一种EP2受体选择性的前列腺素E2激动剂的制备方法与流程

一种ep2受体选择性的前列腺素e2激动剂的制备方法
技术领域
1.本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种ep2受体选择性的前列腺素e2激动剂的制备方法。


背景技术：

2.ep2受体选择性的前列腺素e2激动剂简称evatanepag，是一种ep4拮抗剂，ep4拮抗剂是一种阻断通过pge2与前列腺素e受体4(ep4)的相互作用的前列腺素e2(pge2)信号传导。
3.目前并没有相应的文献公开本技术的evatanepag的制备方法。


技术实现要素：

4.针对现有技术中存在的不足和限制，本发明的目的是提供一种ep2受体选择性的前列腺素e2激动剂的制备方法，以克服现有技术的不足。
5.本发明的目的是这样来达到的，一种ep2受体选择性的前列腺素e2激动剂的制备方法，包括如下步骤：
6.s1：制备化合物im-1：
7.向单口瓶中加入化合物1和碳酸钾及有机溶剂，在搅拌条件下向单口瓶中再次加入化合物2，并通过油浴加热，反应结束后将至室温加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，并将有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干过柱得到化合物im-1，反应式如下：
[0008][0009]
s2：制备化合物im-2：
[0010]
将化合物im-1和化合物4溶于有机溶剂，加入催化剂硼氢化钠并搅拌，反应结束后将反应液倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取三遍，合并二氯甲烷旋干过柱得到化合物im-2，反应式如下：
[0011][0012]
s3：制备化合物im-3：
[0013]
将化合物im-2溶于有机溶剂，加入三乙胺，然后加入化合物6并搅拌一段时间后，
恢复至室温继续搅拌，反应结束后向反应液加碳酸氢钠水溶液淬灭，加水，然后用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷旋干过柱得到化合物im-3，反应式如下：
[0014][0015]
s4：制备目标产物：
[0016]
将化合物im-3溶于有机溶剂，加入三氟乙酸搅拌一段时间后，升到室温继续搅拌，反应结束后反应液旋干后溶于乙酸乙酯中，加水并调节ph到5，析出大量固体，过滤得到滤饼和滤液，滤液用乙酸乙酯萃取两遍，合并乙酸乙酯旋干过柱，滤饼也过柱，过柱后的产品用乙醇重结晶得到目标产物，反应式如下：
[0017][0018]
进一步的：步骤s1中化合物1和化合物2的质量比为(3.5-4.5)：(8-10)，化合物1和碳酸钾的质量比为(3.5-4.5)：(100-150)。
[0019]
进一步的：步骤s1中有机溶剂为dmf，且加入化合物2后油浴加热至100度；步骤s1中的过滤柱为pe和ea两种溶剂混合的过滤柱，且ea/pe＝0～10％。
[0020]
进一步的：步骤s2中有机溶剂为甲醇，且化合物im-1和化合物4溶于有机溶剂后在室温下搅拌2小时，然后冰浴冷却至0度后加入催化剂硼氢化钠，加入催化剂硼氢化钠后在0度条件下搅拌1小时；步骤s2中的过滤柱为pe和ea两种溶剂混合的过滤柱，且ea/pe＝0～20％。
[0021]
进一步的：步骤s2中化合物im-1和化合物4的质量比为(35-45)：(25-35)。
[0022]
进一步的：步骤s3中有机溶剂为二氯甲烷，且加入二氯甲烷后冰浴冷却到0度后加入三乙胺；加入化合物6后需要0度搅拌30分钟，恢复至室温继续搅拌2小时。
[0023]
进一步的：步骤s3中的过滤柱为pe和ea两种溶剂混合的过滤柱，且ea/pe＝0～35％。
[0024]
进一步的：步骤s4中有机溶剂为二氯甲烷，且加入二氯甲烷后冰浴冷却到0度后加入加入三氟乙酸；加入加入三氟乙酸后需要0度搅拌10分钟，恢复至室温继续搅拌2小时。
[0025]
进一步的：步骤s4中调节ph采用的是碳酸氢钠水溶液。
[0026]
进一步的：步骤s3中的过滤柱为ch3oh和dcm两种溶剂混合的过滤柱，且ch3oh/dcm＝0～5％。
[0027]
本发明具有如下有益效果：
[0028]
本发明的制备方法比较温和，不会发生爆炸等，从而可以避免制备过程中出现爆炸等生产事故，另外工艺操作简单，具有便于操作的优点；
[0029]
本发明工艺路线简洁，产生的杂质较少，且制备过程中无污染物产生，体现了绿色环保的优点；
[0030]
本发明起始原料和所用的试剂易得，因此可以满足大量制备的需求，能够实现工业化生产。
附图说明
[0031]
图1是对化合物im-1进行核磁共振氢谱分析的结果；
[0032]
图2是对化合物im-1进行色谱分析的结果；
[0033]
图3是对化合物im-2进行核磁共振氢谱分析的结果；
[0034]
图4是对化合物im-2进行色谱分析的结果；
[0035]
图5是对化合物im-3进行核磁共振氢谱分析的结果；
[0036]
图6是对化合物im-3进行色谱分析的结果；
[0037]
图7是对目标产物evatanepag进行核磁共振氢谱分析的结果；
[0038]
图8是对目标产物evatanepag进行色谱分析的结果。
具体实施方式
[0039]
以下结合实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
[0040]
实施例1
[0041]
1)制备化合物im-1：
[0042]
1升的单口瓶里加入40克化合物1，135克碳酸钾，加入500毫升dmf，搅拌下加入90克化合物2，油浴加热到100度反应4小时，lcms显示反应结束，降至室温，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干过柱(ea/pe＝0～10％)，得到64.2克化合物im-1收率83％，反应式如下：
[0043][0044]
对得到的化合物im-1进行核磁共振氢谱分析和色谱分析，核磁共振氢谱分析的结果如图1所示，色谱分析的结果如图2所示；
[0045]
2)制备化合物im-2：
[0046]
40克化合物im-1和30克化合物4溶于400毫升甲醇里，室温搅拌2小时，冰浴冷却到0度，慢慢加入9.6克硼氢化钠下，加完后0度搅拌1小时，lcms显示反应结束，反应液倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取三遍，合并二氯甲烷旋干过柱(ea/pe＝0～20％)得到54.5克化合物im-2，收率85％，反应式如下：
[0047]
[0048]
对得到的化合物im-2进行核磁共振氢谱分析和色谱分析，核磁共振氢谱分析的结果如图3所示，色谱分析的结果如图4所示；
[0049]
3)制备化合物im-3：
[0050]
46克化合物im-2溶于400毫升二氯甲烷里，冰浴冷却到0度，加入37毫升三乙胺，慢慢加入23.5克化合物6，加完后0度搅拌30分钟，升到室温搅拌2小时，lcms显示反应结束，反应液加碳酸氢钠水溶液淬灭，加水，然后用二氯甲烷萃取三遍，合并二氯甲烷旋干过柱(ea/pe＝0～35％)得到52.8克化合物im-3，收率84％，反应式如下：
[0051]
对得到的化合物im-3进行核磁共振氢谱分析和色谱分析，核磁共振氢谱分析的结果如图5所示，色谱分析的结果如图6所示；
[0052]
4)制备目标产物evatanepag：
[0053]
4.2克化合im-3溶于50毫升二氯甲烷里，冰浴冷却到0度，加入8毫升三氟乙酸，加完后0度搅拌10分钟，升到室温搅拌2小时，lcms显示反应结束，反应液旋干后溶于乙酸乙酯中，加水，用碳酸氢钠水溶液调节ph到5左右，析出大量固体，过滤，滤饼为粗产品，滤液用乙酸乙酯萃取两遍，合并乙酸乙酯旋干过柱(ch3oh/dcm＝0～5％)，滤饼也过柱(ch3oh/dcm＝0～5％)，得到的产品用乙醇重结晶得到2.8克白色粉末状固体evatanepag，收率74％，该反应的反应式如下：
[0054][0055]
对得到的目标产物evatanepag进行核磁共振氢谱分析和色谱分析，核磁共振氢谱分析的结果如图7所示，色谱分析的结果如图8所示。
[0056]
以上结合附图详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。