一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法与流程

技术特征：
1.一种如式i所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在脱保护试剂存在下，将化合物11进行如下所示的脱保护反应得如式i所示的化合物即可；t1为ch或n；d1为o或c
0-1
烷基；r1为h或c
1-3
烷基，其中所述c
1-3
烷基任选被1、2或3个r
a
取代；r2为h或c
1-3
烷基，其中所述c
1-3
烷基任选被1、2或3个r
b
取代；r3选自h、f、cl、br、i、cn和c
1-3
烷基，其中所述c
1-3
烷基任选被1、2或3个r
c
取代；r
a
、r
b
和r
c
分别独立地选自f、cl、br、i和nh2；所述的如式i所示的化合物的制备方法还进一步包括化合物11的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在氨水和碘存在下，将化合物10进行如下所述的氰基化反应，得化合物11即可；在化合物11中，r3为cn。2.一种如式i所示的化合物的制备方法，其特征在于，在如式i所示的化合物中，r1为h或ch3；和/或，在如式i所示的化合物中，r2为h或ch3；和/或，在如式i所示的化合物中，r3选自h、f、cl、br、i和cn，优选为cn；和/或，在如式i所示的化合物中，d1选自ch2；和/或，在如式i所示的化合物中，t1选自ch。3.如权利要求1所述的如式i所示的化合物的制备方法，其特征在于，在所述的脱保护反应中，所述的如式i所示的化合物为相应地，化合物11为
和/或，在所述的脱保护反应中，所述的溶剂为醚类溶剂、醇类溶剂、砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、dmso和dmf中的一种或多种，最优选四氢呋喃；和/或，在所述的脱保护反应中，所述的脱保护试剂为四丁基氟化铵、氟化铵、四丁基氯化铵和四丁基溴化铵中的一种；和/或，在所述的脱保护反应中，所述的化合物11与所述的脱保护试剂的摩尔比为1:1～1:5，优选1:2或1:4；和/或，在所述的脱保护反应中，所述的溶剂与所述的化合物11的体积质量比为1ml/g～15ml/g，优选5ml/g～10ml/g；和/或，在所述的脱保护反应中，反应温度为60～80℃，优选70℃；和/或，在所述的脱保护反应中，反应时间为12～25小时；和/或，所述的脱保护反应结束后包含后处理，所述的后处理包含如下步骤：所述的脱保护反应结束后，加入碱的水溶液，过滤得如式i所示的化合物即可；所述的碱选自无机碱；所述的碱优选为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，所述的碱的水溶液优选为碳酸氢钠质量分数为10％的水溶液；和/或，在所述的氰基化反应中，所述的化合物10为相应地，所述的化合物11为和/或，在所述的氰基化反应中，所述的溶剂为醚类溶剂，优选四氢呋喃/或2-甲基四氢呋喃；和/或，在所述的氰基化反应中，所述的碘与所述的化合物10的摩尔比为2:1～5:1，优选3:1；和/或，在所述的氰基化反应中，所述的化合物10与所述的氨水的摩尔比为1:3～1:12，优选1:5或1:10；和/或，所述的溶剂与所述的化合物10的体积质量比为1ml/g～15ml/g，优选5ml/g～
10ml/g；和/或，在所述的氰基化反应中，反应温度为-5～50℃，优选10～40℃；和/或，在所述的氰基化反应中，反应时间为1～15小时，优选2小时或12小时；和/或，所述的氰基化反应结束后包含后处理，所述的后处理包含如下步骤：所述的氰基化反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和亚硫酸钠溶液，分层，浓缩有机相得化合物11即可。4.如权利要求1～3中任一项所述的如式i所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式i所示的化合物的制备方法还进一步包括化合物10的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在氧化剂和催化剂存在下，将化合物9进行氧化反应，得化合物10即可；r1、r2、t1和d1的定义如权利要求1或2所述。5.如权利要求4所述的如式i所示的化合物的制备方法，其特征在于，在所述的氧化反应中，所述的化合物9为相应地，所述的化合物10为和/或，在所述的氧化反应中，所述的溶剂为卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，例如二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙醚中的一种或多种，优选为二氯甲烷、二氯乙烷和乙酸乙酯中的一种或多种；和/或，在所述的氧化反应中，所述的氧化剂为二乙酸碘苯；和/或，在所述的氧化反应中，所述的催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物；和/或，在所述的氧化反应中，所述的化合物9与所述的氧化剂的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1.1～1:2；和/或，在所述的氧化反应中，所述的化合物9与所述的催化剂的摩尔比为1:0.1～1:1，优选1:0.1～1:0.5；和/或，在所述的氧化反应中，所述的溶剂与所述的化合物9的体积质量比为1ml/g～15ml/g，优选5ml/g～10ml/g；
和/或，在所述的氧化反应中，反应温度为-5～50℃，优选10～40℃；和/或，在所述的氧化反应中，反应时间为2～30小时，优选12～24小时；和/或，所述的氧化反应结束后包含后处理，所述的后处理包含如下步骤：所述的氧化反应结束后，加碱，过滤，浓缩得所述的化合物10即可；所述的碱优选为三乙胺。6.如权利要求5所述的如式i所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式i所示的化合物的制备方法还进一步包括化合物9的制备方法，其包括如下步骤：将化合物8和化合物7-1进行如下所示的取代反应，得化合物9即可；x为卤素；r1、r2、t1和d1的定义如权利要求1或2所述。7.如权利要求6所述的如式i所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物9的制备方法优选包含如下步骤：在溶剂中，在碱存在下，将化合物8和化合物7-1进行取代反应，得化合物9即可。8.如权利要求7所述的如式i所示的化合物的制备方法，其特征在于，在所述的取代反应中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氯；和/或，在所述的取代反应中，所述的化合物8为和/或，在所述的取代反应中，所述的化合物7-1为和/或，在所述的取代反应中，所述的溶剂为砜类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种，优选为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种，最优选为二甲基亚砜；和/或，在所述的取代反应中，所述的碱为n(c
1-c3烷基)3，所述的c
1-c3烷基优选甲基、乙基、丙基或异丙基，所述的碱优选为n,n-二异丙基乙胺；和/或，在所述的取代反应中，所述的化合物8与所述的化合物7-1的摩尔比为1:1～1:1.5，优选为1:1.05；和/或，在所述的取代反应中，所述的化合物8与所述的碱的摩尔比为1:2～1:3；和/或，在所述的取代反应中，所述的溶剂与所述的化合物8的体积质量比为1ml/g～15ml/g，优选5ml/g～10ml/g；和/或，在所述的取代反应中，反应温度为50～150℃，优选80～130℃，更优选80～100
℃；和/或，在所述的取代反应中，反应时间为4～15小时，优选6～8小时；和/或，所述的取代反应结束后包含后处理，所述的后处理包含如下步骤：所述的取代反应结束后，加水，过滤得所述的化合物9即可。9.一种化合物11的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在氨水和碘存在下，将化合物10进行如下所述的氰基化反应，得化合物11即可；r1、r2、d1和t1的定义如权利要求1或2所述；r3为cn；所述的氰基化反应的条件和步骤如权利要求1或3所述。10.一种化合物10的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在氧化剂和催化剂存在下，将化合物9进行氧化反应，得化合物10即可；r1、r2、d1和t1的定义如权利要求1或2所述；所述的氧化反应的条件和步骤如权利要求4或5所述。

技术总结
本发明公开了一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法。本申请中的吡咯并嘧啶类化合物对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶均具有抑制作用，具有特征性的高渗透性，在小鼠中有良好的口服生物利用度，较高的暴露量，有利于产生良好的体内药效且能治疗关节炎的作用。此外，本申请中的制备方法反应简单、产率高、操作简单、条件温和且具有广泛的工业应用前景。和且具有广泛的工业应用前景。


技术研发人员：王春娟 李永国 董建明 贾国慧 舒诗会
受保护的技术使用者：广州嘉越医药科技有限公司
技术研发日：2020.12.04
技术公布日：2022/6/7