一种卡前列素的分离方法

1.本发明属于小分子药物合成技术领域，具体涉及一种卡前列素的分离方法。


背景技术：

2.前列腺素(缩写为pg)是一类生物活性物质，对于生殖、心血管、泌尿及神经系统均有生理作用，卡前列素属于前列腺素类化合物，具有软化和扩张宫颈、增加子宫收缩频率和收缩幅度，增强子宫收缩力的作用，其结构式具体如下所示：
[0003][0004]
近年来，针对卡前列素的合成已进行了大量研究，但仍存在产品光学活性不十分令人满意的问题。用于临床治疗的卡前列素具有特定的构型，因此如何有效获取卡前列素的活性异构体，对于后续用药具有重大的意义。
[0005]
申请号为cn201810119119.9的专利申请公开了卡前列素、氨丁三醇卡前列素的合成方法，其中具体公开了在15位的酮羰基与格氏试剂反应时引入烷基硅保护基、并在反应完成后脱除烷基硅保护基来制备卡前列素的方法，以实现减少异构体、产物容易分离的技术效果，但由于其引入的烷基硅保护基存在一定的空间位阻、会导致后续反应不易进行，使得其收率和纯度仍有较大的提升空间，并且存在反应步骤繁杂、路线冗长的问题。
[0006]
申请号为cn201911054580.1的专利申请公开了一种分离卡前列素异构体的方法，其中具体公开了将卡前列素中间体化合物(如下所示)中的手性羟基使用拆分试剂右旋樟脑-10-磺酰氯进行拆分，提前分离异构体，然后经过水解、维蒂希反应得到卡前列素单一构型的方法：
[0007][0008]
但该方法由于提前分离了15位的异构体，因此存在后续反应中15位羟基构型转变的可能性，其稳定性不能得到有效保障。因此并不适合大规模生产。
[0009]
综上所述，亟需一种能高收率、高纯度地分离卡前列素粗品得到卡前列素的方法。


技术实现要素：

[0010]
本发明针对现有技术中卡前列素粗品分离的方法中收率及产品纯度不够令人满
意的问题，提出了新的分离方法，将卡前列素粗品与手性胺化合物反应后进行拆分、纯化以获得卡前列素，能够以极佳的收率和纯度分离得到卡前列素，能够有效降低生产成本、利于大规模生产。
[0011]
本发明为了实现上述技术目的，提供如下技术方案：一种卡前列素的分离方法，具体步骤如下：
[0012]
卡前列素粗品在溶剂中与手性胺化合物反应并经拆分、纯化后得到卡前列素纯品。
[0013]
进一步地，所述手性胺化合物为芳基取代的具有手性胺结构的化合物。
[0014]
进一步地，所述手性胺化合物为芳基取及羟基取代的具有手性胺结构化合物。
[0015]
进一步地，所述手性胺化合物为(1r,2s)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇。
[0016]
进一步地，所述拆分具体为重结晶。
[0017]
再进一步地，所述重结晶为加热至30-50℃后降至室温、静置1-48小时。
[0018]
进一步地，所述纯化具体包括酸化、萃取及析晶。
[0019]
进一步地，所述酸化为使用质量分数低于20％的盐酸水溶液调节ph至3-5。
[0020]
再进一步地，调节ph至3-4。
[0021]
进一步地，所述萃取为使用非质子溶剂萃取酸化后得到的溶液、将有机相合并。
[0022]
进一步地，所述析晶为将萃取后得到的产物溶于溶剂中加热至30-60℃后降至0-15℃、静置1-48小时。
[0023]
进一步地，所述溶剂为碳原子数为1-4的醇与碳原子数为1-6的醚的混合物。
[0024]
进一步地，所述碳原子数为1-4的醇包括甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；
[0025]
再进一步地，为乙醇或异丙醇；
[0026]
进一步地，所述碳原子数为1-6的醚为乙醚、丙醚或甲基叔丁基醚；
[0027]
再进一步地，为甲基叔丁基醚。
[0028]
再进一步地，所述碳原子数为1-4的醇与碳原子数为1-6的醚的混合物的体积比为1-5:5-20。
[0029]
由于采用了以上技术，本发明与现有技术相比，其显著优点为：
[0030]
1)能显著改善由卡前列素粗品制备卡前列素的收率和纯度，并且对药物纯度及活性无不良影响，并能实现试剂的回收利用、降低对环境的影响；
[0031]
2)通过使用手性胺化合物与卡前列素粗品成盐、拆分并进行后处理，实现了高收率、高纯度地分离卡前列素，具有试剂成本低、性价比极高的优点。
具体实施方式
[0032]
为了使本发明的技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体的实施例对本发明进行进一步详细说明，但并不因此而限定本发明的范围。
[0033]
实施例1
[0034]
1)卡前列素粗品与手性胺反应：
[0035][0036]
室温下在四口瓶中加入200ml乙醇和800ml甲基叔丁基醚，加入如式iii所示的卡前列素粗品36.85g，室温下搅拌均匀，滴加(1r,2s)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇10.66g并加热至35℃，保温反应10分钟后降至室温，静置12小时，将析出的固体过滤并使用100ml乙醇和甲基叔丁基醚(体积比为1:4)的混合物淋洗后干燥，得固态的式ii化合物29.09g，高效液相色谱(hplc)检测纯度为99.5％。
[0037]
2)卡前列素纯品的制备：
[0038][0039]
向四口瓶内加入上步得到的式ii化合物和200ml纯水，再加入稀盐酸调节ph至3-4，室温下搅拌20分钟，使用乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),有机相合并后用饱和食盐水洗涤，减压脱溶后将产物加入200ml乙醇和甲基叔丁基醚(体积比为1:4)的混合物中边搅拌边加热至30℃，维持30分钟后降至10℃，静置12小时，过滤得到固体，洗涤、干燥后得到如式i所示的卡前列素纯品18.41g，hplc检测纯度99.3％，ee值：100％。
[0040]
实施例2
[0041]
1)卡前列素粗品与手性胺反应：
[0042][0043]
室温下在四口瓶中加入200ml甲醇和800ml甲基叔丁基醚，加入如式iii所示的卡前列素粗品36.85g，室温下搅拌均匀，滴加(1r,2s)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇10.66g并加热至35℃，保温反应10分钟后降至室温，静置12小时，将析出的固体过滤并使用100ml甲醇和甲基叔丁基醚(体积比为1:4)的混合物淋洗后干燥，得固态的式ii化合物28.76g，高效液相色谱(hplc)检测纯度为98.9％。
[0044]
2)卡前列素纯品的制备：
[0045][0046]
向四口瓶内加入上步得到的式ii化合物和200ml纯水，再加入稀盐酸调节ph至3-4，室温下搅拌20分钟，使用乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),有机相合并后用饱和食盐水洗涤，减压脱溶后将产物加入200ml甲醇和甲基叔丁基醚(体积比为1:4)的混合物中边搅拌边加热至30℃，维持30分钟后降至10℃，静置12小时，过滤得到固体，洗涤、干燥后得到如式i所示的卡前列素纯品18.02g，hplc检测纯度98.8％，ee值：99.97％。
[0047]
实施例3
[0048]
1)卡前列素粗品与手性胺反应：
[0049][0050]
室温下在四口瓶中加入200ml异丙醇和800ml甲基叔丁基醚，加入如式iii所示的卡前列素粗品36.85g，室温下搅拌均匀，滴加(1r,2s)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇10.66g并加热至35℃，保温反应10分钟后降至室温，静置12小时，将析出的固体过滤并使用100ml异丙醇和甲基叔丁基醚(体积比为1:4)的混合物淋洗后干燥，得固态的式ii化合物29.09g，高效液相色谱(hplc)检测纯度为99.8％。
[0051]
2)卡前列素纯品的制备：
[0052][0053]
向四口瓶内加入上步得到的式ii化合物和200ml纯水，再加入稀盐酸调节ph至3-4，室温下搅拌20分钟，使用乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),有机相合并后用饱和食盐水洗涤，减压脱溶后将产物加入200ml异丙醇和甲基叔丁基醚(体积比为1:4)的混合物中边搅拌边加热至30℃，维持30分钟后降至15℃，静置10小时，过滤得到固体，洗涤、干燥后得到如式i所示的卡前列素纯品18.42g，hplc检测纯度99.7％，ee值：100％。
[0054]
实施例4
[0055]
1)卡前列素粗品与手性胺反应：
[0056][0057]
室温下在四口瓶中加入200ml异丙醇和800ml乙醚，加入如式iii所示的卡前列素粗品36.85g，室温下搅拌均匀，滴加(1r,2s)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇10.66g并加热至35℃，保温反应10分钟后降至室温，静置12小时，将析出的固体过滤并使用100ml异丙醇和乙醚(体积比为1:4)的混合物淋洗后干燥，得固态的式ii化合物28.32g，高效液相色谱(hplc)检测纯度为0.981％。
[0058]
2)卡前列素纯品的制备：
[0059][0060]
向四口瓶内加入上步得到的式ii化合物和200ml纯水，再加入稀盐酸调节ph至3-4，室温下搅拌20分钟，使用乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),有机相合并后用饱和食盐水洗涤，减压脱溶后将产物加入200ml异丙醇和乙醚(体积比为1:4)的混合物中边搅拌边加热至30℃，维持30分钟后降至15℃，静置10小时，过滤得到固体，洗涤、干燥后得到如式i所示的卡前列素纯品17.56g，hplc检测纯度97.7％，ee值：98.3％。
[0061]
上述实施例仅为本发明较佳的具体实施方案，不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围之内，根据本发明的技术方案及其发明构思进行等同替换或改进，都涵盖在本发明的保护范围之内。