阿卡他定的制备方法及其中间体的纯化方法与流程

1.本发明涉及高含量原料药的制备方法，具体涉及一种阿卡他定的制备方法及其中间体的纯化方法。


背景技术：

2.阿卡他定(alcaftadine)，商品名：lastacaft，是卫康制药开发的一种新型组胺h1受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂，能够抑制组胺从肥大细胞中释放，并能降低嗜酸性粒细胞的趋化作用与活化作用，于2010年7月获美国fda批准上市，商品名为lastacaft。阿卡他定是继ista制药公司开发的苯磺酸贝他斯之后又一个用于治疗过敏性结膜炎相关性眼瘙痒的药物，该药为滴眼液，用于2岁以上人群过敏性结膜炎相关性眼部瘙痒的治疗。有很好的临床应用前景。其结构式如下所示：
[0003][0004]
公开号为us5468743的美国专利申请公开了一种以1h-3-苯并氮杂-2-胺和2,2-二甲氧基乙胺为原料制备阿卡他定的方法，具体过程为1h-3-苯并氮杂-2-胺和2,2-二甲氧基乙胺经亲核取代、环合、氧化、格氏反应、氢化、脱水得到中间体6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5h-咪唑[2,1-b][3]苯丙吖庚因(简称at2)，at2经羟甲基化得到at3、at3氧化反应合成阿卡他定。
[0005]
申请号为wo1992022551的pct专利公开了以1-苯乙基-1h-咪唑为起始原料制备阿卡他定的方法，具体过程为，1-苯乙基-1h-咪唑经傅克酰基化、脱保护、甲基化、环合、乙基氧羰基保护得到中间体at2，at2经羟甲基化得到at3、at3氧化反应合成阿卡他定。
[0006]
申请号为wo2014154620的pct专利公开了阿卡他定的合成方法，以1-苯乙基-1h-咪唑为原料制备阿卡他定的方法，具体过程为1-苯乙基-1h-咪唑经傅克酰基化、环合反应合成中间体at2，将at2与酸反应制成盐形式，再经羟甲基化得到at3、at3氧化反应合成阿卡他定。
[0007]
综上所述，现有技术中阿卡他定合成的最后两步所采用的方法相同，均为6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5h-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因(简称at2)经羟甲基化得到at3、at3氧化反应合成阿卡他定，因此，该步骤为合成阿卡他定的关键步骤。制备过程中，中间体at3的质量尤其是纯度会严重影响阿卡他定的质量。然而，现有技术中并未见纯化中间体at3的有效方法，另外，现有技术中的阿卡他定的质量也有待提升。
[0008]
因此，开发一种简便、适于工业化应用、能有效提高at3纯度和提升阿卡他定质量的方法显得尤为重要。


技术实现要素：

[0009]
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的目的在于提出一种简便、适于工业化应用、能有效提高at3纯度和提升阿卡他定质量的方法。
[0010]
发明人在研究过程中发现，阿卡他定参比制剂总杂为0.5％，现有技术中，阿卡他定原料药纯度均未达到99.5％的要求。通过本发明的制备方法，可以有效控制阿卡他定原料药中杂质含量，提高阿卡他定原料药的纯度。
[0011]
在本发明的第一方面，提供了一种阿卡他定的制备方法，其由at3经戴斯-马丁试剂氧化得到，所述氧化反应包括：将at3和部分戴斯-马丁试剂进行氧化反应，氧化反应进行一段时间之后，再加入剩余戴斯-马丁试剂；优选地，所述部分戴斯-马丁试剂的重量为戴斯-马丁试剂的总加入量的0.3～0.7倍，
[0012]
其中，所述at3为式(i)所示的化合物：
[0013][0014]
分批加入戴斯-马丁试剂，有利于缓和氧化条件，减少副产物生成，提高制备得到的阿卡他定的纯度。
[0015]
根据本发明的实施例，所述添加剂的质量控制为at3质量的0.005～0.02倍；
[0016]
根据本发明的实施例，所述一段时间为20～40min，优选为20～30min。
[0017]
根据本发明的实施例，反应体系所使用的溶剂包括二氯甲烷、叔丁醇和水，优选地，反应体系所使用的溶剂中，二氯甲烷、叔丁醇、水的体积比为20:10～20:0.1～0.5。
[0018]
根据本发明的实施例，加入剩余戴斯-马丁试剂的同时，加入添加剂，优选地，所述添加剂为edta或其钠盐；更优选地，所述添加剂选自edta、edta-二钠、edta-四钠。加入添加剂后，所得到的阿卡他定纯度进一步提升。
[0019]
发明人在研究过程中还发现，阿卡他定的合成工艺中，中间体at3的品质对于最终产物阿卡他定的品质有着重要的影响。
[0020]
根据本发明的实施例，所述at3的纯度在95％以上；优选地，所述at3的纯度在98.5％以上。
[0021]
为解决这一技术问题，在研究过程中，发明人注意到，可以对含有at3的粗品进行纯化，提高at3的纯度，进一步地，反应制得阿卡他定经过简单后处理即可得到较高纯度的阿卡他定。为此，本发明提供一种能有效提高中间体at3纯度的方法。
[0022]
根据本发明的实施例，所述at3由对含有at3的粗品进行浆洗，分离获得；所述浆洗处理进一步包括：用混合液对所述含有at3的粗品进行浆洗；所述混合液包括有机溶剂和水相溶剂。at3的粗品、有机溶剂、水相溶剂三者是互不相溶的，不受理论限制，三者处于某种动态平衡时，杂质c、残留的at2在有机溶剂、水相溶剂的混合液中的总溶解量或溶剂包裹量达到最大，这时，分离at3及混合液，可得到纯度较高的at3。
[0023]
杂质c的结构式如下所示，
[0024][0025]
根据本发明的实施例，所述有机溶剂包括卤代甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷。有机溶剂为卤代甲烷，具体为一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、一溴甲烷、二溴甲烷、三溴甲烷、四溴甲烷等类似溶剂时，其与氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等的水相溶剂构成混合液，用混合液对at3粗品进行浆洗，能够使杂质c、残留的at2在混合液体系中富集，不受理论限制，杂质c、残留的at2可能溶解在混合液中，可能与混合液接触后包裹在混合液中，进而通过分离混合液和at3，即可达到对at3纯化的效果。由此，得到经过纯化后的at3纯度可以达到97.5％以上，优选为98.5以上，甚至99％以上，并且得到经过纯化后的at3中at2残留控制在2％以下，优选为1％以下，甚至0.5％以下，杂质c残留控制在0.6％以下，优选为0.4％以下，甚至0.2％以下。
[0026]
根据本发明的实施例，所述水相溶剂为碱溶液，所述碱溶液ph值控制为9～14，优选地，调节ph的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、缓冲溶液中的任意一种或多种。
[0027]
根据本发明的实施例，所述缓冲溶液选自碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼酸-氢氧化钠缓冲液。碱溶液为缓冲溶液时，混合液对含有at3的粗品的纯化效果较好，碱溶液为缓冲溶液时，其ph值稳定在一定范围内，在特定的ph范围内，其对at3的粗品中的杂质c、残留的at2的溶解更好，另外，在该ph范围内，浆洗过程中，可以进一步促进at3的粗品中的杂质c、残留的at2在有机溶剂中的溶解或被包裹。由此得到的经过纯化后的at3纯度可以达到99％以上，并且得到经过纯化后的at3中at2残留控制在0.5％及以下，杂质c残留控制在0.2％及以下。
[0028]
根据本发明的实施例，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：2～10：10～21，优选地，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：3～10：12～21。体系中含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液三者互不相溶，根据本发明的实施例，三者的质量比，会影响含有at3的粗品纯化效果，这种影响主要表现在：当有机溶剂量过低、碱溶液量也过低时，会使得at3中杂质c、残留的at2含量偏高，当有机溶剂量过低、碱溶液量过高或有机溶剂量过高、碱溶液量过低时，也会使得at3中杂质c、残留的at2含量偏高，而当有机溶剂量过高、碱溶液量也过高时，其纯化收率会降低很多。控制三者的质量比可以有效提高有机溶剂、碱溶液组成的混合液对at3粗品中杂质c、残留的at2的去除效果，增加物料的利用率。优选地，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：3～10：12～21，由此得到经过纯化后的at3纯度可以达到为98.5以上，甚至99％以上，并且得到经过纯化后的at3中at2残留控制在1％以下，甚至0.5％以下，杂质c残留控制在0.4％以下，甚至0.2％以下。由此最终得到的阿卡他定中杂质f的含量可以控制在0.05％以下。
[0029]
根据本发明的实施例，所述浆洗温度控制为15～45摄氏度，优选为25～45摄氏度，更优选为30摄氏度。温度过高时，at3、at2残留、杂质c在混合液中的溶解度同时升高，纯化
收率会显著降低，温度过低时，at2残留、杂质c去除效果不好。
[0030]
根据本发明的实施例，所述浆洗时间控制为0.5～2小时。
[0031]
根据本发明的实施例，所述含有at3的粗品中含有杂质，所述杂质包括选自下列的至少之一：
[0032]032][0033]
通过对含有at3的粗品进行纯化后，再氧化得到阿卡他定，发明人意外地发现，对at3粗产品进行纯化，得到高纯度的at3，再进行氧化反应得到阿卡他定，不但会提高at3氧化为阿卡他定这一步骤的收率，降低成本，而且会提高终产物阿卡他定的稳定性，使其储存期延长。
[0034]
在本发明的第二方面，提供了一种阿卡他定中间体at3的纯化方法。
[0035]
根据本发明的实施例，通过对at3粗品进行浆洗处理，其at3纯度可以达到95％以上，at2残留降低到10％以下，优选为2％以下，进一步优选为1％以下，0.5％以下，甚至0.3％以下，杂质c的含量控制在到1％以下，优选为0.6％以下，进一步优选为0.4％以下，0.2％以下。另外，阿卡他定的纯度也相应提高，根据本发明的实施例，通过对at3粗品进行浆洗处理，最终得到的阿卡他定中杂质f的含量可以控制在0.1％以下。
[0036]
根据本发明的实施例，阿卡他定中间体at3的纯化方法，包括：对含有at3的粗品进行浆洗，分离，获得经过纯化的at3；所述浆洗处理进一步包括：用混合液对所述含有at3的粗品进行浆洗；所述混合液包括有机溶剂和水相溶剂。其中，所述at3为式(i)所示的化合物：
[0037][0038]
at3的粗品、有机溶剂、水相溶剂三者是互不相溶的，不受理论限制，三者处于某种动态平衡时，杂质c、残留的at2在有机溶剂、水相溶剂的混合液中的总溶解量或溶剂包裹量达到最大，这时，分离at3及混合液，可得到纯度较高的at3。
[0039]
根据本发明的实施例，所述有机溶剂包括卤代甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷；有机溶剂为卤代甲烷，具体为一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、一溴甲烷、二溴甲烷、三溴甲烷、四溴甲烷等类似溶剂时，其与氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等的水相溶剂构成混合液，用混合液对at3粗品进行浆洗，能够使杂质c、残留的at2在混合液体系中富集，不受理论限制，杂质c、残留的at2可能溶解在混合液中，可能与混合液接触后包裹在混合液中，进而通过分离混合液和at3，即可达到对at3纯化的效果。由此，得到经过纯化后的at3纯度可以达到97.5％以上，优选为98.5以上，甚至99％以上，并
且得到经过纯化后的at3中at2残留控制在2％以下，优选为1％以下，甚至0.5％以下，杂质c残留控制在0.6％以下，优选为0.4％以下，甚至0.2％以下。
[0040]
根据本发明的实施例，所述水相溶剂为碱溶液，所述碱溶液ph值控制为9～14，优选地，调节ph的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、缓冲溶液中的任意一种或多种，更优选地，所述缓冲溶液选自碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼酸-氢氧化钠缓冲液；碱溶液为缓冲溶液时，混合液对含有at3的粗品的纯化效果较好，碱溶液为缓冲溶液时，其ph值稳定在一定范围内，在特定的ph范围内，其对at3的粗品中的杂质c、残留的at2的溶解更好，另外，在该ph范围内，浆洗过程中，可以进一步促进at3的粗品中的杂质c、残留的at2在有机溶剂中的溶解或被包裹。由此得到的经过纯化后的at3纯度可以达到99％以上，并且得到经过纯化后的at3中at2残留控制在0.5％及以下，杂质c残留控制在0.2％及以下。
[0041]
根据本发明的实施例，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：2～10：10～21，优选地，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：3～10：12～21。体系中含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液三者互不相溶，根据本发明的实施例，三者的质量比，会影响含有at3的粗品纯化效果，这种影响主要表现在：当有机溶剂量过低、碱溶液量也过低时，会使得at3中杂质c、残留的at2含量偏高，当有机溶剂量过低、碱溶液量过高或有机溶剂量过高、碱溶液量过低时，也会使得at3中杂质c、残留的at2含量偏高，而当有机溶剂量过高、碱溶液量也过高时，其纯化收率会降低很多。控制三者的质量比可以有效提高有机溶剂、碱溶液组成的混合液对at3粗品中杂质c、残留的at2的去除效果，增加物料的利用率。优选地，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：3～10：12～21，由此得到经过纯化后的at3纯度可以达到为98.5以上，甚至99％以上，并且得到经过纯化后的at3中at2残留控制在1％以下，甚至0.5％以下，杂质c残留控制在0.4％以下，甚至0.2％以下。由此最终得到的阿卡他定中杂质f的含量可以控制在0.05％以下。
[0042]
根据本发明的实施例，所述浆洗温度控制为15～45摄氏度，优选为25～45摄氏度，更优选为30摄氏度。温度过高时，at3、at2残留、杂质c在混合液中的溶解度同时升高，纯化收率会显著降低，温度过低时，at2残留、杂质c去除效果不好。
[0043]
根据本发明的实施例，所述浆洗时间控制为0.5～2小时；
[0044]
本发明的有益效果在于：
[0045]
1)通过本发明at3纯化方法，at3杂质c含量可控制在1％以下，0.5％以下，甚至是0.3％以下；at3纯度可控制在95％以上，98.5％以上，甚至是99％以上，纯化收率在90％以上。
[0046]
2)阿卡他定的纯度可控制在99.5％以上，甚至在99.9％以上；
[0047]
3)阿卡他定稳定性好，本发明所得阿卡他定长期放置6个月、12个月，纯度稳定好。
具体实施方式
[0048]
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是，所描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0049]
阿卡他定制品的制备方法
[0050]
在本发明的第一方面，本发明提出了一种阿卡他定的制备方法，根据本发明的实
施例，其由at3经戴斯-马丁试剂氧化得到，所述氧化反应包括：将at3和部分戴斯-马丁试剂进行氧化反应，氧化反应进行一段时间之后，再加入剩余戴斯-马丁试剂；优选地，所述部分戴斯-马丁试剂的重量为戴斯-马丁试剂的总加入量的0.3～0.7倍，
[0051]
其中，所述at3为式(i)所示的化合物：
[0052][0053]
氧化剂戴斯-马丁试剂分批加入。
[0054]
根据本发明的实施例，所述添加剂的质量控制为at3质量的0.005～0.02倍；
[0055]
根据本发明的实施例，所述一段时间为20～40min，优选为20～30min。
[0056]
根据本发明的实施例，反应体系所使用的溶剂包括二氯甲烷、叔丁醇和水，优选地，反应体系所使用的溶剂中，二氯甲烷、叔丁醇、水的体积比为20:10～20:0.1～0.5。由此得到的阿卡他定纯度提升至99.5％以上。
[0057]
根据本发明的实施例，加入剩余戴斯-马丁试剂的同时，加入添加剂。
[0058]
根据本发明的实施例，所述添加剂为edta或其钠盐。具体地，可为edta、edta-二钠、edta-四钠。加入添加剂后，终产物阿卡他定的纯度提升至99.9％及以上。
[0059]
根据本发明的实施例，所述at3的纯度在95％以上；优选地，所述at3的纯度在98.5％以上。
[0060]
根据本发明的实施例，所述at3由对含有at3的粗品进行浆洗，分离获得；所述浆洗处理进一步包括：用混合液对所述含有at3的粗品进行浆洗；所述混合液包括有机溶剂和水相溶剂。
[0061]
根据本发明的实施例，所述有机溶剂包括卤代甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷；
[0062]
根据本发明的实施例，所述水相溶剂为碱溶液，所述碱溶液ph值控制为9～14。
[0063]
根据本发明的实施例，调节ph的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、缓冲溶液中的任意一种或多种。
[0064]
根据本发明的实施例，所述缓冲溶液选自碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼酸-氢氧化钠缓冲液。
[0065]
根据本发明的实施例，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：2～10：10～21，优选地，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：3～10：12～21。
[0066]
根据本发明的实施例，所述浆洗温度控制为15～45摄氏度，优选为15～45摄氏度，优选为25～45摄氏度，更优选为30摄氏度。
[0067]
根据本发明的实施例，所述浆洗时间控制为0.5～2小时。
[0068]
根据本发明的实施例，所述含有at3的粗品中含有杂质，所述杂质包括选自下列的至少之一：
[0069][0069][0070]
阿卡他定中间体at3的纯化方法
[0071]
在本发明的第三方面，本发明提供了一种阿卡他定中间体at3的纯化方法，包括：对含有at3的粗品进行浆洗，分离，获得经过纯化的at3；所述浆洗处理进一步包括：用混合液对所述含有at3的粗品进行浆洗；所述混合液包括有机溶剂和水相溶剂。
[0072]
其中，所述at3为式(i)所示的化合物：
[0073][0074]
根据本发明的实施例，所述有机溶剂包括卤代甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷。
[0075]
根据本发明的实施例，所述水相溶剂为碱溶液，所述碱溶液ph值控制为9～14，优选地，调节ph的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水、缓冲溶液中的任意一种或多种。纯化后的at3纯度可以达到95％以上。
[0076]
根据本发明的实施例，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：2～10：10～21，优选地，含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：3～10：12～21。纯化后的at3纯度可以达到96％以上，杂质c含量可以控制在0.5％以下。
[0077]
根据本发明的实施例，所述浆洗温度控制为15～45摄氏度，优选为25～45摄氏度，更优选为30摄氏度。由此得到纯化后的at3纯度可以达到96.5％以上，杂质c含量可以控制在0.4％以下。
[0078]
根据本发明的实施例，所述浆洗时间控制为0.5～2小时。纯化后的at3纯度可以达到98.5％以上。
[0079]
根据本发明的实施例，所述缓冲溶液选自碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼酸-氢氧化钠缓冲液。由此得到纯化后的at3纯度可以达到99.5％以上，杂质c含量可以控制在0.2％以下。
[0080]
通过对含有at3的粗品进行纯化后，再氧化得到阿卡他定，发明人意外地发现，对at3粗产品进行纯化，得到高纯度的at3，再进行氧化反应得到阿卡他定，不但会提高at3氧化为阿卡他定这一步骤的收率，降低成本，而且会提高终产物阿卡他定的稳定性，使其储存期延长。
[0081]
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪
器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0082]
实施例1
[0083]
由at2制备得到at3，其化学式如下所示：
[0084][0085]
具体操作步骤如下：向2.2kg at2、乙酸(0.55kg)、37％甲醛溶液(6l)、无水乙酸钠1.25kg加入到反应釜中，加热到80～100℃，搅拌18～30小时，，将反应混合物冷却至25～30℃。向反应混合物中加入二氯甲烷(22l)并搅拌30分钟。用20％氢氧化钠将水层的ph调节至8～11。继续搅拌0.5小时，分离有机层，有机层用20％氢氧化钠溶液洗涤两次，用无水硫酸钠搅拌均匀，静置干燥。抽滤，所得滤液在35～45℃下减压浓缩至有固体析出，抽滤，所得滤饼即为含有at3的粗品，含有at3的粗品中，at3纯度为77.98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％。
[0086]
实施例2
[0087]
以下实验组及对比组的总体构思为：对实施例1制备得到的含有at3的粗品进行浆洗处理，以便获得经过纯化的at3。
[0088]
实验组1
[0089]
将实施例1所得的含有at3的粗品(at3含量77.98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％)20g，80g的二氯甲烷，320g的ph为10的碳酸钾水溶液加入1l三口烧瓶中，升温至30℃，搅拌1小时，趁热抽滤，干燥滤饼得到经过纯化的at3，收率为96.1％。经过纯化的at3中，at3含量为98.98％，at2残留0.74％，杂质c含量为0.28％。
[0090]
实验组2
[0091]
将实施例1所得的含有at3的粗品(at3含量77..98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％)20g，60g的二氯甲烷，420g的ph为8的碳酸氢钠水溶液加入1l三口烧瓶中，升温至25℃，搅拌0.5小时，趁热抽滤，干燥滤饼得到经过纯化的at3，收率为96.7％。经过纯化的at3中，at3含量98.88％，at2残留0.79％，杂质c含量为0.33％。
[0092]
实验组3
[0093]
将实施例1所得的含有at3的粗品(at3含量77.98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％)20g，200g的二氯甲烷，240g的ph为14的氢氧化钾水溶液加入1l三口烧瓶中，升温至45℃，搅拌2小时，趁热抽滤，干燥滤饼得到经过纯化的at3，收率为96.3％。at3含量为98.89％，at2残留0.85％，杂质c含量为0.26％。
[0094]
实验组4
[0095]
将实施例1所得的含有at3的粗品(at3含量77.98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％)20g，80g的氯仿，320g的ph为10的碳酸钾水溶液加入1l三口烧瓶中，升温至30℃，搅拌1小时，趁热抽滤，干燥滤饼得到经过纯化的at3，收率为96.1％。经过纯化的at3中，at3含量为98.61％，at2残留0.98％，杂质c含量为0.41％。
[0096]
实验组5
[0097]
将实施例1所得的含有at3的粗品(at3含量77.98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％)20g，80g的二氯甲烷，320g的ph为10的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液加入1l三口烧瓶中，升温至30℃，搅拌1小时，趁热抽滤，干燥滤饼得到经过纯化的at3，收率为96.1％。经过纯化的at3中，at3含量为99.51％，at2残留0.36％，杂质c含量为0.13％。
[0098]
实验组5与实验组1对比，结果显示，当浆洗溶液中，碱溶液为缓冲体系时，纯化后的at3的纯度进一步提升，at2残留减少，杂质c含量得到进一步控制，原因可能为当碱溶液中ph稳定时，杂质更稳定地在浆洗液中富集，由此，浆洗后，at3分离时，at3的纯度更高，at2残留减少，杂质c含量降低。
[0099]
实验组6
[0100]
将实施例1所得的含有at3的粗品(at3含量77.98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％)20g，40g的二氯甲烷，200g的ph为10的碳酸钾水溶液加入1l三口烧瓶中，升温至30℃，搅拌1小时，趁热抽滤，干燥滤饼得到经过纯化的at3，收率为96.6％。经过纯化的at3中，at3含量为95.95％，at2残留3.46％，杂质c含量为0.59％。
[0101]
实验组6与实验组1对比，结果显示，当at3粗品、氯仿、碱溶液的质量比发生变化时，纯化后的at3的纯度有所降低，at2残留增加，杂质c含量增加，原因可能为体系中含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液三者互不相溶，只有其质量比在一定范围内，杂质才可以在浆洗液中达到最大量的富集，at3在浆洗液中溶解量少，当超出一定质量比时，纯化效果降低。
[0102]
实验组7
[0103]
将实施例1所得的含有at3的粗品(at3含量77.98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％)20g，80g的二氯甲烷，320g的ph为10的碳酸钾水溶液加入1l三口烧瓶中，升温至15℃，搅拌1小时，趁热抽滤，干燥滤饼得到经过纯化的at3，收率为96.1％。经过纯化的at3中，at3含量为96.65％，at2残留2.89％，杂质c含量为0.46％。
[0104]
实验组7与实验组1对比，结果显示，温度改变时，纯化后的at3的纯度有所降低，at2残留增加，杂质c含量增加，原因可能为体系中含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液三者互不相溶，温度不同，at3、at2、杂质c在有机溶剂、碱水液中的溶解度也会发生变化，进而影响纯化效果。
[0105]
对比组1
[0106]
将实施例1所得的含有at3的粗品(at3含量77.98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％)20g，80g的乙酸乙酯，320g的ph为10的碳酸钾水溶液加入1l三口烧瓶中，升温至30℃，搅拌1小时，趁热抽滤，干燥滤饼得到经过纯化的at3，收率为95.7％。经过纯化的at3中，at3含量为91.67％，at2残留7.42％，杂质c含量为0.91％。
[0107]
对比组2
[0108]
将实施例1所得的含有at3的粗品(at3含量77.98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％)20g，80g的二氯甲烷，320g的水加入1l三口烧瓶中，升温至30℃，搅拌1小时，趁热抽滤，干燥滤饼得到经过纯化的at3，收率为96.1％。经过纯化的at3中，at3含量为94.46％，at2残留4.56％，杂质c含量为0.98％。
[0109]
对比组1、对比组2与实验组1对比，结果显示，浆洗液种类改变(有机溶剂种类改变、水相溶剂ph值改变)时，纯化后的at3的纯度显著降低，at2残留增加，杂质c含量增加，原
因可能为at3粗品需要用特定的体系浆洗才能达到纯化效果。
[0110]
对比组3
[0111]
将实施例1所得的at3粗品(at3含量77.98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％)20g，80g的二氯甲烷加入1l三口烧瓶中，升温至30℃，搅拌1小时，趁热抽滤，干燥滤饼得到经过纯化的at3，收率为93.4％。经过纯化的at3纯度为83.03％，at2残留15.01％，杂质c含量为1.96％。
[0112]
对比组4
[0113]
将实施例1所得的at3粗品(at3含量77.98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％)20g，320g的ph为10的碳酸钾水溶液加入1l三口烧瓶中，升温至30℃，搅拌1小时，趁热抽滤，干燥滤饼得到经过纯化的at3，收率为94.5％。at3纯度为80.05％，at2残留18.55％，杂质c含量为1.40％。
[0114]
对比组5
[0115]
将实施例1所得的at3粗品(at3含量77.98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％)20g，80g的二氯甲烷加入1l三口烧瓶中，升温至30℃，搅拌1小时，趁热抽滤，干燥滤饼，再将滤饼，320g的ph为10的碳酸钾水溶液加入1l三口烧瓶中，升温至30℃，搅拌1小时，趁热抽滤，干燥滤饼得到经过纯化的at3，收率为89.8％。at3纯度为89.97％，at2残留8.84％，杂质c含量为1.19％。
[0116]
对比组3～5与实验组1对比，结果显示，当以二氯甲烷和碱溶液的混合溶剂对at3粗品进行浆洗时，其纯化效果明显优于用有机溶剂或碱溶液单独浆洗的纯化效果，也优于二氯甲烷浆洗后再碱水浆洗的纯化效果，取得了1 1＞2的意想不到的技术效果。
[0117]
对比组6
[0118]
将实施例1所得的含有at3的粗品(at3含量77.98％，at2残留19.16％，杂质c含量为2.86％)用柱色谱(硅胶；使ch2cl2/ch3oh95∶5)纯化残余物。蒸发所需部分的洗脱液，将残余物从乙腈中结晶，滤出产物并干燥，干燥滤饼得到经过纯化的at3。收率为13.11％，at3纯度97.14％，at2原料残留1.83％，杂质c含量为1.03％。
[0119]
对比组6与实验组对比，结果显示，本发明含有at3的粗品的纯化方法明显优于现有技术方法，其纯化效果更好，收率更高。
[0120]
由实施例2中实验组1～7、对比组1～6结果可知，通过对at3粗品进行浆洗处理，其at3纯度可以达到95％以上。阿卡他定中间体at3的纯化过程中，对含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比进行控制，优选地，当含有at3的粗品、有机溶剂、碱溶液的质量比为1：3～10：12～21、有机溶剂为卤代烷烃、碱溶液的ph值为8～14时，at3粗品中at2残留和杂质c可以更多地富集在有机溶剂和碱溶液组成的混合液中，进而at3和混合液分离时，得到更高纯度的at3。由此得到经过纯化后的at3纯度可以达到为98.5％以上，并且得到经过纯化后的at3中at2残留控制在1％以下，杂质c残留控制在0.5％以下。当碱溶液为缓冲体系时，at3纯度可以进一步提升，可以达到为99％以上，at3中at2残留进一步降低，可以控制在0.6％以下，杂质c残留进一步降低，可以控制在0.2％以下。此外，当以混合溶剂对at3粗品进行浆洗时，其效果明显优于用有机溶剂或碱溶液单独浆洗，优于二氯甲烷浆洗后，碱水浆洗，优于现有技术柱层析技术，并且用本发明方法进行浆洗，其收率在90％以上，显著优于现有技术柱层析的10％～20％。
[0121]
实施例3
[0122]
以下实验组及对比组的总体构思为：对实施例2制备得到的经过纯化的at3经戴斯-马丁试剂氧化得到阿卡他定，其化学反应式如下所示：
[0123][0124]
实验组1
[0125]
将实施例2中实验组1经过纯化的at3 30.9g(0.1mol)、200ml二氯甲烷、100ml叔丁醇、5ml水加入1000三口烧瓶中，于10～20℃搅拌溶解，加入38.2g戴斯-马丁试剂，加完后升温至20～30℃继续搅拌25min，降温至15～20℃，称取25.4g戴斯-马丁试剂加入反应体系，加完后升温至20～30℃继续搅拌20～30min，降温至15～20℃，tlc监测至反应完全，抽滤，滤液用10％硫代硫酸钠溶液100ml洗涤一次，分出有机层，再用饱和5％碳酸氢钠溶液100ml洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，抽滤减压浓缩。所得油状物加入50ml异丙醇搅拌，降温析出固体，抽滤干燥得到类白色固体，即为阿卡他定。所得阿卡他定纯度为99.74％。
[0126]
实验组2
[0127]
将实施例2中实验组1经过纯化的at3 30.9g(0.1mol)、200ml二氯甲烷、200ml叔丁醇、2ml水加入1000三口烧瓶中，于10～20℃搅拌溶解，加入19.1g戴斯-马丁试剂，加完后升温至20～30℃继续搅拌20min，降温至15～20℃，称取44.5g戴斯-马丁试剂加入反应体系，加完后升温至20～30℃继续搅拌20～30min，降温至15～20℃，tlc监测至反应完全，抽滤，滤液用10％硫代硫酸钠溶液100ml洗涤一次，分出有机层，再用饱和5％碳酸氢钠溶液100ml洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，抽滤减压浓缩。所得油状物加入50ml异丙醇搅拌，降温析出固体，抽滤干燥得到类白色固体，即为阿卡他定。所得阿卡他定纯度为99.68％。
[0128]
实验组3
[0129]
将实施例2中实验组1经过纯化的at3 30.9g(0.1mol)、200ml二氯甲烷、150ml叔丁醇、10ml水加入1000三口烧瓶中，于10～20℃搅拌溶解，加入44.5g戴斯-马丁试剂，加完后升温至20～30℃继续搅拌30min，降温至15～20℃，称取19.1g戴斯-马丁试剂加入反应体系，加完后升温至20～30℃继续搅拌20～30min，降温至15～20℃，tlc监测至反应完全，抽滤，滤液用10％硫代硫酸钠溶液100ml洗涤一次，分出有机层，再用饱和5％碳酸氢钠溶液100ml洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，抽滤减压浓缩。所得油状物加入50ml异丙醇搅拌，降温析出固体，抽滤干燥得到类白色固体，即为阿卡他定。所得阿卡他定纯度为99.62％。
[0130]
实验组4
[0131]
将实施例2中实验组1经过纯化的at3 30.9g(0.1mol)、200ml二氯甲烷、200ml叔丁醇、5ml水加入1000三口烧瓶中，于10～20℃搅拌溶解，加入38.2g戴斯-马丁试剂，加完后升温至20～30℃继续搅拌25min，降温至15～20℃，称取25.4g戴斯-马丁试剂、0.31gedta二钠
加入反应体系，加完后升温至20～30℃继续搅拌20～30min，降温至15～20℃，tlc监测至反应完全，抽滤，滤液用10％硫代硫酸钠溶液100ml洗涤一次，分出有机层，再用饱和5％碳酸氢钠溶液100ml洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，抽滤减压浓缩。所得油状物加入50ml异丙醇搅拌，降温析出固体，抽滤干燥得到类白色固体，即为阿卡他定。所得阿卡他定纯度为99.94％。
[0132]
实验组4与实验组1对比可知，当反应体系中加入添加剂edta二钠时，所得阿卡他定纯度提升，达到99.9％以上。
[0133]
对比组1
[0134]
将实施例2中实验组1经过纯化的at3 30.9g(0.1mol)、200ml二氯甲烷、200ml叔丁醇、5ml水加入1000三口烧瓶中，于10～20℃搅拌溶解，加入50.9g戴斯-马丁试剂，加完后升温至20～30℃继续搅拌25min，降温至15～20℃，称取12.7g戴斯-马丁试剂加入反应体系，加完后升温至20～30℃继续搅拌20～30min，降温至15～20℃，tlc监测至反应完全，抽滤，滤液用10％硫代硫酸钠溶液100ml洗涤一次，分出有机层，再用饱和5％碳酸氢钠溶液100ml洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，抽滤减压浓缩。所得油状物加入50ml异丙醇搅拌，降温析出固体，抽滤干燥得到类白色固体，即为阿卡他定。所得阿卡他定纯度为99.28％。
[0135]
对比组1与实验组1对比可知，戴斯-马丁试剂首次加入量变化时，阿卡他定纯度有所降低，其原因可能为，控制氧化剂戴斯-马丁试剂首次加入量可以将氧化反应控制在一定强度范围内，进而可以有助于得到较高纯度的阿卡他定。
[0136]
对比组2
[0137]
将实施例2中实验组1经过纯化的at3 30.9g(0.1mol)、200ml二氯甲烷、100ml叔丁醇、5ml水加入1000三口烧瓶中，于10～20℃搅拌溶解，加入38.2g戴斯-马丁试剂，加完后升温至20～30℃继续搅拌40min，降温至15～20℃，称取25.4g戴斯-马丁试剂加入反应体系，加完后升温至20～30℃继续搅拌20～30min，降温至15～20℃，tlc监测至反应完全，抽滤，滤液用10％硫代硫酸钠溶液100ml洗涤一次，分出有机层，再用饱和5％碳酸氢钠溶液100ml洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，抽滤减压浓缩。所得油状物加入50ml异丙醇搅拌，降温析出固体，抽滤干燥得到类白色固体，即为阿卡他定。所得阿卡他定纯度为99.40％。
[0138]
对比组2与实验组1对比可知，戴斯-马丁试剂首次加入与再次加入之间时间间隔变化时，阿卡他定纯度有所降低，其原因可能为，控制氧化剂戴斯-马丁试剂首次加入与再次加入之间时间间隔可以适当控制氧化反应进程，进而可以有助于得到较高纯度的阿卡他定。
[0139]
对比组3
[0140]
将实施例2种实验组1经过纯化的at3 30.9g(0.1mol)、200ml二氯甲烷、100ml叔丁醇加入1000三口烧瓶中，于10～20℃搅拌溶解，加入38.2g戴斯-马丁试剂，加完后升温至20～30℃继续搅拌25min，降温至15～20℃，称取25.4g戴斯-马丁试剂加入反应体系，加完后升温至20～30℃继续搅拌20～30min，降温至15～20℃，tlc监测至反应完全，抽滤，滤液用10％硫代硫酸钠溶液100ml洗涤一次，分出有机层，再用饱和5％碳酸氢钠溶液100ml洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，抽滤减压浓缩。所得油状物加入50ml异丙醇搅拌，
降温析出固体，抽滤干燥得到类白色固体，即为阿卡他定。所得阿卡他定纯度为99.33％。
[0141]
对比组3与实验组1对比可知，当反应体系溶剂不含有水时，所得阿卡他定纯度降低，其原因可能为，水的加入抑制了某些杂质的生成，提高了产品纯度。
[0142]
对比组4
[0143]
将实施例2种实验组1经过纯化的at3 30.9g(0.1mol)、200ml二氯甲烷、200ml叔丁醇、5ml水加入1000三口烧瓶中，于10～20℃搅拌溶解，加入63.6g戴斯-马丁试剂，加完后升温至20～30℃继续搅拌20～30min，降温至15～20℃，tlc监测至反应完全，抽滤，滤液用10％硫代硫酸钠溶液100ml洗涤一次，分出有机层，再用饱和5％碳酸氢钠溶液100ml洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，抽滤减压浓缩。所得油状物加入50ml异丙醇搅拌，降温析出固体，抽滤干燥得到类白色固体，即为阿卡他定。所得阿卡他定纯度为99.01％。
[0144]
由实施例3实验组1～4及对比组1～4可知，由纯化后的at3氧化为阿卡他定这一步骤，分批加入戴斯-马丁试剂，溶剂为叔丁醇、二氯甲烷、水的混合溶剂、戴斯-马丁试剂首批加入量为总加入量的0.3～0.7倍、戴斯-马丁试剂首次加入与再次加入之间时间间隔为20～30min时，阿卡他定纯度提高到99.5％及以上。当反应体系中加入edta二钠时，其纯度进一步提升，达到99.9％以上。
[0145]
实施例4
[0146]
以下实验组的总体构思为：用实施例2所得的典型的经过纯化的at3(实施例2实验组1、实施例2实验组5、实施例2实验组6、实施例2对比组2、实施例2对比组5)用实施例3优化过的阿卡他定的制备工艺(实施例3实验组4)制备阿卡他定，探索实施例2的制备工艺及经过纯化的at3对阿卡他定的制备工艺及阿卡他定的影响。反应式如实施例3所示。本实施例中，收率＝阿卡他定的实际得量/阿卡他定的理论得量，其中，阿卡他定的理论得量为(at3的质量
×
纯度/at3的摩尔质量)
×
at4的摩尔质量。
[0147]
实验组1
[0148]
如实施例3实验组4。收率为95.1％。
[0149]
实验组2
[0150]
将实施例2中实验组5经过纯化的at3 30.9g(0.1mol)、200ml二氯甲烷、200ml叔丁醇、5ml水加入1000三口烧瓶中，于10～20℃搅拌溶解，加入38.2g戴斯-马丁试剂，加完后升温至20～30℃继续搅拌25min，降温至15～20℃，称取25.4g戴斯-马丁试剂、0.31gedta二钠加入反应体系，加完后升温至20～30℃继续搅拌20～30min，降温至15～20℃，tlc监测至反应完全，抽滤，滤液用10％硫代硫酸钠溶液100ml洗涤一次，分出有机层，再用饱和5％碳酸氢钠溶液100ml洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，抽滤减压浓缩。所得油状物加入50ml异丙醇搅拌，降温析出固体，抽滤干燥得到类白色固体，即为阿卡他定。收率为96.9％。
[0151]
实验组3
[0152]
将实施例2中实验组6经过纯化的at3 30.9g(0.1mol)、200ml二氯甲烷、200ml叔丁醇、5ml水加入1000三口烧瓶中，于10～20℃搅拌溶解，加入38.2g戴斯-马丁试剂，加完后升温至20～30℃继续搅拌25min，降温至15～20℃，称取25.4g戴斯-马丁试剂、0.31gedta二钠加入反应体系，加完后升温至20～30℃继续搅拌20～30min，降温至15～20℃，tlc监测至反应完全，抽滤，滤液用10％硫代硫酸钠溶液100ml洗涤一次，分出有机层，再用饱和5％碳酸
氢钠溶液100ml洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，抽滤减压浓缩。所得油状物加入50ml异丙醇搅拌，降温析出固体，抽滤干燥得到类白色固体，即为阿卡他定。收率为91.3％。
[0153]
对比组1
[0154]
将实施例2中对比组2经过纯化的at3 30.9g(0.1mol)、200ml二氯甲烷、200ml叔丁醇、5ml水加入1000三口烧瓶中，于10～20℃搅拌溶解，加入38.2g戴斯-马丁试剂，加完后升温至20～30℃继续搅拌25min，降温至15～20℃，称取25.4g戴斯-马丁试剂、0.31gedta二钠加入反应体系，加完后升温至20～30℃继续搅拌20～30min，降温至15～20℃，tlc监测至反应完全，抽滤，滤液用10％硫代硫酸钠溶液100ml洗涤一次，分出有机层，再用饱和5％碳酸氢钠溶液100ml洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，抽滤减压浓缩。所得油状物加入50ml异丙醇搅拌，降温析出固体，抽滤干燥得到类白色固体，即为阿卡他定。收率为89.3％。
[0155]
对比组2
[0156]
将实施例2中对比组5经过纯化的at3 30.9g(0.1mol)、200ml二氯甲烷、200ml叔丁醇、5ml水加入1000三口烧瓶中，于10～20℃搅拌溶解，加入38.2g戴斯-马丁试剂，加完后升温至20～30℃继续搅拌25min，降温至15～20℃，称取25.4g戴斯-马丁试剂、0.31gedta二钠加入反应体系，加完后升温至20～30℃继续搅拌20～30min，降温至15～20℃，tlc监测至反应完全，抽滤，滤液用10％硫代硫酸钠溶液100ml洗涤一次，分出有机层，再用饱和5％碳酸氢钠溶液100ml洗涤，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，抽滤减压浓缩。所得油状物加入50ml异丙醇搅拌，降温析出固体，抽滤干燥得到类白色固体，即为阿卡他定。收率为82.6％。
[0157]
将实验组1、2、3、对比组1、2所得到的阿卡他定包装后放置在25℃
±
2℃，相对湿度rh60％
±
10％条件下，分别于0天、6个月、12个月取样检测，经过长期试验杂质及纯度数据如表1所示：
[0158]
表1实验组1、2、3、4、对比例1所得的阿卡他定经过长期试验杂质及纯度数据
[0159]
[0160][0161]
由实施例4可知，at3的纯化步骤一方面会对at3氧化为阿卡他定这一步骤的产率产生一定影响，这可能是因为，当at3纯化不够彻底时，残留的某些杂质会对at3氧化为阿卡他定这一步骤产生负面影响，使产率降低；另一方面，at3的纯化步骤会对阿卡他定的稳定性产生一定影响，这可能是因为，当at3纯化不够彻底时，残留的某些杂质还会影响终产物阿卡他定的质量。当at3的纯度达到95％以上时，终产物阿卡他定原料药长期12个月放置纯度在99.5％以上，可以满足安全用药的要求。对at3粗产品进行纯化，得到高纯度的at3，再进行氧化反应得到阿卡他定，不但会提高at3氧化为阿卡他定这一步骤的收率，降低成本，而且会提高终产物阿卡他定的稳定性，使其储存期延长。
[0162]
本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
[0163]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0164]
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。