接枝聚合物及其用途的制作方法

接枝聚合物及其用途
1.优先权要求
2.本技术要求2019年9月20日提交的题为“接枝聚合物及其用途”并通过引用以其整体并入本文的美国临时专利申请序列号62/903,206的优先权。


背景技术：

3.本发明总体上涉及一种接枝聚合物及其用途。
4.非常期望隐形眼镜对于佩戴者尽可能舒适。隐形眼镜的制造商不断努力来提高镜片的舒适度。然而，许多佩戴隐形眼镜的人仍然会在一整天内，并且特别是在一天快结束时感到干燥或眼睛刺激。在任何时间点，未充分润湿的镜片将导致镜片佩戴者明显不适。虽然可以根据需要使用润湿液滴来减轻这种不适，但如果一开始就没有出现这种不适，那肯定是期望的。
5.糖胺聚糖(gag)是一组由重复二糖单元构成的多糖。由于高极性和亲水性，它们可以在人体和动物体的许多系统中找到。例如，gag出现在细胞的表面上和动物有机体(诸如皮肤、软骨和肺)的细胞外基质中。
6.gag各自具有包含重复的基础二糖结构的化学结构，该重复的基础二糖结构由糖醛酸和己糖胺组成并且任选地被不同程度地硫酸化。gag主要根据构成它们的二糖分为三组：第一组由硫酸软骨素或硫酸皮肤素组成的化合物，第二组由硫酸乙酰肝素或肝素组成的化合物，以及第三组透明质酸化合物。例如，由硫酸软骨素或硫酸皮肤素构成的化合物由二糖：糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)(β1
→
3)n-乙酰半乳糖胺组成，由硫酸乙酰肝素或肝素构成的化合物由二糖：糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)(β1
→
4)n-乙酰葡糖胺组成，且透明质酸由二糖：葡萄糖醛酸(β1
→
3)n-乙酰葡糖胺组成。此外，由于与通过硫酸化的修饰相结合，结构高度多样化。
7.这些gag被称为重要的生物材料，其具有源自特征性粘弹性的物理化学特性和由与各种功能性蛋白质相互作用介导的生物特性，这取决于分子大小和硫酸化模式。
8.将期望提供改进的gag，其可以使生物医学装置诸如隐形眼镜对佩戴者尽可能舒适并表现出合适的物理和化学性质，例如，润滑性和润湿性。


技术实现要素：

9.根据一个示例性实施例，提供了一种接枝的糖胺聚糖聚合物，其包括具有聚合物主链和一个或多个侧链的糖胺聚糖，该侧链包括接枝到聚合物主链上的含聚亚烷基二醇的残基。
10.根据第二示例性实施例，提供了一种交联的聚合物网络，其包括一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和一种或多种交联剂的反应产物，该聚合物包括具有聚合物主链和一个或多个侧链的糖胺聚糖，该侧链包括接枝到聚合物主链上的含聚亚烷基二醇的残基。
11.根据第三示例性实施例，提供了一种交联的聚合物网络，其包括一种或多种具有包括一个或多个反应性官能团的聚合物主链的糖胺聚糖，一种或多种包括聚亚烷基二醇链
和至少一个反应性端基或其盐的聚合物和一种或多种交联剂的反应产物。
12.根据第四示例性实施例，提供了一种在其表面上具有涂层的生物医学装置，该涂层包括一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物，该聚合物包括具有聚合物主链和一个或多个包括接枝到聚合物主链上的含聚亚烷基二醇的残基的侧链的糖胺聚糖。
13.根据第五示例性实施例，提供了一种用于储存眼用装置的包装系统，其包括密封容器，该容器含有浸入包括一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物的水性包装溶液中的一个或多个未使用的眼用装置，该聚合物包括具有聚合物主链和一个或多个包括接枝到聚合物主链上的含聚亚烷基二醇的残基的侧链的糖胺聚糖，其中该水性包装溶液具有至少约200mosm/kg的渗透压浓度，约6至约9的ph并且是蒸汽灭菌的。
14.根据第六示例性实施例，提供了一种制备包括可储存、无菌眼用装置的包装的方法，该方法包括：(a)将眼用装置浸入包括一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物的水性包装溶液中，该聚合物包括具有聚合物主链和一个或多个包括接枝到聚合物主链上的含聚亚烷基二醇的残基的侧链的糖胺聚糖，其中该水性包装溶液具有至少约200mosm/kg的渗透压浓度和约6至约9范围内的ph；(b)以防止装置被微生物污染的方式包装水性包装溶液和眼用装置；和(c)对包装溶液和眼用装置进行蒸汽消毒。
15.根据第七示例性实施例，提供了一种水性眼用组合物，其包括一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物，该聚合物包括具有聚合物主链和一个或多个侧链的糖胺聚糖，该侧链包括接枝到聚合物主链上的含聚亚烷基二醇的残基，其中该水性眼用组合物具有在约200mosmol/kg至约500mosmol/kg范围内的渗透压浓度。
16.根据第八示例性实施例，提供了一种用于促进伤口愈合的凝胶组合物，其中该凝胶组合物包括一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物，该聚合物包括具有聚合物主链和一个或多个包括接枝到聚合物主链上的含聚亚烷基二醇的残基的侧链的糖胺聚糖。
17.根据第九示例性实施例，提供了一种伤口敷料，其包括凝胶组合物，该凝胶组合物包括一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物，该聚合物包括具有聚合物主链和一个或多个包括接枝到聚合物主链上的含聚亚烷基二醇的残基的侧链的糖胺聚糖。
18.本文示例性实施例中描述的接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络有利地表现出合适的物理和化学性质，例如透氧性、润滑性、粘膜粘附性和润湿性，以用于通过将含聚亚烷基二醇的残基接枝到糖胺聚糖的聚合物主链中的反应性官能团上来延长与身体的接触。接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络被认为有利地表现出较少的酶促、氧化和热降解，并且因此具有更高的稳定性、更长的保质期和所需构象的刚性。此外，接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络被进一步认为有利地表现出抗生物污损、抗蛋白质沉积和抗微生物活性以用于延长与身体的接触。
19.本文的示例性实施例中描述的接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络可以有利地为生物医学装置诸如隐形眼镜的表面提供改进的润滑性。例如，使用接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络改善润滑性的益处包含例如最小化隐形眼镜与其各自包装泡罩之间的相互作用，镜片表面对加工和处理条件更加坚固，和在插入受试者的眼睛后提高舒适度，以及减少沉积(例如，蛋白质、脂质等)并且因此潜在地减少隐形眼镜佩戴者在镜片表面上的生物膜形成。
20.此外，本文示例性实施例中描述的接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网
络有利地为生物医学装置诸如隐形眼镜的表面提供改进的润湿性。据信，使用本发明的接枝的糖胺聚糖聚合物具有改善的润湿性的益处包含例如延迟装置的水层的蒸发(这是由于其在眼表面上的类似涂层的效果和保湿性能)，并且因此潜在地缓解干眼症状。
21.此外，本文示例性实施例中描述的接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络有利地提供与一种或多种舒适剂组合时改进的包装溶液的稳定性以及增加的保质期。
具体实施方式
22.本文所述的示例性实施例涉及接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络，其可用于例如处理旨在与身体组织或流体直接接触的生物医学装置的表面，包装系统中用于储存眼用装置的包装溶液，水性眼用组合物，凝胶组合物和伤口敷料。通常，接枝的糖胺聚糖聚合物包括具有聚合物主链和一个或多个侧链的糖胺聚糖(gag)，该侧链包括接枝到聚合物主链上的含聚亚烷基二醇的残基。gag是一种具有许多交替亚基的分子。通常，gag由式a-b-a-b-a-b表示，其中a是糖醛酸，并且b是可以被或可以不被o-或n-硫酸化的氨基糖，其中a和b单元在差向异构含量或硫酸化方面可以是异质的。可以使用任何含有糖醛酸的天然或合成聚合物。其他gag以不同的糖被硫酸化。存在许多不同类型的具有通常理解的结构的gag，诸如例如硫酸软骨素(例如，4-和6-硫酸软骨素)、乙酰肝素、硫酸肝素、肝素原(heparosan)、皮肤素、硫酸皮肤素、透明质酸或其盐(例如透明质酸钠或透明质酸钾)、硫酸角质素和其他二糖诸如蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、甘露二糖和壳二糖。糖胺聚糖可以购自sigma和许多其他生化供应商诸如htl biotechnology(法国)。在一个示例性实施例中，gag是透明质酸。在一个实施例中，gag是硫酸软骨素。
23.gag将在聚合物主链中具有反应性官能团以用于接枝包括聚亚烷基二醇衍生物的含聚亚烷基二醇的残基。聚合物主链中合适的反应性官能团包含含羧酸酯的基团、含羟基基团、氢化硅基团、含硫基团诸如硫醇和其他包括可聚合官能团诸如烯丙基、乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺等的基团。此外，gag的糖环可以打开以形成醛以用于进一步的官能化。本文使用的gag可以具有在约10,000至约3,000,000道尔顿(da)范围内的重均分子量，其中下限为约10,000、约20,000、约30,000、约40,000、约50,000、约60,000、约70,000、约80,000、约90,000或约100,000，并且上限为约200,000、约300,000、约400,000、约500,000、约600,000、约700,000、约800,000、约900,000、约1,000,000或约高达2,800,000da，其中任何下限都可以与任何上限组合。
24.透明质酸是一种熟知的天然存在的水溶性生物可降解聚合物，其由两种交替连接的糖(d-葡萄糖醛酸和n-乙酰葡萄糖胺)组成，通过交替的β-(1,4)和β-(1,3)糖苷键连接。透明质酸是一种非硫酸化的gag。该聚合物是亲水性的并且在相对低的溶质浓度的水溶液中具有高粘性。它通常以钠盐透明质酸钠的形式天然存在。制备可商购的透明质烷及其盐的方法是熟知的。透明质烷可以购自seikagaku company、clear solutions biotech,inc.、pharmacia inc.、sigma inc.和许多其他供应商htl biotechnology、contipro and bloomage biotechnology corporation。透明质酸具有由下式表示的结构的重复单元：
[0025][0026]
因此，透明质酸中的重复单元可以如下：
[0027][0028]
通常，透明质酸或其盐可以具有约2至约1,500,000个二糖单元。在一个实施例中，透明质酸或其盐可以具有在约10,000至约3,000,000道尔顿(da)范围内的重均分子量，其中下限为约10,000、约20,000、约30,000、约40,000、约50,000、约60,000、约70,000、约80,000、约90,000或约100,000，并且上限为约200,000、约300,000、约400,000、约500,000、约600,000、约700,000、约800,000、约900,000、约1,000,000或约高达2,800,000da，其中任何下限都可以与任何上限组合。
[0029]
硫酸软骨素是一种线性硫酸化多糖，其由通过glca-β(1,3)-galnac-β(1,4)糖苷键按顺序排列的重复β-d-葡萄糖醛酸(glca)和n-乙酰基-β-d-半乳糖胺(galnac)单元构成。在一个实施例中，硫酸软骨素具有一个或多个由下式表示的结构的重复单元：
[0030][0031]
在一个示例性实施例中，硫酸软骨素具有由下式表示的结构的重复单元：
[0032][0033]
通常，硫酸软骨素可以具有约2至约1,500,000个重复单元。在一个实施例中，硫酸软骨素可以具有在约10,000da至约3,000,000da范围内的重均分子量，其中下限为约5,000、10,000、约20,000、约30,000、约40,000、约50,000、约60,000、约70,000、约80,000、约90,000或约100,000，并且上限为约200,000、约300,000、约400,000、约500,000、约600,
000、约700,000、约800,000、约900,000、约1,000,000或约3,000,000da，其中任何下限可以与任何上限组合，或者任何上限可以与任何上限组合。
[0034]
在一个示例性实施例中，硫酸皮肤素具有由下式表示的结构的重复单元：
[0035][0036]
通常，硫酸皮肤素可以具有约2至约1,500,000个重复单元。在一个实施例中，硫酸软骨素可以具有在约10,000da至约3,000,000da范围内的重均分子量，其中下限为约5,000、10,000、约20,000、约30,000、约40,000、约50,000、约60,000、约70,000、约80,000、约90,000或约100,000，并且上限为约200,000、约300,000、约400,000、约500,000、约600,000、约700,000、约800,000、约900,000、约1,000,000或约3,000,000da，其中任何下限可以与任何上限组合，或者任何上限可以与任何上限组合。
[0037]
在一个示例性实施例中，肝素和硫酸肝素具有由下式表示的结构的重复单元：
[0038][0039]
通常，肝素和硫酸肝素可以具有约2至约1,500,000个重复单元。在一个实施例中，硫酸软骨素可以具有在约10,000da至约3,000,000da范围内的重均分子量，其中下限为约5,000、10,000、约20,000、约30,000、约40,000、约50,000、约60,000、约70,000、约80,000、约90,000或约100,000，并且上限为约200,000、约300,000、约400,000、约500,000、约600,000、约700,000、约800,000、约900,000、约1,000,000或约3,000,000da，其中任何下限可以与任何上限组合，或者任何上限可以与任何上限组合。
[0040]
在一个示例性实施例中，硫酸角质素具有由下式表示的结构的重复单元：
[0041][0042]
通常，硫酸角质素可以具有约2至约1,500,000个重复单元。在一个实施例中，硫酸角质素可以具有在约10,000da至约3,000,000da范围内的重均分子量，其中下限为约5,000、10,000、约20,000、约30,000、约40,000、约50,000、约60,000、约70,000、约80,000、约90,000或约100,000，并且上限为约200,000、约300,000、约400,000、约500,000、约600,000、约700,000、约800,000、约900,000、约1,000,000或约3,000,000，其中任何下限可以与
任何上限组合，或者任何上限可以与任何上限组合。
[0043]
接枝到gag聚合物主链中反应性官能团上的含聚亚烷基二醇的残基衍生自包括聚亚烷基二醇链和至少一个反应性端基或其盐(例如hcl)的聚合物。聚亚烷基二醇链的范围可以是2至10,000个亚基或2至5000个亚基。在一个实施例中，聚亚烷基二醇链包括以下结构：-((ch2)
a-o)
b-，其中“a”为2至6或2至4且“b”为2至10,000或2至5000。在一个示例性实施例中，聚亚烷基二醇是聚乙二醇链诸如(例如-(ch2ch2o)
b-)(即peg)、聚丙二醇链(例如-(ch2ch2ch2o)
b-)、聚丁二醇链(例如，-(ch2ch2ch2ch2o)
b-)、环氧乙烷-环氧丙烷链和环氧乙烷-环氧丁烷链中的一种或多种。
[0044]
至少一个反应性端基包含能够接枝到gag聚合物主链中的反应性官能团上的反应性官能团。合适的反应性官能团包含例如卤素、氨基团、醛基团、羧酸基团、醇基团、硫醇基团、酰肼基团、缩水甘油基基团等。这些基团通过连接基“x”连接到聚合化合物上。反应性官能团的示例包括-x-pdms-nh2，其中pdms是数分子量在约100至约150,000da范围内的聚二甲基硅氧烷、-x-oh、-x-nh2、-x-sh和-x-c(o)-r'，其中r'是氢或由1-20个碳原子构成的有机烃基部分，诸如低级烷基(例如甲基、乙基、丙基等)或苄基。
[0045]
用于将反应性官能端基连接至聚合物的合适的连接基团“x”包含例如以下中的任何一种：-c(o)-、-n-c(o)-nh-ch
2-、-n-c(o)-nh-ch
2-ch
2-、-ch
2-、-ch
2-ch
2-、-ch
2-ch
2-ch
2-、-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-、-ch
2-o-ch
2-、-ch
2-o-ch
2-ch
2-、-ch
2-ch
2-ch
2-o-ch
2-、-c(o)-nh-ch
2-、-c(o)-nh-ch
2-ch
2-、-ch
2-c(o)-nh-ch
2-、-ch
2-ch
2-c(o)-nh-、-c(o)-nh-ch
2-ch
2-ch
2-、-ch
2-c(o)-nh-ch
2-ch
2-、-ch
2-ch
2-c(o)-nh-ch
2-、-c(o)-nh-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-、-ch
2-c(o)-nh-ch
2-ch
2-ch
2-、-ch
2-ch
2-c(o)-nh-ch
2-ch
2-、-ch
2-ch
2-ch
2-c(o)-nh-ch
2-、-ch
2-ch
2-ch
2-(si-o-si)
n-o-si-ch
2-ch
2-ch
2-，其中n＝3至100，以及任何上述中两种或更多种的组合。
[0046]
其他端基可以是惰性封端基团或反应性端基。惰性封端基团是在典型合成反应条件下不易发生化学转化的基团。反应性端基可用于进一步交联。合适的封端基团包含例如烷氧基基团、羟基基团、硫醇基团、胺基团和烯键式可聚合基团，诸如例如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基团。烷氧基基团由通式-or表示，其中r是由1-20个碳原子构成的有机部分，诸如低级烷基基团(例如甲基或乙基)或苄基。然而，r可以是饱和的或不饱和的，并且包括芳基、杂芳基、环、杂环和任何上述的取代形式。例如，封端的peg可以包含结构ro-(ch2ch2o)
n-，其中r如上所定义。在一个示例性实施例中，合适的端基包含例如-och3、-och2ch3、-och2(c6h5)、-nh2、-oh和-sh。
[0047]
用于本发明的包含聚亚烷基二醇链和至少一个反应性端基或其盐的聚合物包括具有多种分子量、结构或几何形状(例如，支链、直链等)的聚合物。在一个示例性实施例中，包含聚亚烷基二醇链和至少一个反应性端基或其盐的聚合物的重均分子量可以在约100da至约10,000da范围内。例如，在一个示例性实施例中，包含聚亚烷基二醇链和至少一个反应性端基或其盐的聚合物的重均分子量可以大于约100道尔顿，或大于约250da，或大于约500da，或大于约750da，或大于约1,000da，或大于约2,000da，或大于约5,000da，或大于约7,500da。在另一个示例性实施例中，包含聚亚烷基二醇链和至少一个反应性端基或其盐的聚合物的重均分子量可以小于约10,000da，或小于约7,500da，或小于约5,000da，或小于约2,000da，或小于约1,000da，或小于约750da，或小于约600da。如本领域技术人员可以理解
的，可以使用以上列出的那些之间的任何分子量。
[0048]
前述聚合物或者可从各种来源商购，诸如broadpharm、sigma、jenkem和advanced polymer materials inc.，或者可以根据本领域熟知的方法制备。
[0049]
在一个示例性实施例中，包含聚亚烷基二醇链和至少一个反应性端基或其盐的聚合物是具有以下结构的聚合物或其盐：
[0050]
z-(((ch2)
a-o)b)
c-y
[0051]
其中z为封端基团，y为反应性官能团，a为2至6，b为2至10,000且c为1或2。
[0052]
z是封端的(或封端)基团，其可以是存在于聚合物诸如聚乙二醇(peg)聚合物末端上的惰性基团或反应性基团。合适的封端基团包括上面讨论的那些中的任一种。
[0053]
y是能够接枝到gag聚合物主链中的反应性官能团上的反应性官能团。合适的反应性官能团包括上面讨论的那些中的任一种。合适的连接基团“x”用于连接上面讨论的那些中的任一种反应性官能团。
[0054]
聚合物化合物可以衍生自聚亚烷基二醇。通常，聚亚烷基二醇包含以下结构：-((ch2)
a-o)
b-，其中“a”为2至6或2至4且“b”为2至10,000或2至5000。在一个示例性实施例中，聚亚烷基二醇是聚乙二醇(例如-(ch2ch2o)
b-)、聚丙二醇(例如-(ch2ch2ch2o)
b-)、聚丁二醇(例如-(ch2ch2ch2ch2o)
b-)、环氧乙烷-环氧丙烷和环氧乙烷-环氧丁烷中的一种或多种。用于本发明的聚亚烷基二醇包括如上所讨论的具有各种分子量、结构或几何形状(例如，支链、直链等)的聚亚烷基二醇。
[0055]
在一个实施例中，用于本文的聚合物的代表性示例包括以下中的任一种：
[0056][0057][0058]
其中n为2至10,000。
[0059]
本文公开的接枝的糖胺聚糖聚合物可以通过将一种或多种包含聚亚烷基二醇链的聚合物的反应性官能团接枝到糖胺聚糖的聚合物主链中的反应性官能团上来获得。例如，在一个示例性实施例中，包含聚亚烷基二醇链的聚合物的胺反应性端基可以接枝到糖胺聚糖的聚合物主链中的羧酸基团上。接枝聚合反应可以获得接枝度，即聚合物主链中含有含聚亚烷基二醇的残基的侧链数，在约5至约100％的范围内。在一个示例性实施例中，接
枝度可以在约10至约90％的范围内。在一个示例性实施例中，接枝度可以在约20至约80％的范围内。
[0060]
在一个示例性实施例中，接枝反应可以通过在合适的接枝条件下使用催化剂体系诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)/n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)或edc/羟基苯并三唑(hobt)使糖胺聚糖与聚合物反应，在约6.8的ph下与水中约1至约5重量百分比的溶解固体偶联形成无规共聚物或嵌段共聚物来进行。
[0061]
在一个示例性实施例中，糖胺聚糖可以以在约0.05重量％至约10重量％范围内的量加入反应中。在一个示例性实施例中，糖胺聚糖可以在约0.5重量％至约5重量％范围内的量加入反应中。
[0062]
在一个实施例中，包含聚亚烷基二醇链的聚合物可以在约0.01重量％至约20重量％范围内的量加入反应中。在一个示例性实施例中，包含聚亚烷基二醇链的聚合物可以以在约0.10重量％至约0.5重量％范围内的量加入反应中。
[0063]
接枝反应通常在催化剂体系的存在下进行。在一些实施例中，催化剂体系是碳二亚胺催化剂体系，诸如例如edc。在一些实施例中，助催化剂与碳二亚胺催化剂体系一起使用。合适的助催化剂包含例如hobt、nhs和磺基-n-羟基琥珀酰亚胺(sulfo-nhs)。在一些实施例中，催化剂体系包括edc/nhs。在一个实施例中，edc以在约0.01重量％至约20重量％范围内的量加入反应中。在一个实施例中，nhs以在约0.01重量％至约20重量％范围内的量加入反应中。
[0064]
在另一个实施例中，通过使糖胺聚糖与能够原位形成包含聚亚烷基二醇链和至少一个反应性端基或其盐的聚合物的单体反应来进行接枝反应。例如，可以通过首先形成至少含有糖胺聚糖和助催化剂体系的溶液来进行反应。接下来，通过向溶液中加入活化剂来活化糖胺聚糖。合适的活化剂包含例如一种或多种环氧胺。环氧胺是通常包括至少一个胺部分(例如伯胺、仲胺、叔胺或季胺)和至少一个环氧部分的分子。环氧胺化合物可以是单环氧胺化合物和/或多环氧胺化合物，即含有一个或多个胺基和一个或多个环氧基的环氧胺。在一个实施例中，合适的环氧胺化合物是其中胺部分通过c1至c
30
亚烷基连接到环氧部分的化合物。合适的环氧胺化合物包含例如环氧乙胺、环氧丙胺、环氧丁胺、环氧戊胺等。活化反应可以在合适的温度下进行并且持续使活化剂与糖胺聚糖反应的时间段，例如在室温下和在约10小时至约48小时范围内的时间段。在一个实施例中，环氧胺可以在约0.01至约50重量％范围内的量的加入反应混合物中。
[0065]
在活化剂已经与糖胺聚糖反应之后，将能够原位形成包含聚亚烷基二醇链和至少一个反应性端基或其盐的聚合物的单体加入到反应混合物中。在一个实施例中，单体包括多元醇和环氧醇。合适的多元醇包含例如一种或多种二醇。代表性二醇包含例如c2至c
12
二醇，诸如乙二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,4-丁二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、泊洛沙姆407等。环氧醇化合物可以是单环氧醇化合物和/或多环氧醇化合物，即含有一个或多个醇基团和一个或多个环氧基团的环氧醇。在一个实施例中，合适的环氧醇化合物是其中醇部分通过c1至c
30
亚烷基和/或炔基连接到环氧部分的化合物。合适的环氧醇化合物包含例如缩水甘油醇、3-环氧乙烷基-2-丙烯-1-醇、3-(2-环氧乙烷基)2-丙烯-1-醇、2-丁烯二酸的1-(2,3-二羟基丙基)4-(2-环氧乙烷基甲基)酯、1,2-苯二甲酸的1-(2-羟基乙基)2-(2-环氧乙烷基甲基)酯。
[0066]
通常，可以将多元醇和环氧醇顺序或同时加入到反应混合物中。在一个实施例中，将多元醇加入到反应混合物中并与活化的糖胺聚糖反应，然后与多元醇反应以形成含聚亚烷基二醇的残基。该反应可以在合适的温度下进行并持续完成反应以使产物聚亚烷基二醇残基进入糖胺聚糖的聚合物主链的产率最大化的时间段，例如在室温下和在约10小时至约48小时范围内的时间段。在一个实施例中，多元醇可以以在约0.01至约50重量％范围内的量加入反应混合物中，并且环氧醇可以以在约0.01至约50重量％范围内的量加入反应混合物中。
[0067]
所得接枝的糖胺聚糖聚合物可以是无规共聚物或嵌段共聚物。例如，在一个示例性实施例中，本文公开的接枝的糖胺聚糖聚合物可以具有在约20,000da至约6,000,000da范围内的重均分子量，其中下限为约20,000da、约30,000da、约40,000da、约50,000da、约60,000da、约70,000da、约80,000da、约90,000da或约100,000da，并且上限为约200,000da、约300,000da、约400,000da、约500,000da、约600,000da、约700,000da、约800,000da、约900,000da、约1,000,000da、约2,000,000da、约3,000,000da、约4,000,000da、约5,000,000da或高达约6,000,000da。
[0068]
在另一个实施例中，交联的聚合物网络可以通过使前述接枝的糖胺聚糖聚合物与一种或多种交联剂反应，或者将一种或多种交联剂加入到接枝反应混合物中来形成。本文中使用的交联剂可以是本领域中已知的任何合适的交联剂。通常，合适的交联剂是例如具有与接枝的糖胺聚糖聚合物互补的官能团的交联剂。在一个实施例中，合适的交联剂包含例如双官能或多官能交联剂。双官能或多官能交联剂包含两个或更多个能够与接枝的糖胺聚糖聚合物的官能团反应导致形成共价键的官能团。
[0069]
合适的双官能或多官能交联剂包含例如二乙烯基砜、双环氧化物、聚环氧化物、二酰肼、二元醇、多元醇、多元硫醇、酸酐、碳二亚胺、多元羧酸、羧甲基硫醇、半胱氨酸和半胱氨酸样氨基酸等。在一个实施例中，双官能或多官能交联剂是双环氧化物或聚环氧化物，诸如二缩水甘油醚衍生物。根据一个实施例，双官能或多官能环氧化物交联剂包含两个或更多个缩水甘油醚官能团。缩水甘油醚官能团与透明质酸和硫酸软骨素的伯羟基基团反应，导致醚键的形成。在一个实施例中，合适的双官能或多官能交联剂包含例如1,4-丁二醇二缩水甘油醚(bdde)、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯(egdge)、乙二醇二缩水甘油醚(egde)、1,2-乙二醇二缩水甘油醚(edde)、二环氧辛烷、1,6-己二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、三羟甲基丙烷聚缩水甘油醚、季戊四醇聚缩水甘油醚、山梨糖醇聚缩水甘油醚、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-丁二烯二环氧化物、季戊四醇四缩水甘油醚、聚环氧化物等。
[0070]
合适的二酰肼交联剂包含例如琥珀酸二酰肼、戊二酸二酰肼、己二酸二酰肼、庚二酸二酰肼、辛二酸二酰肼、壬二酸二酰肼、癸二酸二酰肼、十一烷二酸二酰肼、十二烷二酸二酰肼、十三烷二酸二酰肼、十四烷二酸二酰肼、十五烷二酸二酰肼、十六烷二酸二酰肼、十八烷二酸二酰肼等。
[0071]
合适的二元醇交联剂包含例如乙二醇、丙二醇、丁二醇、二甘醇、二丙二醇、新戊二醇、1,3-丙二醇、己二醇、戊二醇、庚二醇、辛二醇等。合适的多元醇交联剂包含例如甘油、季戊四醇、木糖醇、半乳糖醇等。合适的碳二亚胺交联剂包含例如式x-n＝c＝n-x的化合物，其
中每个x独立地是任选地被1-2个二烷基氨基基团取代的c1至c6烷基，或者是c5至c6环烷基基团，诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和环己基碳二亚胺。合适的酸酐交联剂包含例如甲基丙烯酸酐、琥珀酸酐等。在一个实施例中，合适的交联剂是醛交联剂，诸如例如甲醛、戊二醛、戊二醛等。在一个实施例中，合适的交联剂包括例如聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二胺、脲、二异氰酸酯等。
[0072]
在一个实施例中，在本文示例性实施例中描述的交联的聚合物网络可以通过形成一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物的溶液和加入一种或多种前述交联剂来获得。在一个实施例中，在本文示例性实施例中描述的交联的聚合物网络可以通过将一种或多种前述交联剂加入到一种或多种糖胺聚糖聚合物和一种或多种聚合物的接枝溶液中来获得。将溶液搅拌足以交联反应混合物的合适时间。在一个实施例中，交联可以在约2小时至约48小时的时间段内在1℃与约99℃之间发生。
[0073]
溶液可以含有合适的溶剂，诸如例如水、冠醚、二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)和其他非质子溶剂。如果需要，可以通过加入诸如氢氧化钠的氢氧化物来调节溶液的ph。通常，基于溶液的总重量，交联剂可以以在约0.01重量％至约10重量％的范围内的量加入到溶液中。当交联接枝的糖胺聚糖聚合物时，基于溶液的总重量，接枝的糖胺聚糖聚合物的量可以在约0.010重量％至约50重量％的范围内。在一个实施例中，基于溶液的总重量，接枝的糖胺聚糖聚合物的量可以在约0.01重量％至约5重量％的范围内。
[0074]
在一个实施例中，可以将一种或多种糖胺聚糖加入到接枝的糖胺聚糖聚合物和一种或多种交联剂的反应中以形成交联的聚合物网络，即，使接枝的糖胺聚糖聚合物与一种或多种糖胺聚糖交联。通常，一种或多种糖胺聚糖可以是上文讨论的任何糖胺聚糖。在一个实施例中，一种或多种糖胺聚糖是透明质酸。在一个实施例中，一种或多种糖胺聚糖是硫酸软骨素。在一个实施例中，一种或多种糖胺聚糖包含透明质酸和硫酸软骨素。在一个示例性实施例中，基于溶液的总重量，糖胺聚糖的量可以在约0.010重量％至约50重量％的范围内。在一个实施例中，基于溶液的总重量，一种或多种糖胺聚糖的量可以在约0.01重量％至约5重量％的范围内。
[0075]
一种或多种交联剂将具有与接枝的糖胺聚糖聚合物和糖胺聚糖互补的官能团。例如，合适的交联剂诸如双官能或多官能交联剂将接枝的糖胺聚糖聚合物与糖胺聚糖连接，并进一步充当接枝的糖胺聚糖聚合物和糖胺聚糖之间的间隔物。
[0076]
本领域技术人员将容易理解和领会，反应产物构成化合物的复杂混合物，包含例如与糖胺聚糖交联的接枝的糖胺聚糖聚合物、与接枝的糖胺聚糖聚合物交联的接枝的糖胺聚糖聚合物、与糖胺聚糖交联的糖胺聚糖、未反应的接枝的糖胺聚糖聚合物和未反应的糖胺聚糖。例如，在一个示例性实施例中，与糖胺聚糖交联的接枝的糖胺聚糖聚合物可以具有在约20,000da至约6,000,000da范围内的重均分子量，其中下限为约20,000da、约30,000da、约40,000da、约50,000da、约60,000da、约70,000da、约80,000da、约90,000da或约100,000da，并且上限为约200,000da、约300,000da、约400,000da、约500,000da、约600,000da、约700,000da、约800,000da、约900,000da、约1,000,000da、约2,000,000da、约3,000,000da、约4,000,000da、约5,000,000da或高达约6,000,000da，其中任何下限可以与任何上限组合。没有必要分离反应产物混合物的一种或多种特定组分。事实上，反应产物混合物可以原样使用。如有必要，可以通过透析或在乙醇中沉淀去除任何多余的交联剂。
[0077]
在一个示例性实施例中，提供了一种生物医学装置，其在其表面包含一种或多种本文所述的接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种本文所述的交联的聚合物网络。可以在生物医学装置的整个表面上或仅在生物医学装置表面的一部分上提供接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络。还可以在生物医学装置的构造内提供接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络。如本文所使用的，术语“生物医学装置”应被理解为意指被设计成在哺乳动物组织或体液中或在哺乳动物组织或体液上(并且优选地在人体组织或体液中或在人体组织或体液上)使用的任何制品。生物医学装置的代表性示例包含但不限于人工输尿管、隔膜、宫内节育器、心脏瓣膜、导管、义齿衬垫、假肢装置、眼用镜片应用，其中镜片旨在直接放置在眼睛内或眼睛上，诸如例如，眼内装置和隐形眼镜。在一个示例性实施例中，生物医学装置是眼用装置，特别是隐形眼镜，并且最特别是由硅酮水凝胶制成的隐形眼镜。
[0078]
如本文所使用的，术语“眼用装置”是指位于眼睛内或眼睛上的装置。这些装置可以提供光学矫正、伤口护理、组织修复、药物递送、诊断功能或美容增强或效果或这些特性的组合。有用的眼用装置包含但不限于眼用镜片，诸如软性隐形眼镜，例如软性水凝胶镜片；软性非水凝胶镜片等，硬性隐形眼镜，例如硬性可透过气体的镜片材料等，眼内镜片、覆盖镜片、眼睛插入物、光学插入物、粘弹性材料等。如本领域技术人员所理解的，如果镜片可以被折叠在自身上而不断裂，那么它被认为是“软性的”。
[0079]
根据本发明待被表面改性的生物医学装置可以是本领域已知的能够形成如上所述的生物医学装置的任何材料。在一个实施例中，生物医学装置包含由本身不亲水的材料形成的装置。这样的装置由本领域中已知的材料形成，并且包含例如聚硅氧烷、全氟聚醚、氟化聚(甲基)丙烯酸酯或衍生自例如其他可聚合羧酸的等效氟化聚合物、衍生自其他可聚合羧酸的聚(甲基)丙烯酸烷基酯或等效烷基酯聚合物或氟化聚烯烃，诸如氟化乙烯丙烯聚合物或四氟乙烯，优选地与二氧戊环，例如全氟-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环组合。合适的本体材料的代表性示例包含但不限于：lotrafilcon a、neofocon、pasifocon、telefocon、silafocon、fluorsilfocon、paflufocon、silafocon、elastofilcon、fluorofocon或teflon af材料，诸如teflon af 1600或teflon af 2400，它们是约63mol％至约73mol％的全氟-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环和约37mol％至约27mol％的四氟乙烯，或约80mol％至约90mol％的全氟-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环和约20mol％至约10mol％的四氟乙烯的共聚物。
[0080]
在另一个实施例中，生物医学装置包含由本身亲水的材料形成的装置，因为反应性基团(例如羧基基团、氨基甲酰基基团、硫酸根基团、磺酸根基团、磷酸根基团、胺基团、铵基团或羟基基团)固有地存在于材料中，并且因此也存在于由其制造的生物医学装置的表面。这样的装置由本领域中已知的材料形成，并且包含例如聚羟基乙基丙烯酸酯、聚羟基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺(dma)、聚乙烯醇等及其共聚物，例如由选自丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、n-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、乙烯醇等的两种或更多种单体形成。合适的本体材料的代表性示例包含但不限于polymacon、tefilcon、methafilcon、deltafilcon、bufilcon、phemfilcon、ocufilcon、focofilcon、etafilcon、hefilcon、vifilcon、tetrafilcon、perfilcon、droxifilcon、dimefilcon、isofilcon、mafilcon、nelfilcon、atlafilcon等。其他合适的本体材料的示例包含balafilcon a、
hilafilcon a、alphafilcon a、bilafilcon b、samfilcon a等。
[0081]
在另一个实施例中，待表面改性的生物医学装置包含由作为两亲性链段共聚物的材料形成的装置，所述两亲性链段共聚物含有通过键或桥成员连接的至少一个疏水性链段和至少一个亲水性链段。
[0082]
在本文中使用生物相容性材料是特别有用的，所述生物相容性材料包含通常用于眼用镜片(包含隐形眼镜)的软性材料和硬性材料。通常，非水凝胶材料是在其平衡状态下不含水的疏水性聚合物材料。典型的非水凝胶材料包括硅酮丙烯酸类，诸如由大体积硅酮单体(例如，甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙酯，通常被称为“tris”单体)、甲基丙烯酸酯封端的聚(二甲基硅氧烷)预聚物或具有氟烷基侧基的硅酮(聚硅氧烷通常也被称为硅酮聚合物)形成的那些。
[0083]
另一方面，水凝胶材料包括含有水的处于平衡状态的水合的交联的聚合物体系。水凝胶材料含有约5重量％或更多(高达例如约80重量％)的水。优选的水凝胶材料包含硅酮水凝胶材料。在一个优选的实施例中，材料包含与亲水性单体共聚的乙烯基官能化聚二甲基硅氧烷以及与亲水性单体共聚的氟化甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯官能化氟化聚环氧乙烷。用于本文的合适的材料的代表性示例包含在美国专利号5,310,779；5,387,662；5,449,729；5,512,205；5,610,252；5,616,757；5,708,094；5,710,302；5,714,557和5,908,906中公开的那些，其内容通过引用并入本文。
[0084]
在一个实施例中，用于生物医学装置(诸如隐形眼镜)的水凝胶材料可以含有亲水性单体，诸如一种或多种不饱和羧酸、乙烯基内酰胺、酰胺、可聚合胺、碳酸乙烯酯、氨基甲酸乙烯酯、恶唑酮单体、其共聚物等及其混合物。有用的酰胺包含丙烯酰胺，诸如n,n-二甲基丙烯酰胺和n,n-二甲基甲基丙烯酰胺。有用的乙烯基内酰胺包含环状内酰胺，诸如n-乙烯基-2-吡咯烷酮。其他亲水性单体的示例包含亲水性预聚物，诸如用可聚合基团官能化的聚(亚烷基二醇)。有用的官能化聚(亚烷基二醇)的示例包含含有单甲基丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯封端的不同链长度的聚(二甘醇)。在优选的实施例中，聚(亚烷基二醇)聚合物含有至少两个亚烷基二醇单体单元。更进一步的示例是在美国专利号5,070,215中公开的亲水性碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯单体，以及在美国专利号4,910,277中公开的亲水性恶唑酮单体。其他合适的亲水性单体对本领域技术人员来说将是明显的。在另一个实施例中，水凝胶材料可以含有含硅氧烷的单体和上述亲水性单体和/或预聚物中的至少一种。
[0085]
疏水性单体的非限制性示例是(甲基)丙烯酸c
1-c
20
烷基酯和(甲基)丙烯酸c
3-c
20
环烷基酯、取代和未取代的(甲基)丙烯酸芳基酯(其中芳基基团包括6至36个碳原子)、(甲基)丙烯腈、苯乙烯、低级烷基苯乙烯、低级烷基乙烯基醚和c
2-c
10
全氟烷基(甲基)丙烯酸酯和相应地部分氟化的(甲基)丙烯酸酯。
[0086]
本文可以使用多种材料，并且硅酮水凝胶隐形眼镜材料是特别优选的。硅酮水凝胶通常具有大于约5重量％，并且更常见的是在约10重量％到约80重量％之间的水含量。这种材料通常通过聚合含有至少一种含硅酮的单体和至少一种亲水性单体的混合物来制备。通常，含硅酮单体或亲水性单体用作交联剂(交联剂被定义为具有多个可聚合官能团的单体)或可以使用单独的交联剂。用于形成硅酮水凝胶的适用的含硅酮单体是本领域中熟知的，并且许多示例在美国专利号4,136,250；4,153,641；4,740,533；5,034,461；5,070,215；5,260,000；5,310,779；和5,358,995中提供。
[0087]
适用的含硅单体的代表性示例包含大体积的聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体。大体积聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体的示例由式i的结构表示：
[0088][0089]
其中x表示-o-或-nr-，其中r表示氢或c
1-c4烷基；每个r1独立地表示氢或甲基；每个r2独立地表示低级烷基自由基、苯基自由基或由下式表示的基团
[0090][0091]
其中每个r2'独立地表示低级烷基或苯基自由基；并且h是1到10。
[0092]
其他适用的含硅单体的代表性示例包含但不限于大体积聚硅氧烷烷基氨基甲酸酯单体，如式ia中一般描述的：
[0093][0094]
其中x表示-nr-；其中r表示氢或c
1-c4烷基；r1表示氢或甲基；每个r2独立地表示低级烷基自由基、苯基自由基或由下式表示的基团
[0095][0096]
其中每个r2'独立地表示低级烷基或苯基自由基；并且h为1到10等。
[0097]
大体积单体的示例是3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基-甲硅烷氧基)硅烷或甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙酯，有时被称为tris和三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基乙烯基氨基甲酸酯，有时被称为tris-vc等和它们的混合物。
[0098]
这种大体积单体可以与硅酮大分子单体共聚，硅酮大分子单体是在分子的两个或更多个末端用不饱和基团封端的聚(有机硅氧烷)。例如，美国专利号4,153,641公开了各种不饱和基团，诸如丙烯酰氧基或甲基丙烯酰氧基基团。
[0099]
另一类代表性的含硅酮单体包含但不限于含硅酮的碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯单体，诸如例如，1,3-双[4-乙烯基氧羰基氧基]丁-1-基]四甲基-二硅氧烷；3-(三甲基甲硅烷基)丙基乙烯基碳酸酯；3-(乙烯基氧羰基硫)丙基-[三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷]；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基烯丙基氨基甲酸酯；3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基碳酸酯；叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基乙烯基碳酸酯；三甲基甲硅烷基乙基乙烯基碳酸酯；三甲基甲硅烷基甲基乙烯基碳酸酯等及其混合物。
[0100]
另一类含硅单体包含聚氨酯-聚硅氧烷大分子单体(有时也被称为预聚物)，其可以具有硬性-软性-硬性嵌段，如传统的氨基甲酸酯弹性体。它们可以用亲水性单体诸如hema封端。这种硅酮氨基甲酸酯的示例被公开在各种出版物中，包含lai,yu-chin，“聚氨酯-聚硅氧烷水凝胶中大体积聚硅氧烷基烷基甲基丙烯酸酯的作用(the role of bulky polysiloxanylalkyl methacryates in polyurethane-polysiloxane hydrogels)”，《应用聚合物科学杂志(journal of applied polymer science)》，第60卷，1193-1199(1996年)。pct公开的申请号wo 96/31792公开了这种单体的示例，其公开内容通过引用以其整体并入本文。硅酮氨基甲酸酯单体的另外的示例由式ii和iii表示：
[0101]
e(*d*a*d*g)a*d*a*d*e'；或(ii)
[0102]
e(*d*g*d*a)a*d*a*d*e'；或(iii)
[0103]
其中：
[0104]
d独立地表示具有6至约30个碳原子的烷基双自由基、烷基环烷基双自由基、环烷基双自由基、芳基双自由基或烷基芳基双自由基；
[0105]
g独立地表示具有1至约40个碳原子并且在主链中可以含有醚、硫或胺键的烷基双自由基、环烷基双自由基、烷基环烷基双自由基、芳基双自由基或烷基芳基双自由基；
[0106]
*表示氨基甲酸酯或脲基键；
[0107]
a为至少1；
[0108]
a独立地表示式iv的二价聚合物自由基：
[0109][0110]
其中每个rs独立地表示具有1至约10个碳原子的烷基或氟取代的烷基基团，其可以在碳原子之间含有醚键；m'为至少1；并且p是提供约400至约10,000的部分重量的数字；
[0111]
e和e'各自独立地表示由式v表示的可聚合的不饱和有机自由基：
[0112][0113]
其中：r3是氢或甲基；
[0114]
r4是氢、具有1至6个碳原子的烷基自由基或-co-y-r6自由基，其中y是-o-、-s-或-nh-；
[0115]
r5是具有1至约10个碳原子的二价亚烷基自由基；
[0116]
r6是具有1至约12个碳原子的烷基自由基；
[0117]
x表示-co-或-oco-；
[0118]
z表示-o-或-nh-；
[0119]
ar表示具有约6至约30个碳原子的芳族自由基；
[0120]
w为0至6；x是0或1；y是0或1；并且z是0或1。
[0121]
优选的含硅酮的氨基甲酸酯单体由式vi表示：
[0122][0123]
其中m为至少1，并且优选地为3或4，a为至少1，并且优选地为1，p为提供约400至约10,000的部分重量且优选地为至少约30的数字，r7为在除去异氰酸酯基团后的二异氰酸酯的双自由基，诸如异佛尔酮二异氰酸酯的双自由基，并且每个e"为由下式表示的基团：
[0124][0125]
在本发明的另一个实施例中，硅酮水凝胶材料包括(在本体中，即在共聚的单体混合物中)约5重量％至约50重量％，并且优选地约10重量％至约25重量％的一种或多种硅酮大分子单体，约5重量％至约75重量％，并且优选地约30重量％至约60重量％的一种或多种聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体，和约10重量％至约50重量％，并且优选地约20重量％至约40重量％的亲水性单体。通常，硅酮大分子单体是在分子的两个或更多个末端上带有不饱和基团的聚(有机硅氧烷)。除了上述结构式中的端基之外，美国专利号4,153,641公开了另外的不饱和基团，包含丙烯酰氧基或甲基丙烯酰氧基。含富马酸盐的材料，诸如在美国专利号5,310,779；5,449,729和5,512,205中公开的那些也是根据本发明的有用基底。硅烷大分子单体可以是含硅的碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯，或具有一个或多个硬性-软性-硬
性嵌段并以亲水性单体封端的聚氨酯-聚硅氧烷。
[0126]
另一类代表性的含硅酮的单体包含氟化单体。这样的单体已经用于氟硅酮水凝胶的形成，以减少沉积物在由其制备的隐形眼镜上的累积，如在例如美国专利号4,954,587；5,010,141；5,079,319和7,994,356中所公开的。此外，已发现使用具有某些氟化侧基(即-(cf2)-h)的含硅酮的单体可以改善亲水性单体单元与含硅酮的单体单元之间的相容性。参见例如美国专利号5,321,108和5,387,662。
[0127]
上述硅酮材料仅是示例性的，并且也可以使用可以通过用根据本发明的亲水性涂料组合物涂覆而受益并且已经在各种出版物中公开并且正在被连续开发用于隐形眼镜和其他医疗装置的用作基底的其他材料。例如，生物医学装置可以由至少一种阳离子单体(诸如阳离子含硅酮的单体或阳离子氟化的含硅酮的单体)形成。
[0128]
用于本发明的应用的隐形眼镜可以采用各种常规技术来制造，以产生具有所需的后镜片表面和前镜片表面的成形制品。旋铸方法被公开在美国专利号3,408,429和3,660,545中；并且静态铸造方法被公开在美国专利号4,113,224、4,197,266和5,271,876中。单体混合物的固化之后可以进行机加工操作，以便提供具有所需的最终构型的隐形眼镜。作为示例，美国专利号4,555,732公开了一种工艺，其中过量的单体混合物通过在模具中旋铸而固化，以形成具有前镜片表面和相对较大厚度的成形制品。固化的旋铸制品的后表面随后被车床切削以提供具有所需厚度和后镜片表面的隐形眼镜。进一步的机加工操作可以在镜片表面的车床切削之后进行，例如边缘精加工操作。
[0129]
通常，在初始单体混合物中包含有机稀释剂，以便使由单体混合物的聚合产生的聚合产物的相分离最小化，并降低反应聚合物混合物的玻璃化转变温度，这允许更有效的固化过程，并最终产生更均匀的聚合产物。初始单体混合物和聚合产物的充分均匀性对于硅酮水凝胶特别重要，这主要是由于包含了可能倾向于与亲水性共聚单体分离的含硅酮的单体。
[0130]
合适的有机稀释剂包含例如一元醇诸如c
6-c
10
直链脂族一元醇，例如正己醇和正壬醇；二醇诸如乙二醇；多元醇诸如甘油；醚诸如二甘醇单乙醚；酮诸如甲基乙基酮；酯诸如庚酸甲酯；和烃诸如甲苯。优选地，有机稀释剂具有足够的挥发性，以便于在环境压力或接近环境压力下通过蒸发将其从固化的制品中除去。
[0131]
通常，稀释剂可以以单体混合物重量的约5％至约60％被包含，其中约10重量％至约50重量％是尤其优选的。如有必要，可以对固化的镜片进行溶剂去除，这可以通过在环境压力或在接近环境压力或在真空下蒸发来实现。可以采用升高的温度来缩短蒸发稀释剂所需的时间。
[0132]
在除去有机稀释剂后，可以对镜片进行脱模和任选的机加工操作。机加工步骤包含例如磨光或抛光镜片边缘和/或表面。通常，这种机加工过程可以在制品从模具部件释放之前或之后进行。作为示例，可以通过采用真空镊子将镜片从模具中提起来将镜片从模具中干式释放。
[0133]
如本领域技术人员将容易地理解的，本文公开的生物医学装置的生物医学装置表面官能团可以固有地存在于装置的表面。然而，如果生物医学装置含有太少的官能团或不含官能团，则装置的表面可以通过已知的技术改性，例如等离子体化学方法(参见，例如，wo 94/06485)，或用基团诸如-oh或-co2h的常规官能化。生物医学装置的合适的生物医学装置
表面官能团包含本领域技术人员熟知的多种基团。这种官能团的代表性示例包含但不限于羟基基团、顺式1,2-二醇、顺式1,3-二醇、α羟基酸基团(例如唾液酸、水杨酸)、羧酸、二羧酸、儿茶酚、硅烷醇、硅酸盐等。
[0134]
在一个实施例中，对前述生物医学装置进行氧化表面处理，诸如电晕放电或等离子体氧化，随后用本文公开的一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络处理。例如，对生物医学装置诸如含有亲水性聚合物如聚(n,n-二甲基丙烯酰胺)或聚(n-乙烯基吡咯烷酮)的硅酮水凝胶制剂进行氧化表面处理，以在镜片的表面上至少形成硅酸盐，并且然后用含有本文公开的一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络的水溶液处理镜片，以得到光滑的、稳定的、高度可润湿的表面涂层。络合处理有利地在高压釜条件(灭菌条件)下进行。
[0135]
诸如等离子体工艺(也被称为“辉光放电工艺”)的标准工艺在将一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络结合到生物医学装置表面的至少一部分之前在生物医学装置上提供薄的、耐用的表面。这种等离子体工艺的示例在美国专利号4,143,949；4,312,575；和5,464,667中提供。
[0136]
尽管等离子体工艺在本领域中通常是熟知的，但下面提供了简要概述。等离子体表面处理包括使放电通过低压气体。放电可以是射频(通常为13.56mhz)，尽管可以使用微波和其他频率。放电除了被处于其气体状态的原子和分子吸收外，还会产生紫外线(uv)辐射，从而产生高能电子和离子、原子(基态和激发态)、分子和自由基。因此，等离子体是处于基态和激发态的原子和分子的复杂混合物，其在放电开始后达到稳态。循环电场使这些受激发的原子和分子相互碰撞，以及与腔室的壁和待处理的材料的表面碰撞。
[0137]
已经表明，在没有溅射(溅射辅助沉积)辅助的情况下，可以由高能等离子体将涂层从等离子体沉积到材料的表面上。单体可以从气相沉积并在低压气氛(约0.005至约5托，并且优选地约0.001至约1托)中使用连续或脉冲等离子体(合适地高达约1000瓦)聚合到基底上。例如，调制的等离子体可以在约100毫秒内被施加，然后被关闭。此外，已经利用液氮冷却将气相中的蒸汽冷凝到基底上，并且随后使用等离子体使这些材料与基底发生化学反应。然而，等离子体不需要使用外部冷却或加热来引起沉积。低或高瓦数(例如，约5至约1000瓦，并且优选地约20至约500瓦)等离子体甚至可以涂覆最耐化学性的基底，包含硅酮。
[0138]
在通过低能量放电引发之后，等离子体中存在的高能自由电子之间的碰撞导致离子、受激分子和自由基的形成。这种物质一旦形成，就可以在气相中与自身以及另外的基态分子发生反应。等离子体处理可以被理解为涉及高能气体分子的能量依赖过程。为了使化学反应在镜片的表面发生，需要在电荷态和粒子能量方面的所需物质(元素或分子)。射频等离子体通常产生能量物质的分布。通常，“粒子能量”是指能量物质的所谓的玻尔兹曼式能量分布的平均值。在低密度等离子体中，电子能量分布可以通过维持等离子体的电场强度与放电压力的比率(e/p)来关联。等离子体功率密度p是瓦数、压力、气体流量等的函数，如本领域技术人员将理解的。特此通过引用并入的等离子体技术的背景信息包括以下：a.t.bell,proc.intl.conf.phenom.ioniz.gases，“非平衡等离子体中的化学反应”，19-33(1977)；j.m.tibbitt,r.jensen,a.t.bell,m.shen,macromolecules,“等离子体聚合动力学模型”，3,648-653(1977)；j.m.tibbitt,m.shen,a.t.bell,j.macromol.sci.-chem.，“等离子聚合烃的结构表征”a10,1623-1648(1976)；c.p.ho,h.yasuda,j.biomed,mater.res.，“应用于硅酮隐形眼镜表面的甲烷等离子体聚合物的超薄涂层”，22,919-937(1988)；h.kobayashi,a.t.bell,m.shen,macromolecules,“饱和和不饱和烃的等离子体聚合”，3,277-283(1974)；r.y.chen,u.s.pat.4,143,949号，1979年3月13日，“在疏水隐形眼镜上涂上亲水涂层的方法”；和h.yasuda,h.c.marsh,m.o.bumgarner,n.morosoff,j.of appl.poly.sci.，“辉光放电中有机化合物的聚合。vi.具有异常共聚单体的乙炔”；19,2845-2858(1975).
[0139]
基于等离子体技术领域的这项前期工作，可以理解改变压力和放电功率对等离子体改性的速率的影响。该速率通常随着压力的增加而降低。因此，随着压力增加e/p的值，维持等离子体的电场强度与气体压力的比率降低，并且导致平均电子能量的降低。电子能量的减少进而导致所有电子-分子碰撞过程的速率系数降低。压力增加的另外的结果是电子密度降低。假设压力保持不变，在电子密度与功率之间应该存在线性关系。
[0140]
在实践中，通过将隐形眼镜以其未水化状态置于辉光放电反应容器(例如，真空室)内来对隐形眼镜进行表面处理。这种反应容器是市售的。镜片可以支撑在容器内的铝托盘(其充当电极)上，或者用被设计成调节镜片的位置的其他支撑装置支撑。允许对镜片的两侧进行表面处理的专用支撑装置的使用在本领域中是已知的，并且可以在本文中使用。
[0141]
如上所述，镜片(例如硅酮水凝胶连续磨损镜片)的表面通过使用等离子体进行初始处理，例如氧化，以使随后的接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络表面沉积对镜片更具粘附性。镜片的这种等离子体处理可以在由合适的介质构成的气氛中完成，所述介质例如是氧化介质，诸如氧气、空气、水、过氧化物、o2(氧气)等或其适当的组合，通常在约13.56mhz的放电频率下、优选地在约20到约500瓦之间、在约0.1到约1.0托的压力下、优选地在约10秒到约10分钟或更长时间内、更优选地在约1到约10分钟内。优选的是，在该步骤中使用相对“强”的等离子体，例如，通过百分之五(5％)过氧化氢溶液抽吸的环境空气。本领域技术人员将知道改善或促进用于粘合随后的接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络层的粘附性的其他方法。
[0142]
然后对生物医学装置进行表面处理。通常，将生物医学装置诸如可润湿的基于硅酮的水凝胶镜片与含有至少本文公开的一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络的溶液接触，由此接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络与生物医学装置表面上的多个生物医学装置表面官能团形成复合物。生物医学装置可以直接在模具组件中与至少含有至少一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络的溶液接触，或者生物医学装置可以从模具组件中释放，并且然后与溶液接触。溶液可以是含有一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络的水基溶液，并得到光滑的、稳定的、高度可润湿的表面。络合处理有利地在高压釜条件下进行。
[0143]
溶液通常包含用于直接滴注到眼睛中的组合物，包含滴眼剂溶液和直接在眼睛中蒸馏的隐形眼镜处理溶液，诸如用于在佩戴时重新润湿隐形眼镜的溶液，以及也有资格作为多用途溶液的溶液。眼用组合物还包含间接滴注到眼睛中的组合物，诸如用于在将镜片插入到眼睛上之前处理隐形眼镜的隐形眼镜处理溶液或用于储存镜片的包装溶液。
[0144]
在一个示例性实施例中，所述水性眼用组合物具有在约200mosmol/kg至约500mosmol/kg范围内的渗透压浓度，并且为选自由滴眼剂、隐形眼镜防腐溶液、隐形眼镜清
洁溶液和隐形眼镜多用途溶液组成的组的眼部护理或隐形眼镜护理产品的形式。
[0145]
本文公开的眼用可接受的溶液是生理相容的。具体而言，该组合物对于与隐形眼镜一起使用必须是“眼用安全的”，这意味着用该溶液处理的隐形眼镜通常适合且安全地直接放置在眼睛上而无需冲洗，也就是说，该溶液对于通过已经用该溶液润湿的隐形眼镜与眼睛日常接触是安全且舒适的。根据iso(国际标准组织)标准和美国fda法规，眼用安全组合物具有与眼睛相容的张力和ph并且包括非细胞毒性的材料及其量。该组合物应是无菌的，因为在释放之前在产品中不存在微生物污染物必须在统计上被证明达到此类产品所需的程度。
[0146]
通常，本文公开的一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络可以以在约0.001至约10％w/w范围内的量存在于眼用溶液中。在另一个实施例中，本文公开的一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络可以以在约0.1至约2％w/w范围内的量存在于眼用溶液中。
[0147]
眼用溶液可以是滴剂形式并且可用作含有此类材料的隐形眼镜清洁、消毒或调理组合物的组分。在一个实施例中，本文公开的组合物和/或溶液可以被配制成“多用途溶液”。多用途溶液可用于清洁、消毒、储存和冲洗镜片，尤其是软性隐形眼镜。多用途溶液不排除某些佩戴者(例如对化学消毒剂或其他化学药剂特别敏感的佩戴者)可能更喜欢在插入镜片前用另一种溶液(例如无菌盐水溶液)冲洗或润湿隐形眼镜的可能性。术语“多用途溶液”也不排除不每天使用的定期清洁剂或用于进一步去除蛋白质的补充清洁剂的可能性，例如酶清洁剂，其通常每周使用一次。术语“清洁”是指该溶液含有一种或多种浓度足以松散和去除在隐形眼镜的表面上松散保持的镜片沉积物和其他污染物的药剂，这可以与数字操作结合使用(例如，用溶液手动摩擦镜片)或使用与镜片接触的搅拌溶液的辅助装置，例如机械清洁辅助装置。
[0148]
传统上，市场上的多用途溶液需要涉及用多用途溶液机械摩擦镜片的方案，以便提供所需的消毒和清洁。政府监管机构(例如，fda或美国食品和药物管理局(fda))要求此类方案用于不符合化学消毒溶液条件的化学消毒系统。在本发明的一个实施例中，可以配制清洁和消毒产品，该产品一方面能够在没有摩擦方案的情况下提供改进的清洁和消毒，并且另一方面足够温和以用作润湿剂，例如用作滴眼剂。例如，符合化学消毒溶液条件的产品必须符合美国fda为隐形眼镜护理产品制定的杀生物性能标准(1997年5月1日)，该标准不涉及镜片的摩擦。在本发明的一个实施例中，配制组合物以满足fda或iso独立程序对隐形眼镜消毒产品的要求。类似地，可以配制本文公开的组合物以在不使用摩擦方案的情况下提供增强的清洁。与传统的多用途消毒和清洁产品相比，此类制剂可以确保更高的患者依从性和更大的普遍吸引力。多用途溶液可以具有小于约75cps，或约1cps至约50cps，或约1cps至约25cps的粘度或总组合物中至少约95重量％的水。
[0149]
除了本发明的本文公开的一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络之外，水性眼用溶液还可以含有一种或多种抗微生物剂、防腐剂等。该组合物通常包含主要抗微生物剂。适用于本文使用的抗微生物剂包含通过与微生物有机体的化学或物理化学相互作用获得其抗微生物活性的化学品。这些药剂可以单独使用或组合使用。
[0150]
合适的已知眼用可接受的抗微生物剂包含但不限于双胍或其盐或游离碱、季铵化
合物或其盐或其游离碱；萜烯或其衍生物、支化的甘油单烷基醚、支化的甘油单烷基胺、支化的甘油单烷基硫化物、脂肪酸单酯，其中脂肪酸单酯包括具有六至十四个碳原子的脂族脂肪酸部分，和脂族羟基部分、酰氨基胺化合物等及其组合。
[0151]
用于眼用组合物的合适的双胍抗微生物剂可以是本领域中已知的任何双胍或其盐。代表性的双胍包含非聚合双胍、聚合双胍、其盐、其游离碱等及其混合物。代表性的非聚合双胍是双(双胍)，诸如阿来西定、氯己定、阿来西定的盐例如阿来西定盐酸盐、氯己定的盐、阿来西定游离碱等及其混合物。阿来西定和氯己定的盐可以是有机的或无机的，并且通常是消毒硝酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、卤化物等。
[0152]
代表性的聚合双胍包含聚合六亚甲基双胍(phmb)(可从zeneca,wilmington,del.商购获得)、它们的聚合物和水溶性盐。在一个实施例中，用于本文的水溶性聚合双胍可以具有至少约1,000的数均分子量或约1,000至约50,000的数均分子量。游离碱的合适的水溶性盐包含但不限于盐酸盐、硼酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐、磺酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。通常，六亚甲基双胍聚合物(也被称为聚氨基丙基双胍(papb))具有高达约100,000的数均分子量。此类化合物是已知的并且公开在美国专利号4,758,595中，所述专利通过引用并入本文。
[0153]
phmb或聚六亚甲基双胍最好被描述为包括至少三种并且优选地至少六种双胍聚合物的聚合双胍组合物，我们将其称为phmb-a、phmb-cg和phmb-cga，其一般化学结构如下所示。
[0154][0155]
对于这些聚合物中的每一种，“n”代表重复基团的平均数。实际上，对于所示的每种聚合物，都将存在聚合物长度的分布。phmb的先前合成路线提供了一种聚合双胍组合物，其具有约50重量％的聚合组合物作为phmb-cga，即在一端具有氰基胍基封端并且在另一端具有胺，约25重量％的phmb-a和约25重量％的phmb-cg。鉴于上述三种主要phmb聚合物的这种近似重量比，氰基胍基封端的百分比也是末端基团的总数的约50％。在本技术中，我们将这种常规的聚合双胍组合物称为聚(六亚甲基双胍)或phmb。
[0156]
也可以使用如通过
13
c nmr测量的包括小于18mol％的末端胺基团的聚合双胍组合
物。聚合双胍组合物的特征还可以在于末端胍基团或末端氰基胍基团的摩尔浓度的相对增加。例如，在一个实施例中，双胍组合物包括小于约18mol％的末端胺基团和约40mol％或更多的末端胍基团。在另一个实施例中，双胍组合物包括小于约18mol％的末端胺基团和约55mol％或更多的末端胍基团。
[0157]
在本技术中，我们将这种双胍组合物称为phmb-cg*。我们还将一般意义上的聚合双胍组合物称为“六亚甲基双胍”，本领域普通技术人员将认识到其包含phmb以及phmb-cg*。
[0158]
用于本发明的眼用组合物的合适的季铵化合物的代表性示例包含但不限于聚[(二甲基亚氨基)-2-丁烯-1,4-二基氯化物]和[4-三(2-羟乙基)氨]-2-丁烯基-w-[三(2-羟乙基)氨]-二氯化物(化学注册号75345-27-6)(其通常以商品名m(stepan company,northfield,ill)作为聚季铵盐1获得)等及其混合物。
[0159]
用于本发明的眼用组合物的合适的萜类抗微生物剂包含任何单萜、倍半萜和/或二萜或其衍生物。可以使用无环、单环和/或双环的单萜、倍半萜和/或二萜，以及具有更多环数的那些。如本文所使用的萜类的“衍生物”应被理解为是指具有一个或多个官能团的萜类烃，诸如萜类醇、萜类醚、萜类酯、萜类醛、萜类酮等及其组合。在本文中，反式和顺式异构体都是合适的。萜类以及衍生物中的萜类部分可以含有6至约100个碳原子，并且优选地约10至约25个碳原子。
[0160]
合适的萜类醇抗微生物剂的代表性示例包含马鞭草醇、反式松香芹醇、顺-2-蒎醇、诺卜醇、异冰片醇、卡贝醇、胡椒醇、百里酚、α-萜品醇、萜品烯-4-醇、薄荷醇、1,8-萜品、二氢-萜品醇、橙花醇、香叶醇、芳樟醇、香茅醇、羟基香茅醇、3,7-二甲基辛醇、二氢-月桂烯醇、四氢-别香茅醇、紫苏醇、镰叶芹二醇等及其混合物。
[0161]
合适的萜类醚和萜类酯抗微生物剂的代表性示例包含1,8-桉树脑、1,4-桉树脑、异冰片基甲基醚、玫瑰吡喃、α-萜品基甲基醚、薄荷呋喃、反式茴香脑、甲基胡椒酚、别罗勒烯二环氧化物、柠檬烯单环氧化物、乙酸异冰片酯、乙酸壬酯、α-松油基乙酸酯、乙酸芳樟酯、乙酸香叶酯、乙酸香茅酯、乙酸二氢松油基酯、乙酸橙花醇酯等及其混合物。
[0162]
萜类醛和萜类酮抗微生物剂的代表性示例包含桃金娘烯醛、龙脑烯醛、紫苏醛、香茅醛、柠檬醛、羟基香茅醛、樟脑、马鞭烯酮、香芹烯酮、二氢香芹酮、香芹酮、胡椒酮、薄荷酮、香叶基丙酮、假紫罗酮、α-紫罗兰、异-假-甲基紫罗兰酮、n-假-甲基紫罗兰酮、异-甲基紫罗兰酮、n-甲基紫罗兰酮等及其混合物。具有本领域已知的官能团的任何其他萜类烃可以在本文中用于本发明的组合物中。
[0163]
在一个实施例中，作为抗微生物剂的合适的萜类或其衍生物包含但不限于三环烯、α-蒎烯、萜品油烯、香芹醇、戊醇、橙花醇、β-檀香醇、柠檬醛、蒎烯、橙花醇、b-紫罗兰酮、石竹烯(来自丁香)、愈创木酚、茴香醛、雪松醇、芳樟醇、d-柠檬烯(橙油、柠檬油)、长叶烯、茴香醇、广藿香醇、α-杜松烯、1,8-桉树脑、ρ-伞花烃，3-蒈烯、ρ-8-甲烷、反式薄荷酮、冰片、α-葑醇、乙酸异戊酯、萜品、肉桂醛、紫罗兰酮、香叶醇(来自玫瑰和其他花)、月桂烯(来自杨梅蜡、月桂油和马鞭草)、橙花醇、香茅醇、香芹酚、丁子香酚、香芹酮、α-萜品醇、茴香脑、樟脑、薄荷醇、柠檬烯、橙花叔醇、法呢醇、植醇、胡萝卜素(维生素a1)、角鲨烯、百里酚、生育三烯酚、紫苏醇、冰片、西门烯、蒈烯、萜烯、芳樟醇、1-萜烯-4-醇、姜烯(来自姜)等及其混合物。
[0164]
在一个实施例中，眼用组合物的组分(ii)的化合物包括支化的甘油单烷基醚。在另一个实施例中，眼用组合物的组分(ii)的化合物包括支化的甘油单烷基胺。在另一个实施例中，眼用组合物的组分(ii)的化合物包括支化的甘油单烷基硫化物。在再一个实施例中，眼用组合物的组分(ii)的化合物包括支化的甘油单烷基醚、支化的甘油单烷基胺或支化的甘油单烷基硫化物的任何一种混合物。
[0165]
在一个实施例中，用于本发明的眼用组合物的支化的甘油单烷基醚是3-[(2-乙基己基)氧基]-1,2-丙二醇(ehopd)。在另一个实施例中，支化的甘油单烷基胺是3-[(2-乙基己基)氨基]-1,2-丙二醇(ehapd)。在另一个实施例中，支化的甘油单烷基硫化物是3-[(2-乙基己基)硫代]-1,2-丙二醇(ehspd)。在又一个实施例中，眼用组合物包括ehopd、ehapd和ehspd的任何一种混合物。下面提供了ehopd、ehapd和ehspd的化学结构。
[0166][0167]
ehopd也被称为辛氧基甘油并且以商品名sc50(sch
ü
lke&mayr)出售。ehopd是一种支化的甘油单烷基醚，其已知对皮肤温和，并且对多种革兰氏阳性菌(诸如藤黄微球菌(micrococcus luteus)、水生棒状杆菌(corynebacterium aquaticum)、微黄色棒状杆菌(corynebacterium flavescens)、帚石南棒状杆菌(corynebacterium callunae)和肾棒状杆菌(corynebacterium nephredi))表现出抗菌活性。因此，ehopd以约0.2重量％至3重量％的浓度用于各种皮肤除臭剂制剂中。ehapd可以使用本领域普通技术人员熟知的化学由2-乙基己胺和2,3-环氧-1-丙二醇制备。ehspd可以使用本领域普通技术人员熟知的化学由2-乙基己基硫醇和2,3-环氧-1-丙二醇制备。
[0168]
用于本文公开的眼用组合物的合适的脂肪酸单酯包含包括具有六至十四个碳原子的脂族脂肪酸部分和脂族羟基部分的那些脂肪酸单酯。
[0169]
术语“脂族”是指具有六至十四个碳原子的直链或支链的、饱和的或不饱和的烃。在一个实施例中，脂族脂肪酸部分是具有八至十个碳的直链、饱和或不饱和烃。在另一个实施例中，脂族脂肪酸部分是具有八至十个碳的支链、饱和的或不饱和的烃。
[0170]
脂肪酸单酯的脂族羟基部分可以是具有至少一个羟基基团的任何脂族化合物。在许多实施例中，脂族羟基部分将具有三至九个碳。脂族羟基部分可以包含但不限于丙二醇、甘油、聚亚烷基二醇例如聚乙二醇或聚丙二醇、环状多元醇例如脱水山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖、蔗糖、果糖、岩藻糖和肌醇以及其衍生物，和线性多元醇，例如甘露糖醇和山梨糖醇及其衍生物等及其混合物。
[0171]
用于本文公开的眼用组合物的合适酰胺基胺的代表性示例包括以下通式的那些
酰胺基胺：
[0172]r15-(och2ch2)
m-x-(ch2)
n-y，其中r
15
是c
6-c
30
饱和或不饱和烃，包含例如直链或支链的、取代或未取代的烷基、烷芳基或烷氧基芳基基团；m是零到16；n为2至16；x是
–
c(o)-nr
16-或
–r16
n-c(o)-；y是
–
n(r
17
)2，其中r
16
和r
17
各自独立地是氢、c
1-c8饱和或不饱和烷基或羟烷基，或其药学上可接受的盐。
[0173]
本文使用的一些酰氨基胺可从商业来源获得。例如，肉豆蔻酰胺丙基二甲胺可从alcon inc.(fort worth,tx.)以商品名获得；月桂酰胺丙基二甲胺可从inolex chemical company(philadelphia,pa.)以商品名l-13获得；并且硬脂酰胺丙基二甲胺也以s-13来自inolex chemical company。上述酰氨基胺可以根据已知技术合成，包含在美国专利号5,573,726中描述的那些。
[0174]
主要抗微生物剂的量可以根据所使用的具体药剂而变化。对于上述有机含氮药剂，通常，此类药剂以在约0.00001重量％至约0.5重量％，或约0.00003重量％至约0.05重量％范围内的浓度存在。对于山梨酸，可能需要较高的量，通常约0.01重量％至约1重量％，或约0.1重量％至约0.5重量％。优选的是，抗微生物剂以将至少部分地减少所使用的制剂中微生物群体的量使用。如果需要，可以以消毒量使用抗微生物剂，其将在四小时内将微生物生物负荷减少至少两个对数级，并且更优选在一小时内减少一个对数级。最优选地，消毒量是当在推荐的浸泡时间的方案中使用时将消除隐形眼镜上的微生物负荷的量(fda化学消毒功效测试-1985年7月，隐形眼镜溶液草案指南)。
[0175]
水溶液可以进一步含有一种或多种通常存在于眼用溶液中的其他组分，例如如上所述的表面活性剂、张力调节剂；缓冲剂；螯合剂；ph调节剂、粘度调节剂和缓和剂等，它们有助于使眼用组合物对使用者更舒适和/或对它们的预期用途更有效。
[0176]
本文公开的溶液和/或组合物的ph可以保持在约4.0至约9.0或约5.0至约8.0或约6.0至约8.0或约6.5至约7.8的范围内。在一个实施例中，ph值最多大于或等于约7。
[0177]
在一个实施例中，将生物医学装置转移到含有缓冲盐水溶液的单独镜片包装中，该缓冲盐水溶液至少含有本文公开的一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络。通常，本文公开的用于储存眼用装置的包装系统包含至少一个密封容器，该密封容器含有浸入到水性包装溶液中的一个或多个未使用的眼用装置。在一个实施例中，密封容器是气密密封的泡罩包装，其中容纳眼用装置诸如隐形眼镜的凹井由适于剥离以便打开泡罩包装的金属或塑料片覆盖。密封容器可以是为镜片提供合理程度的保护的任何合适的通常惰性的包装材料，优选地塑料材料，诸如聚亚烷基、pvc、聚酰胺等。
[0178]
用于在本文公开的包装系统中储存眼用装置的包装溶液中采用的一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络的量是有效改善眼用装置的表面性质的量。据信，当将包装在溶液中并且然后从包装系统中取出的隐形眼镜放置在眼睛上用于佩戴时，接枝的糖胺聚糖聚合物和交联的聚合物网络增强了初始和长期的舒适度。在一个实施例中，包装溶液中一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络的浓度将在约0.01％w/w至约20％w/w的范围内。在一个实施例中，存在于包装溶液中的一种或多种交联的聚合物网络的浓度将在约0.02％w/w至约0.1％w/w的范围内。
[0179]
本文公开的包装溶液是生理相容的。具体而言，该溶液对于与诸如隐形眼镜的镜片一起使用必须是“眼用安全的”，这意味着用该溶液处理的隐形眼镜通常适合且安全地直
接放置在眼睛上而无需冲洗，也就是说，该溶液对于通过已经用该溶液润湿的隐形眼镜与眼睛日常接触是安全且舒适的。根据iso标准和美国食品和药物管理局(fda)法规，眼用安全溶液具有与眼睛相容的张力和ph并且包含非细胞毒性的材料及其量。
[0180]
包装溶液也应该是无菌的，因为在释放之前在产品中不存在微生物污染物必须在统计上被证明到此类产品所需的程度。选择可用于本发明的液体介质以对被处理或护理的镜片没有实质性的有害影响，并且允许或者甚至促进本发明的镜片的一种或多种处理。在一个实施例中，液体介质是水基的。特别有用的水性液体介质是源自盐水的介质，例如常规盐水溶液或常规缓冲盐水溶液。
[0181]
包装溶液的ph应保持在约6至约9，或约6.5至约7.8的范围内。可以添加合适的缓冲剂，诸如硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、tris和各种混合的磷酸盐缓冲剂(包含na2hpo4、nah2po4和kh2po4的组合)及其混合物。通常，缓冲剂将以在溶液重量的约0.05％至约2.5％范围内的量使用。在一个实施例中，缓冲剂将以在溶液重量的约0.1％至约1.5％范围内的量使用。在一个实施例中，本发明的包装溶液将含有硼酸盐缓冲剂，例如含有硼酸、硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾或它们的混合物中的一种或多种的硼酸盐缓冲剂。
[0182]
在一个实施例中，包装溶液可进一步含有一种或多种舒适剂以增加接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络的稳定性，以及增加包装溶液的保质期。合适的舒适剂包含例如多元醇、抗氧化剂和复合碳水化合物。合适的多元醇包含但不限于葡萄糖、甘露糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、聚乙烯醇、麦芽糖、甘油和海藻糖。合适的抗氧化剂包含但不限于α-生育酚和其他水溶性维生素e部分、抗坏血酸、抗坏血酸葡糖苷、半胱氨酸、鼠尾草酚、肉毒碱、表儿茶素、没食子酸、白藜芦醇、鞣花酸、碧萝芷、番茄红素、虾青素、辅酶q10、咖啡酸、氢醌单甲醚和丁基化羟基甲苯。合适的复合碳水化合物包含但不限于银耳多糖和羧甲基纤维素。在一个实施例中，包装溶液将含有一种或多种舒适剂，其量在溶液重量的约0％至约5％的范围内。在另一个实施例中，包装溶液将含有一种或多种舒适剂，其量在溶液重量的约0.01％至约2％的范围内。
[0183]
通常，包装溶液也用张力剂调节，以接近正常泪液的渗透压，该渗透压相当于0.9％的氯化钠溶液或2.5％的甘油溶液。使包装溶液与单独或组合使用的生理盐水基本上等渗，否则如果简单地与无菌水混合并制成低渗或制成高渗，镜片将失去其理想的光学参数。相应地，过量的盐水可能导致形成高渗溶液，这将引起刺痛和眼睛刺激。
[0184]
合适的张力调节剂包含例如氯化钠和氯化钾、葡萄糖、甘油、氯化钙和氯化镁等及其混合物。这些张力调节剂通常以在约0.01至约2.5％w/v范围内的量单独使用。在一个实施例中，张力调节剂以在约0.2至约1.5％w/v范围内的量使用。张力剂将以提供至少约200mosm/kg的最终渗透值的量使用。在一个实施例中，张力调节剂以提供约200mosm/kg至约400mosm/kg的最终渗透值的量使用。在一个实施例中，张力调节剂以提供约250mosm/kg至约350mosm/kg的最终渗透值的量使用。在一个实施例中，张力调节剂以提供约280mosm/kg至约320mosm/kg的最终渗透值的量使用。
[0185]
如果需要，在包装溶液中可以包含一种或多种附加组分。选择此类一种或多种附加组分以赋予包装溶液或向包装溶液提供至少一种有益或期望的特性。通常，附加组分可以选自常规用于一种或多种眼用装置护理组合物中的组分。合适的附加组分包含例如清洁剂、润湿剂、营养剂、螯合剂、增粘剂、隐形眼镜调理剂、抗氧化剂等及其混合物。这些附加组
分可以各自以有效赋予包装溶液或向包装溶液提供有益或期望特性的量被包含在包装溶液中。例如，此类附加组分可以以类似于其他例如常规隐形眼镜护理产品中使用的此类组分的量的量被包含在包装溶液中。
[0186]
合适的螯合剂包含例如乙二胺四乙酸二钠、碱金属六偏磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸钠等及其混合物。
[0187]
合适的增粘剂包含例如羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等及其混合物。
[0188]
合适的抗氧化剂包含例如焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、n-乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯等及其混合物。
[0189]
包装和储存生物医学装置诸如隐形眼镜的方法包含至少包装浸入到上述水性包装溶液中的生物医学装置。该方法可以包含直接在制造隐形眼镜之后，在交付给客户/佩戴者之前将生物医学装置浸入到水性包装溶液中。可替代地，在包装溶液中的包装和储存可以在交付给最终客户(佩戴者)之前的中间点，但在干燥状态下制造和运输镜片之后进行，其中干燥镜片通过将镜片浸入到包装溶液中而水合。因此，用于交付给客户的包装可以包含密封容器，该密封容器含有浸没在根据本发明的水性包装溶液中的一个或多个未使用的隐形眼镜。
[0190]
在一个实施例中，导致本发明的包装系统的步骤包含(1)在至少包括第一和第二模具部分的模具中模制生物医学装置，(2)在容器中水合和清洁生物医学装置，该容器包括模具部分中的至少一个，(3)将具有接枝的糖胺聚糖聚合物和/或交联的聚合物网络的包装溶液引入到其中支撑有生物医学装置的容器中，和(4)将容器密封。在一个实施例中，该方法还包含对容器的内容物进行灭菌的步骤。灭菌可以在密封该容器之前或最方便地在密封该容器之后进行，并且可以通过本领域中已知的任何合适的方法进行，例如如通过在约120℃或更高的温度下对密封容器进行蒸汽灭菌或高压灭菌。
[0191]
在另一个实施例中，本文公开的一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络可用于凝胶制剂中。如制剂领域的技术人员将容易地理解的，凝胶是半固体、悬浮液型系统。因此，在一个实施例中，凝胶制剂可以包含一种或多种接枝的糖胺聚糖聚合物和/或一种或多种交联的聚合物网络和一种或多种凝胶形成剂。用于本文的凝胶形成剂可以是本领域中通常用于半固体凝胶剂型的任何胶凝剂。如本文所使用的，术语“胶凝剂”旨在表示用于将液体载体变成胶状载体的化合物。示例性的胶凝剂包含但不限于合成大分子、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)和天然树胶(例如黄蓍胶)。合成大分子包含卡波姆(例如卡波姆910、934、934p、940、941和1342)，它们是与蔗糖和/或季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸的高分子量水溶性聚合物。卡波姆根据其聚合物组成具有不同的粘度。胶凝剂可以选自合成或半合成聚合物材料、聚丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物和聚甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物中的任何一种。各种等级的卡波普，诸如例如卡波普934、940、941、974、980、981、1342、5984、etd2020、etd 2050和ultrez 10(可从俄亥俄州克利夫兰的noveon获得)可以用于本发明。凝胶组合物可以包含卡波普980作为胶凝剂。卡波普是一种卡波姆。通常，卡波姆是与烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸的合成高分子量聚合物。
[0192]
胶凝化机制取决于羧酸部分的中和以形成可溶性盐。该聚合物是亲水性的，并且
当被中和时产生闪闪发光的透明凝胶。卡波姆凝胶具有良好的热稳定性，因为凝胶粘度和屈服值基本上不受温度的影响。作为局部产品，卡波姆凝胶具有最佳的流变特性。固有的假塑性流动允许在剪切终止时立即恢复粘度，并且高屈服值和快速断裂使其成为分配的理想选择。在本药物制剂中，卡波姆凝胶被用作悬浮剂或增粘剂。由于游离羧酸残基的存在，卡波普的水溶液本质上是酸性的。该溶液的中和使聚合物交联和胶凝化，以形成所需粘度的粘性整体结构。胶凝剂的量变化很大并且通常将在约0.1％w/w至约10％w/w的范围内。
[0193]
凝胶组合物可以被掺入到伤口敷料(例如绷带、粘性绷带、透皮贴剂)中。通常，在这些实施例中，凝胶组合物被包埋在粉扑、纱布、抓绒、凝胶、粉末、海绵或与第二层相关的其他材料中以形成伤口敷料。吸收促进剂也可以用于增加组合物，并且特别是组合物中的治疗性蛋白质穿过皮肤的通量。这种通量的速率可以通过提供速率控制膜或将治疗性蛋白质分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
[0194]
在特定实施例中，伤口敷料的第二层可以是弹性体层、透气膜、防水膜、织造或非织造织物、网等。含有组合物的层和第二层可以使用任何合适的方法结合(例如，粘合剂(诸如压敏粘合剂、热熔粘合剂、可固化粘合剂)的应用；热或压力的应用，诸如在层压中；通过使用缝合、铆钉、其他紧固件的物理附接；等等)。
[0195]
伤口敷料可以包含用于附接到皮肤或其他组织的粘合剂。尽管可以使用适合与皮肤或其他组织形成结合的任何粘合剂，但在某些实施例中使用压敏粘合剂。压敏粘合剂通常被定义为在施加轻微压力时粘附在基底上但在移除时几乎不留下残留物的粘合剂。压敏粘合剂包含溶液中的溶剂粘合剂、热熔粘合剂、水性乳液粘合剂、可压延粘合剂和可辐射固化粘合剂。
[0196]
在压敏粘合剂中最常用的弹性体可以包含天然橡胶、苯乙烯-丁二烯胶乳、聚异丁烯、丁基橡胶、丙烯酸树脂和硅酮。
[0197]
在示例性实施例中，可以使用丙烯酸聚合物或基于硅酮的压敏粘合剂。丙烯酸聚合物通常具有低水平的致敏性，可从皮肤上干净地去除，具有低的气味，并且表现出低的机械和化学刺激率。医用级硅酮压敏粘合剂可以根据它们的生物相容性进行选择。
[0198]
在影响压敏粘合剂在特定实施例的伤口敷料中使用的适用性的因素中是不存在皮肤刺激性组分、足够的内聚强度使得粘合剂可以从皮肤上干净地去除、适应皮肤运动而没有过度的机械皮肤刺激的能力以及良好的体液耐受性。
[0199]
提供以下示例以使本领域技术人员能够实践本发明并且仅是说明性的。示例不应被理解为限制如在权利要求中定义的本发明的范围。
[0200]
示例1
[0201]
使用2-(2-氨基乙氧基)乙醇按照以下一般反应方案制备聚乙二醇化透明质酸(ha)(48kda ha)：
[0202][0203]
其中n为50至1000。
[0204]
向具有3.5英寸螺旋桨叶片和顶置搅拌器的1l 3颈烧瓶中加入5.00g ha(12.4mmol，基于二糖单元的403.31的分子量(mw))(48kda)和495ml去离子(di)水。将混合物搅拌4小时以确保完全溶解并提供ph约为6.5的澄清溶液。4小时后，用1n盐酸将ph调至5.02。向溶液中加入在5ml di水中的1.484g(12.9mmol，104摩尔％，基于二糖单元的mw)的n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)。接着，在5ml di水中加入2.377g(12.4mmol，100摩尔％，基于二糖单元)的二甲基氨基丙基-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)。活化30分钟后，加入预溶于5ml di水中的1.356g的2-(2-氨基乙氧基)乙醇(peg-2)(12.9mmol，104摩尔％，基于二糖单元)。使反应在室温下进行24小时。24小时后，将溶液在amberlite ir 120na

型树脂的存在下以每克1重量％的官能化透明质酸盐溶液0.35g树脂搅拌1小时。真空过滤除去树脂后，将溶液置于12,000
–
14,000截留分子量(mwco)透析袋中。将这些袋在含有100mm nacl的5mm磷酸盐缓冲液ph 7.4中搅拌4小时，然后在含有50mm nacl的5mm磷酸盐缓冲液ph 7.4中搅拌18小时，然后在连续流动的di水中搅拌2天。透析后，将溶液冻干以得到5g示例1的产物。
[0205]
通过尺寸排阻色谱法(sec-mals)分析透析材料(即最终产物)表明重均分子量为44,095da。通过尺寸排阻色谱法、nmr和酶促消化副产物的高分辨率lc-ms对材料进行表征。
[0206]
示例2
[0207]
使用2-(2-氨基乙氧基)乙醇按照以下一般反应方案制备聚乙二醇化透明质酸(1.2mda ha)：
[0208][0209]
其中n为100至10,000。
[0210]
向配备有3.5英寸螺旋桨叶片和顶置搅拌器的1l圆底烧瓶中加入495ml di水和5.00g ha(1.2mda，12.4mmol，基于二糖单元的403.31的mw)。然后将该溶液搅拌22小时以确保材料的完全溶解并提供ph为约6.5的澄清溶液。用1n盐酸溶液将溶液的ph调至5.00。向溶液中加入于5ml di水中的0.314g(2.73mmol，22摩尔％，基于二糖单元的mw)的n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)。接着，将于5ml di水的0.475g(2.48mmol，20摩尔％，基于二糖单元)二甲基氨基丙基-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)加入到溶液中。2小时后，加入于5ml di水中的0.29g的2-(2-氨基乙氧基)乙醇(peg-2)(2.73mmol，22摩尔％，基于二糖单元的mw)时，ph为5.05。随着该添加，ph上升至7.78。然后将反应混合物再搅拌16小时，并且ph降至7.07。
[0211]
然后使用12000
–
14000mwco rc(再生纤维素)膜在含100mm nacl的5mm pbs缓冲液ph 7.4(第一浴)中对溶液进行透析，持续3小时。将浴更换为含50mm nacl的5mm pbs缓冲液ph 7.4，再持续3小时。然后将浴仅更换为di水过夜。第二天用连续流动的di水(第四浴)继续透析8小时，然后使其在di水(第五浴)中静置过夜。第二天用连续流动的di水(第六浴)继续透析8小时。然后将溶液在amberlite ir 120na

型树脂的存在下以每克1重量％的peg官能化透明质酸盐溶液0.35g树脂搅拌1.5小时。将该材料冻干3天以得到3.8g(74％产率)的纤维材料。
[0212]
通过尺寸排阻色谱法分析最终产物表明重均分子量为1,225,139da。通过尺寸排阻色谱法、nmr和酶促消化副产物的高分辨率lc-ms对材料进行表征。
[0213]
示例3
[0214]
按照以下一般反应方案，用1,4-丁二醇二缩水甘油醚(bdde)制备peg官能化透明质酸的共价交联网络：
[0215][0216]
其中n是50至10,000，和n1是1至10,000。
[0217]
将上述示例1的0.5g的peg-官能化ha(2.056mmol，基于二糖单元的486.40的mw)以0.5重量％溶解在di水中，并使其以300rpm搅拌22小时以确保材料完全溶解。使用1n氢氧化钠将ph调节至12，然后加入0.212g的bdde(1.049mmol，102摩尔％，基于二糖单元)并使其以500rpm搅拌24小时。然后将反应混合物倒入过量的乙醇中。过滤形成的沉淀并用乙醇洗涤3次，然后在真空下再干燥24小时。通过尺寸排阻色谱法对材料进行表征。该反应产生以下产物1-4：
[0218][0219]
其中n如上所定义。
[0220]
示例4
[0221]
按照以下一般反应方案，用bdde制备peg官能化透明质酸的共价交联网络：
[0222][0223]
其中n是50至10,000，和n1是1至10,000。
[0224]
将示例2的0.5g peg-官能化ha(2.056mmol，基于二糖单元的486.40的mw)以0.5重量％溶解在di水中，并使其以300rpm搅拌22小时以确保材料完全溶解。使用1n氢氧化钠将ph调节至12，然后加入0.212g的bdde(1.049mmol，102摩尔％，基于二糖单元)并使其以500rpm搅拌24小时。然后将反应混合物倒入过量的乙醇中。过滤形成的沉淀并用乙醇洗涤3次，然后在真空下再干燥24小时。该反应产生产物1-4，如示例3所示。通过尺寸排阻色谱法对材料进行表征。
[0225]
示例5
[0226]
使用mpeg-nh
2 500(甲氧基聚乙二醇胺550)按照以下一般反应方案制备聚乙二醇化透明质酸(1.2mda ha)：
[0227][0228]
其中n为25至10,000。
[0229]
向配备有3.5英寸螺旋桨叶片和顶置搅拌器的1l圆底烧瓶中加入400ml di水和5.00g ha(1.2mda，12.4mmol，基于二糖单元的403.31的mw)。然后将该溶液搅拌16小时以确保材料的完全溶解并提供ph为约6.5的澄清溶液。向该溶液中加入于5ml二甲基亚砜(dmso)中的0.22g(1.92mmol，15.5摩尔％，基于二糖单元的mw)的n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)。接着，加入于5ml di水中的0.36g(1.88mmol，15.2摩尔％，基于二糖单元)的二甲基氨基丙基-n-乙基碳二亚胺(edc)盐酸盐。10分钟后，加入于5ml di水中的0.68g m-peg-nh2(1.24mmol，10摩尔％，基于二糖单元的mw)。加入剩余的70ml di水以制备1重量％的ha溶液，得到ph为6.3的溶液。加入0.25n naoh将ph提高到6.4，并继续反应24小时。
[0230]
使用布滤器过滤反应产物以除去任何杂质和不溶性物质。然后通过使用液体加料漏斗缓慢加入反应产物，在不断搅拌下将反应产物沉淀在4000ml丙酮中。在不断搅拌下将沉淀进一步溶解在di水(400ml)中。完全溶解后，重复前面所述的沉淀2次(总共3次沉淀)。将残余物在高真空下于35℃干燥8小时。
[0231]
示例6
[0232]
重复示例5的反应方案，不同的是使用ha(35kda)与mpeg-nh2(550)提供示例5中所述的结构。
[0233]
示例7
[0234]
通过以表1中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0235]
表1
[0236]
成分份一水磷酸二氢钠0.015无水磷酸氢二钠0.065
氯化钠0.900纯化水，usp99.020示例1、2、3、4、5或6的官能化ha0.010至1.000ph6.0至8.0渗透压浓度200至400
[0237]
示例8
[0238]
通过以表2中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0239]
表2
[0240]
成分份一水磷酸二氢钠0.015无水磷酸氢二钠0.065氯化钠0.900泊洛沙明11070.500纯化水，usp98.520示例1、2、3、4、5或6的官能化ha0.010至1.000ph6.0至8.0渗透压浓度200至400
[0241]
示例9
[0242]
通过以表3中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0243]
表3
[0244]
成分份一水磷酸二氢钠0.015无水磷酸氢二钠0.066氯化钠0.633泊洛沙明11070.505甘油1.015纯化水，usp98.520示例1、2、3、4、5或6的官能化ha0.010至1.000ph6.0至8.0渗透压浓度200至400
[0245]
示例10
[0246]
通过以表4中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0247]
表4
[0248]
成分份一水磷酸二氢钠0.00925无水磷酸氢二钠0.032氯化钾0.700泊洛沙明11070.550
泊洛沙姆1810.02甘油0.900舒适剂0.010至5.000纯化水，usp96.889示例1、2、3、4、5或6的官能化ha0.010至1.000ph6.0至8.0渗透压浓度200至400
[0249]
示例11
[0250]
通过以表5中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0251]
表5
[0252]
成分份一水磷酸二氢钠0.05188无水磷酸氢二钠0.1893氯化钾0.3855泊洛沙明11070.550泊洛沙姆1810.02甘油0.900舒适剂0.010至5.000纯化水，usp97.027示例1、2、3、4、5或6的官能化ha0.010至1.000ph6.0至8.0渗透压浓度200至400
[0253]
示例12
[0254]
通过以表6中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0255]
表6
[0256][0257][0258]
示例13
[0259]
通过以表7中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0260]
表7
[0261]
成分份trizma hcl0.627
trizma碱0.116氯化钠0.577纯化水，usp98.680示例1、2、3、4、5或6的官能化ha0.010至1.000舒适剂0.010至5.000ph3.0至6.2渗透压浓度200至400
[0262]
示例14
[0263]
通过以表8中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0264]
表8
[0265]
成分份无水柠檬酸11.320柠檬酸钠62.220氯化钠26.460纯化水，usp100.000示例1、2、3、4、5或6的官能化ha0.010至1.000ph3.0至6.2渗透压浓度200至400
[0266]
示例15
[0267]
通过以表9中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0268]
表9
[0269][0270][0271]
示例16
[0272]
通过以表10中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0273]
表10
[0274]
成分份mops钠盐0.560mops或3-(n-吗啉代)丙磺酸0.520氯化钠0.630纯化水，usp98.280
示例1、2、3、4、5或6的官能化ha0.010至1.000ph6.5至7.9渗透压浓度200至400
[0275]
示例17
[0276]
通过以表11中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0277]
表11
[0278]
成分份mops钠盐0.560mops或3-(n-吗啉代)丙磺酸0.520氯化钠0.630纯化水，usp98.280示例1、2、3、4、5或6的官能化ha0.010至1.000舒适剂0.010至5.000ph6.5至7.9渗透压浓度200至400
[0279]
示例18
[0280]
通过以表12中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0281]
表12
[0282]
成分份硼酸钠0.610硼酸0.098氯化钠0.886纯化水，usp98.406示例1、2、3、4、5或6的官能化ha0.010至1.000ph7.0至9.0渗透压浓度200至400
[0283]
示例19
[0284]
通过以表13中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0285]
表13
[0286]
成分份硼酸钠0.610硼酸0.098氯化钠0.886纯化水，usp98.406示例1、2、3、4、5或6的官能化ha0.010至1.000舒适剂0.010至5.000ph7.0至9.0渗透压浓度200至400
[0287]
示例20
[0288]
通过以表14中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0289]
表14
[0290]
成分份一水磷酸二氢钠0.015无水磷酸氢二钠0.065氯化钠0.900纯化水，usp99.020示例2的官能化ha0.020ph7.28渗透压浓度305
[0291]
示例21
[0292]
通过以表15中所列的相应量混合以下组分来制备包装溶液。
[0293]
表15
[0294][0295][0296]
示例22
[0297]
研究了ha-2peg的高压灭菌降解，并且即使在2个高压灭菌循环后，ph、粘度和渗透压浓度也没有显示出任何统计学上的显著变化，如下表16所示。
[0298]
表16
[0299][0300]
示例23
[0301]
由balafilcon a制成的隐形眼镜在标准制造程序下进行铸造和加工。balafilcon a是一种由3-[三(三-甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯、n-乙烯基-2-吡咯烷酮(nvp)、1,3-双[4-乙烯基氧基羰基氧基)丁-1-基]聚二甲基硅氧烷和n-乙烯基氧羰基丙氨酸组成的共聚物。所有balafilcon a镜片在暴露于交联的聚合物网络之前都经过空气等离子体处理。
[0302]
为了用示例1的接枝聚合物涂覆，将每个镜片置于聚丙烯泡罩包装中，该包装含有3.8ml的溶解在合适的缓冲系统中的100ppm或250ppm(w/v)的接枝聚合物溶液，例如，磷酸盐缓冲盐水系统(pbs)、含或不含300ppm的edta的硼酸盐缓冲盐水(bbs)。泡罩包装用箔盖材料密封并在121℃下高压灭菌30分钟。
[0303]
示例24
[0304]
由balafilcon a制成的隐形眼镜在标准制造程序下进行铸造和加工。balafilcon a是一种由3-[三(三-甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯、n-乙烯基-2-吡咯烷酮(nvp)、1,3-双[4-乙烯基氧基羰基氧基)丁-1-基]聚二甲基硅氧烷和n-乙烯基氧羰基丙氨酸组成的共聚物。所有balafilcon a镜片在暴露于交联的聚合物网络之前都经过空气等离子体处理。
[0305]
为了用示例2的接枝聚合物涂覆，将每个镜片置于聚丙烯泡罩包装中，该包装含有3.8ml的溶解在合适的缓冲系统中的100ppm或250ppm(w/v)的接枝聚合物溶液，例如pbs、含或不含300ppm的edta的bbs。泡罩包装用箔盖材料密封并在121℃下高压灭菌30分钟。
[0306]
示例25
[0307]
按照以下一般反应方案原位制备透明质酸(48kda ha)的peg官能化：
[0308][0309]
向具有3.5英寸螺旋桨叶片和顶置搅拌器的1l 3颈烧瓶中加入5.00g ha(12.4mmol，基于二糖单元的403.31的分子量(mw))(48kda)和495ml去离子(di)水。将混合物搅拌4小时以确保完全溶解并提供ph为约6.5的澄清溶液。4小时后，用1n盐酸将ph调至5.02。向该溶液中加入于5ml di水中的1.484g(12.9mmol，104摩尔％，基于二糖单元的mw)的n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)。接着，加入于5ml di水中的2.377g(12.4mmol，100摩尔％，基于二糖单元)的二甲基氨基丙基-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)。30分钟活化后，加入预溶于5ml di水中的0.906g环氧丙胺(12.4mmol，100摩尔％，基于二糖单元)。使反应在室温下进行24小时。
[0310]
24小时后，使用1n naoh将ph调节至8。加入预溶于5ml di水中的0.77g乙二醇(12.4mmol，100摩尔％，基于二糖单元)。使反应在室温下进行4小时。4小时后，加入预溶于5ml di水中的0.919g缩水甘油(12.4mmol，100摩尔％，基于二糖单元)。使反应在室温下进行24小时。24小时后，将溶液放入12,000至14,000截留分子量(mwco)的透析袋中。将这些袋在含有100mm nacl的5mm磷酸盐缓冲液ph 7.4中搅拌4小时，然后在含有50mm nacl的5mm磷酸盐缓冲液ph 7.4中搅拌18小时，然后在连续流动的di水中搅拌2天。透析后，将溶液在amberlite ir 120na

型树脂的存在下以每克1重量％的官能化透明质酸盐溶液0.35g树脂搅拌1.5小时。真空过滤除去树脂后，将溶液冻干得到5g产物。
[0311]
通过尺寸排阻色谱法、nmr和酶促消化副产物的高分辨率lc-ms对材料进行表征。
[0312]
示例26
[0313]
按照以下一般反应方案原位制备透明质酸(1.2mda ha)的peg官能化：
[0314][0315]
向具有3.5英寸螺旋桨叶片和顶置搅拌器的1l 3颈烧瓶中加入5.00g ha(12.4mmol，基于二糖单元的403.31的分子量(mw))(1.2mda)和495ml去离子(di)水。将混合物搅拌4小时以确保完全溶解并提供ph为约6.5的澄清溶液。4小时后，用1n盐酸将ph调至5.02。向该溶液中加入于5ml di水中的1.484g(12.9mmol，104摩尔％，基于二糖单元的mw)的n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)。接着，加入于5ml di水中的2.377g(12.4mmol，100摩尔％，基于二糖单元)的二甲基氨基丙基-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)。30分钟活化后，加入预溶于5ml di水中的0.906g环氧丙胺(12.4mmol，100摩尔％，基于二糖单元)。使反应在室温下进行24小时。
[0316]
24小时后，使用1n naoh将ph调节至8。接着，加入预溶于5ml di水中的0.77g乙二醇(12.4mmol，100摩尔％，基于二糖单元)。使反应在室温下进行4小时。4小时后，加入预溶于5ml di水中的0.919g缩水甘油(12.4mmol，100摩尔％，基于二糖单元)。使反应在室温下进行24小时。24小时后，将溶液放入12,000至14,000截留分子量(mwco)的透析袋中。将这些袋在含有100mm nacl的5mm磷酸盐缓冲液ph 7.4中搅拌4小时，然后在含有50mm nacl的5mm磷酸盐缓冲液ph 7.4中搅拌18小时，然后在连续流动的di水中搅拌2天。透析后，将溶液在amberlite ir 120na

型树脂的存在下以每克1重量％的官能化透明质酸盐溶液0.35g树脂搅拌1.5小时。真空过滤除去树脂后，将溶液冻干得到5g产物。
[0317]
通过尺寸排阻色谱法、nmr和酶促消化副产物的高分辨率lc-ms对材料进行表征。
[0318]
应当理解，可以对本文公开的实施例进行各种修改。因此，以上描述不应被解释为
限制，而仅是优选实施例的示例。例如，上述功能以及作为操作本发明的最佳模式而实施的功能仅用于说明目的。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本领域技术人员可以实施其他布置和方法。此外，本领域技术人员将设想在所附的特征和优点的范围和精神内的其他修改。