一种异喹啉类化合物的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，涉及预防或治疗阿尔茨海默病、帕金森等相关疾病药物的合成，具体涉及一种异喹啉类化合物的制备方法。


背景技术：

2.公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
3.目前，有研究已经表明异喹啉类化合物等具有治疗帕金森病以及阿尔海默病的作用。但是对于异喹啉类化合物的化学合成方法仍未被公开。尤其是适于工业化大规模生产的制备方法没有相关报道。


技术实现要素：

4.为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种异喹啉类化合物的制备方法，能够实现对异喹啉类化合物的大规模工业化生产。
5.为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
6.一方面，一种异喹啉类化合物的制备方法，包括以化合物ii作为原料按照如下反应路线制备化合物vi(即异喹啉类化合物)的过程：
[0007][0008]
其中，r为氨基保护基，化合物ii通过buchwald-hartwig偶联反应制备化合物iii。
[0009]
异喹啉类化合物的主环为异喹啉，其2位n对1、3位c的电子云分布影响较小，因而1、3位的取代胺化反应难以进行，当异喹啉的其他c位被其他元素替换时，例如异喹啉的4位c被n替换形成喹唑啉，使得主环结构中的电子云产生较大变化，此时1、3位的取代胺化反应更容易进行。在异喹啉类化合物的电子云分布导致1、3位的取代胺化反应难以进行的前提下，6、7位连接甲氧基，更加不利于异喹啉1、3位的胺取代。研究表明，1位c连接伯胺基时，在继续进行3位胺化取代，容易使得导致1位上的伯胺基被消耗掉。为了防止伯胺基被消耗，本发明采用氨基保护基r对氨基进行保护，即以化合物ii进行反应。
[0010]
理论上，化合物ii与n-甲基-n'-四氢呋喃甲酰基丙二胺直接反应，操作更为简单。但是，n-甲基-n'-四氢呋喃甲酰基丙二胺成本较高。其次，n-甲基-n'-四氢呋喃甲酰基丙二
胺为油状物，提纯较为困难，杂质较多，容易增加副反应，从而导致收率过低。因而本发明采用n-甲基-3-胺基丙腈作为原料，避免工业化生产采用n-甲基-n'-四氢呋喃甲酰基丙二胺导致投料成本高及杂质过多的问题。另外，本发明通过buchwald-hartwig偶联反应解决了3位c的氯难以胺化取代问题，再经过还原、酰胺化以及脱保护获得目标产物异喹啉类化合物。
[0011]
另一方面，一种异喹啉类化合物的制备方法，包括以化合物ii作为原料按照如下反应路线制备化合物vi的过程：
[0012][0013]
其中，r为氨基保护基，x为卤素、羟基，化合物ii通过buchwald-hartwig偶联反应制备化合物vii。
[0014]
为解决工业化生产采用n-甲基-n'-四氢呋喃甲酰基丙二胺导致投料成本高及杂质过多导致副反应过多的问题，本发明采用甲胺盐酸盐，投料成本更低，纯度更高，副反应大大减少。同时通过buchwald-hartwig偶联反应解决了3位c的氯难以胺化取代问题，再经过取代反应以及脱保护获得目标产物异喹啉类化合物。
[0015]
本发明的技术方案已经表明，采用现有制备方法难以获得该化合物，因此本发明第三方面，一种异喹啉类化合物，所述异喹啉类化合物是由上述制备方法获得化合物vi。
[0016]
本发明的有益效果为：
[0017]
本发明通过上述制备方法避免直接采用n-甲基-n'-四氢呋喃甲酰基丙二胺对异喹啉的3位进行胺化反应，从而避免工业化生产中存在的收率过低、成本较高等问题。经过实验表明，采用本发明的制备方法能够实现工业化大规模生产异喹啉类化合物的目的，制备获得的异喹啉类化合物产率更高、纯度高。
附图说明
[0018]
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
[0019]
图1为本发明实施例25采用化合物vi在特定脑区注射6-ohda的帕金森症模型的大鼠的贴壁站立过程中的测试结果图。
[0020]
图2为本发明实施例25采用化合物vi在特定脑区注射6-ohda的帕金森症模型的大鼠的运动过程中的测试结果图。
[0021]
图3为本发明实施例26采用化合物vi在腹腔注射mptp的帕金森症模型的小鼠的抓
力和神经系统平衡能力的测试结果图。
[0022]
图4为本发明实施例26采用化合物vi在在腹腔注射mptp的帕金森症模型的小鼠的多巴胺神经元存活数量结果图。
具体实施方式
[0023]
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0024]
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0025]
鉴于异喹啉类化合物在放大生产中存在的收率低的问题，本发明提出了一种异喹啉类化合物的制备方法。
[0026]
本发明的一种典型实施方式，提供了一种异喹啉类化合物的制备方法，包括以化合物ii作为原料按照如下反应路线制备化合物vi(即异喹啉类化合物)的过程：
[0027][0028]
其中，r为氨基保护基，化合物ii通过buchwald-hartwig偶联反应制备化合物iii。所述氨基保护基为氨基的保护基团，例如苄基、取代苄基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基、取代三苯甲基、叔丁氧基羰基等。所述取代苄基是烷氧基、卤素、烷基、烷基等取代的苄基。所述取代二苯甲基是烷氧基、卤素、烷基、烷基等取代的二苯甲基。所述取代三苯甲基是烷氧基、卤素、烷基、烷基等取代的三苯甲基。
[0029]
该实施方式的一些实施例中，还包括化合物i按照如下反应路线制备化合物ii的过程，
[0030][0031]
本发明利用r-nh2进行反应能够解决由于异喹啉的电子云分布以及6、7位的甲氧基导致反应温度过高而且需要微波加热的问题。
[0032]
在一种或多种实施例中，氨基保护基为烷氧基或烷基取代的苄基。该方案能够保
证化合物ii的收率更高，氨基保护基优选为2-甲基苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基。
[0033]
在一种或多种实施例中，化合物i制备化合物ii过程中，反应温度为100～160℃，优选100～130℃。
[0034]
在一种或多种实施例中，化合物i制备化合物ii过程中的溶剂为n-甲基吡咯烷酮(nmp)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和二甲基亚砜(dmso)中的一种或几种。
[0035]
在一种或多种实施例中，化合物i制备化合物ii过程中，化合物i与r-nh2的摩尔比为1:2～5，优选为1:2.5～4。
[0036]
本发明所述buchwald-hartwig偶联反应是钯催化下胺与芳卤形成胺的n-芳基化产物的交叉偶联反应。
[0037]
研究表明，buchwald-hartwig偶联反应中，催化剂的选择影响产品收率，在一种或多种实施例中，催化剂为pd(oac)2(醋酸钯)、pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、pd(dba)2(双二亚苄基丙酮钯)、pdcl2(cod)((1,5-环辛二烯)氯化钯)、[pd(allyl)cl]2(氯化烯丙基钯(ii)二聚物)、pdcl2·
(ch3cn)2(双(乙腈)二氯化钯)、pd(acac)2(双乙酰丙酮钯)、pd(pph3)2cl2(1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯)、pdcl2[p(o-tol)3](反-二氯双(三-o-甲苯膦)钯)中的一种或几种。
[0038]
buchwald-hartwig偶联反应中，不仅需要添加催化剂还需要添加碱，在一种或多种实施例中，buchwald-hartwig偶联反应中的碱为叔丁醇钠、碳酸铯、叔丁醇钾、碳酸钾、磷酸钾、双三甲基硅基胺基锂、dbu(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)或mtbd(7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯)。
[0039]
buchwald-hartwig偶联反应中还需要添加配体与催化剂进行配合使用，在一种或多种实施例中，buchwald-hartwig偶联反应中的配体为xphos(2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯)、brettphos(2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)、t-bubrettphos(2-(二叔丁基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'三-1-丙基-1,1'-双苯基)、me4t-buxphos(2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯)、bippyphos(5-二叔丁基膦-1',3',5'-三苯基-1'h-[1,4']二吡唑)、mordalphos、ipr
·
hcl(1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑翁)、p(t-bu)3·
hbf4(四氟硼酸三叔丁基膦)、pcy3(三环己基膦)、n-bup(ad)2、pph3(三苯基膦)、p(o-tolyl)3(三(邻甲基苯基)磷)、ruphos(2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯)、dpephos(双(2-二苯基膦)苯醚)、dppf(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)、cypft-bu、dppp(1,3-双(二苯基膦)丙烷)、johnphos(2-(二叔丁基膦)联苯)、cyjohnphos(2-(二环己基膦基)联苯)、p(t-bu)3(三叔丁基膦基)、davephos(2-双环己基膦-2'-(n,n-二甲基氨基)联苯)、sphos(2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯)、binap(联萘二苯膦)、xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)、t-buxphos(2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)中一种或多种。
[0040]
在一种或多种实施例中，buchwald-hartwig偶联反应中的溶剂为甲苯，1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和二甲基亚砜(dmso)中的一种或多种。当采用四氢呋喃等低沸点溶剂时，反应体系需要密封，而且需要微波加热，当采用上述溶剂时，仅需要常规加热即可。
[0041]
在一种或多种实施例中，buchwald-hartwig偶联反应中的温度为90～130℃，优选
100℃。
[0042]
在一种或多种实施例中，buchwald-hartwig偶联反应中，化合物ii和n-甲基-3-胺基丙腈摩尔比为1:1～5，优选1:1.5～3。
[0043]
在一种或多种实施例中，buchwald-hartwig偶联反应中，化合物ii和催化剂的摩尔比为1:0.0.05～0.5，优选1:0.05～0.2。
[0044]
在一种或多种实施例中，buchwald-hartwig偶联反应中，化合物ii和配体的摩尔比为1:0.1～1.1，优选1:0.1～0.4。
[0045]
在一种或多种实施例中，buchwald-hartwig偶联反应中，化合物ii和碱的摩尔比为1:1～4，优选1:2。
[0046]
在一种或多种实施例中，化合物ii和反应溶剂质量/体积比为1:5～100kg/l，优先选1:10～20kg/l；
[0047]
该实施方式的一些实施例中，化合物iii与氢气或水合肼在催化剂的作用下加热至60～80℃进行反应获得化合物iv。
[0048]
在一种或多种实施例中，化合物iii制备化合物iv的过程中，催化剂为雷尼镍催化剂(raney ni)、二氧化铂、铑催化剂或镍催化剂，优选雷尼镍催化剂(raney ni)。
[0049]
在一种或多种实施例中，化合物iii制备化合物iv的过程中，化合物iii与反应溶剂的质量/体积比为1:5～1:100kg/l，优先选1:10～1:20kg/l。
[0050]
在一种或多种实施例中，化合物iii与氢气制备化合物iv的过程中，反应溶剂为液氨乙醇溶液、液氨甲醇溶液或甲醇氢氧化钠溶液。
[0051]
该实施方式的一些实施例中，化合物iv制备化合物v的过程为：将化合物iv、2-四氢呋喃甲酸和碱混合均匀后，滴加1-丙基磷酸环酐(t3p)后进行反应。
[0052]
在一种或多种实施例中，化合物iv制备化合物v的过程中，碱为三乙胺、二异丙基乙胺(dipea)、吡啶、n,n-二甲氨基吡啶、哌啶、2,6-二甲基哌啶或dbu(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)。
[0053]
在一种或多种实施例中，化合物iv制备化合物v的过程中，化合物iv与2-四氢呋喃甲酸的比例为1:1～3；优选1:1.1～2。
[0054]
在一种或多种实施例中，化合物iv制备化合物v的过程中，化合物iv与t3p的比例为1:1～3；优选1:1.5。
[0055]
在一种或多种实施例中，化合物iv制备化合物v的过程中，化合物iv与三乙胺的比例为1:1～6；优选1:3。
[0056]
该实施方式的一些实施例中，化合物iv制备化合物v的过程为：将化合物iv、2-四氢呋喃甲酸和羰基二咪唑，加热至40～45℃进行反应，获得。
[0057]
在一种或多种实施例中，化合物iv制备化合物v的过程中，化合物iv与羰基二咪唑的比例为1:1～3；优选1:1.5。
[0058]
该实施方式的一些实施例中，化合物iv制备化合物v的过程为：将化合物iv和氯源进行酰氯化反应，然后降低温度至0～10℃，加入2-四氢呋喃甲酸、和碱在0～30℃进行反应，获得；所述氯源为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷。
[0059]
所述碱与上述碱选择相同。
[0060]
该实施方式的一些实施例中，化合物iv制备化合物v的过程为：将特戊酰氯、氯甲
酸乙酯、醋酸酐、氯甲酸异丁酯或boc酸酐与2-四氢呋喃甲酸在0～10℃混合均匀，然后加入碱和化合物iv在0～30℃进行反应，获得。
[0061]
以特戊酰氯为例，化合物iv与特戊酰氯的摩尔比为1:1～2；优选1:1.2。
[0062]
该实施方式的一些实施例中，化合物iv制备化合物v的过程为：将2-四氢呋喃甲酸、缩合剂以及化合物iv在0～30℃进行反应获得；所述缩合剂为hbtu、hatu、hctu、tbtu、tptu、hobt/dcc、hobt/edcl、hobt/dicl。
[0063]
在一种或多种实施例中，化合物iv与缩合剂的摩尔比为1:1～3；优选1:1.5。
[0064]
该实施方式的一些实施例中，化合物iv制备化合物v的过程为：将2-四氢呋喃甲酸、硼酸以及化合物iv混合后，加热回流进行反应，获得。
[0065]
在一种或多种实施例中，化合物iv与硼酸的摩尔比为硼酸的比例为1:0.05-0.4；优选1:0.1～0.2。
[0066]
该实施方式的一些实施例中，化合物v脱去氨基保护基获得化合物vi的过程为：将化合物v在反应溶剂中进行反应，然后采用饱和nahco3溶液调节ph至7～8，获得；所述反应溶剂为三氟乙酸、三乙基硅氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂、甲磺酸/二氯甲烷的混合溶剂或三乙基硅氢/三氟乙酸混合溶剂。
[0067]
本发明的另一种实施方式，提供了一种异喹啉类化合物的制备方法，包括以化合物ii作为原料按照如下反应路线制备化合物vi的过程：
[0068][0069]
其中，r为氨基保护基，x为卤素、羟基，化合物ii通过buchwald-hartwig偶联反应制备化合物vii。
[0070]
化合物i制备化合物ii的过程如前述所述。
[0071]
化合物ii与甲胺盐酸盐进行buchwald-hartwig偶联反应的条件和化合物ii与n-甲基-3-胺基丙腈进行buchwald-hartwig偶联反应的条件相同。
[0072]
该实施方式的一些实施例中，包括2-四氢呋喃甲酸与3-取代丙胺作为原料按照如下反应式制备n-3-取代丙基-2-四氢呋喃甲酰胺的过程：
[0073][0074]
其中，x如前所述。
[0075]
在一种或多种实施例中，2-四氢呋喃甲酸、3-取代丙胺与碱在0～25℃进行反应，
然后滴加1-丙基磷酸环酐，继续反应获得。所述碱优选为三乙胺或二异丙基乙胺(dipea)。
[0076]
该实施方式的一些实施例中，化合物vii、n-3-取代丙基-2-四氢呋喃甲酰胺、碘化钠和碱，在惰性气氛下，加热至90～100℃反应获得化合物v。
[0077]
所述碱如前所述。
[0078]
在一种或多种实施例中，反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、甲苯或1,4-二氧六环。避免溶剂沸点过低，达不到反应温度。
[0079]
在一种或多种实施例中，化合物vii与碱的摩尔比1:1.1～4，优选1:2。
[0080]
在一种或多种实施例中，化合物vii和碘化钠的摩尔比为1:0.1～1，优选1:0.2～0.5。
[0081]
在一种或多种实施例中，化合物vii和n-3-氯丙基-2-四氢呋喃甲酰胺的摩尔比优选摩尔比为1:1～4，优选1:1.5～2.0。
[0082]
化合物v脱去氨基保护基的过程如前所述。
[0083]
本发明的第三种实施方式，提供了一种异喹啉类化合物，所述异喹啉类化合物是由上述制备方法获得化合物vi。
[0084]
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
[0085]
实施例1：化合物ii的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0086][0087]
向100l反应釜中加入化合物i(5.0kg)和n-甲基吡咯烷酮(25l)，搅拌溶解，加入对甲氧基苄胺(7.95kg)，升温至120℃，反应4小时后，反应完全，后处理加入水(80l)淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次(30l
×
3)，合并有机相，用饱和食盐水(50l)洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂后用乙酸乙酯和正庚烷纯化得到5.8kg产物化合物ii，收率83.4％。
[0088]
得到化合物ii 1
h nmr解析结果如下：
[0089]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ8.08-7.88(m,1h),7.64(s,1h),7.32(d,j＝8.8hz,2h),7.14(s,1h),6.93-6.80(m,3h),4.62(d,j＝6.0hz,2h),3.87(d,j＝3.6hz,6h),3.79-3.61(m,3h)。
[0090]
lc-ms(c
19h19
cln2o3)：359.1[m h]

。
[0091]
纯度：98.22％(230nm，hplc)
[0092]
实施例2：化合物ii的合成(r＝2-甲基苄基)
[0093][0094]
向反应瓶中加入化合物i(1g)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，搅拌溶解，加入2-甲基苄胺(1.88g)，升温至120℃，反应4小时，点tlc板监控反应(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，反应
完全，后处理加入水(30ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次(20ml
×
3)，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂后用柱层析(sio2)分离，得到1.01g产物化合物ii，收率76.0％。
[0095]
lc-ms(c
19h19
cln2o2)：343.0[m h]

。
[0096]
实施例3：化合物ii的合成(r＝3,4-二甲氧基苄基)
[0097][0098]
向反应瓶中加入化合物i(1g)和n-甲基吡咯烷酮(10ml)，搅拌溶解，加入3,4-二甲氧基苄胺(2.58g)，升温至120℃，反应4小时，点tlc板监控反应(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，反应完全，后处理加入水(50ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次(30ml
×
3)，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂后用柱层析(sio2)分离，得到1.29g产物化合物ii，收率85.5％。
[0099]
lc-ms(c
20h21
cln2o4)：389.1[m h]

。
[0100]
实施例4：化合物ii的合成(r＝2,4-二甲氧基苄基)
[0101][0102]
向反应瓶中加入化合物i(1g)和n-甲基吡咯烷酮(10ml)，搅拌溶解，加入2,4-二甲氧基苄胺(2.58g)，升温至120℃，反应4小时，点tlc板监控反应(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，反应完全，后处理加入水(50ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次(30ml
×
3)，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂后用柱层析(sio2)分离，得到1.35g产物化合物ii，收率89.6％。
[0103]
lc-ms(c
20h21
cln2o4)：389.1[m h]

。
[0104]
实施例5：化合物ш的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0105][0106]
在100l反应釜中加入甲苯(60l)、化合物ii(5.7kg)、n-甲基-3-胺基丙腈(2.7kg)、叔丁醇钠(2.85kg)、pd2(dba)3(2.91kg)、ruphos(2.96kg)，体系在n2保护下加热至100℃反应3小时，反应结束后，后处理降温至20-30℃，直接过滤，加入水(60l)和乙酸乙酯(50l)到滤液中，收集有机相，加入柠檬酸溶液，将体系ph值调为3-4，分液，取水相，有机相用水萃取两次(30l
×
2)，合并水相，用乙酸乙酯(30l)洗一次，向水相中加入碳酸钠溶液和乙酸乙酯(50l)，将体系ph值调为7-8，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次(30l
×
2)，合并有
机相，用真空旋蒸，旋蒸溶剂后用正庚烷和乙酸乙酯重结晶，得到4.4kg产物化合物ш，收率68.1％。
[0107]
纯度：94.78％(220nm hplc)
[0108]
lc-ms(c
23h26
n4o3)：407.3[m h]

。
[0109]
对比例1：化合物ш的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0110][0111]
在反应瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺(1ml)、化合物ii(0.05g)、n-甲基-3-胺基丙腈(0.05g)、体系在n2保护下加热至140℃反应3小时，点tlc板，显示大多数原料未反应。
[0112]
对比例2：化合物ш的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0113][0114]
在反应瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺(1ml)、化合物ii(0.05g)、n-甲基-3-胺基丙腈(0.05g)、加入diea(0.04g)体系在n2保护下加热至120℃反应12小时，点tlc板，显示大多数原料未反应。
[0115]
实施例6、化合物ш的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0116][0117]
在反应瓶中加入1,4-二氧六环(15ml)、化合物ii(1g)、n-甲基-3-胺基丙腈(0.35g)、碳酸铯(0.5g)、pd(oac)2(0.12g)、xphos(0.54g)，体系在n2保护下加热至100℃反应3小时，反应结束后，后处理直接过滤，滤液用真空旋蒸，旋蒸溶剂后用柱层析(sio2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.81g产物化合物ш，收率71.5％。
[0118]
实施例7、化合物ш的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0119][0120]
在反应瓶中加入dmf(15ml)、化合物ii(1g)、n-甲基-3-胺基丙腈(0.70g)、叔丁醇钾(0.94g)、pd(pph3)2cl2(0.39g)、xantphos(0.64g)，体系在n2保护下加热至100℃反应3小时，反应结束后，后处理直接过滤，滤液用真空旋蒸，旋蒸溶剂后用柱层析(sio2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.83g产物化合物ш，收率73.2％。
[0121]
实施例8：化合物iv的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0122][0123]
在200l加压釜中加入液氨乙醇溶液(100l)、化合物iii(4.4kg)、雷尼镍催化剂(raney ni)、氮气置换后，通入氢气，加压反应，在70℃下反应。反应结束后，滤除催化剂，浓缩溶剂，浓缩完毕后得到产物。产物直接做下一步反应。
[0124]
实施例9：化合物iv的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0125][0126]
在加压釜中加入甲醇(10ml)、化合物iii(1g)、pd/c(10％)、氮气置换后，通入氢气，加压反应，在室温下反应。反应结束后，滤除催化剂，浓缩溶剂，浓缩完毕后得到产物。产物直接做下一步反应。
[0127]
实施例10：化合物v的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0128][0129]
在100l反应釜中，加入化合物iv(4kg)、2-四氢呋喃甲酸(1.25kg)、三乙胺(3.0kg)、乙酸乙酯(40l)，搅拌混合，保持反应温度在25℃以下，搅拌下滴加1-丙基磷酸环酐(t3p，6.7kg，50％乙酸乙酯溶液)，滴加完毕，在40-50℃下搅拌4小时；反应结束后，将体系加入到水(80l)中搅拌，用乙酸乙酯(20l)萃取3次，合并有机相，减压蒸除溶剂，旋蒸溶剂后加入正庚烷和乙酸乙酯重结晶，得到3.8kg产物化合物v，黄色油状物，收率82.3％。
[0130]
纯度：96.50％(220nm，hplc)。
[0131]
当r＝甲氧基苄胺时的1h nmr解析如下：
[0132]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ7.92-7.78(m,1h),7.41-7.34(m,1h),7.03(d,j＝8.8hz,2h),6.94-6.77(m,3h),4.46-4.25(m,1h),4.18-4.07(m,2h),4.04-4.00(m,1h),4.06-4.00(m,1h),3.98(s,2h),3.93-3.89(m,4h),3.83(s,2h),3.76-3.66(m,2h),3.41-3.22(m,3h),3.02-2.87(m,3h),2.00-1.97(m,1h),1.99-1.73(m,10h)。
[0133]
lc-ms(c
28h36
n4o5)：509.1[m h]

，531.1[m na]

。
[0134]
实施例11：化合物v的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0135][0136]
在三口瓶中，加入四氢呋喃(10ml)，2-四氢呋喃甲酸(0.31g)、羰基二咪唑(0.59g)、化合物iv(1g)在40-45℃下搅拌至少3小时，反应结束后，将体系降温至20-30℃，
加入到水中搅拌，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，旋蒸溶剂后加入用柱层析(sio2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.75g产物化合物v，收率60.5％。
[0137]
实施例12：化合物v的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0138][0139]
在三口瓶中，加入二氯甲烷(10ml)，加入2-四氢呋喃甲酸(0.31g)，加入氯化亚砜(0.40ml)，搅拌30分钟后，降温至0-10℃，加入三乙胺(0.30g)，以及化合物iv(1g)，然后体系在0-30℃下搅拌至少1小时。反应结束后，加入到水中搅拌，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，旋蒸溶剂后加入用柱层析(sio2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.85g产物化合物v，收率68.6％。
[0140]
实施例13：化合物v的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0141][0142]
在三口瓶中，加入二氯甲烷(10ml)，降温至0-10℃，加入2-四氢呋喃甲酸(0.31g)，加入特戊酰氯(0.35g)，加入三乙胺(0.30g)，搅拌30分钟后，以及化合物iv(1g)，然后体系在0-30℃下搅拌至少1小时。反应结束后，加入到水中搅拌，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，旋蒸溶剂后加入用柱层析(sio2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.88g产物化合物v，收率71.0％。
[0143]
实施例14：化合物v的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0144][0145]
在三口瓶中，加入二氯甲烷(10ml)，加入2-四氢呋喃甲酸(0.31g)，加入hbtu(1.39ml)，加入三乙胺(0.50g)，搅拌30分钟后，以及化合物iv(1g)，然后体系在0-30℃下搅拌至少1小时。反应结束后，加入到水中搅拌，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，旋蒸溶剂后加入用柱层析(sio2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.93g产物化合物v，收率75.1％。
[0146]
实施例15：化合物v的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0147][0148]
在三口瓶中，加入甲苯(10ml)，加入2-四氢呋喃甲酸(0.31g)，硼酸(0.02g)，以及化合物iv(1g)，然后体系在回流温度下搅拌至少4小时。反应结束后，加入到水中搅拌，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，旋蒸溶剂后加入用柱层析(sio2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.90g产物化合物v，收率72.6％。
[0149]
实施例16：化合物vii合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0150][0151]
在100l反应釜中加入1,4-二氧六环(55l)、化合物ii(5.5kg)、甲胺盐酸盐(2.0kg)、碳酸铯(20kg)、pd(oac)2(330g)、brettphos(1.65kg)，体系在n2保护下加热至110℃至少反应3小时，反应结束后，后处理降温至20-30℃，直接过滤，加入水(60l)和乙酸乙酯(50l)到滤液中，收集有机相，加入柠檬酸溶液，将体系ph值调为3-4，分液，取水相，有机相用水萃取两次(30l
×
2)，合并水相，用乙酸乙酯(30l)洗一次，向水相中加入碳酸钠溶液和乙酸乙酯(50l)，将体系ph值调为7-8，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次(30l
×
2)，合并有机相，用真空旋蒸，旋蒸溶剂后用正庚烷和乙酸乙酯纯化，得到3.4kg产物化合物vii，收率62.7％。
[0152]
纯度：95.70％(220nm，hplc)
[0153]
lc-ms(c
20h23
n3o3)：354.1[m h]

，366.1[m na]

。
[0154]
实施例17、化合物vii的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0155][0156]
在反应瓶中加入甲苯(dmf)(10ml)、化合物ii(1g)、甲胺盐酸盐(0.47g)、磷酸钾(2.37g)、pd2(dba)3(0.26g)、ruphos(0.26g)，体系在n2保护下加热至100℃至少反应3小时，反应结束后，后处理直接过滤，滤液用真空旋蒸，旋蒸溶剂后用柱层析(sio2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.71g产物化合物vii，收率72.0％。
[0157]
实施例18、化合物vii的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0158][0159]
在反应瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(10ml)、化合物ii(1g)、甲胺盐酸盐
(0.56g)、叔丁醇钾(1.25g)、pd(pph3)2cl2(0.20g)、xphos(0.27g)，体系在n2保护下加热至100℃至少反应3小时，反应结束后，后处理直接过滤，滤液用真空旋蒸，旋蒸溶剂后用柱层析(sio2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.70g产物化合物vii，收率71.1％。
[0160]
实施例19：n-3-氯丙基-2-四氢呋喃甲酰胺的制备
[0161][0162]
在三口瓶中，加入化合物2-四氢呋喃甲酸(3kg)、3-氯丙胺(2.54kg)、三乙胺(7.8g)、乙酸乙酯(30l)，搅拌混合，保持反应温度在25℃以下，搅拌下滴加1-丙基磷酸环酐(t3p，12.3kg，50％乙酸乙酯溶液)，滴加完毕，在40-50℃下搅拌4小时。反应结束后，将体系加入到水中(50l)搅拌，用乙酸乙酯(10l)萃取3次，合并有机相，减压蒸除溶剂，浓缩完毕后得3.56kg的n-3-氯丙基-2-四氢呋喃甲酰胺。收率：68.5％。
[0163]
lc-ms(c8h
14
clno2)：192.0(100％)[m h]

，193.9(33％)[m 2 h]

。
[0164]
实施例20：n-3-溴丙基-2-四氢呋喃甲酰胺的制备
[0165][0166]
在三口瓶中，加入化合物2-四氢呋喃甲酸(2g)、3-溴丙胺(2.49g)、三乙胺(5.22g)、n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，搅拌混合，保持反应温度在25℃以下，搅拌下滴加1-丙基磷酸环酐(t3p，8.21g，50％乙酸乙酯溶液)，滴加完毕，在5-25℃下搅拌4小时。反应结束后，将体系加入到水中搅拌，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂得2.8g的n-3-溴丙基-2-四氢呋喃甲酰胺。收率：68.8％。
[0167]
lc-ms(c8h
14
brno2)：235.9(100％)[m h]

，237.9(100％)[m 2 h]

。
[0168]
实施例21：化合物v的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0169][0170]
在100l反应釜中加入n,n-二甲基甲酰胺(35l)、化合物vii(3.3kg)、n-3-氯丙基-2-四氢呋喃甲酰胺(2.7kg)、碘化钠(330g)、无水碳酸钾(2.6kg)，体系在n2保护下加热至90～100℃反应3小时，反应完全，后处理直接过滤，滤液加入水(60l)稀释、用乙酸乙酯(20l)萃取3次，合并有机相、用真空旋蒸，旋蒸溶剂后用正庚烷和乙酸乙酯纯化，得到2.5kg产物化合物v，收率52.7％。
[0171]
当r＝对甲氧基苄基时的1h nmr解析如下：
[0172]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ7.92-7.78(m,1h),7.41-7.34(m,1h),7.03(d,j＝8.8hz,2h),6.94-6.77(m,3h),4.46-4.25(m,1h),4.18-4.07(m,2h),4.04-4.00(m,1h),4.06-4.00(m,1h),3.98(s,2h),3.93-3.89(m,4h),3.83(s,2h),3.76-3.66(m,2h),3.41-3.22(m,3h),
3.02-2.87(m,3h),2.00-1.97(m,1h),1.99-1.73(m,10h)。
[0173]
lc-ms(c
28h36
n4o5)：509.1[m h]

，531.1[m na]

。
[0174]
纯度：96.15％(220nm，hplc)。
[0175]
实施例22：化合物v的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0176][0177]
在反应瓶中加入二甲基亚砜(10ml)、化合物vii(1g)、n-3-溴丙基-2-四氢呋喃甲酰胺(1.0g)、碘化钠(0.13g)、碳酸铯(1.84g)，体系在n2保护下加热至90～100℃反应3小时，tlc板监控反应完全，后处理直接过滤，滤液加入水稀释、用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相、用真空旋蒸，旋蒸溶剂后加入用柱层析(sio2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.96g产物化合物v，收率66.7％。
[0178]
实施例23：化合物v的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0179][0180]
在反应瓶中加入甲苯(15ml)、化合物vii(1g)、n-3-溴丙基-2-四氢呋喃甲酰胺(1.33g)、碘化钠(0.21g)、叔丁醇钾(0.63g)，体系在n2保护下加热至90～100℃反应3小时，tlc板监控反应完全，后处理直接过滤，滤液加入水稀释、用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相、用真空旋蒸，旋蒸溶剂后加入用柱层析(sio2)分离，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，浓缩洗脱剂后得到0.94g产物化合物v，收率65.3％。
[0181]
实施例24：n-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-异喹啉基)甲基氨基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺的合成(实施例中r＝对甲氧基苄基)
[0182][0183]
体系在n2保护下，在50l反应釜中加入二氯甲烷(20l)和化合物v(3.5kg)，控温20℃以下加入三氟乙酸(7l)，在20℃以下反应2小时，反应完全，向反应体系中加入饱和nahco3溶液将ph调整为7-8，分液，取有机相，用二氯甲烷(5l)萃取3次，合并有机相，用真空旋蒸，旋蒸溶剂后用乙酸乙酯和正庚烷重结晶，得到1.62kg产物化合物vi，收率60.6％。
[0184]
纯度：99.44％(250nm，hplc)。
[0185]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ8.48(br s,1h),6.85(s,1h),6.79(s,1h),5.98(s,1h),5.38(s,2h),4.49(dd,j＝5.6,8.4hz,1h),4.16-4.04(m,1h),4.01-3.93(m,6h),3.92-3.86(m,1h),3.58-3.50(m,1h),3.45-3.32(m,1h),3.04(tdd,j＝4.4,9.2,13.6hz,1h),2.92(s,3h),2.34-2.18(m,2h),1.98-1.86(m,2h),1.78(tdd,j＝4.8,9.6,14.4hz,1h)
[0186]
lc-ms(c
20h28
n4o4)：389.1[m h]

。
[0187]
实施例25：化合物vi在大鼠6-ohda帕金森症模型中的效果
[0188]
大鼠特定脑区注射6-ohda的帕金森症模型，右侧纹状体脑区注射6-ohda 2-3周
后，给药治疗两周。使用圆筒实验，研究动物在贴壁站立过程中肢体不对称使用的情况，如图1所示。大鼠6-ohda处理后，大鼠使用患侧前肢的比例降低，体现为前肢不对称指数＝(使用健侧-使用患侧)/(使用健侧 使用患侧 使用双侧)
×
100％增加，化合物vi(式vi化合物)处理后，前肢不对称指数显著降低。
[0189]
还使用疲劳转棒仪对大鼠的运动功能进行评价，6-ohda处理后，大鼠在疲劳转棒仪上维持的时间显著降低，给化合物vi处理后，该能力显著改善，如图2所示。
[0190]
实施例26：化合物vi在小鼠mptp的帕金森症模型中的效果
[0191]
小鼠腹腔注射mptp的帕金森症模型，腹腔注射20mg/kg的mptp七天后，使用转轮实验(rotarod test)进行研究。这个实验可定量测量小鼠抓力和神经系统平衡能力。mptp处理后，小鼠的该项能力显著降低，但化合物vi处理后，如图3所示，该能力显著改善。每组检测了10只小鼠。
[0192]
在黑质致密带(snpc)用多巴胺抗体染色，结果见图4。与正常小鼠比较，mptp处理后的多巴胺神经元数量明显减少；而经口给予化合物vi处理的小鼠(mptp处理小鼠 化合物vi)多巴胺神经元数量明显增多，说明给予化合物vi的mptp处理小鼠比未给予化合物vi的mptp处理小鼠在多巴胺神经元存活率方面存在显著差异(p《0.01)。
[0193]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。