一种醋酸加尼瑞克注射液及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，涉及一种醋酸加尼瑞克注射液及制备工艺。


背景技术：

2.加尼瑞克(ganirelix)是一种合成十肽，替代了天然促性腺激素释放激素(gnrh)的第l、2、3、6、8、10位点上的氨基酸，属于gnrh拮抗剂，对天然生成的促性腺激素释放激素(gnrh)具有高的拮抗活性，它可以控制促性腺素释放激素的作用，并控制促性腺激素和性激素的产生和分泌。醋酸加尼瑞克又称促黄体生成素释放素，用于接受辅助生殖技术控制性卵巢刺激方案的妇女，治疗妇女不孕症，可预防过早出现促黄体激素(lh)峰。
3.中国专利cn 02823490.1公开了一种含lhrh拮抗剂的注射液，通过添加有机酸和表面活性剂增加lhrh拮抗剂溶解性，但制剂稳定性较差，25℃放置6个月杂质显著增加。
4.中国专利cn 201880009464.5公开了一种用于促性腺激素释放激素(gnrh)拮抗剂的长效释放的组合物及其制备方法，通过添加热塑性聚合物以及有机溶剂制备成水凝胶、微球体、植入物等剂型，实现了长期释药，但制备工艺复杂，技术要求较高。
5.根据现有技术，醋酸加尼瑞克注射液配液工艺复杂且在常温放置过程中稳定性较差，有关物质增长较多；同时，市售产品中无缓冲体系，制剂ph值易发生波动。


技术实现要素：

6.为解决上述技术问题，根据现有技术中醋酸加尼瑞克注射液配液工艺复杂且在常温放置过程中稳定性较差，有关物质增长较多；同时，市售产品中无缓冲体系，制剂ph值易发生波动。本发明提供了一种稳定的、制备工艺简单的醋酸加尼瑞克注射液，来解决此类问题。
7.本发明提供了一种醋酸加尼瑞克注射液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：称取0.6％～8％重量的渗透压调节剂于40～70％重量的注射用水中溶解，然后加入0.02％～0.05％重量的缓冲剂并溶解得到辅料溶液；称取25％重量的注射用水，用ph调节剂将注射用水ph值调至4.0～5.5，然后加入0.03％～0.08％重量的醋酸加尼瑞克溶解，得到原料药溶液；将原料药溶液和辅料溶液混合后调节ph值至4.0～5.5，即得。
8.优选的，在本发明的技术方案中，所述制备方法包括以下步骤：称取0.9％～5％重量的渗透压调节剂于50～60％重量的注射用水中溶解，然后加入0.03％～0.04％重量的缓冲剂并溶解得到辅料溶液；称取25％重量的注射用水，用ph调节剂将注射用水ph值调至4.5～5.0，然后加入0.05％～0.06％重量的醋酸加尼瑞克溶解，得到原料药溶液；将原料药溶液和辅料溶液混合后调节ph值至4.5～5.0，即得。
9.在本发明的技术方案中，所述ph调节剂选自磷酸、盐酸、醋酸，优选为醋酸。
10.在本发明的技术方案中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖，优选为甘露醇。
11.在本发明的技术方案中，所述缓冲剂选自醋酸铵、醋酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二
钠，优选为醋酸钠。
12.在本发明的技术方案中，所述制备方法的操作步骤在清洁无菌的药品配置操作间中完成。
13.本发明还请求保护通过上述制备方法制备得到的醋酸加尼瑞克注射液。
14.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
15.1、本发明提供了一种醋酸加尼瑞克注射液的制备方法，将醋酸加尼瑞克溶于一定ph值的水溶液中，而后加入辅料溶液中混匀，调节ph至目标值后定重。配制工艺简单易操作，减少了配液步骤和时间，且有效保证了醋酸加尼瑞克注射液的稳定性。
16.2、本发明采用新的制备工艺制备醋酸加尼瑞克注射液，可避免现有技术制备复杂且稳定性差的缺点，提高了产品质量与疗效。
17.3、本发明采用新的制备工艺显著提高了醋酸加尼瑞克注射液制剂的稳定性。通过在酸性条件下溶解原料药，同时在处方中加入缓冲盐体系，使原料药溶解性较好且保证了ph值的稳定，且获得的制剂在稳定性考察期间更稳定，杂质增长和含量降低均优于原研。
具体实施方式
18.为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。通过下述实例将有助于理解本发明，但以下实例仅用于更具体的说明本发明的实施，不用于对本发明技术方案的限定。
19.本发明实施例公开了一种醋酸加尼瑞克注射液的处方及制备工艺。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺处方实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的处方或工艺进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。所述方法包括以下步骤：
20.步骤1：称取处方量400～700g的注射用水，加入6～80g的渗透压调节剂搅拌至完全溶解后，加入0.2～0.5g的缓冲剂，继续搅拌至溶解得辅料溶液；
21.步骤2：称取250g注射用水，用ph调节剂调节ph值至4.0～5.5，加入0.3～0.8g醋酸加尼瑞克溶解，得原料药溶液；
22.步骤3：将原料药溶液和辅料溶液混合后调ph值至4.0～5.5后定重。
23.需要说明的是辅料溶液和原料液溶液的配制顺序可以颠倒。
24.上述所示ph调节剂选自磷酸、盐酸、醋酸等；上述所示渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖等；上述所示缓冲剂选自醋酸铵、醋酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等。
25.为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
26.实施例1：醋酸加尼瑞克注射液的制备按以下比例配制：
27.醋酸加尼瑞克：0.3g
28.氯化钠：9.0g
29.磷酸：调ph值至4.0
30.磷酸氢二钠：0.2g
31.加注射用水至：1000g
32.具体包括以下步骤：
33.步骤1：称取700g注射用水，加入9g氯化钠搅拌至完全溶解后，加入0.2g磷酸氢二钠，继续搅拌至溶解得辅料溶液；
34.步骤2：称取250g注射用水，用磷酸调节ph值至4.0，加入0.3g醋酸加尼瑞克溶解，得原料药溶液；
35.步骤3：原辅料混合，用磷酸调ph值至4.0后定重至1000g。
36.实施例2：醋酸加尼瑞克注射液的制备按以下比例配制：
37.醋酸加尼瑞克：0.4g
38.氯化钠：6.0g
39.醋酸：调ph值至4.5
40.醋酸钠：0.2g
41.加注射用水至：1000g
42.具体包括以下步骤：
43.步骤1：称取650g注射用水，加入6g氯化钠搅拌至完全溶解后，加入0.2g醋酸钠，继续搅拌至溶解得辅料溶液；
44.步骤2：称取250g注射用水，用醋酸调节ph值至4.5，加入0.4g醋酸加尼瑞克溶解，得原料药溶液；
45.步骤3：原辅料混合，用醋酸调ph值至4.5后定重至1000g。
46.实施例3：醋酸加尼瑞克注射液的制备按以下比例配制：
47.醋酸加尼瑞克：0.5g
48.甘露醇：50g
49.醋酸：调ph值至5.0
50.醋酸钠：0.4g
51.加注射用水至：1000g
52.具体包括以下步骤：
53.步骤1：称取600g注射用水，加入50g甘露醇搅拌至完全溶解后，加入0.4g醋酸钠，继续搅拌至溶解得辅料溶液；
54.步骤2：称取250g注射用水，用醋酸调节ph值至5.0，加入0.5g醋酸加尼瑞克溶解，得原料药溶液；
55.步骤3：原辅料混合，用醋酸调ph值至5.0后定重至1000g。
56.实施例4：醋酸加尼瑞克注射液的制备按以下比例配制：
57.醋酸加尼瑞克：0.6g
58.甘露醇：80g
59.醋酸：调ph值至5.5
60.醋酸铵：0.5g
61.加注射用水至：1000g
62.具体包括以下步骤：
63.步骤1：称取700g注射用水，加入80g甘露醇搅拌至完全溶解后，加入0.5g醋酸铵，继续搅拌至溶解得辅料溶液；
64.步骤2：称取250g注射用水，用醋酸调节ph值至5.5，加入0.6g醋酸加尼瑞克溶解，得原料药溶液；
65.步骤3：原辅料混合，用醋酸调ph值至5.5后定重至1000g。
66.实施例5：醋酸加尼瑞克注射液的制备按以下比例配制：
67.醋酸加尼瑞克：0.5g
68.葡萄糖：50g
69.盐酸：调ph值至4.7
70.醋酸钠：0.5g
71.加注射用水至：1000g
72.具体包括以下步骤：
73.步骤1：称取400g注射用水，加入50g葡萄糖搅拌至完全溶解后，加入0.5g醋酸钠，继续搅拌至溶解得辅料溶液；
74.步骤2：称取250g注射用水，用盐酸调节ph值至4.7，加入0.5g醋酸加尼瑞克溶解，得原料药溶液；
75.步骤3：原辅料混合，用盐酸调ph值至4.7后定重至1000g。
76.实施例6：醋酸加尼瑞克注射液的制备按以下比例配制：
77.醋酸加尼瑞克：0.5g
78.甘露醇：60g
79.磷酸：调ph值至5.1
80.磷酸氢二钠：0.5g
81.加注射用水至：1000g
82.具体包括以下步骤：
83.步骤1：称取500g注射用水，加入60g甘露醇搅拌至完全溶解后，加入0.5g磷酸氢二钠，继续搅拌至溶解得辅料溶液；
84.步骤2：称取250g注射用水，用磷酸调节ph值至5.1，加入0.5g醋酸加尼瑞克溶解，得原料药溶液；
85.步骤3：原辅料混合，用磷酸调ph值至5.1后定重至1000g。
86.实施例7：醋酸加尼瑞克注射液的制备按以下比例配制：
87.醋酸加尼瑞克：0.5g
88.甘露醇：50g
89.醋酸：调ph值至4.3
90.醋酸铵：0.3g
91.加注射用水至：1000g
92.具体包括以下步骤：
93.步骤1：称取550g注射用水，加入50g甘露醇搅拌至完全溶解后，加入0.3g醋酸铵，继续搅拌至溶解得辅料溶液；
94.步骤2：称取250g注射用水，用醋酸调节ph值至4.3，加入0.5g醋酸加尼瑞克溶解，得原料药溶液；
95.步骤3：原辅料混合，用醋酸调ph值至4.3后定重至1000g。
96.实施例8：醋酸加尼瑞克注射液的制备按以下比例配制：
97.醋酸加尼瑞克：0.5g
98.甘露醇：50g
99.醋酸：调ph值至5.3
100.醋酸铵：0.4g
101.加注射用水至：1000g
102.具体包括以下步骤：
103.步骤1：称取450g注射用水，加入50g甘露醇搅拌至完全溶解后，加入0.4g醋酸铵，继续搅拌至溶解得辅料溶液；
104.步骤2：称取250g注射用水，用醋酸调节ph值至5.3，加入0.5g醋酸加尼瑞克溶解，得原料药溶液；
105.步骤3：原辅料混合，用醋酸调ph值至5.3后定重至1000g。
106.实施例9:
107.取实施例1～8样品与市售品(商品名：欧加利)，将几种样品分别置于常温25℃及高温40℃条件下，考察制剂中的有关物质、ph和含量变化，来对比几种制剂的稳定性。考察结果如下：
108.表1制剂稳定性试验结果
109.110.[0111][0112]
从表1中的结果可以证明发明人改造后的醋酸加尼瑞克注射液的制备工艺，如实施例3，得到的注射液在长期25℃和加速40℃条件下不溶性微粒、最大单杂、总杂质和含量均优于市售制剂，证明发明产品比市售品(欧加利)有更好的稳定性，制得产品稳定有效。
[0113]
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺处方实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的处方或工艺进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0114]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
[0115]
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。