孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用该中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及医药化学领域，具体涉及孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法和应用该中间体的方法。


背景技术：

2.孟鲁司特钠，是一种平喘抗炎和抗过敏药，用于哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。其化学名称是1-[[[(1r)-1-[3-[(1e)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，结构式如下：
[0003][0004]
侧链部分1-巯甲基环丙基乙酸或其衍生物是合成孟鲁司特钠的关键中间体。1-巯甲基环丙基乙酸，cas号为162515-68-6，其结构式为
[0005]
以1,1-环丙基二甲醇为起始原料制备1-巯甲基环丙基乙酸是目前现有技术中普遍采用的方法。但是，由于1,1-环丙基二甲醇价格昂贵，因此如何提高原料1,1-环丙基二甲醇的利用率是本领域技术人员研究的重点和难点。
[0006]
譬如在cn105541786a中公开了一种1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其以一种新的中间体6-卤甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷为基础，通过1,1-环丙基二甲醇与2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷在固体酸催化剂的存在下进行缩醛交换反应得6-卤甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷后，再依次制备羟甲基环丙基乙酸甲酯、1-溴甲基环丙基乙酸甲酯、1-氰甲基环丙基乙酸甲酯、1-羟甲基环丙基乙腈、1-溴甲基环丙基乙腈、1-异硫脲甲基环丙基乙腈氢溴酸盐，最终得到目标侧链1-巯基甲基环丙基乙酸。该方法工艺路线较长，且制备过程中需要先闭环再开环，导致生成不必要的副产物，进一步降低了产品收率(52.5％)。
[0007]
在us5523477a中同样公开了一种1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，在该文献中利用亚硫酰氯先将1,1-环丙基二甲醇转化成相应的环状硫酸酯，再开环合成1-巯基甲基环丙基乙酸。但是这种合成路线中，由于环状硫化物开环的产率低，副产物多，分离困难，需要多次萃取和转换，不仅后处理工艺繁琐，而且也使得原料1,1-环丙基二甲醇的利用率很低。
[0008]
尽管在现有技术中存在这样或者那样的一些方法，能够通过1,1-环丙基二甲醇来制备1-巯甲基环丙基乙酸，但是如何简化合成路线，降低合成成本，提高合成收率以及产物纯度，仍然是本领域技术人员研究的重点和难点。


技术实现要素：

[0009]
本发明所要解决的技术问题是目前通过1,1-环丙基二甲醇来制备1-巯甲基环丙基乙酸的技术方案中均存在的合成路线长、生产成本高、收率低等影响孟鲁司特钠中间体大规模生产的问题。
[0010]
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种新的孟鲁司特钠侧链中间体，该中间体具有如下结构：
[0011][0012]
进一步地，本发明还公开了上述孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，其合成路线如下：
[0013][0014]
将化合物vi溶于有机溶剂后，加入socl2形成混合物，将混合物加热至40～80℃反应8-12小时，然后将所得混合物蒸发至干，得到化合物v。
[0015]
优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯中的一种或几种。
[0016]
优选地，所述化合物vi与socl2的摩尔比为1:(3～6)。
[0017]
进一步地，在本发明中还公开了应用该中间体制备孟鲁司特钠侧链的方法，包括以下步骤：
[0018]
第一步，氰基取代，制备得到化合物iv，其合成路线为，
[0019][0020]
第二步，将化合物iv与硫化物反应后，再在碱性条件下水解得到1-巯甲基环丙基乙酸。
[0021]
进一步优选地，所述硫化物为硫脲或硫代乙酸钾，其合成路线分别为：
[0022]
(1)当硫化物为硫脲时：
[0023][0024]
(2)当硫化物为硫代乙酸钾时：
[0025]
[0026]
进一步优选地，所述氰化物为氰化钠或氰化钾。
[0027]
优选地，氰基取代中溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯或四氢呋喃中的一种或几种。
[0028]
优选地，所述化合物v与氰化物的摩尔比为1:(1～2)。
[0029]
进一步优选地，所述化合物iv与硫脲的反应溶剂为丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或几种。
[0030]
进一步优选地，所述化合物iv与硫脲的摩尔比为1:(1～1.5)。
[0031]
进一步优选地，所述化合物iv与硫代乙酸钾的反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或甲苯中的一种或几种。
[0032]
进一步优选地，所述化合物iv与硫代乙酸钾的摩尔比为1:(1～1.5)。
[0033]
进一步优选地，碱水解采用氢氧化钠溶液。
[0034]
进一步优选地，所述化合物iii与氢氧化钠的摩尔比为1:(4～10)。
[0035]
进一步优选地，所述化合物ii与氢氧化钠的摩尔比为1:(5～15)。
[0036]
本发明公开了一种新的孟鲁司特钠侧链中间体，以1,1-环丙烷二甲醇为原料经氯化得到新的中间体化合物，然后再经氰基取代、硫化反应、碱水解得到目标化合物1-巯甲基环丙基乙酸，在该过程中不需要先闭环再开环，整个制备过程工艺简单，且经实验该合成路线收率高，终产物纯度高，后处理简单，而且可以极大提高原料1,1-环丙烷二甲醇的利用率，相较于目前现有技术中的合成技术，生产成本低，符合工业化大规模生产的需要。
具体实施方式
[0037]
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
[0038]
除非有特殊说明，在本发明实施例中所用试剂均为普通市售产品。
[0039]
实施例1化合物v的制备
[0040][0041]
将化合物vi(30.6g，0.3mol)溶于300ml二氯甲烷中。向该混合物中加入socl2(166.6g，1.4mol)。将所得将混合物加热至40～80℃反应8-12小时，然后将所得混合物蒸发至干，得到38.04g化合物v，收率91.2％，纯度99.2％。
[0042]
实施例2化合物iv的制备
[0043][0044]
氮气保护下，将化合物v(27.8g，0.2mol)加入到100ml n,n-二甲基甲酰胺中，然后加入氰化钠(14.7g，0.3mol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物冷却至20～25℃。将100ml水和100ml甲苯加入到反应混合物中，分离各层，水层用100ml甲苯反萃取，合并有机层，浓缩得到24.57g化合物i，收率94.8％，纯度99.5％。
[0045]
实施例3
[0046][0047]
(1)化合物iii的制备
[0048]
向反应瓶中加入化合物iv(25.9g，0.2mol)、硫脲(16g，0.21mol)和100ml丙酮，将混合物搅拌并加热回流10小时。然后将反应混合物冷却至0℃以下，搅拌至少1小时，过滤得到滤饼，将滤饼用2
×
50ml丙酮洗涤。然后在装有滤饼的容器中加入100ml丙酮，浆化5小时。过滤混合物并用2
×
25ml丙酮洗涤，真空干燥后得到40.44g化合物iii，收率98.3％，纯度99.5％。
[0049]
(2)化合物i的制备
[0050]
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物iii(20.6g，0.1mol)，60ml 30％氢氧化钠溶液(含氢氧化钠0.6mol)。将混合物搅拌并加热至回流约14小时。冷却至室温后，将乙酸乙酯加入混合物中，然后将其冷却至5℃左右。将混合物用85％甲酸中和直至ph值在3.5～4.0的范围内。分离有机层，水层进一步用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩，得到粗制品。粗制品用己烷溶解、静置结晶，结晶体真空干燥后，得到13.98g化合物i，收率95.6％，纯度99.4％。
[0051]
实施例4
[0052][0053]
(1)化合物ii的制备
[0054]
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物iv(25.9g，0.2mol)和100ml n,n-二甲基甲酰胺。将反应混合物冷却至约10℃，然后在约2小时的时间内将硫代乙酸钾(27.4g，0.24mol)缓慢加入溶液中。反应混合物升温至25～30℃并搅拌约6～8小时，直到tlc检查反应完成。向反应混合物中加入100ml冰水和100ml甲苯，剧烈搅拌。分层，有机层用旋转蒸发仪浓缩，通过简单蒸馏纯化，得到32.05g化合物ii，收率94.7％，纯度99.4％。
[0055]
(2)化合物i的制备
[0056]
氮气保护下，将化合物ii(16.9g，0.1mol)溶解于50ml甲苯中，加入5mol/l的naoh溶液200ml，该混合物在30℃搅拌10小时，至gc监测原料点消失，然后分出水相。水相加热至90℃反应12小时，再次用gc确认中间体消失，反应终止。降温至室温，体系中加入正庚烷，用5mol/l的硫酸氢钾调节ph至3，分去水层，用少量正庚烷萃取水相一遍，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液浓缩至干，加入20ml正庚烷，降温至0℃，析出白色固体，抽滤得到13.19g化合物i，收率90.2％，纯度99.0％。
[0057]
实施例5化合物v的制备
[0058][0059]
将化合物vi(30.6g，0.3mol)溶于300ml四氢呋喃中。向该混合物中加入socl2(214.1g，1.8mol)。将所得将混合物加热至40～80℃反应8-12小时，然后将所得混合物蒸发至干，得到36.83g化合物v，收率88.3％，纯度99.1％。
[0060]
实施例6化合物iv的制备
[0061][0062]
氮气保护下，将化合物v(27.8g，0.2mol)加入到100ml二甲基亚砜中，然后加入氰化钾(26.05g，0.4mol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物冷却至20～25℃。将100ml水和100ml甲苯加入到反应混合物中，分离各层，水层用100ml甲苯反萃取，合并有机层，浓缩得到23.43g化合物i，收率90.4％，纯度99.2％。
[0063]
实施例7
[0064][0065]
(1)化合物iii的制备
[0066]
向反应瓶中加入化合物iv(25.9g，0.2mol)、硫脲(22.8g，0.3mol)和100ml乙腈，将混合物搅拌并加热回流10小时。然后将反应混合物冷却至0℃以下，搅拌至少1小时，过滤得到滤饼，将滤饼用2
×
50ml丙酮洗涤。然后在装有滤饼的容器中加入100ml丙酮，浆化5小时。过滤混合物并用2
×
25ml丙酮洗涤，真空干燥后得到39.95g化合物iii，收率97.1％，纯度99.2％。
[0067]
(2)化合物i的制备
[0068]
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物iii(20.6g，0.1mol)，100ml 30％氢氧化钠溶液(含氢氧化钠1.0mol)。将混合物搅拌并加热至回流约14小时。冷却至室温后，将乙酸乙酯加入混合物中，然后将其冷却至5℃左右。将混合物用85％甲酸中和直至ph值在3.5～4.0的范围内。分离有机层，水层进一步用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩，得到粗制品。粗制品用己烷溶解、静置结晶，结晶体真空干燥后，得到13.73g化合物i，收率93.9％，纯度99.1％。
[0069]
实施例8
[0070][0071]
(1)化合物ii的制备
[0072]
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物iv(25.9g，0.2mol)和100ml二甲基亚砜。将反应混合物冷却至约10℃，然后在约2小时的时间内将硫代乙酸钾(34.3g，0.3mol)缓慢加入溶液中。反应混合物升温至25～30℃并搅拌约6～8小时，直到tlc检查反应完成。向反应混合物中加入100ml冰水和100ml甲苯，剧烈搅拌。分层，有机层用旋转蒸发仪浓缩，通过简单蒸馏纯化，得到31.41g化合物ii，收率92.8％，纯度99.1％。
[0073]
(2)化合物i的制备
[0074]
氮气保护下，将化合物ii(16.9g，0.1mol)溶解于50ml甲苯中，加入5mol/l的naoh溶液300ml，该混合物在30℃搅拌10小时，至gc监测原料点消失，然后分出水相。水相加热至90℃反应12小时，再次用gc确认中间体消失，反应终止。降温至室温，体系中加入正庚烷，用5mol/l的硫酸氢钾调节ph至3，分去水层，用少量正庚烷萃取水相一遍，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液浓缩至干，加入20ml正庚烷，降温至0℃，析出白色固体，抽滤得到12.78g化合物i，收率87.4％，纯度99.1％。
[0075]
实施例9化合物v的制备
[0076][0077]
将化合物vi(30.6g，0.3mol)溶于300ml甲苯中。向该混合物中加入socl2(107.1g，0.9mol)。将所得将混合物加热至40～80℃反应8-12小时，然后将所得混合物蒸发至干，得到35.91g化合物v，收率86.1％，纯度99.0％。
[0078]
实施例10化合物iv的制备
[0079][0080]
氮气保护下，将化合物v(27.8g，0.2mol)加入到100ml甲苯中，然后加入氰化钠(9.8g，0.2mol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。反应完成后，将所得混合物冷却至20～25℃。将100ml水和100ml甲苯加入到反应混合物中，分离各层，水层用100ml甲苯反萃取，合并有机层，浓缩得到22.96g化合iv，收率88.6％，纯度99.0％。
[0081]
实施例11
[0082][0083]
(1)化合物iii的制备
[0084]
向反应瓶中加入化合物iv(25.9g，0.2mol)、硫脲(15.2g，0.2mol)和100ml二氯甲烷，将混合物搅拌并加热回流10小时。然后将反应混合物冷却至0℃以下，搅拌至少1小时，过滤得到滤饼，将滤饼用2
×
50ml丙酮洗涤。然后在装有滤饼的容器中加入100ml丙酮，浆化5小时。过滤混合物并用2
×
25ml丙酮洗涤，真空干燥后得到39.7g化合物iii，收率96.5％，纯度99.1％。
[0085]
(2)化合物i的制备
[0086]
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物iii(20.6g，0.1mol)，40ml 30％氢氧化钠溶液(含氢氧化钠0.4mol)。将混合物搅拌并加热至回流约14小时。冷却至室温后，将乙酸乙酯加入混合物中，然后将其冷却至5℃左右。将混合物用85％甲酸中和直至ph值在3.5～4.0的范围内。分离有机层，水层进一步用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩，得到粗制品。粗制品用己烷溶解、静置结晶，结晶体真空干燥后，得到13.55g化合物i，收率92.7％，纯度99.2％。
[0087]
实施例12
[0088][0089]
(1)化合物ii的制备
[0090]
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物iv(25.9g，0.2mol)和100ml甲苯。将反应混合物冷却至约10℃，然后在约2小时的时间内将硫代乙酸钾(22.8g，0.2mol)缓慢加入溶液中。反应混合物升温至25～30℃并搅拌约6～8小时，直到tlc检查反应完成。向反应混合物中加入100ml冰水和100ml甲苯，剧烈搅拌。分层，有机层用旋转蒸发仪浓缩，通过简单蒸馏纯化，得到30.6g化合物ii，收率90.4％，纯度99.2％。
[0091]
(2)化合物i的制备
[0092]
氮气保护下，将化合物ii(16.9g，0.1mol)溶解于50ml甲苯中，加入5mol/l的naoh溶液100ml，该混合物在30℃搅拌10小时，至gc监测原料点消失，然后分出水相。水相加热至90℃反应12小时，再次用gc确认中间体消失，反应终止。降温至室温，体系中加入正庚烷，用5mol/l的硫酸氢钾调节ph至3，分去水层，用少量正庚烷萃取水相一遍，合并的有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤，滤液浓缩至干，加入20ml正庚烷，降温至0℃，析出白色固体，抽滤得到12.59g化合物i，收率86.1％，纯度99.0％。
[0093]
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。