2.5至6.0mg/kg、2.5至5.5mg/kg、2.5至5.0mg/kg、2.5至4.0mg/kg、2.5至3.5mg/kg(包括所有中间剂量，如2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3等mg/kg)，呈单一剂型。本公开的制剂特别可用于哺乳动物，尤其是伴侣动物，最尤其是猫和狗。
[0090]
在各种实施例中，口服制剂可在心脏疾病或病症的整个持续时间内每日施用。
[0091]
提供以下实例以进一步说明本发明的实施例，但不意图限制本发明的范围。虽然它们是可以使用的那些的典型，但是可以替代地使用本领域技术人员已知的其它程序、方法或技术。
[0092]
实例i
[0093]
制剂制造和稳定性
[0094]
制备表vii(图1的pah 19-01-002)和viii(图1的pah 19-01-003)的制剂并测试稳定性。
[0095]
为了制备颗粒，将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮溶解在合适的溶剂(最常用的是乙醇或水)中。将匹莫苯api与乳糖一水合物或磷酸二钙干混。在持续混合干混物的同时，缓慢加入粘合剂溶液。一旦加入溶液并且混合物没有大的团块，停止混合并使颗粒通过合适的网筛(#20目)，产生适当尺寸的颗粒。此时，颗粒仍然是湿的。干燥颗粒，或使颗粒干燥(例如过夜)。然后将颗粒移至流化床操作，其中施加适当水平(例如，5％重量增加)的包衣(ir)。一旦喷雾完成并且包衣颗粒干燥，使包衣颗粒通过合适的网筛(#20目)。测定颗粒的api含量。
[0096]
为了制备软咀嚼片，将peg 3350加热至65至75℃以使其熔化。同时，称量剩余的干成分并使其通过合适的筛以破碎任何团块，包括适量的颗粒，校正颗粒的测定。混合干成分(例如，在v-混合器中)。将干混物转移到合适的混合器中，并在混合时以主题专家已知的合适速率加入甘油。在混合的同时，以合适的速率加入具有0.02％tbhq的大豆油。在混合的同时，以合适的速率加入液化的peg 3350。使最终共混物混合合适的时间量。将产物模制成最终片剂形式并使片剂固化。
[0097]
然后测试制剂的稳定性。图1示出了表vii(图1至2的pah 19-01-002)和viii(图1至2的pah 19-01-003)的制剂与其中颗粒未包衣的等同制剂(图1至2的pah19-01-001)相比的稳定性。表vii和viii的制剂预期保持稳定至少6个月。
[0098]
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