PRMT5抑制剂的药物组合物的制作方法

prmt5抑制剂的药物组合物
相关申请的交叉引用
1.该pct申请要求在2019年10月22日提交的印度临时专利申请201921042899的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
2.所有参考文献，包括但不限于专利、专利申请、非专利参考文献和在该pct申请中引用的产品以及它们的公开内容在此通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本发明涉及用于治疗癌症的药物组合物。具体而言，本发明涉及包含式(i)所示的蛋白质精氨酸n-甲基转移酶5(prmt5)抑制剂与至少一种靶向剂/细胞活性调节剂的组合的药物组合物，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂、或免疫检查点抑制剂/调节剂，其中所述prmt5抑制剂为式(i)所示的化合物，
[0004][0005]
其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物或其溶剂化物，其用于治疗和/或预防癌症。


背景技术：

[0006]
蛋白质的甲基化是常见的翻译后修饰，其影响蛋白质的活性及其与其他生物分子的相互作用。n-甲基化通常发生在精氨酸、赖氨酸和组氨酸残基的氮原子上，并且存在催化甲基化反应的不同家族的酶，每个酶对将被甲基化的氨基酸残基是特异性的。
[0007]
称为蛋白质精氨酸n-甲基转移酶(prmts)的9种酶的家族负责精氨酸的胍基的甲基化。精氨酸的胍基带有两个经历单甲基化或二甲基化的(2)末端氮原子。根据二甲基化的类型，酶进一步分为i型或ii型。i型prmts催化单甲基化作用或不对称二甲基化作用，而ii型酶催化对称二甲基化作用。一些进行甲基化的底物是组蛋白、sm核糖核蛋白、mre11和p53结合蛋白1。
[0008]
精氨酸侧链的甲基化在多种细胞功能中起重要作用，所述细胞功能包括转录激活以及转录抑制、mrna翻译、前mrna剪接、蛋白质运输和信号转导。它也发生在无数的基底上。因此，prmts的酶活性影响细胞过程，如细胞增殖、损伤dna的修复以及细胞周期和细胞死
亡。已经显示prmt酶介导的超甲基化导致某些疾病状况，如癌症(nature reviews cancer 2013，13，p37；cell and molecular life sciences2015，72，p2041；trends in biochemical sciences 2011,36，p633)。
[0009]
目前，研究最多的ii型酶是prmt5，其在真核生物中是保守的。prmt5的过表达与癌发生和在几种人恶性肿瘤中患者存活的降低有关(cell mol life science，2015，72，p2041)。prmt5直接与癌症中经常失调或突变的蛋白相互作用，因此产生推定的癌基因(mol cell biol，2008，28，p6262)。prmt5介导的肿瘤抑制基因如p53、rb-1、st7的转录抑制，或细胞周期蛋白dl、cdk4、cdk6、elf4e、mitf、fgfr3的上调与实体瘤和血液恶性肿瘤中的肿瘤发生有关。prmt5位于细胞核以及细胞质中，并且其过表达与多种癌症相关，包括但不限于多形性成胶质细胞瘤(oncogene，2017，36，p263)，前列腺癌(oncogene，2017，36，pl223)，和胰腺癌(science，2016，351，pl214)，套细胞淋巴瘤(nature chemical biology，2015，11，p432)，非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤(journal of biochemistry，2013,288，p35534)，急性骨髓性白血病(leukemia,2018，32，p499)，急性淋巴细胞白血病(aacr；cancer research 2017；77(13suppl)：abstract nr 1128)，多发性骨髓瘤(leukemia,2018，32，p996)，非小细胞肺癌(biochemical journal，2012，446，p235)，小细胞肺癌(aacr；cancer research 2017；77(13suppl):abstract nr ddt02-04)，乳腺癌(cell reports,2017,21,p3498)，三阴性乳腺癌(aacr；cancer res 2015；75(15suppl):abstract nr 4786)，胃癌(international journal of oncology,2016,49,p1195)，结肠直肠癌(oncotarget,2015,6,p22799)，卵巢癌(jhistochem cytochem 2013,61,p206)，膀胱癌(clinical cancer research2018,ccr-18-1270)，肝细胞癌(oncology reports,2018,40,p536)，黑素瘤(plos one,2013,8,e74710；j clin invest.2018,128,p517)，肉瘤(oncology letters,2018,16,p2161)，口咽鳞状细胞癌(oncotarget,2017,8,p14847)，慢性髓性白血病(j clin invest,2016,126,p3961)，表皮鳞状细胞癌(carcinogenesis,2017,38,p827)，鼻咽癌(oncology reports,2016,35,p1703)，神经母细胞瘤(molecular oncology,2015,9,p617)，子宫内膜癌(gynecol oncol.,2016,140,p145)，宫颈癌(pharmazie,2018,73,p269)。这些发现导致了进一步的研究，其显示抑制prmt5降低细胞增殖(molecular and cellular biology 2008,28,p6262,the journal of biological chemistry 2013,288,p35534)。
[0010]
精氨酸甲基转移酶的抑制剂在2004年首次由cheng等人在journal of biological chemistry-vol279
·
(23),p.23892中公开。从那时起，已经公开了对i型或ii型精氨酸甲基转移酶具有更大选择性的各种其它化合物和物质。公开了作为prmt5抑制剂的小分子的其它出版物是：
[0011]
pct国际申请公开号wo2011077133、wo2011079236、w02014100695、w02014100716、w02014100719、w02014100730、w02014100734、wo2014128465、wo2014145214、w02015200677、wo2015200680、wo2015198229、wo2016022605、wo2016034671、wo2016034673、wo2016034675、w02016038550、wo2016135582、w02016145150、wo2016178870、w02017032840及acs药品化学快报2015,6,p408。
[0012]
然而，需要鉴定改进的药物组合物或方法以治疗或预防有需要的受试者的癌症。


技术实现要素：

[0013]
本文描述和要求保护的发明具有许多属性和方面，包括但不限于在本发明内容中阐述或描述或引用的那些。其并非旨在包括一切，并且本文描述和要求保护的发明不限于在本发明内容中确定的特征或实施方案，或不受其限制，其仅出于说明而非限制的目的而被包括。
[0014]
考虑到上述问题，根据本文公开的一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含式(i)所示的prmt5抑制剂和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂的组合，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂、或免疫检查点抑制剂/调节剂，其中所述prmt5抑制剂为式(i)所示的化合物，
[0015][0016]
其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物或其溶剂化物，其用于治疗和/或预防癌症。
[0017]
根据本文公开的一个方面，提供了用于治疗和/或预防受试者癌症的药物组合物，所述药物组合物包含式(i)所示的prmt5抑制剂、其立体异构体或其药学上可接受的盐，和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂，其选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂、或免疫检查点抑制剂/调节剂，其中所述化合物式(i)为
[0018][0019]
其中，
[0020]
l1选自-crar
b-、-nr
a-、s和o；
[0021]
z＝ch或n；
[0022]
ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、和取代或未取代的环烷基；
[0023]
环a选自，
d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-2)；
[0045]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-5-氟-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-3)；
[0046]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-氨基喹啉-7-基)硫代)甲基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-4)；
[0047]
(1s,2r,5r)-3-(((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)硫代)甲基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-5)；
[0048]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-氨基喹啉-7-基)(甲基)氨基)甲基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-6)；
[0049]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-7a和7b)；
[0050]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(1-((2-(甲基氨基)喹啉-7-基)氧基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-8a、8b)；
[0051]
(1s,2r,5r)-3-(((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-9)；
[0052]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-(甲基氨基)喹啉-7-基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-10)；
[0053]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(3-甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-7-基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-11)；
[0054]
(1s,2r,5r)-3-(((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-12)；
[0055]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-13)；
[0056]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)环戊-3-烯-1,2-二醇盐酸盐(化合物-14)；
[0057]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-15)；
[0058]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-16)；
[0059]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-氨基喹啉-7-基)氨基)甲基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-17)；
[0060]
(1s,2r,5r)-3-(((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-18)；
[0061]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-(甲基氨基)喹啉-7-基)氧基)甲基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-19)；
[0062]
(1s,2r,5r)-3-(1-((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-20a和20b)；
[0063]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-21)；
[0064]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-(环丁基氨基)喹啉-7-基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-22)；
[0065]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-23)；
[0066]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-24)；
[0067]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-25)；
[0068]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-8-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-26)；
[0069]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3,3-二甲基-3h-吲哚-6-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-27)；
[0070]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2'-氨基螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-6'-基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-28)；
[0071]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3,5-二氯喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-29)；
[0072]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-5-(2-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-30)；
[0073]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-异丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-31)；
[0074]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-32)；
[0075]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-33a和33b)；
[0076]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-34a和34b)；
[0077]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-35a和35b)；
[0078]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-2-甲基-5-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-36a和36b)；
[0079]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-37)；
[0080]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-38)；
[0081]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-2-甲基-5-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-39)；
[0082]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-乙基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-40)；
[0083]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-乙基-7h-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-41)；
[0084]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-环丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-42)；
[0085]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-43)；
[0086]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-44)；
[0087]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-45a和45b)；
[0088]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-6-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-46)；
[0089]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-47)；
[0090]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-48)；
[0091]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-(甲基氨基)喹啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-49)；
[0092]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-(异丙基氨基)喹啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-50)；
[0093]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-(环丁基氨基)喹啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-51)；
[0094]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-((环丙基甲基)氨基)喹啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-52)；
[0095]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基-8-氟喹啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-53)；
[0096]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-甲基喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-54)；
[0097]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-异丙基喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-55)；
[0098]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-(1,1-二氟乙基)喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-56)；
[0099]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-环丙基喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-57)；
[0100]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-甲氧基喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-58)；
[0101]
2-氨基-7-(2-((1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基二环[3.1.0]己烷-1-基)乙基)喹啉-3-腈(化合物-59)；
[0102]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-60)；
[0103]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-61)；
[0104]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-62)；
[0105]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-8-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-63)；
[0106]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-溴-6-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-64)；
[0107]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(3-甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-65)；
[0108]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3,3-二甲基-3h-吲哚-6-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-66)；
[0109]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-6-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-67)；
[0110]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-6-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-68)；
[0111]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-69)；
[0112]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-70)；
[0113]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2'-氨基螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-6'-基)乙基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-71)；
[0114]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-72)；
[0115]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-73)；
[0116]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基喹啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-74)；
[0117]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基喹唑啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-75)；
[0118]
(1s,2r,3s,4r,5s)-1-((s)-1-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)丙-2-基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-76a和76b)；
[0119]
(1s,2r,3s,4r,5s)-1-((s)-2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)-1-环丙基乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-77a和77b)；
[0120]
(1s,2r,3s,4r,5s)-1-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己-2,3-二醇(化合物-78a和78b)；
[0121]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基喹
啉-7-基)丙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-79a和79b)；
[0122]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-80)；
[0123]
(1s,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(((2-氨基喹啉-7-基)硫代)甲基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-81)；
[0124]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-82)；
[0125]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-(吡啶-3-基)喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-83)；以及
[0126]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-(3-甲基异噁唑-4-基)喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-84)，
[0127]
或其药学上可接受的盐、水合物或立体异构体。
[0128]
根据本文公开的另一个方面，prmt5抑制剂为(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-24)或其药学上可接受的盐。
[0129]
根据本文公开的另一方面，所述至少一种靶向剂/细胞活性调节剂是egfr或其致癌变体的抑制剂。根据本文公开的另一方面，egfr抑制剂是阿法替尼、奥希替尼、厄洛替尼或吉非替尼。
[0130]
根据本文公开的另一方面，该至少一种靶向剂/细胞活性调节剂是sos1抑制剂的抑制剂。根据本文公开的另一方面，sos1抑制剂是bi-3406。
[0131]
根据本文公开的另一方面，所述至少一种靶向剂/细胞活性调节剂是erk抑制剂的抑制剂。根据本文公开的另一方面，erk抑制剂是乌利克替尼(ulixertinib)、mk-8353或雷沃替尼(ravoxertinib)。
[0132]
根据本文公开的另一个方面，所述至少一种靶向剂/细胞活性调节剂是parp的抑制剂。根据本文公开的另一方面，parp抑制剂为奥拉帕尼、尼拉帕尼、鲁卡帕瑞布或他拉唑帕尼(bmn-673)。
[0133]
根据本文公开的另一方面，至少一种靶向剂/细胞活性调节剂是cdk4/6的抑制剂，根据本文公开的另一方面，cdk4/6抑制剂是帕博西尼、瑞博西林和玻玛西林。
[0134]
根据本文公开的另一方面，至少一种靶向剂/细胞活性调节剂是malt1抑制剂。根据本文公开的另一个方面，malt1抑制剂是mi-2、jnj-67856633。
[0135]
根据本文公开的另一方面，所述至少一种靶向剂/细胞活性调节剂是btk抑制剂。根据本文公开的另一方面，btk抑制剂是依鲁替尼、扎布鲁替尼和阿卡布替尼。
[0136]
根据本文公开的另一个方面，prmt5抑制剂化合物与至少一种靶向剂/细胞活性调节剂同时、并行、依次、相继、交替或分别施用，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂、或免疫检查点抑制剂/调节剂。
[0137]
根据本文公开的另一方面，用于治疗和/或预防受试者癌症的药物组合物，所述药
物组合物包含：
[0138]
(a)化合物(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-24)或其药学上可接受的盐，和
[0139]
(b)阿法替尼。
[0140]
根据本文公开的另一方面，用于治疗和/或预防受试者癌症的药物组合物，所述药物组合物包含：
[0141]
(a)化合物(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-24)或其药学上可接受的盐，和
[0142]
(b)bi-3406。
[0143]
根据本文公开的另一方面，用于治疗和/或预防受试者癌症的药物组合物，所述药物组合物包含：
[0144]
(a)化合物(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-24)或其药学上可接受的盐，和
[0145]
(b)乌利克替尼。
[0146]
根据本文公开的另一方面，一种治疗和/或预防有需要的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的本文公开的任何药物组合物。
[0147]
根据本文公开的另一方面，所述癌症是多形性成胶质细胞瘤、前列腺癌、胰腺癌、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌、黑素瘤、肉瘤、口咽鳞状细胞癌、慢性髓性白血病、表皮鳞状细胞癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、子宫内膜癌、头颈癌或宫颈癌。
附图说明
[0148]
附图形成本说明书的一部分，并且被包括以进一步展示本文描述的实施例的某些方面。通过参考以下附图中的一个或多个并结合详细描述，可以更好地理解这些实施例。
[0149]
图1显示本发明的代表性组合物，化合物-24与parp抑制剂-奥拉帕尼在mia paca-2细胞中的体外抑制作用。
[0150]
图2显示本发明的代表性组合物，化合物-24与parp抑制剂bmn-673在mda-mb-231细胞中的体外抑制作用。
[0151]
图3显示本发明的代表性组合，化合物-24与egfr抑制剂阿法替尼在mia paca-2细胞中的体外抑制作用。
[0152]
图4显示本发明代表性组合物，化合物-24与sos1抑制剂bi-3406在mia paca-2细胞中的体外抑制作用。
[0153]
图5显示本发明代表性组合物，化合物-24与egfr抑制剂阿法替尼在mda-mb-231细胞中的体外抑制作用。
[0154]
图6显示本发明代表性组合物，化合物24与cdk4/6抑制剂玻玛西林在mda-mb-231
细胞中的体外抑制作用。
[0155]
图7显示了本发明的代表性组合物，化合物24与kras-g12c抑制剂amg510在mia paca-2细胞中的体外抑制作用的线形图。
[0156]
图8显示了本发明的代表性组合物，化合物24与egfr抑制剂阿法替尼的组合在mia paca-2异种移植物中的体内功效的线形图。
[0157]
图9显示了本发明的代表性组合物，化合物-24与sos1抑制剂bi-3406的组合在mia paca-2异种移植物中的体内功效的线形图。
[0158]
图10显示了本发明的代表性组合物，化合物-24与erk抑制剂乌利克替尼(bvd-523)的组合在mia paca-2异种移植物中的体内功效的线形图。
具体实施方式
[0159]
示例性实施例的描述旨在结合附图来阅读，附图被认为是整个书面描述的一部分。附图不一定是按比例的，并且为了清楚和简明起见，某些特征可能在比例上被夸大地示出或以某种程度上示意性的形式示出。
[0160]
一些prmt5抑制剂种类，其没有一个是式(i)所示的化合物，可与几种细胞活性调节剂联合用于治疗癌症。用于癌症治疗的靶向治疗剂/细胞活性调节剂包括：parp抑制剂(cell reports 2018,24,2643
–
2657)；egfr抑制剂(nat cell biol.2011 feb；13(2):174
–
181；cancer medicine,2019,8(5),2414-2428)；sos1抑制剂(science,2019,363(6433),1280-1281)；raf抑制剂(sci signal.2011；4(190):ra58)；erk抑制剂(nat cell biol.2011 feb；13(2):174
–
181)；cdk4/6抑制剂(proc natl acad sci u s a.2019；116(36):17990-18000)；malt1抑制剂(aacr annual meeting 2020；april 27-28,2020 and june 22-24,2020)；btk抑制剂(aacr annual meeting 2020；april 27-28,2020 and june 22-24,2020)；pi3k抑制剂(leukemia.2019 may 23.doi:10.1038/s41375-019-0489-6)；akt抑制剂(j cell mol med.2019；23(2):1333-1342)；fgfr抑制剂(cancer res2015；21(12)；2684
–
94)；c-met抑制剂(sci signal.2011；4(190):ra58；cancer medicine 2018；7(3):869
–
882)。
[0161]
本发明涉及药物组合物，其包含式(i)所示的prmt5抑制剂和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂的组合，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂，其中所述prmt5抑制剂为式(i)所示的化合物，
[0162]
[0163]
其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物和溶剂合物，
[0164]
其中，
[0165]
l1选自-crar
b-、-nr
a-、s和o；
[0166]
z＝ch或n；
[0167]
ra和rb在每次出现时各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、和取代或未取代的环烷基；
[0168]
环a选自，
[0169][0170]
rc和rd选自取代或未取代的烷基或与它们所连接的碳原子一起形成c
3-c6环烷基环；
[0171]
r选自-nr4r5、氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的环烷基；
[0172]
r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成键以形成-c＝c-；或r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环；
[0173]
r2’
和r
2a
，可以相同或不同，各自独立地选自氢以及取代或未取代的烷基；
[0174]
r3每次出现时独立选自卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、-or6、-nr7r8、取代或未取代的环烷基、-c(o)oh、-c(o)o-烷基、-c(o)r9、-c(o)nr7r8、
–
nr7c(o)r9、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基；
[0175]
r4和r5各自独立选自氢、取代或未取代的烷基、和取代或未取代的环烷基；
[0176]
r6选自氢、取代或未取代的烷基、和取代或未取代的环烷基；
[0177]
r7和r8各自独立选自氢、取代或未取代的烷基、和取代或未取代的环烷基；
[0178]
r9选自取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；
[0179]r10
选自氢、卤素、取代或未取代的烷基；
[0180]
‘
n’为0-4的整数，包括两个端点；
[0181]
当烷基被取代时，其被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：羰基(＝o)、卤素、氰基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-or
7a
、-c(＝o)oh、-c(＝o)o(烷基)、-nr
8ar8b
、-nr
8a
c(＝o)r
9a
、和
–
c(＝o)nr
8ar8b
；
[0182]
当杂芳基被取代时，其被1-4个独立选自卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-or
7a
、-nr
8ar8b
、-nr
7a
c(＝o)r
9a
、
–
c(＝o)r
9a
、
–
c(＝o)nr
8ar8b
、-so
2-烷基、-c(＝o)oh和-c(＝o)o-烷基的取代基取代；
[0183]
当杂环基被取代时，它在环碳原子上或在环杂原子上被取代，并且当它在环碳原子上被取代时，它被1-4个独立地选自羰基(＝o)、卤素、氰基、烷基、环烷基、全卤代烷基、or
7a
、
–
c(＝o)nr
8ar8b
、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-烷基、-n(h)c(＝o)(烷基)、-n(h)r
8a
和-n(烷基)2的取代基取代；并且当杂环基在环氮(ring nitrogen)上被取代时，其被独立地选自以下的取代基取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-so2(烷基)、
–
c(＝o)r
9a
和-c(＝o)o(烷基)；当杂环基在环硫(ring sulfur)上被取代时，它被1或2个羰基(＝o)基团取代；
[0184]r7a
选自氢、烷基、全卤代烷基和环烷基；
[0185]r8a
和r
8b
各自独立选自氢、烷基和环烷基；以及
[0186]r9a
选自烷基和环烷基。
[0187]
在本发明的一些实施方案中，本发明公开内容包括药物组合物，其包含式(i)所示的prmt5抑制剂和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂的组合，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂、或免疫检查点抑制剂/调节剂，其中所述prmt5抑制剂为：
[0188]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-1)；
[0189]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-2)；
[0190]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-5-氟-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-3)；
[0191]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-氨基喹啉-7-基)硫代)甲基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-4)；
[0192]
(1s,2r,5r)-3-(((2-氨基-3-氯喹啉-7-基)硫代)甲基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-5)；
[0193]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-氨基喹啉-7-基)(甲基)氨基)甲基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-6)；
[0194]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-7a和7b)；
[0195]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(1-((2-(甲基氨基)喹啉-7-基)氧基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-8a、8b)；
[0196]
(1s,2r,5r)-3-(((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-9)；
[0197]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-(甲基氨基)喹啉-7-基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-10)；
[0198]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(3-甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-7-基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-11)；
[0199]
(1s,2r,5r)-3-(((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-12)；
[0200]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-13)；
[0201]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)环戊-3-烯-1,2-二醇盐酸盐(化合物-14)；
[0202]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-15)；
[0203]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(7h-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-16)；
[0204]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-氨基喹啉-7-基)氨基)甲基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-17)；
[0205]
(1s,2r,5r)-3-(((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-18)；
[0206]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(((2-(甲基氨基)喹啉-7-基)氧基)甲基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-19)；
[0207]
(1s,2r,5r)-3-(1-((2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)氧基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-20a和20b)；
[0208]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-21)；
[0209]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2-(环丁基氨基)喹啉-7-基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-22)；
[0210]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-23)；
[0211]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-24)；
[0212]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-25)；
[0213]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-8-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-26)；
[0214]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3,3-二甲基-3h-吲哚-6-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-27)；
[0215]
(1s,2r,5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-(2-(2'-氨基螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-6'-基)乙基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-28)；
[0216]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3,5-二氯喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-29)；
[0217]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-5-(2-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-30)；
[0218]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-异丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-31)；
[0219]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-32)；
[0220]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-33a和33b)；
[0221]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-34a和34b)；
[0222]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-35a和35b)；
[0223]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-2-甲基-5-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-36a和36b)；
[0224]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-37)；
[0225]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-38)；
[0226]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-2-甲基-5-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-39)；
[0227]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-乙基环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-40)；
[0228]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-乙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-41)；
[0229]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-环丙基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-42)；
[0230]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-43)；
[0231]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-44)；
[0232]
(1s,2r,5r)-3-(1-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-45a和45b)；
[0233]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-6-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-46)；
[0234]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-47)；
[0235]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-48)；
[0236]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-(甲基氨基)喹啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-49)；
[0237]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-(异丙基氨基)喹啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-50)；
[0238]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-(环丁基氨基)喹啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-51)；
[0239]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-((环丙基甲基)氨基)喹啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-52)；
[0240]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基-8-氟喹啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-53)；
[0241]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-甲基喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-54)；
[0242]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-异丙基喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-55)；
[0243]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-(1,1-二氟乙基)喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-56)；
[0244]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-环丙基喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-57)；
[0245]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-甲氧基喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-58)；
[0246]
2-氨基-7-(2-((1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基二环[3.1.0]己烷-1-基)乙基)喹啉-3-腈(化合物-59)；
[0247]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-60)；
[0248]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-61)；
[0249]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-62)；
[0250]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-8-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-63)；
[0251]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-溴-6-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-64)；
[0252]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(3-甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-65)；
[0253]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3,3-二甲基-3h-吲哚-6-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-66)；
[0254]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-6-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-67)；
[0255]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-6-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-6-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-68)；
[0256]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-69)；
[0257]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-70)；
[0258]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2'-氨基螺[环丁烷-1,3'-吲哚]-6'-基)乙基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-71)；
[0259]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-溴-5-氟喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-72)；
[0260]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-73)；
[0261]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基喹啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]
己烷-2,3-二醇(化合物-74)；
[0262]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基喹唑啉-7-基)乙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-75)；
[0263]
(1s,2r,3s,4r,5s)-1-((s)-1-(2-氨基-3-溴喹啉-7-基)丙-2-基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-76a和76b)；
[0264]
(1s,2r,3s,4r,5s)-1-((s)-2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)-1-环丙基乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-77a和77b)；
[0265]
(1s,2r,3s,4r,5s)-1-(1-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)丙-2-基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己-2,3-二醇(化合物-78a和78b)；
[0266]
(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(2-(2-氨基喹啉-7-基)丙基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-79a和79b)；
[0267]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(((2-氨基-3-溴喹啉-7-基)氧基)甲基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-80)；
[0268]
(1s,2r,3s,4r,5s)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-(((2-氨基喹啉-7-基)硫代)甲基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-81)；
[0269]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-82)；
[0270]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-(吡啶-3-基)喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-83)；以及
[0271]
(1r,2r,3s,4r,5s)-1-(2-(2-氨基-3-(3-甲基异噁唑-4-基)喹啉-7-基)乙基)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)二环[3.1.0]己烷-2,3-二醇(化合物-84)；以及
[0272]
它们的药学上可接受的盐。
[0273]
在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇(化合物-24)，并且至少一种靶向剂/细胞活性调节剂是egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂、或免疫检查点抑制剂/调节剂，用于治疗和/或预防癌症的用途。
[0274]
在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种式1所示的prmt 5抑制剂和egfr抑制剂或其致癌变体。在一些实施方案中，egfr抑制剂是阿法替尼(afatinib)((e)-n-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[(3s)
–
草脲胺-3-基]氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺)、奥希替尼(osimertinib)(n-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺)、厄洛替尼(erlotinib)(n-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺)和吉非替尼(gefitinib)(n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺)：
[0275][0276][0277][0278][0279]
在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种式1所示的prmt 5抑制剂和sos1抑制剂。在一些实施方案中，sos1抑制剂为bi-3406(n-((r)-l-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺)：
基)苯基)-2h-吲唑-7-甲酰胺)、鲁卡帕瑞布(rucaparib)(6-氟-2-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-3,10-二氮杂三环[6.4.1.04，13]十三碳-1,4,6,8(13)-四烯-9-酮)和他拉唑帕尼(talazoparib)(bmn-673)((11s,12r)-7-氟-11-(4-氟苯基)-12-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2,3,10-三环[7.3.1.05，13]十三碳-1,5(
·
13)、6,8-四烯-4-酮)：
[0286][0287][0288][0289][0290][0291][0292]
在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种式1所示的prmt 5抑制剂和cdk4/6抑制剂。在一些实施方案中，cdk4/6抑制剂为帕博西尼(palbociclib)(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮)、瑞博西林(ribocilib)(7-环戊基-n,n-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺)和玻玛西林(abemacilib)(n-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(7-氟-2-甲基-3-丙-2-基苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-胺)：
[0293][0294][0295][0296][0297]
在一些实施方案中，药物组合物包含至少一种式1所示的prmt 5抑制剂和btk抑制剂。在一些实施方案中，btk抑制剂是依鲁替尼(ibrutinib)(l-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、扎布鲁替尼(7s)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(l-丙-2-烯酰基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)或阿卡布替尼(4-[8-氨基-3-[(2s)-l-丁-2-炔基吡咯烷-2-基]咪唑并[l,5-a]吡嗪-l-基]-n-吡啶-2-基酰胺)：
[0298]
[0299][0300][0301]
在一些实施方案中，本发明公开内容包括药物组合物，其包含(a)化合物(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇或其药学上可接受的盐和(b)阿法替尼，用于治疗和/或预防有需要的受试者的癌症。
[0302]
在一些实施方案中，本发明公开内容包括药物组合物，其包含(a)化合物(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇或其药学上可接受的盐和(b)b 1-3406，用于治疗和/或预防有需要的受试者的癌症。
[0303]
在一些实施方案中，本发明公开内容包括药物组合物，其包含(a)化合物(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇或其药学上可接受的盐和(b)乌利克替尼，用于治疗和/或预防有需要的受试者的癌症。
[0304]
在一些实施方案中，本发明公开内容包括药物组合物，其包含式(i)所示的prmt 5抑制剂与egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂。式(i)所示的prmt 5抑制剂可与至少一种靶向剂/细胞活性调节剂同时、并行、依次、相继、交替或分别施用(例如施用式(i)所示的prmt 5抑制剂和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂可按任何顺序进行)。
[0305]
在一些实施方案中，本发明公开内容包括治疗和/或预防有需要的人受试者癌症的方法，所述方法包括施用所述人受试者治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(i)所示的prmt 5抑制剂和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自如本文定义的egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制
剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂，从而治疗和/或预防所述人受试者中的所述癌症。
[0306]
在一些实施方案中，本发明公开内容包括治疗和/或预防患有癌症的人受试者的方法，所述方法包括向所述人受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(i)所示的prmt5抑制剂和至少一种选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或如本文所定义的免疫检查点抑制剂/调节剂，以及以下至少一种：药学上可接受的载体和药学上可接受的稀释剂，从而治疗和/或预防所述人受试者癌症。
[0307]
在一些实施方案中，本发明公开内容包括药物组合物，其包含式(i)所示的prmt5抑制剂和至少一种如本文所定义的靶向剂/细胞活性调节剂，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制物btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂，所述药物组合物用于在有需要的受试者中治疗和/或预防癌症。
[0308]
在一些实施方案中，本发明公开内容包括药物组合物，其包含式(i)所示的prmt5抑制剂和至少一种如本文所定义的靶向剂/细胞活性调节剂，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制物btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂，所述药物组合物用于治疗有需要的受试者的癌症。
[0309]
在一些实施方案中，本发明公开内容包括药物组合物，其包含如本文所定义的式(i)所示的prmt5抑制剂和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂，用于在有需要的受试者中降低肿瘤生长速率、减小肿瘤大小或减轻与具有肿瘤相关的一种或多种症状，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂。
[0310]
在一些实施方案中，本发明公开内容包括药物组合物，其包含式(i)所示的prmt5抑制剂和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制物btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂，其可用于治疗和/或预防可包括或排除以下癌症的各种癌症：多形性成胶质细胞瘤、前列腺癌、胰腺癌、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、非小细
胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌、黑素瘤、肉瘤、口咽鳞状细胞癌、慢性髓性白血病、表皮鳞状细胞癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、子宫内膜癌、头颈癌和宫颈癌。定义
[0311]
式中使用的一般术语可以定义如下；然而，所陈述的含义不应被解释为限制术语本身的范围。
[0312]
如本文所用，变量的数值范围的叙述旨在表达本发明可以用等于该范围内的任何值的变量来实施。因此，对于固有离散的变量，该变量可以等于数值范围的任何整数值，包括该范围的端点。类似地，对于固有地连续的变量，该变量可以等于数值范围的任何实数值，包括该范围的端点。作为一个例子，被描述为具有0和2之间的值的变量，对于固有离散的变量可以是0、1或2，并且可以是0.0、0.1、0.01、0.001，或任何其它实数值，用于固有地连续的变量。
[0313]
如本文所用，术语“约”旨在限定其修饰的数值，将这种值表示为误差范围内的变量。当没有叙述特定的误差范围，例如平均值的标准偏差时，术语“约”是指其所使用的数值的加或减10％。因此，例如，约50％意指在45％-55％的范围内。
[0314]
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
[0315]
本文所用的术语“烷基”是指烷烃衍生的烃基，其在主链中仅包括碳和氢原子，不含不饱和度，具有一至六个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如(c
1-c6)烷基或(c
1-c4)烷基，代表性基团包括例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基等。除非相反地陈述或叙述，本文描述或要求保护的所有烷基可以是直链或支链的。
[0316]
本文所用的术语“烯基”是指含有2-10个碳原子并包括至少一个碳-碳双键的烃基。链烯基的非限制性实例包括例如(c
2-c6)烯基、(c
2-c4)烯基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-l-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。除非相反地陈述或叙述，本文描述或要求保护的所有烯基可以是直链或支链的。
[0317]
本文所用的术语“炔基”是指含有2-10个碳原子并包括至少一个碳-碳三键的烃基。炔基的非限制性实例包括，例如(c
2-c6)炔基、(c
2-c4)炔基、乙炔基、丙炔基、丁炔基等。除非相反地陈述或叙述，本文描述或要求保护的所有炔基可以是直链或支链的。
[0318]
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤原子取代的如上定义的烷基。例如(c
1-c6)卤代烷基或(c
1-c4)卤代烷基。合适地，卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以具有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可以被两个或多个相同的卤素原子或不同卤素原子的组合取代。合适地，多卤代烷基被至多12个卤原子取代。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基等。全卤代烷基是指所有氢原子被卤原子取代的烷基。除非相反地提出或叙述，本文描述或要求保护的所有卤代烷基可以是直链或支链的。
[0319]
本文所用的术语“烷氧基”表示通过氧键与分子的其余部分连接的烷基。这种基团的代表性实例是-och3和-oc2h5。除非相反地陈述或叙述，本文描述或要求保护的所有烷氧基可以是直链或支链的。
[0320]
本文所用的术语“烷氧基烷基”是指直接键合到如上定义的烷基上的如上定义的
烷氧基，例如-ch
2-o-ch3、-ch
2-o-ch2ch3、-ch2ch
2-o-ch3等。
[0321]
本文所用的术语“环烷基”是指具有3-12个碳原子的非芳族单环或多环环系，例如(c
3-c
10
)环烷基、(c
3-c6)环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。多环环烷基的实例包括但不限于全氢萘基、金刚烷基和降冰片基、桥接环状基团或螺双环基团，例如螺(4,4)壬-2-基等。
[0322]
本文所用的术语“芳基”是指具有6-14个碳原子的芳族基团，包括单环、双环和三环芳族体系，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基等。
[0323]
除非另有说明，本文所用的术语“杂环”或“杂环基环”或“杂环基”是指取代或未取代的非芳族3-15元环，其由碳原子组成并具有一个或多个独立选自n、o或s的杂原子。杂环可以是单环、双环或三环环系，其可以包括稠合、桥接或螺环环系，并且杂环中的氮、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。此外，氮原子可任选被季铵化，杂环或杂环基可任选含有一个或多个烯键(s)，并且杂环或杂环基中的一个或两个碳原子(s)可被-cf
2-、-c(o)-、-s(o)-、s(o)2等间隔。另外，杂环也可以与芳环稠合。杂环的非限制性实例包括氮杂环丁烷基、苯并吡喃基、色满烷基、十氢异喹啉基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、异色满烷基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、恶唑啉基、恶唑烷基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基(2-oxoazepinyl)、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢吖庚因基、哌嗪基、4-哌啶基酮基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫胺啉基亚砜(thiamorpholinylsulfoxide)、硫胺啉基硫吲哚(thiamorpholinylsulfoneindoline)、苯并二恶唑(benzodioxole)、四氢喹啉、四氢苯并吡喃等。杂环可以通过导致产生稳定结构的杂环的任何原子连接。
[0324]
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”是指取代或未取代的5-至14-元芳族杂环，其具有一个或多个独立地选自n、o或s的杂原子。杂芳基可以是单-、双-或三环环系。杂芳基环可以通过导致产生稳定结构的杂芳基环的任何原子连接。杂芳基环的非限制性实例包括噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基，苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻二唑基、吲嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基等。
[0325]
本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心。在每个手性中心的绝对立体化学可以是
‘
r’或
‘
s’。本发明的化合物包括所有非对映体和对映体及其混合物。除非另有具体说明，提及一种立体异构体适用于任何可能的立体异构体。无论何时未指明立体异构组成，应理解包括所有可能的立体异构体。
[0326]
本文所用的术语“立体异构体”是指由相同原子通过相同的键连接而组成的化合物，但具有不可互换的不同的三维结构。三维结构被称为构型。本文所用的术语“对映体”是指分子彼此不能重叠镜像的两种立体异构体。术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。本文所用的术语“非对映异构体”是指不是对映体的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指等份对映体的混合物。
[0327]
本文所用的术语“互变异构体”是指质子从化合物的一个原子快速转移至化合物
的另一个原子的化合物。本文所述的一些化合物可以作为具有不同氢连接点的互变异构体存在。式(i)化合物包括单个互变异构体及其混合物。
[0328]
如本文所用，术语状态、病症或病状的“治疗”或“治疗”包括：(a)预防或延迟可能患有或易患所述状态、病症或病况但尚未经历或显示所述状态、病症或病况的临床或亚临床症状的受试者中发展的所述状态、病症或病况的临床症状的出现；(b)抑制所述状态、病症或病况，即阻止或减少所述疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展；(c)减轻疾病、病症或病况或其临床或亚临床症状中的至少一种，或(d)缓解疾病，即引起状态、病症或病况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退或改善。
[0329]
如本文所用，术语“治疗”、“改善”和“抑制”以及由其产生的词语，如本文所用，不一定意味着100％或完全的治疗、改善或抑制。相反，本领域普通技术人员认为存在不同程度的治疗、改善和抑制具有潜在益处或治疗效果。在这方面，所公开的方法可以提供任何量的任何水平的治疗、改善或抑制哺乳动物中的病症。例如，包括其症状或病症的病症可以减少例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。此外，本发明方法提供的治疗、改善或抑制可包括治疗、改善或抑制病症例如癌症的一种或多种病况或症状。此外，就本文的目的而言，“治疗”、“改善”或“抑制”可涵盖延迟病症或其症状或病状的发作。
[0330]
如本文所用，术语“抑制剂”是指与酶结合以部分或完全抑制所述酶的活性的分子。
[0331]
如本文所用，术语“患者”和“受试者”可互换使用，并且可被用于指可用本文公开的药物组合物治疗的任何活生物体。术语“患者”和“受试者”包括哺乳动物(例如灵长类动物或人)和其他动物，例如家畜(例如家庭宠物，包括猫和狗)和非家畜(例如野生动物)。
[0332]
如本文所用，“治疗有效量”是指当向受试者施用以治疗疾病、病症或病状时，足以在受试者中引起效果的化合物的量，这是施用的目的。“治疗有效量”将根据化合物、给药途径、疾病及其严重性和待治疗受试者的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。
[0333]
如本文所用，“药学上可接受的载体”是指药物制剂中除活性成分之外的成分，其可以安全地施用于受试者。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。合适的载体和稀释剂包括缓冲的水溶液、盐水、葡萄糖、甘油、等渗盐水溶液，例如磷酸盐缓冲盐水、等渗水等及其组合。在一些实施方案中，载体可以包括丙二醇、二甲基异山梨醇和水，甚至更特别地，磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇和对称醇。
[0334]
如本文所用，术语“肿瘤”是指所有的赘生性细胞生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，以及所有的癌前和癌的细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增殖性病症”、“增殖性病症”和“肿瘤”如本文所指不是相互排斥的。
[0335]
本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即，1,1
′‑
亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸酯))盐。药学上可接受的盐可以包括另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。在一些实施方案中，抗衡离子是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药
学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
[0336]
在一些实施方案中，当本发明的化合物是碱时，所需的药学上可接受的盐通过本领域可获得的任何合适的方法制备，例如用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，或用有机酸如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等处理游离碱。
[0337]
在一些实施方案中，当本发明的化合物是酸时，所需的药学上可接受的盐通过任何合适的方法制备，例如用无机或有机碱如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的说明性实例包括但不限于衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
[0338]
本文所用的术语“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。组合物
[0339]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的egfr抑制剂可包括或不包括阿法替尼、奥希替尼、厄洛替尼或吉非替尼或抑制酶egfr或其致癌变体的活性的任何其它药剂。
[0340]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的cdk4/6抑制剂可包括或不包括帕博西尼、瑞博西林或玻玛西林或抑制酶cdk4和cdk6的活性的任何其它试剂。
[0341]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的raf抑制剂可包括或不包括达拉非尼、瑞戈非尼、恩科拉非尼或泛raf抑制剂如raf265或抑制raf同种型(araf、braf和craf)活性的任何其它药剂。
[0342]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的erk抑制剂可包括或不包括乌利克替尼(ulixertinib)、mk-8353或雷沃替尼或抑制erk1/2激酶活性的任何其它试剂。
[0343]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的sos1抑制剂可包括或不包括bi-3406。
[0344]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的malt1抑制剂可包括或不包括mi-2或jnj-67856633。
[0345]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的btk抑制剂可包括或不包括依鲁替尼、扎布鲁替尼或阿卡布替尼。
[0346]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的pi3k抑制剂可包括或不包括阿培利司(alpelisib)、库潘尼西(copanlisib)、杜韦利西布(duvelisib)、bez-235、吉托利司(gedatolisib)、布帕利西布(buparlisib)或抑制一种或多种pi3k同种型(α、β、δ和γ)的活性的试剂或pi3k-mtor双重抑制剂。
[0347]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的akt抑制剂可包括或不包括gsk690693、azd5363或帕他色替(ipatasertib)。
[0348]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的fgfr抑制剂可包括或不包括多杀霉素、azd4547、bgj398或jnj 42756493。
[0349]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的c-met抑制剂可包括或不包括替凡替尼、卡博替尼(cabozantinib)、克唑替尼或卡马替尼。
[0350]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的kras抑制剂和kras-g12c抑制剂可包括或不包括索托拉西布(sotorasib)(amg510)、jnj74699157或gdc-6036。
[0351]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的mek抑制剂可包括或不包括考比替尼(cobimetinib)、曲美替尼(trametinib)、sf-2626。
[0352]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的bcl-2抑制剂可包括或不包括萘维托克、维奈托克、azd-4320、盐酸阿伏西地、tp-1287、apg-2575。
[0353]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的i型prmt抑制剂可包括或不包括gsk-3368715。
[0354]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的mat2a抑制剂可包括或不包括ag245512或ag25696
[0355]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的sting激动剂可包括或不包括mk-1454、gsk-532、synb-1891、e-7766或bms-986301。
[0356]
在一些实施方案中，可与式(i)所示的prmt5抑制剂一起使用的免疫检查点抑制剂/调节剂(免疫肿瘤剂)可包括或不包括纳武单抗(nivoluab)、伊匹单抗(iplimumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、奥博妥单抗(omburtamab)、替西木单抗(tremelimumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、伐立鲁单抗(varlilumab)、艾卡哚司他(epacadostat)、ct-011、amp-224和mdx-1106。检查点抑制剂是靶向检查点蛋白或其衍生物的试剂，并且可以被称为“检查点抑制剂”。“检查点抑制剂”可以包括或排除蛋白质、多肽、氨基酸残基和单克隆或多克隆抗体。prmt5抑制剂化合物可与一种或多种检查点抑制剂一起施用。检查点抑制剂可以结合例如在任何一个t细胞调节剂家族发现的配体或蛋白质，如cd28/ctla-4。检查点抑制剂的靶标包括但不限于在免疫系统效应细胞或调节剂细胞(例如t细胞)上表达的受体或共同受体(例如ctla-4；cds)；在抗原呈递细胞表面上表达的蛋白质(例如，在活化的t细胞表面上表达，包括pd-1、pd-2、pd-l1、pd-l2、4-ibb和0x40)；由肿瘤和肿瘤浸润细胞表达的代谢酶或代谢酶组合(例如吲哚胺(ido)，包括同种型，如idol和ido2)；属于免疫球蛋白超家族的蛋白质(例如淋巴细胞活化基因3，也称为lag3)；属于b7超家族的蛋白质(例如，b7-h3或其同源物)。b7蛋白可在活化的抗原呈递细胞和t细胞上发现。方法
[0357]
在本发明的一些实施方案中，提供了药物组合物的用途，所述药物组合物包含式(i)所示的prmt5抑制剂和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、
i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂或其药学上可接受的盐，其在制备用于治疗其中prmt5蛋白抑制是有益的疾病或病症的药物中的用途。
[0358]
在一些实施方案中，本发明提供了治疗和/或预防有需要的人受试者的癌症的方法，所述方法包括向人受试者施用包含式(i)所示的prmt5抑制剂和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂的组合物的药物组合物，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂。该疾病癌症可以是多形性成胶质细胞瘤、前列腺癌、胰腺癌、扁桃细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤、急性髓样白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌、黑色素瘤、肉瘤、口咽鳞状细胞癌、慢性髓性白血病、表皮鳞状细胞癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、子宫内膜癌或宫颈癌。
[0359]
在一些实施方案中，本发明提供了在有需要的受试者中治疗和/或预防癌症的方法。在一些实施方案中，本发明提供了一种用于在有需要的受试者中降低肿瘤生长速率、降低肿瘤大小、降低与患有肿瘤相关的一种或多种症状或消除肿瘤的方法。癌症还可以包括或排除实体瘤、白血病或淋巴瘤。给药
[0360]
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可包含式(i)所示的prmt5抑制剂与至少一种靶向剂/细胞活性调节剂的组合，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂，通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径可以包括或不包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、腹膜内(ip)、经皮、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、肺内和鼻内。在一些实施方案中，对于局部治疗，通过肿瘤内施用，包括灌注或以其它方式使肿瘤与抑制剂接触来施用化合物。应当理解，优选的途径可以随例如接受者/受试者的状况而变化。在一些实施方案中，当口服施用化合物时，将其与药学上可接受的载体和/或赋形剂一起配制成丸剂、胶囊、片剂等。在一些实施方案中，当化合物肠胃外给药时，其与药学上可接受的肠胃外载体一起配制，并且为如本文所述的单位剂量可注射形式。
[0361]
合适的剂量和剂量方案可以通过范围研究技术(range-finding techniques)来确定，所述范围研究技术是受试者的质量、身体体积、体表面积、施用区域、施用途径和受试者的癌症预后程度的函数。通常，治疗以小于本发明组合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后，以小增量增加剂量，直到达到在该情况下的最佳效果。本发明方法可包括每kg受试者体重施用约0.1μg至约50mg的至少一种本发明化合物。例如，对于70kg患者，可以使用约10μg至约200mg剂量的化合物，这取决于患者的生理反应。
[0362]
在一些实施方案中，本文所述的用于治疗和/或预防本文所述的癌症的方法的药学活性物质的剂量可以是每天约0.001至约1mg/kg受试者体重，例如每天约0.001mg、
0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg/kg体重。本文所述的用于所述方法的一种或多种药物活性剂的剂量可以是每天约1至约1000mg/kg被治疗的受试者的体重，例如每天约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg体重。
[0363]
在一些实施方案中，用于治疗和/或预防本文所述癌症的方法的药物组合物中式(i)所示的prmt5抑制剂的剂量可按1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约5mg/kg/天、约10mg/kg/天、约15mg/kg/天、约20mg/kg/天、约25mg/kg/天、约30mg/kg/天、约35mg/kg/天、约40mg/kg/天、约45mg/kg/天、约50mg/kg/天、约60mg/kg/天、约70mg/kg/天、约80mg/kg/天、约90mg/kg/天、约100mg/kg/天、约125mg/kg/天、150mg/kg/天、约175mg/kg/天、约200mg/kg/天、约250mg/kg/天或约300mg/kg/天的剂量施用，与egfr抑制剂的组合可按约1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约5mg/kg/天、约10mg/kg/天、约15mg/kg/天、约20mg/kg/天、约25mg/kg/天、约30mg/kg/天、约35mg/kg/天、约40mg/kg/天、约45mg/kg/天、约50mg/kg/天、约60mg/kg/天、约70mg/kg/天、约80mg/kg/天、约90mg/kg/天、约100mg/kg/天、约125mg/k/天、约150mg/kg/天、约175mg/kg/天、约200mg/kg/天、约250mg/kg/天或约300mg/kg/天的计量施用egfr抑制剂。
[0364]
在一些实施方案中，用于治疗和/或预防本文所述癌症的方法的药物组合物中式(i)所示的prmt5抑制剂的剂量可按1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约5mg/kg/天、约10mg/kg/天、约15mg/kg/天、约20mg/kg/天、约25mg/kg/天、约30mg/kg/天、约35mg/kg/天、约40mg/kg/天、约45mg/kg/天、约50mg/kg/天、约60mg/kg/天、约70mg/kg/天、约80mg/kg/天、约90mg/kg/天、约100mg/kg/天、约125mg/kg/天、约150mg/kg/天、约175mg/kg/天、约200mg/kg/天、约250mg/kg/天或约300mg/kg/天的剂量施用，与sos组合可按约1mg/kg/天、约5mg/kg/天、约2mg/kg/天、约10mg/kg/天、约15mg/kg/天、约20mg/kg/天、约25mg/kg/天、约30mg/kg/天、约35mg/kg/天、约40mg/kg/天、约45mg/kg/天、约50mg/kg/天、约60mg/kg/天、约70mg/kg/天、约80mg/kg/天、约90mg/kg/天、约100mg/kg/天、约125mg/k/天、约150mg/kg/天、约175mg/kg/天、约200mg/kg/天、约250mg/kg/天或约300mg/kg/天的剂量施用sos抑制剂。
[0365]
在一些实施方案中，本文所述的用于治疗和/或预防癌症的方法的如本文所述的用于治疗和/或预防上述疾病或病症的药物组合物中式(i)所示的prmt5抑制剂的剂量可以以1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约5mg/kg/天、约10mg/kg/天、约15mg/kg/天、约20mg/kg/天、约25mg/kg/天、约30mg/kg/天、约35mg/kg/天、约40mg/kg/天、约45mg/kg/天、约50mg/kg/天、约60mg/kg/天、约70mg/kg/天、约80mg/kg/天、约90mg/kg/天、约100mg/kg/天、约125mg/k/天、约150mg/kg/天、约175mg/kg/天、约200mg/kg/天、约250mg/kg/天、或约300mg/kg/天的剂量与erk抑制剂组合施用，以约2mg/kg/天、约5mg/kg/天、约10mg/kg/天、约15mg/kg/天、约20mg/kg/天、约25mg/kg/天、约30mg/kg/天、约35mg/kg/天、约40mg/kg/天、约45mg/kg/天、约50mg/kg/天、约60mg/kg/天、约70mg/kg/天、约80mg/kg/天、约90mg/kg/天、约100mg/kg/天、约125mg/k/天、约150mg/kg/天、约175mg/kg/天、约200mg/kg/天、约250mg/kg/天或约300mg/kg/天的剂量施用erk抑制剂。
[0366]
在一些实施方案中，本发明公开内容的药物组合物可全身施用，例如通过静脉内、动脉内或腹膜内施用，使得prmt5抑制剂式(i)化合物的最终循环浓度为约0.001至约150微
摩尔，或更高，至多200微摩尔、300微摩尔、400微摩尔、500微摩尔、600微摩尔、700微摩尔、800微摩尔、900微摩尔或1000微摩尔。最终循环浓度可以是(全部以微摩尔计)0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73.74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140或150微摩尔浓度，或如上所述的两个列举的数字中的任何一个之间的任何浓度，或更高的任何浓度，以及在所述范围内的任何浓度。技术人员将理解，考虑到活性剂的性质和本文前面讨论的原理，一种或多种活性剂的期望剂量。
[0367]
在一些实施方案中，本发明公开内容提供了施用式(i)所示的prmt5抑制剂与至少一种靶向剂/细胞活性调节剂的方法，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂。
[0368]
式(i)所示的prmt5抑制剂和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂的共同施用可以允许改善或减轻一种或多种症状、减少疾病的长度或程度、延迟或减缓疾病的进展、减轻、缓和或稳定疾病状态、部分或完全缓解、延长和/或其他有益的治疗结果，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂。这些治疗可以同时或以任何顺序依次施用，施用之间有一段时间。本领域技术人员将容易地理解方法同时、交替或顺序地施用药剂或疗法，并且在施用之间可能存在时间段。当prmt5抑制剂化合物在与本文所述其它细胞活性调节剂不同的时间施用时，它们可在例如30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或1个月部分，或所述时间段的任何两个之间的任何时间间隔内施用。剂量可以施用qd、bid、tid、qid，或以周剂量，例如qiw、biw、qw施用。它们也可以在必要时(prn)和临睡前(hora somni)施用。
[0369]
在一些实施方案中，根据本发明的治疗可包括对人受试者施用包含式(i)所示的prmt5抑制剂和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂的药物组合物，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑
制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂。例如，本文所述的药物组合物可用于制备用于促进受试者的一般健康或减少癌症治疗的一种或多种副作用的药物。技术人员将容易地理解，例如，对于与待治疗的疾病有关的施用可能有益的各种药剂。在一些实施方案中，其中prmt5抑制剂化合物式(i)所示的化合物最初与至少一种靶向剂/细胞活性调节剂共同施用，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂，其式(i)所示的化合物的施用可以停止或逐渐减弱，而选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂中至少一种的靶向剂/细胞活性调节剂的施用，或免疫检查点抑制剂/调节剂继续。
[0370]
式(i)所示的prmts抑制剂化合物和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂的施用可以在疾病或障碍进展期间的任何时间发生，或者在疾病或障碍进展之前或之后发生，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制物btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫抑制剂/调节剂。在一个实施方案中，将式(i)所示的prmts抑制剂化合物和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂以每日为基础长期施用以帮助持续的症状管理，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂。在另一个实施方案中，式(i)所示的prmts抑制剂化合物和至少一种靶向剂/细胞活性调节剂，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂，其在延长的时间段内每天施用或预防或延迟疾病或病症的发展。协同/增强组合
[0371]
本文所用的术语“协同的”是指比两种或多种单一药剂的累加效应更有效的治疗组合。联合治疗可以提供“协同作用”并证明“协同作用”，即当一起使用活性成分时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果之和。当活性成分是：(1)以组合的单位剂量制剂共同配制并同时施用或递送；或(2)作为单独的制剂交替递送时可以获得协同效应。当在交替疗法中递送时，当例如通过在单独的注射器不同注射按时间顺序施用或递送化合物时，可以获得协同效应。通常，在交替治疗期间，按时间顺序，即在时间上连续地施用有效剂量的每种活性成分。在一些实施方案中，通过与相同剂量的任何单一组分在相同总剂量下相比较的组合物的较低毒性来证明协同作用。例如，当式(i)所示的prmt5抑制剂化合物与本
文所述的细胞活性调节剂共同施用时，包含prmt5抑制剂化合物和本文所述的细胞活性调节剂的50:50(w/w)组合物的毒性低于100％(w/w)prmt5抑制剂化合物或100％(w/w)细胞活性调节剂的毒性，其中所述组合物具有大约相同的功效水平。不希望受理论的束缚，本发明人已经认识到虽然prmt5抑制剂化合物可由第一组代谢酶代谢，但至少一种靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂可由第二组酶代谢，使得所述第一组酶和所述第二组酶不完全相同。结果是联合药物的毒性将小于联合药物的单一组分的毒性，或者联合药物的效力将大于联合药物的单一组分的效力。将两种或多种抗癌治疗剂组合的基本原理不仅在于降低毒性和赋予更大的安全性，而且在于比单独使用单一药剂所提供的效果更能增强功效。功效的增加是联合治疗的益处之一。所述组合被设计为靶向细胞信号传导机制，使得多种致癌途径可以被同时处理，最终导致增强的抗癌活性和/或功效(肿瘤生长抑制)。本文讨论的实施例的分析证实了体外和体内抗癌作用的改善，清楚地例证了化合物24与其它细胞活性调节剂组合的优点。
[0372]
在测量体内或治疗协同作用中，协同作用的一种量度被称为“超过最高单一药剂(excess over highest single agent)”协同作用。超过最高单一药剂协同作用的过量发生在固定剂量的组合使得其优于其两个组分剂量的情况下，则这被称为“超过最高单一药剂的过量”。“[0373]
化合物(或其药学上可接受的盐)的有效量可理解为包括足以在本发明的组合中预防或抑制肿瘤细胞生长或癌症转移进展的量。剂量和给药方案的治疗或药理学效力也可表征为诱导、增强、维持或延长经历特定肿瘤的患者的缓解的能力。制备和稳定性
[0374]
在一些实施方案中，本发明的制剂基本上是纯的。基本上纯的是指制剂包含小于约10％、5％或1％，优选小于约0.1％的任何杂质。在一些实施方案中，总杂质，包括式(i)所示的prmt5抑制剂化合物的代谢物，将不超过15％。在一些实施方案中，包括式(i)所示的prmt5抑制剂化合物的代谢物在内的总杂质将不超过12％。在一些实施方案中，包括式(i)所示的prmt5抑制剂化合物的代谢物在内的总杂质将不超过11％。在其它实施方案中，包括式(i)所示的prmt5抑制剂化合物的代谢物的总杂质将不大于10％。
[0375]
在一些实施方案中，本发明制剂的纯度可以使用选自阴离子交换hplc(aex-hplc)或质谱的方法来测量。质谱分析可包括lc/ms或lc/ms/ms。在一些实施方案中，用于测量杂质的方法可以包括aex-hplc和lc/ms。
[0376]
本发明涉及无菌组合物，其包含通过将本发明的式(i)所示的prmt5抑制剂化合物或其药学上可接受的盐溶解在配制载体中使用无菌加工制备的所述化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，制剂还可以通过过滤灭菌。用于制备本发明制剂的赋形剂广泛用于药物产品中并符合药典标准。制剂
[0377]
prmt5抑制剂式(i)化合物可以基本上分离的形式存在于药物制剂中。应当理解，产品可以与不会干扰产品预期目的载体或稀释剂混合，并且仍然被认为是基本上分离的。
本发明的产品也可以是基本上纯化的形式，在这种情况下，它一般包含约80％、85％或90％，例如至少约88％、至少约90％、95或98％或至少约99％的式(i)化合物或至少一种靶向剂/细胞活性调节剂，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂。
[0378]
药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂包括适于兽医用途以及人类药用的那些。考虑到式(i)化合物或其它细胞活性调节剂的性质，本领域普通技术人员将容易地理解合适的载体和/或赋形剂。然而，作为实例，稀释剂、载体和/或赋形剂包括溶液、溶剂、分散介质、延迟剂、聚合和脂质试剂、乳剂等。作为进一步的实例，合适的液体载体，尤其是用于可注射溶液的液体载体包括水、盐水溶液、葡萄糖水溶液等，等渗溶液优选用于静脉内、脊柱内和脑池内给药，载体如脂质体也尤其适于给药。
[0379]
此外，如果需要，本发明的药物组合物中也可以存在诸如润湿剂或乳化剂、稳定剂或ph缓冲剂或防腐剂的物质。在一些实施方案中，本发明的药物组合物将包含合适的药学上可接受的缓冲剂，例如乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂及其混合物。在一些实施方案中，可用于本发明的缓冲剂包括硼酸、硼酸钠、磷酸钠，包括一、二和三碱式磷酸盐，例如磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠七水合物，以及它们的混合物。在一些实施方案中，防腐剂可以是稳定的二氧化氯、阳离子聚合物或季铵化合物。在一些实施方案中，药物组合物还可以包含润湿剂、营养素、增粘剂、抗氧化剂等，例如乙二胺四乙酸二钠、碱金属六偏磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、n-乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、聚乙烯醇、泊洛沙姆(polyoxamer)、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素及其混合物和其混合物。在一些实施方案中，本发明的药物制剂将不包括防腐剂。
[0380]
在一些实施方案中，本发明的药物组合物是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。在一些实施方案中，根据使用那些上文已提及的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的方法配制悬浮液。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如制备成冻干粉的1，3-丁二醇溶液。在一些实施方案中，所用的可接受的媒介物和溶剂可以包括或不包括：水、林格氏溶液(包括林格氏乳酸盐溶液)、哈特曼溶液、泰罗德溶液和等渗氯化钠溶液。在一些实施方案中，使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。在一些实施方案中，脂肪酸如油酸用于可注射制剂中。
[0381]
本发明的组合物可含有任何适当水平的式(i)所示的prmt5抑制剂化合物或至少一种靶向剂/细胞活性调节剂，所述靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂，要考虑到给药剂型和方式。然而，例如，根据给药方法，用于本发明的组合物可含有约0.1％至约99％重量，优选约1％至约60％重量的prmt5抑制剂化合物式(i)。
[0382]
除了标准稀释剂、载体和/或赋形剂之外，根据本发明的组合物可以与一种或多种
另外的组分配制，或以这样的方式配制，以便增强式(i)化合物的活性或生物利用度，所述至少一种靶向剂/细胞活性调节剂选自egfr抑制剂、kras抑制剂、kras-g12c抑制剂、mek抑制剂、bcl-2抑制剂、sos1抑制剂、parp抑制剂、raf抑制剂、erk抑制剂、cdk4/6抑制剂、malt1抑制剂、btk抑制剂、mat2a抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、fgfr抑制剂、i型prmt抑制剂、sting激动剂或免疫检查点抑制剂/调节剂，帮助保护其完整性或增加其半衰期或保存期限，使得能够在施用至受试者后缓慢释放，或提供其它期望的益处。例如，缓释载体包括大分子单体、聚(乙二醇)、透明质酸、聚(乙烯基吡咯烷酮)或水凝胶。作为进一步的实例，组合物还可以包括防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、包衣剂、缓冲剂等。本发明涉及的本领域技术人员将容易地确定对于特定目的可能是期望的其它添加剂。
[0383]
本文所述的药物组合物可以根据标准技术配制，如在诸如gennaro ar：the science and practice of pharmacy,20th ed.,lippincott,williams&wilkins,2000的标准参考文献中所见。实施例
[0384]
提供以下实施例以说明而非限制本文所述的方法。在不脱离本文所述主题的真实精神和范围的情况下，本领域技术人员可以进行各种修改。
[0385]
实施例1：
[0386]
材料
[0387]
本发明公开的化合物可以通过pct国际申请公开号wo 2019116302中描述的方法制备和表征，并且如本文所述。作为代表性实例，化合物-24的合成如下所述：
[0388]
3-氯-7-(2-((3as,4r,6ar)-4-(4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4h-环戊二烯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺
[0389]
3-chloro-7-(2-((3as,4r,6ar)-4-(4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydr o-4h-cyclopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-5-fluoroquinolin-2-amine
[0390][0391]
将4-氯-7-((3as,4r,6ar)-2,2-二甲基-6-乙烯基-3a,6a-二氢-4h-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10.01g，31.5mmol)(按照wo 2019116302第116页第2行至第117页第19行中给出的方法制备)和9-bbn(9-硼双环壬烷)(180ml，90mmol)的混合物在n2气氛下在50℃加热1.15小时。将反应混合物冷却至室温，加入磷酸三钾(23.88g，113mmol)的水(20ml)溶液，搅拌30分钟。然后，加入7-溴-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(6.2g，22.50mmol)的thf(20ml)溶液，接着加入二氯[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(ii)(1.467g，2.250mmol)。将所得混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物用水(100ml)猝灭，用etoac(200ml)萃取。分离各层，有机层用盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥。过滤有机层并真空浓缩，得到粗制化合物。该残余物通过combi-flash(rf200，teledyne/
isco)仪器在redisep rf柱上纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱(0-40％)，得到标题化合物(6g，51.8％)，为灰白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),8.18(d,j＝0.7hz,1h),7.25(s,1h),7.09
–
7.01(m,2h),6.96(s,2h),6.45(d,j＝3.7hz,1h),5.67(s,1h),5.56
–
5.52(m,1h),5.35(d,j＝5.8hz,1h),4.52(d,j＝5.7hz,1h),3.03(hept,j＝6.8hz,2h),2.65(q,j＝11.9,8.6hz,2h),1.38(s,3h),1.29(s,3h)；lcms m/z＝515.07(m ).
[0392]
7-(2-((3as,4r,6ar)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4h-环戊二烯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺
[0393]
7-(2-((3as,4r,6ar)-4-(4-amino-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2,2-dimethyl-3a,6a-dihydro-4h-cyc lopenta[d][1,3]dioxol-6-yl)ethyl)-3-chloro-5-fluoroquinolin-2-amine
[0394][0395]
在室温下，向搅拌的3-氯-7-(2-((3as,4r,6ar)-4-(4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4h-环戊二烯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)乙基)-5-氟喹啉-2-胺(6g，11.66mmol)的二恶烷(60ml)溶液中加入氢氧化铵(114ml，2916mmol)。将所得混合物在钢制高压罐中在120℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(100ml)稀释，用etoac(100ml)萃取。分离各层，有机层用盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥。过滤有机层并真空浓缩，得到粗制化合物。该残余物通过combi-flash(rf200，teledyne/isco)仪器在redisep rf柱上纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱(0-8％)，得到标题化合物(4.05g，70.1％)，为灰白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.17(d,j＝0.7hz,1h),8.05(s,1h),7.26(s,1h),7.05(dd,j＝11.1,1.4hz,1h),6.97(d,j＝7.0hz,4h),6.41(d,j＝3.5hz,1h),6.35(d,j＝3.5hz,1h),5.53(d,j＝14.5hz,2h),5.30(d,j＝5.7hz,1h),4.37(d,j＝5.7hz,1h),3.02(h,j＝6.8hz,2h),2.73
–
2.58(m,2h),1.37(s,3h),1.27(s,3h)；lcms m/z＝495.05(m ).
[0396]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环丙-3-烯-1,2-二醇(化合物-24)
[0397]
(1s,2r,5r)-3-(2-(2-amino-3-chloro-5-fluoroquinolin-7-yl)ethyl)-5-(4-amino-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimi din-7-yl)cyclopent-3-ene-1,2-diol(compound-24)
[0398]
将7-(2-((3as,4r,6ar)-4-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-3a,6a-二氢-4h-环戊二烯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-基)乙基)-3-氯-5-氟喹啉-2-胺(4.05g，8.18mmol)和tfa(26.5m1,344mmol)的混合物在0℃在n2气氛下搅拌15分钟。将所得
混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用冰冷的碳酸氢钠溶液碱化，用乙酸乙酯(100ml)萃取。分离各层，有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤有机层并真空浓缩，得到粗化合物。该残余物通过combi-flash(rf200，teledyne/isco)仪器在redisep rf柱上纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱(0-10％)，得到3.6g标题化合物。该化合物再次通过反相制备hplc(ymc triart c1850x2.0 mm，1.9μm(rflc-175)；流动相a：水：ch3cn(9:1v/v) 0.05％nh4oh，流动相b：ch3cn：水(9:1)(v/v)40.05％nh4oh纯化；注射量：0.2μl，波长：220nm，运行时间：4.5分钟，流速：0.6毫升/分钟)。将rp制备hplc后获得的化合物与水(12ml和5ml)共蒸馏两次，得到(2.3g，61.8％)标题化合物，为灰白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.17(d,j＝0.8hz,1h),8.03(s,1h),7.22(s,1h),7.01(dd,j＝11.0,1.4hz,1h),6.95(s,2h),6.92(s,2h),6.63(d,j＝3.5hz,1h),6.42(d,j＝3.5hz,1h),5.50(t,j＝3.2hz,1h),5.45(t,j＝1.7hz,1h),4.96(dd,j＝6.3,3.0hz,2h),4.45(t,j＝5.8hz,1h),3.97(q,j＝5.5hz,1h),3.03
–
2.87(m,2h),2.56(t,j＝7.0hz,2h)；lcms m/z＝454.98(m ).实施例2-体外数据
[0399]
在通过(ctg)评估的细胞活力分析中或在通过结晶紫染色评估的形成集落的分析(cfa)中或在各种细胞系中的cck8分析中，在体外以与靶向治疗剂的组合，研究化合物24((1s,2r,5r)-3-(2-(2-氨基-3-氯-5-氟喹啉-7-基)乙基)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊-3-烯-1,2-二醇)。在细胞系mda-mb-231(乳腺癌，tnbc)、mia paca-2(kras-mut胰腺癌)、oci-lylo(abc-弥漫性大b细胞淋巴瘤)和oci-ly3(abc-弥漫性大b细胞淋巴瘤，card11突变体)中进行组合研究。细胞系oci-lylo和oci-ly3都是从加拿大大学健康网络获得并许可的。ctg测定：
[0400]
将mda-mb-231细胞接种在96孔白色不透明平板中的培养基(dmem 10％fbs)中，密度为250个细胞/孔，然后在标准细胞培养条件下过夜培养。第二天，如图所示，用化合物24和另一种靶向剂处理细胞。在第5天重复处理，在第10天终止测定。在处理结束时，使用试剂按照制造商的说明书评估细胞活力。在biotek synergy neo ii平板读数器中测量发光。rlu(相对光单位)与活跃增殖细胞数成正比。
[0401]
抑制％＝[[(平均赋形剂(vehicle)rlu-平均空白rlu)-(平均试验rlu-平均空白rlu)]x 100]/[(平均赋形剂rlu-平均空白rlu)]
[0402]
注意：空白仅含有ctg和培养基(无细胞)
[0403]
将oci-ly3细胞以2000细胞/孔的密度接种在96孔白色不透明平板的培养基(rpmi 10％fbs)中。在同一天开始治疗，处理细胞4天。在处理结束时，使用试剂按照制造商的说明书评估细胞活力。在biotek synergy neo ii平板读数器中测量发光。评估化合物-24与malt1抑制剂组合对细胞生存力的影响。cck-8测定：
[0404]
oci-ly-10细胞以2000细胞/孔的密度接种在96孔透明板的培养基(imdm 20％fbs)中，用各种浓度的测试化合物处理。在同一天开始处理，并将细胞处理7天。使用cck-8试剂盒(dojindo laboratories，中国)按照制造商的说明书评价细胞生存力。在比色计中读板并检测吸光度。(在450nm检测；在650nm背景校正)。评估化合物-24与malt1抑制剂组合或与btk抑制剂依鲁替尼组合对细胞活力的影响。
[0405]
抑制％(减去背景)＝[(平均赋形剂对照od-平均试验od)x 100]/[平均赋形剂对照od]菌落形成试验：
[0406]
mia paca-2细胞以5000细胞/孔的密度接种于6孔板中或以500细胞/孔的密度接种于48孔板中，随后在标准细胞培养条件下过夜培养。第二天，如图所示，用化合物24和另一种靶向剂处理细胞。药物处理7天后，从各孔中除去培养基，并用pbs洗涤平板。用结晶紫溶液将菌落染色2-5分钟。然后将板在自来水下小心洗涤并风干。为了定量，将1000μl含有10％冰醋酸的脱色溶液加入到每个孔中，并且使来自菌落的结晶紫在平板振荡器上溶解20-30分钟。溶解后，在biotek synergy neo ii平板读数器中在590nm记录提取的染料的吸光度。吸光度值与菌落生长成正比。
[0407]
抑制％＝[[(平均赋形剂abs-平均空白abs)-(平均测试abs-平均空白abs)]x 100]/[(平均赋形剂abs-平均空白abs)]
[0408]
注意：空白仅含脱色液
[0409]
如图1-7所示，并在以下“体内数据”部分进一步讨论，化合物-24与各种靶向剂(例如egfr抑制剂、sos1抑制剂、erk抑制剂、parp抑制剂、kras-g12c抑制剂或cdk4/6抑制剂)的组合，与单独的任一试剂相比，显示出协同或增强的细胞生存力抑制。体内数据实施例3：
[0410]
在裸鼠中mia paca-2人胰腺癌异种移植物模型中的体内功效研究中，将化合物-24与egfr抑制剂阿法替尼组合。在pbs和matrigel存在下以1:1的比例将20
×
106mia paca-2细胞皮下注射到裸鼠中。一旦肿瘤达到平均体积约177-178mm3(肿瘤体积范围119-232mm3)，随机分配荷瘤小鼠。将小鼠分成以下组(n＝9-10/组)：赋形剂对照、化合物-24(1mg/kg；b.i.d.)、阿法替尼(12.5mg/kg；q.d.)和化合物-24 阿法替尼(化合物-24；1mg/kg；b.i.d. 阿法替尼；12.5mg/kg；q.d.)。单独的化合物24和阿法替尼分别显示48.03
±
5.75和58.68
±
5.14的肿瘤生长抑制％，而化合物24和阿法替尼的组合导致84.16
±
1.88％肿瘤生长抑制。
[0411]
此外，图8显示化合物-24与egfr抑制剂阿法替尼在mia paca-2异种移植物中的令人惊讶的体内功效。实施例4：
[0412]
在裸鼠中mia paca-2人胰腺癌异种移植物模型的体内功效研究中，将化合物-24与sos1抑制剂bi-3406组合。在pbs和matrigel存在下以1:1的比例将20
×
106mia paca-2细胞皮下注射到裸鼠中。一旦肿瘤达到平均体积约155-159mm3(肿瘤体积范围107-248mm3)，随机分配荷瘤小鼠。将小鼠分成以下组(n＝7-8/组)：赋形剂对照、化合物24(1mg/kg；b.i.d.)、bi-3406(50mg/kg；b.i.d.)和化合物-24 bi-3406(化合物-24；1mg/kg；b.i.d bi-3406；50mg/kg；b.i.d.)。在第15天，单独的化合物-24和bi-3406分别显示47.88
±
12.12和47.97
±
11.91的肿瘤生长抑制％，而在第15天，化合物-24和bi-3406的组合导致85.98
±
6.79％的肿瘤生长抑制。
[0413]
此外，图9显示了化合物-24与sos1抑制剂bi-3406在mia paca-2异种移植物中的令人惊讶的体内功效。
实施例5：
[0414]
在裸鼠中mia paca-2人胰腺癌异种移植物模型的体内功效研究中，将化合物-24与erk抑制剂乌利克替尼(bvd-523)组合。
[0415]
将mia paca-2肿瘤碎片皮下植入裸鼠。一旦肿瘤达到约181-183mm3(肿瘤体积范围54-314mm3)，将小鼠分成以下组(n＝8-10/组)：赋形剂对照、化合物-24(1mg/kg；b.i.d.)、bvd-523(25mg/kg；b.i.d.)和化合物-24 bvd-523(化合物-24；1mg/kg；b.i.d bvd-523；25mg/kg；b.i.d.)。单独的化合物-24和bvd-523显示58.83
±
9.92和37.48
±
9.58的肿瘤生长抑制％，而化合物-24和bvd-523的组合导致88.05
±
6.77％的肿瘤生长抑制。
[0416]
此外，图10显示了化合物-24与erk抑制剂乌利克替尼(bvd-523)在mia paca-2异种移植物中的令人惊讶的体内功效。
[0417]
应当理解，前面的描述是本发明的示例性实施例，并且本发明不限于所示的特定形式。在不脱离本发明的范围的情况下，可以对元件的设计和布置进行修改。
[0418]
本文描述和要求保护的发明具有许多属性和实施方案，包括但不限于在本详细描述中阐述或描述或引用的那些。但这并不意味着包括一切，并且本文描述和要求保护的发明并不限于或受限于在该详细描述中确定的特征或实施方案，其仅出于说明而非限制的目的而被包括。本领域普通技术人员将容易认识到，在不偏离本发明范围的情况下，许多部件和参数可以在一定程度上改变或修改，或者可以用已知等效物代替。应当理解，这些修改和等效物被结合于此，如同单独阐述一样。本发明还包括本说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征中的任何两个或更多个的任何和所有组合。
[0419]
本文引用或提及的所有专利、出版物、科学文章、网站和其它文献和材料指示本发明所属领域的技术人员的技术水平，且每一此类引用的文献和材料均以引用方式并入本文，其程度如同其已单独地或以其全文阐述以引用方式并入本文。申请人保留将任何和所有来自任何这样的专利、出版物、科学文章、网站、电子可用信息和其它参考材料或文件的材料和信息物理地并入本说明书的权利。本说明书中对任何申请、专利和出版物的引用不是并且不应该被认为是承认或任何形式的建议，它们构成有效的现有技术或形成世界上任何国家的公知常识的一部分。
[0420]
本文所述的具体方法和组合物是优选实施方案的代表，并且是示例性的，而不是对本发明范围的限制。本领域技术人员在考虑本说明书时将想到其它目的、实施方案和实施方式，并且这些目的、实施方案和实施方式被包括在由权利要求的范围所限定的本发明的精神内。对于本领域技术人员来说，在不背离本发明的范围和精神的情况下，可以对本文公开的发明进行各种替换和修改是显而易见的。在此示例性描述的本发明可以在缺少任何一个或多个要素或一个或多个限制的情况下适当地实施，这些要素或限制在此没有具体公开为必要的。因此，例如，在本文的每种情况下，在其实施方案或实施例中，术语“包含”、“基本上由”和“由”中的任一个可以用说明书中的其他两个术语中的任一个来代替。此外，术语“包括”、“包含”、“含有”等应被广义地理解而不是限制。本文说明性描述的方法和过程可以以不同的步骤顺序适当地实施，并且它们不必限于本文或权利要求中指出的步骤顺序。如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一”、“一个”和“该”也包括复数指代，除非上下文另外明确指出。在任何情况下，本专利都不能被解释为限于本文具体公开的具体实施例或实
施方案或方法。在任何情况下，本专利都不能被解释为限于本文具体公开的具体实施例或实施方案或方法。在任何情况下，本专利都不能被解释为受任何审查员或专利商标局的任何其他官员或雇员所作的任何声明的限制，除非这种声明是由申请人在响应性书面材料中明确地且无条件地或保留地明确采用的。此外，提供标题、标题等以增强读者对本文的理解，并且不应被解读为限制其范围。本文所提及的本发明的实施例、实施例或组件的任何实例应被视为非限制性的。
[0421]
所采用的术语和表达方式被用作描述性的术语而非限制性的术语，并且使用这些术语和表达方式不旨在排除所示和所述特征或其部分的任何等同物，但是应当认识到，在所要求保护的本发明的范围内，各种修改是可能的。因此，应当理解，尽管已经通过优选实施方案和任选特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修改和变化，并且认为此类修改和变化在如所附权利要求所限定的本发明的范围内。
[0422]
本发明在此已经被广泛地和一般地描述。落入一般公开内容的每个较窄的种类和亚属分组也形成本发明的一部分。这包括本发明的一般性描述，带有从该属中除去任何患者物质的附带条件或负面限制，而不管所去除的物质是否在本文中具体叙述。
[0423]
其它实施例在以下权利要求书内。另外，在本发明的特征或实施例以马库什组的形式描述的情况下，本领域技术人员将认识到本发明也因此以马库什组的任何单独成员或成员的子组的形式描述。