一种恩扎卢胺的纯化方法与流程

1.本发明属于化学制药领域，具体涉及一种恩扎卢胺的纯化方法。


背景技术：

2.恩扎卢胺(enzalutamide，式i)，化学名为4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑-1-基}-2-氟-n-甲基苯酰胺，由medivation,inc与安斯泰来制药有限公司(astellas)合作开发，于2012年在美国上市，商品名为xtandi，用于治疗雄激素剥夺治疗(adt)失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(crpc)成年患者的治疗。
[0003][0004]
目前恩扎卢胺的合成方法报道较多，比如专利wo2006124118、cn201410407389、cn201410162985、cn201410036169、cn201180020668等方法；但恩扎卢胺的纯化方法报道文献较少，专利wo2006124118报道用硅胶层析柱纯化得到恩扎卢胺，未提及纯度，专利cn201410162985报道用异丙醇结晶得到纯度为99.5％的恩扎卢胺，未提到有关物质的问题。
[0005]
恩扎卢胺反应液混合物的hplc纯度仅有60％左右，而且聚合杂质(式ii)常规方法较难清除，因此提供一种简易操作的方法纯化恩扎卢胺以适应工业化生产的需求，是很有必要的。
[0006][0007]
专利cn111386257a提到了恩杂鲁胺的纯化过程，其合成路线与本发明的合成路线不一致，杂质谱也不一致；该专利只用到醇类溶剂作为结晶溶剂，该专利的精制方法对上述杂质(式ii化合物)无去除能力。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的在于提供一种恩扎卢胺的纯化方法，本纯化方法简单易操作，适合工业化生产。
[0009]
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
[0010]
所述纯化方法包括：将恩扎卢胺反应混合物溶解于良溶剂中，加入不良溶剂，降温析晶；所述良溶剂至少包括甲醇或乙醇；所述不良溶剂至少包括正己烷、正庚烷和环己烷中任一种；所述恩扎卢胺反应混合物包括恩扎卢胺和聚合杂质；所述恩扎卢胺的结构式为式i，所述聚合杂质结的构式为式ii；
[0011][0012]
进一步，所述恩扎卢胺反应混合物溶解于良溶剂中的条件为：控温50℃～80℃溶解。
[0013]
进一步，所述加入不良溶剂的条件为：控温50℃～80℃滴加。
[0014]
进一步，所述降温析晶之后包括过滤干燥。
[0015]
进一步，所述良溶剂优选乙醇。
[0016]
进一步，所述不良溶剂优选正己烷。
[0017]
进一步，所述恩扎卢胺反应混合物由化合物a和化合物b反应制得；所述化合物a的结构式为式iii，化合物b的结构式为式iv；所述反应如下：
[0018][0019]
根据专利文献cn201180020668的制备方法，用化合物2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基]-2-甲基丙酸甲酯(式iii)和化合物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(式iv)环合反应，经过水洗，蒸馏制得恩扎卢胺反应混合物。
[0020]
进一步，所述良溶剂的用量按化合物a的用量计，具体为：1g化合物a对应的良溶剂用量4ml～10ml。
[0021]
进一步，所述1g化合物a对应的良溶剂用量6ml。
[0022]
进一步，所述不良溶剂的用量按化合物a的用量计，具体为：1g化合物a对应的不良溶剂用量4ml～30ml。
[0023]
进一步，所述1g化合物a对应的不良溶剂用量18ml。
[0024]
进一步，所述降温析晶的条件为：控制降温时间3小时～6小时。
[0025]
进一步，作为一种优选，所述控制降温时间4小时～5小时。
[0026]
本发明的有益之处在于：
[0027]
1.本发明提供了一种恩扎卢胺的纯化方法，可以将纯度60％恩扎卢胺反应混合物一次性纯化至纯度99.5％以上。
[0028]
2.本发明提供的纯化方法对聚合杂质(式ii)有极好的清除效果，且制得的恩扎卢胺单杂hplc均小于0.15％。
[0029]
3.本发明提供的纯化方法简便易操作，对设备要求不高且能快速得到高纯度的产品。
附图说明
[0030]
图1为实施例1恩扎卢胺反应混合物hplc图；
[0031]
图2为实施例2纯化恩扎卢胺hplc图；
[0032]
图3为实施例7恩扎卢胺反应混合物hplc图；
[0033]
图4为实施例7纯化恩扎卢胺hplc图。
具体实施方式
[0034]
下面对本发明的优选实施例进行详细描述。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
[0035]
实施例1.恩扎卢胺反应混合物的制备
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取20g(74.5mmol)式iii化合物溶解于20ml二甲亚砜和40ml乙酸异丙酯中，加入34g(149.1mmol)式iv化合物，加热至80℃～90℃，控温80℃～90℃反应12小时，降温至室温，加入100ml乙酸异丙酯和100ml水搅拌，分液，水相弃去，用100ml水洗有机相，分液，水相弃去，50℃减压蒸除有机溶剂，剩余物即为恩扎卢胺反应混合物。
[0037]
恩扎卢胺反应混合物hplc如图1所示，其积分结果如表1所示。
[0038]
表1恩扎卢胺反应混合物hplc积分结果
[0039]
[0040][0041]
实施例2.恩扎卢胺反应混合物的纯化
[0042]
向实施例1制得的恩扎卢胺反应混合物中加入100ml乙醇，升温至70℃搅拌溶清，控温60℃～70℃滴加200ml正己烷，滴加毕，缓慢降温至0℃，控制降温时间4小时，过滤，滤饼用正己烷洗涤，50℃干燥得27.5g，收率：79.5％。
[0043]
纯化恩扎卢胺hplc如图2所示，其积分结果如表2所示。
[0044]
表2纯化恩扎卢胺hplc积分结果
[0045][0046]
实施例3.恩扎卢胺反应混合物的纯化
[0047]
向实施例1制得的恩扎卢胺反应混合物中加入120ml乙醇，升温至70℃搅拌溶清，控温60℃～70℃滴加200ml正庚烷，滴加毕，缓慢降温至0℃，控制降温时间4小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，50℃干燥得26.0g，收率：75.1％。
[0048]
实施例4.恩扎卢胺反应混合物的纯化
[0049]
向实施例1制得的恩扎卢胺反应混合物中加入80ml甲醇，升温至60℃搅拌溶清，控温50℃～65℃滴加160ml环己烷，滴加毕，缓慢降温至0℃，控制降温时间6小时，过滤，滤饼用环己烷洗涤，50℃干燥得26.9g，收率：77.7％。
[0050]
实施例5.恩扎卢胺反应混合物的纯化
[0051]
向实施例1制得的恩扎卢胺反应混合物中加入160ml甲醇，升温至70℃搅拌溶清，控温60℃～70℃滴加160ml正庚烷，滴加毕，缓慢降温至0℃，控制降温时间4小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，50℃干燥得24.9g，收率：72.0％。
[0052]
实施例6.恩扎卢胺反应混合物的制备与纯化
[0053]
取100g(0.37mol)式iii化合物溶解于100ml二甲亚砜和200ml乙酸异丙酯中，加入170.1g(0.75mol)式iv化合物，加热至80℃～90℃，控温80℃～90℃反应11小时，降温至室温，加入500ml乙酸异丙酯和500ml水搅拌，分液，水相弃去，用500ml水洗有机相，分液，水相
弃去，50℃减压蒸除有机溶剂，剩余物即为恩扎卢胺反应混合物。
[0054]
向上述恩扎卢胺反应混合物中加入600ml乙醇，升温至70℃搅拌溶清，控温60℃～70℃滴加1800ml正己烷，滴加毕，缓慢降温至0℃，控制降温时间4小时，过滤，滤饼用正己烷洗涤，50℃干燥得142.5g，收率：82.3％。
[0055]
实施例7.恩扎卢胺反应混合物的纯化(参考cn201180020668纯化方法)
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向实施例1制得的恩扎卢胺反应混合物中加入220ml异丙醇，升温至70℃搅拌溶清，缓慢降温至0℃，控制降温时间4小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，50℃干燥得24.0g，收率：69.4％。
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恩扎卢胺反应混合物hplc如图3所示，其积分结果如表3所示。
[0058]
表3恩扎卢胺反应混合物hplc积分结果
[0059][0060][0061]
纯化恩扎卢胺hplc如图4所示，其积分结果如表4所示。
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表4纯化恩扎卢胺hplc积分结果
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实施例2-7纯化前后恩扎卢胺hplc纯度以及纯化前后式ii化合物hplc纯度，如下表5所示。
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表5恩扎卢胺反应混合物纯化前后对比结果
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