activated protein kinase，mapk)的家族(family)，而这应用于各种生物进程中。mapk根据在特定酪氨酸及苏氨酸残基上被mapk激酶(map2k或mapkk)磷酸化而被活化，而map2k根据在丝氨酸及丝氨酸/苏氨酸残基上被map2k激酶(map3k、mapkkk)磷酸化而被活化。在map3k家族中，包括a/b/c-raf、mekk1/4、ask1/2、mlk1/2/3、mekk2/3等在内的集中，而根据包括细胞因子、增殖因子及环境压力的各种细胞外刺激的map3k的活化，与各种机制有关。
8.另外，lrrk2(富亮氨酸重复激酶2(leucin-rich repeat kinase-2))是属于富亮氨酸重复激酶家族(leucin-rich repeat kinase family)的蛋白质，由中间相似性高的2,527个氨基酸序列构成。lrrk2具有在一个蛋白质内同时具有gtp水解酶(鸟苷三磷酸酶(guanosine triphosphatase)；gtpase)和丝氨酸/苏氨酸激酶(serine/threonine kinase)活性的特征。表达的lrrk2可在包括脑在内的各种器官和组织中观察到，在细胞水平上存在于细胞质或细胞膜及线粒体外膜上。
9.曾有报道lrrk2和与阿尔茨海默病相关的轻度认知损伤的转嫁、l-多巴(dopa)引起的运动异常症及与神经前体分化相关的cns障碍有关联。另外，曾有报道lrrk2的g2019s突变不仅与急性脊髓性白血病(acute myeloid leukemia；aml)，还与肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等非皮肤癌发生的增加有关联。具体而言，lrrk2的g2019s突变增加lrrk2激酶域的催化活性。进一步地，曾有报道突变lrrk2与肌萎缩性侧束硬化症、类风湿关节炎及强直脊柱炎有关联。
10.这样不恰当地得高的蛋白激酶直接或间接地与由非正常细胞的作用引起的多种疾病有关联。因此，进行选择性地抑制蛋白激酶活性，以预防或治疗相关疾病的尝试。
11.先行技术文献
12.【专利文献】
13.(专利文献1)大韩民国专利申请第10-2018-0021255号
14.(专利文献2)国际公开专利wo2011/038572
技术实现要素：
15.发明要解决的问题
16.根据本发明的目的在于，提供一种能够抑制蛋白激酶活性的咪唑并吡啶衍生物化合物。
17.根据本发明的另一目的在于，提供一种作为有效成分包含咪唑并吡啶衍生物化合物，以抑制蛋白激酶活性，从而预防或治疗癌、退行性脑疾病、非酒精性脂肪肝疾病、流行性感冒等的药学组合物。
18.解决问题的方法
19.根据本发明的一实施例，提供一种以下述化学式1表示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水化物或药学上可接受的盐。
20.[化学式1]
[0021][0022]
在所述式中，ar为c
6-c
20
芳香基或5至20元杂芳基；r1、r2及r3相互独立地各选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-nrbrc、-co2rb、-co-nrbrc、c
1-c
20
烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6羟烷基、c
1-c6烷氧烷基、c
1-c6氨烷基、c
2-c
20
烯基、c
2-c
20
炔基、c
1-c8烷氧基、c
3-c
12
环烷基、c
4-c
12
环烷基烷基、3至12元杂环基、3至12元杂环基烷基、c
6-c
20
芳香基及5至20元杂芳基构成的组；所述ra、rb及rc相互独立地各选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c
1-c
20
烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6羟烷基、c
1-c6烷氧烷基、c
1-c6氨烷基、c
2-c
20
烯基、c
2-c
20
炔基、c
1-c8烷氧基、c
3-c
12
环烷基、c
4-c
12
环烷基烷基、3至12元杂环基、3至12元杂环基烷基、c
6-c
20
芳香基及5至20元杂芳基构成的组；所述l为0至3的整数，m为0至3的整数；在此，所述烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、氨烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳香基及杂芳基可被各选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-nrbrc、-co2rb、-co-nrbrc、c
1-c
10
烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4羟烷基、c
1-c4烷氧烷基、c
1-c4氨烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c4烷氧基、c
3-c
10
环烷基、c
4-c
10
环烷基烷基、3至10元杂环基、3至10元杂环基烷基、c
6-c
12
芳香基及5至12元杂芳基构成的组的一个以上的取代基取代。
[0023]
根据本发明的另一实施例，提供一种以下述化学式2表示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水化物或药学上可接受的盐。
[0024]
[化学式2]
[0025][0026]
在所述式中，r1至r3、l及m与所述化学式1的定义相同；r4相互独立地选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-nrbrc、-co2rb、-co-nrbrc、c
1-c
10
烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4羟烷基、c
1-c4烷氧烷基、c
1-c4氨烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c4烷氧基、c
3-c
10
环烷基、c
4-c
10
环烷基烷基、3至10元杂环基、3至10元杂环基烷基、c
6-c
12
芳香基及5至12元杂芳基构成的组或相邻的基相互结合成环来形成；n为0至5的整数；在此，所述烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、氨烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳香基及杂芳基还可被各选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-nrbrc、-co2rb、-co-nrbrc、c
1-c
10
烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4羟烷基、c
1-c4烷氧烷基、c
1-c4氨烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c4烷氧基、c
3-c
10
环烷基、c
4-c
10
环烷基烷基、3至10元杂环基、3至10元杂环基烷基、c
6-c
12
芳香基及5至12元杂芳基构成的组的一个以上的取
代基取代。
[0027]
根据本发明的又一实施例，提供一种以下述化学式3或化学式4表示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水化物或药学上可接受的盐：
[0028]
[化学式3]
[0029][0030]
[化学式4]
[0031][0032]
r1至r4、l、m及n与所述化学式2的定义相同。
[0033]
根据本发明的再一实施例，提供一种以下述化学式5表示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水化物或药学上可接受的盐：
[0034]
[化学式5]
[0035][0036]
在所述式中，r1至r4、m及n与所述化学式2的定义相同；p为0至2的整数；r5及r6相互独立地各选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c
1-c
20
烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6羟烷基、c
1-c6烷氧烷基、c
1-c6氨烷基、c
2-c
20
烯基、c
2-c
20
炔基、c
1-c8烷氧基、c
3-c
12
环烷基、c
4-c
12
环烷基烷基、3至12元杂环基、3至12元杂环基烷基、c
6-c
20
芳香基及5至20元杂芳基构成的组；在此，所述烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、氨烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳香基及杂芳基可被各选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-nrbrc、-co2rb、-co-nrbrc、c
1-c
10
烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4羟烷基、c
1-c4烷氧烷基、c
1-c4氨烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c4烷氧基、c
3-c
10
环烷基、c
4-c
10
环烷基烷基、3至10元杂环基、3至10元杂环基烷基、c
6-c
12
芳香基及5至12元杂芳基构成的组的一个以
b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)甲基磺酰胺；
[0053]
10)(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-(吗啉磺酰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0054]
11)(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-(吗啉磺酰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0055]
12)(s)-n-(3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)甲基磺酰胺；
[0056]
13)(s)-6-溴-2-(1-(2,6-二氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0057]
14)6-溴-2-(1-(2,5-二氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-n-((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0058]
15)(s)-6-溴-2-(1-(3,4-二氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0059]
16)6-溴-2-(1-(2-氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-n-((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0060]
17)3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-氯苯磺酰胺；
[0061]
18)(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-甲基苯磺酰胺；
[0062]
19)(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-乙基苯磺酰胺；
[0063]
20)(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯甲酰胺；
[0064]
21)(s)-6-溴-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-2-(1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0065]
22)(s)-6-溴-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-2-(1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0066]
23)(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
[0067]
24)(s)-4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
[0068]
25)(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-苯基-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0069]
26)3-((6-溴-2-(1-(2,6-二氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0070]
27)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0071]
28)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0072]
29)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-(吗啉磺酰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0073]
30)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-(吗啉磺酰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0074]
31)3-((6-溴-2-(1-(2-氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0075]
32)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(2-甲基-4-(甲磺酰氨基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0076]
33)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(2-甲基-5-(甲磺酰氨基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0077]
34)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(2-甲基-3-(甲磺酰氨基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0078]
35)3-((6-溴-2-(1-(2,5-二氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0079]
36)3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-氯苯磺酰胺；
[0080]
37)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-吗啉苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0081]
38)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0082]
39)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0083]
40)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-吗啉苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0084]
41)3-((2-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-6-溴-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0085]
42)3-((6-溴-2-(1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0086]
43)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-苯基-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0087]
44)3-(3-(7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基-氨基)-6-溴-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
[0088]
45)2-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-6-溴-n-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0089]
46)3-(3-(6-溴-7-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
[0090]
47)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(吡啶-3-基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0091]
48)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并
[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0092]
49)(s)-2-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-6-溴-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0093]
50)n-(3-(3-(7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)甲基磺酰胺；
[0094]
51)n-(3-(3-(6-氯-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)甲基磺酰胺；
[0095]
52)(s)-6-氯-2-(2,5-二甲基-1-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0096]
53)(s)-2-(2,5-二甲基-1-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0097]
54)(s)-(3-(3-(6-氯-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)(吗啉基)甲酮；
[0098]
55)(s)-(3-(3-(7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)(吗啉基)甲酮；
[0099]
56)(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二乙基氨基)乙基)苯甲酰胺；
[0100]
57)(s)-4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二乙基氨基)乙基)苯甲酰胺；
[0101]
58)(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯甲酸；
[0102]
59)(s)-4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯甲酸；
[0103]
60)(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰胺；
[0104]
61)(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺；
[0105]
62)(s)-4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；
[0106]
63)(s)-4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺；
[0107]
64)(s)-n-(3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
[0108]
65)(s)-n-(3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
[0109]
66)(s)-n-(3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)-2-吗啉乙酰胺基；
[0110]
67)(s)-(4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
[0131]
88)n-(3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-吗啉乙酰胺基；
[0132]
89)n-(3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
[0133]
90)n-(3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
[0134]
91)(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)(吗啉基)甲酮；
[0135]
92)(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
[0136]
93)3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
[0137]
94)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0138]
95)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0139]
96)3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
[0140]
97)(4-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
[0141]
98)(4-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)(吗啉基)甲酮。
[0142]
根据本发明的再一实施例，提供一种以有效成分包含根据权利要求1所述的以化学式1表示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水化物或药学上可接受的盐的选自由癌症、退行性脑疾病、非酒精性脂肪肝疾病及流行性感冒构成的组的疾病的预防或治疗用药学组合物。
[0143]
所述化合物可抑制蛋白激酶活性。
[0144]
所述蛋白激酶可为选自由mlk1、mlk2、mlk3、mlk4、dlk、lzk、zak及lrrk2构成的组的一种以上。
[0145]
所述癌症可为选自由假性粘液瘤、肝内胆道癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、口腔癌、口唇癌、蕈样肉芽肿、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、大肠癌、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、弥漫大b细胞淋巴瘤、肝胰管壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻腔癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、小儿脑癌、小儿淋巴瘤、小儿白血病、小肠癌、脊膜瘤、食道癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肾盂癌、肾癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤、眼癌、女阴癌、尿管癌、尿道癌、原发部位不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、胃类癌、胃
肠道间质癌、维尔姆斯癌、乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、舌咽癌、妊娠性绒癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌、直肠类癌、阴道癌、脊髓癌、听神经瘤、胰腺癌、涎腺癌、卡波济氏肉瘤、佩吉特氏病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌及胸腺癌构成的组的一种以上。
[0146]
所述退行性脑疾病可为选自由阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森氏病、葛雷克氏症、老年痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧束硬化症、中风、脑卒中及轻度认知障碍构成的组的一种以上。
[0147]
所述非酒精性脂肪肝疾病可为选自由非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝硬变及肝癌构成的组中的一种以上。
[0148]
所述流行性感冒可为a型流行性感冒或b型流行性感冒。
[0149]
发明效果
[0150]
根据本发明的新咪唑并吡啶衍生物化合物及其药学上可接受的盐，因对蛋白激酶的活性好，因此，将其作为有效成分包含其中的药学组合物，可有效用于蛋白激酶相关疾病的预防或治疗。
[0151]
尤其是，可有效用于退行性脑疾病、非酒精性脂肪肝疾病或流行性感冒等的预防、治疗或改善。
附图说明
[0152]
图1为表示根据本发明的实施例的化合物的mlk3活性抑制实验结果的照片；
[0153]
图2为表示根据本发明的实施例的化合物的根据浓度的癌细胞增值抑制活性实验结果的照片；
[0154]
图3为表示根据本发明的实施例的化合物的癌细胞转移抑制活性实验结果的照片；
[0155]
图4为比较表示对本发明的实验例的动物组的alt评价结果的图表；
[0156]
图5为比较表示对本发明的实验例的动物组的ast评价结果的图表；
[0157]
图6为比较表示对本发明的实验例的动物组的纤维化面积评价结果的图表；
[0158]
图7为表示对本发明的实施例及比较化合物的lrrk2磷酸化抑制结果的图表；
[0159]
图8为表示对本发明的实施例及比较化合物的神经细胞损伤保护效果的图表；
[0160]
图9为比较表示对本发明的实验例和阴性对照组的抗病毒效果的图表；
[0161]
图10为比较表示对本发明的实验例和阴性对照组的抗病毒效果的图表；
[0162]
图11为比较表示对本发明的实验例和阴性对照组的抗病毒效果的图表；
[0163]
图12为比较表示对本发明的实验例和阴性对照组的抗病毒效果的图表；
[0164]
图13为比较表示对本发明的实验例和阴性对照组的抗病毒效果的图表；
[0165]
图14为比较表示对本发明的实验例和阴性对照组的抗病毒效果的图表；
[0166]
图15为表示作为本发明的化合物的抗病毒实验结果的体重变化的图表；
[0167]
图16为表示作为本发明的化合物的抗病毒实验结果的生存率的图表。
具体实施方式
[0168]
本发明可参考本说明书中的本发明的较佳实施形式及实施例的详细描述更容易临界。应当理解用于本说明书的术语仅为描述特定实施方式，而非限制本发明。另外，除杂本说明书中具体定义的之外，用于本说明书的术语应理解为提供相关领域公知的传统意思。
[0169]
除有另外指示的之外，用于本说明书的单数形式包括复数形式。例如，取代基包括一个以上的取代基。
[0170]
恰当地描述于本说明书的本发明，可在不存在未具体公开的任一因素的情况下实施。例如，在本说明书的各种情况下，术语“包括”、“本质上构成的”及“构成的”中的某一个术语，可被另两个术语中的一个取代。
[0171]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“卤(halo)”或“卤素(halogen)”指称氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。
[0172]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“烷基”指称包括具有特定数量的碳原子的直链及分子链的饱和的1价的脂肪族烃基。烷基典型地包含1至20个碳原子(“c
1-c
20
烷基”)，较佳为1至12个碳原子(“c
1-c
12
烷基”)，更佳为1至8个碳原子(“c
1-c8烷基”)，或1至6个碳原子(“c
1-c6烷基”)，或1至4个碳原子(“c
1-c4烷基”)。烷基的例包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基叔丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基等。烷基可被取代或不取代。尤其，除特别指定的之外，烷基可被一个以上的卤素取代存在于烷基残基上的氢原子的总数。因此，c
1-c4烷基包括卤化烷基，例如具有1至4个碳原子的氟化烷基，例如三氟甲基(-cf3)或二氟乙基(-ch2chf2)。
[0173]
在本说明书中，描述为任意取代的烷基，可被一个以上的取代基鳄鱼带，而且除另外说明的之外，取代基被独立选择。取代基的总数在这样的取代满足化学感觉为止，与烷基残基上的氢原子的总数相同。任意取代的烷基典型地包括1至6个任意的取代基，一般为1至5个任意的取代基，较佳为1至4个任意的取代基，更佳为1至3个任意的取代基。
[0174]
适合于烷基的任意的取代基，非限制性地包括c
1-c8烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、c
3-c8环烷基、3至12元杂环基、c
6-c
12
芳香基及5至12元杂芳基、卤素、＝o(氧基)、＝s(硫羰基)、＝n-cn、＝n-or
x
、＝nr
x
、-cn、-c(o)r
x
、-co2r
x
、-c(o)nr
xry
、-sr
x
、-sor
x
、-so2r
x
、-so2nr
xry
、-no2、-nr
xry
、-nr
x
c(o)ry、-nr
x
c(o)nr
xry
、-nr
x
c(o)or
x
、-nr
x
so2ry、-nr
x
so2nr
xry
、-or
x
、-oc(o)r
x
及-oc(o)nr
xry
，各r
x
及ry独立为氢(h)、c
1-c8烷基、c
1-c8酰基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、c
3-c8环烷基、3至12元杂环基、c
6-c
12
芳香基或5至12元杂芳基，或r
x
及ry可与附着的n原子一起形成3至12元杂环基或5至12元杂芳基环，各可包括任意选自o、n及s(o)q(此时，q为0至2)的1、2或3个追加杂原子；各r
x
及ry被选自由卤素、＝o、＝s、＝n-cn、＝n-or'、＝nr'、-cn、-c(o)r'、-co2r'、-c(o)nr'2、-sor'、-so2r'、-so2nr'2、-no2、-nr'2、-nr'c(o)r'、-nr'c(o)nr'2、-nr'c(o)or'、-nr'so2r'、-nr'so2nr'2、-or'、-oc(o)r'及-oc(o)nr'2构成的组的1至3个取代基任意取代，此时各r’独立地为氢(h)、c
1-c8烷基、c
1-c8酰基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、c
3-c8环烷基、3至12元杂环基、c
6-c
12
芳香基或c
5-c
12
杂芳基；如在本说明书中追加定义的那样，各所述c
1-c8烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、c
3-c8环烷基、3至12元杂环基、c
6-c
12
芳香基及5至12元杂芳基可任意被取代。
[0175]
任意取代的烷基可参考取代基具体指称。
[0176]
例如，除另外说明的之外，用于本说明书的术语“卤素烷基”被一个以上的卤素取代基取代，典型地指称具有1至6个碳原子，较佳为1至4个碳原子或1或2个碳原子及1、2或3个卤素原子的，具有特定数量的碳原子的烷基(即"c
1-c6卤代烷基"、"c
1-c4卤代烷基"或"c
1-c2卤代烷基")。例如，氟化烷基典型地为被1、2或3个氟原子取代的氟烷基，例如，可具体指称为c
1-c6、c
1-c4或c
1-c2氟烷基。因此，c
1-c4氟烷基包括三氟甲基(-cf3)、二氟甲基(-cf2h)、氟甲基(-cfh2)、二氟乙基(-ch2cf2h)等。
[0177]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“羟烷基”被一个以上的羟取代基，典型地指称包括1至6个碳原子，较佳为1至4个碳原子及1、2或3个羟基的，具有特定数量的碳原子的烷基(即"c
1-c6羟烷基")。因此，c
1-c6羟烷基包括羟甲基(-ch2oh)及2-羟乙基(-ch2ch2oh)。
[0178]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“烷氧烷基”指称被一个以上的烷氧取代基取代的，具有特定数量碳原子的烷基。烷氧烷基典型地在烷基部分包括1至6个碳原子，被1、2或3个c
1-c4烷基氧化取代基取代。在本说明书中，这样的基一般描述为c
1-c4烷氧基-c
1-c6烷基。
[0179]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“氨烷基”指称被一个以上的取代的或非取代的氨基取代的，具有特定数量的碳原子的烷基。在本说明书中，这样的基被追加定义。氨烷基典型地在烷基部分包括1至6个碳原子，被1、2或3个氨取代基取代。因此，c
1-c6氨烷基例如包括氨甲基(-ch2nh2)、n,n-二甲基氨乙基(-ch2ch2n(ch3)2)、3-(n-环丙基氨基)丙基(-ch2ch2ch2nh-cpr)及n-吡咯烷基乙基(-ch2ch
2-n-吡咯烷基)。
[0180]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“烯基”指称由两个以上的碳原子及一个以上的碳-碳双键构成的，定义于本说明书的烷基。典型地，烯基具有2至20个碳原子("c
2-c
20
烯基")，较佳为2至12个碳原子("c
2-c
12
烯基")，耿佳伟至8个碳原子("c
2-c8烯基")，或2至6个碳原子("c
2-c6烯基")，或2至4个碳原子("c
2-c4烯基")。因此，烯基例如包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基。烯基适合于烷基，被与如在本说明书中所述的相同的基取代或不取代。
[0181]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语"炔基"指称由两个以上的碳原子及一个以上的碳-碳三键构成的，定义于本说明书的烷基。炔基具有2至20个碳原子("c
2-c
20
炔基")，较佳为2至12个碳原子("c
2-c
12
炔基")，更佳为2至8个碳原子("c
2-c8炔基")，或2至6个碳原子("c
2-c6炔基")，或2至4个碳原子("c
2-c4炔基")。代表性的例为，非限制地，包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基适合于烷基，被与如在本说明书中所述的相同的基取代或不取代。
[0182]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语"亚烃基”指称能够一同连接2个其他基的，具有特定数量的碳原子的2价烃基。一般来说，亚烃基指称基-(ch2)
n-(此时，n为1至8，较佳为n为1至4)。特别指定的情况下，亚烃基可被另一个基取代，可包括至少1的不取代度(即亚烯基或亚炔基残基)或环。亚烃基的开放原子价无需为链的相反端部。因此，支链亚烃基，例如-ch(me)-、-ch2ch(me)-及-c(me)
2-也包括术语“亚烃基”的范畴。环形基，例如环丙烷-1,1-取代基及不饱和基，例如乙烯(-ch＝ch-)或丙烯(-ch
2-ch＝ch-)也一样。亚烃基适合于烷基，被与如在本说明书中所述的相同的基取代或不取代。
[0183]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“杂亚烃基”指称亚烃基链的一个以上的
非相邻碳原子被-n(r)-、-o-或-s(o)
x-取代的前述亚烃基，此时r为氢(h)或适合的取代基，x为0至2。例如，基-o-(ch2)
1-4-为相应的亚烃基的碳原子中的一个被o取代的"c
2-c5"-杂亚烃基。杂亚烃基适合于烷基，被与如在本说明书中所述的相同的基取代或不取代。
[0184]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“烷氧基”指称烷基部分具有特定数量的碳原子的1价-o-烷基。烷氧基典型地具有1至8个碳原子("c
1-c8烷氧基")，或1至6个碳原子("c
1-c6烷氧基")，或1至4个碳原子("c
1-c4烷氧基")。例如，c
1-c4烷氧基包括甲氧基(-och3)、乙氧基(-och2ch3)、异丙氧基(-och(ch3)2)、叔丁氧基(-oc(ch3)3)等。烷氧基适合于烷基，被与如在本说明书中所述的相同的基在烷基部分上取代或不取代。尤其是，烷氧基直到存在烷基部分上的氢原子的总数为止，被一个以上的卤素原子，尤其是一个以上的氟原子任意取代。这样的基指称具有特定数量的碳原子，被一个以上的卤素取代基取代的"卤素烷氧基"，例如在氟化的情况下，更具体为"氟烷氧基"，典型地这样的基包含1至6个碳原子，较佳为1至4个碳原子，一般1或2个碳原子及1、2或3个卤素原子(即"c
1-c6卤素烷氧基"、"c
1-c4卤素烷氧基"或"c
1-c2卤素烷氧基")。更具体而言，氟化烷基典型地指称被1、2或3个氟原子取代的氟烷氧基，例如具体为c
1-c6、c
1-c4或c
1-c2氟烷氧基。因此，c
1-c4氟烷氧基包括三氟甲基氧基(-ocf3)、二氟甲基氧基(-ocf2h)、氟甲基氧基(-ocfh2)、二氟乙基氧基(-och2cf2h)等。
[0185]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“硫代烷氧基”的烷基部分特定数量的碳原子，适合于烷基，指称被与如在本说明书中所述的相同的基在烷基部分上任意取代的1价-s-烷基。例如，c
1-c4硫代烷氧基包括-sch3及-sch2ch＝。
[0186]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“环烷基”指称包括特定数量的碳原子的非芳香族、饱和或部分不饱和碳环形环系统，可以是通过环烷基环的碳原子连接于基础分子的一环型、螺环型、交联或融合的二环型或多环型环系统。典型地，本发明的环烷基包括3至12个碳原子("c
3-c
12
环烷基")，较佳地3至8个碳原子("c
3-c8环烷基")。代表性的例有，例如包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚三烯、金刚烷等。环烷基适合于烷基，被与如在本说明书中所述的相同的基取代或不取代。
[0187]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“环烷基烷基”用于描述环烷基环，典型地为c
3-c8环烷基，亚烃基连接基典型地通过c
1-c4亚烃基连接于基础分子。环烷基烷基一般通过碳环形环内的碳原子的总数及连接基描述，典型地具有4至12个碳原子("c
4-c
12
环烷基烷基")。因此，环丙基甲基为c
4-环烷基烷基，环己基乙基为c
8-环烷基烷基。环烷基烷基适合于烷基，被与如在本说明书中所述的相同的基在环烷基及/或亚烃基部分上取代或不取代。一般而言，在本说明书中环烷基烷基描述为-l-c
3-c
8-环烷基，此时环烷基利用表示的碳原子的数量指称-l-亚烃基连接基。应当理解，在-l-为键的情况下，所述基为环烷基。
[0188]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语"杂环基"、"杂环形"或"杂支环形”指称作为环圆，包括选自n、o及s的一个以上的杂原子的特定数量的环原子的非芳香族,饱和或部分不饱和环系统，在本说明书中相互交换使用。此时环s原子被1或2个氧基任意取代(即s(o)
x
，此时x为0、1或2)，杂环形环通过可以是c或n的环原子连接于基础分子。杂环形环对一个以上的其他杂环形或碳环形环包括螺环型或交联或融合的环，所述螺环型、交联或融合的环直至化学感觉自行满足不饱和或芳香性的程度为止，可为饱和、部分饱和或或芳香族，但对基础分子的附着位置为环系统的杂环形部分的原子。较佳地，杂环形环作为环圆包括
从n、o及s(o)q独立的1至4个杂原子，较佳为1或2个环杂原子，这样的杂环形环不包括2个相邻的氧原子。杂环基适合于适合的取代基，例如烷基、芳香基或杂芳基，被与如在本说明书中所述的相同的基取代或不取代。这样的取代基可存在于附着于基础分子的杂环形环，或附着在骑上的螺环型或交联或融合的环上。另外，环n原子为适合于胺，例如烷基、酰基、氨甲酰、磺酰取代基等，可被任意取代。
[0189]
典型地，杂环根据本说明书的定义包括3至12元杂环基，较佳为3至10元杂环基，更佳为5或6元杂环基。
[0190]
在各种实施方式中，杂环形基包括3至12个环圆(同时包括碳及非碳杂原子)，较佳为4至7个环圆。在较佳的特定实施方式中，包括3至12元杂环的取代基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、吡喃阿霉基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、吗啉基或硫吗啉基环，直至这样的取代满足化学感觉的程度为止，各被特定取代基任意取代。
[0191]
应当理解，除氧基附着于n或s形成硝基或磺酰基的情况下，或特定杂芳香族环，例如三嗪、三唑、四唑、恶二唑、噻二唑等的情况之外，2个以下的n、o或s原子一般连续连接。
[0192]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“杂环基烷基”可用于描述通过特定长度的亚烃基连接基连接于基础分子的特定大小杂环形基。典型地，这样的基具有通过c
1-c4亚烃基连接基附着于基础分子的任意取代的3至12元杂环。在这样表示的情况下，这样的基适合于烷基，被与如在本说明书中所述的相同的基在亚烃基部分上及被描述为适合于杂环形环的基在杂环形上被任意取代。一般而言，在本说明书中杂环基烷基描述为-l-杂环基烷基，此时杂环基烷基具有表示的数量的环原子，而-l-指称亚烃基连接基。应当理解，在-l-为键的情况下，所述基为杂烷基。
[0193]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语"芳香基"或"芳香族”指称具有芳香性的周知的特征的任意取代的一环型或融合的二环型或多环型环系统，此时一个以上的环包括完全共轭的π电子系统。典型地，芳香基作为环圆具有6至20个碳原子("c
6-c
20
芳香基")，较佳为6至14个碳原子("c
6-c
14
芳香基")，更佳为6至12个碳原子("c
6-c
12
芳香基")。融合的芳香基可包括融合于其他芳香基或杂芳基环，或融合于饱和或部分不饱和碳环形或杂环形环的芳香基环(例如，苯基环)，对这样的融合的环系统上的基础分子的附着位置为环系统的芳香族部分的原子。例如，芳香基包括苯基、联苯、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基或四氢萘基。在本说明书中追加描述的那样，芳香基被取代或不取代。
[0194]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语"杂芳基"或"杂芳香族”指称作为芳香族环内环圆包括特定数量的环原子，包括选自n、o及s的一个以上的杂原子的，具有芳香性的周知的特征的一环型或融合的二环型或多环型环系统。包括杂原子，允许在5元环及6元环中允许芳香性的出现。典型地，杂芳基具有5至20个环原子("5至20元杂芳基")，较佳为5至14个环原子("5至14元杂芳基")，更佳为5至12元环原子("5至12元杂芳基")。杂芳基环通过杂芳香族环的环原子附着于基础分子，以维持芳香性。因此，6元杂芳基环可通过环c原子附着于基础分子，而5元杂芳基环可通过环c或n原子附着于基础分子。杂芳基可融合于其他芳香基或杂芳基环，或融合于饱和或部分不饱和碳环形或杂环形环，而对这样的融合的环系统上的基础分子的附着位置为环系统的杂芳香族部分的原子。例如，非取代的杂芳基包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、异恶唑、恶唑、异噻唑、噻唑、三唑、恶二唑、噻二唑、四唑、吡
啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、三嗪、萘啶或咔唑。在各种实施方式中，5或6元杂芳基选自由吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、异噻唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基及嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环构成的组。如在本说明书中追加描述的那样，杂芳基被取代或不取代。
[0195]
除另外说明的之外，在本说明书中描述为任意取代的芳香基、杂芳基及杂环基残基，可被独立选择的一个以上的取代基取代。取代基的总数在直至这样的取代满足化学感觉，在芳香基及杂芳基环的情况下维持芳香性的程度为止，可与芳香基、杂芳基或杂环基残基上的氢原子的总数相同。任意取代的芳香基、杂芳基或杂环基典型地包括1至5个任意的取代基，一般为1至4个任意的取代基，较佳为1至3个任意的取代基，更佳为1或2个任意的取代基。
[0196]
适合于芳香基、杂芳基及杂环基环任意的取代基，非限制性地包括c
1-c8烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、c
3-c8环烷基、3至12元杂环基、c
6-c
12
芳香基及5至12元杂芳基、卤素、＝o(氧基)、＝s(硫羰基)、＝n-cn、＝n-or
x
、＝nr
x
、-cn、-c(o)r
x
、-co2r
x
、-c(o)nr
xry
、-sr
x
、-sor
x
、-so2r
x
、-so2nr
xry
、-no2、-nr
xry
、-nr
x
c(o)ry、-nr
x
c(o)nr
xry
、-nr
x
c(o)or
x
、-nr
x
so2ry、-nr
x
so2nr
xry
、-or
x
、-oc(o)r
x
及-oc(o)nr
xry
，各r
x
及ry独立地为氢(h)、c
1-c8烷基、c
1-c8酰基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、c
3-c8环烷基、3至12元杂环基、c
6-c
12
芳香基或5至12元杂芳基，或r
x
及ry可与附着其的n原子一同形成3至12元杂环基或5至12元杂芳基环，可包括各任意选自o、n及s(o)q(此时，q为0至2)的1、2或3个追加杂原子；各r
x
及ry被独立选自由卤素、＝o,＝s,＝n-cn,＝n-or',＝nr'、-cn、-c(o)r'、-co2r'、-c(o)nr'2、-sor'、-so2r'、-so2nr'2、-no2、-nr'2、-nr'c(o)r'、-nr'c(o)nr'2、-nr'c(o)or'、-nr'so2r'、-nr'so2nr'2、-or'、-oc(o)r'及-oc(o)nr'2构成的组的1至3个取代基任意取代，此时各r’独立地为氢(h)、c
1-c8烷基、c
1-c8酰基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、c
3-c8环烷基、3至12元杂环基、c
6-c
12
芳香基或c
5-c
12
杂芳基；如在本说明书中追加定义的那样，各所述c
1-c8烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、c
3-c8环烷基、3至12元杂环基、c
6-c
12
芳香基及5至12元杂芳基可被任意取代。
[0197]
用于本说明书的术语“芳香基烷基”指称通过亚烃基或类似的连接基连接于基础分子的本说明书中描述的芳香基。芳香基烷基利用环及连接基中的碳原子的总数描述。因此，苄基为c
7-芳香基烷基，而苯基乙基为c
8-芳香基烷基。典型地，芳香基烷基包括7至16个碳原子("c
7-c
16
芳香基烷基")，芳香基部分包括6至12个碳原子，亚烃基部分包括1至4个碳原子。这样的基还可表示为-c
1-c4亚烃基-c
6-c
12
芳香基。
[0198]
用于本说明书的术语“杂芳基烷基”通过亚烃基连接基附着于基础分子，在芳香族残基的一个以上的环原子为选自n、o及s的杂原子的方面，指称与"芳香基烷基”不同的前述的杂芳基。在本说明书中，杂芳基烷基一般按照除取代基组合的环及连接基的非氢原子(即c、n、s及o原子)的总数描述。因此，例如，甲基吡啶可指称为c
7-杂芳基烷基。典型地，非取代的杂芳基烷基保留6至20个非氢原子(包括c、n、s及o原子)，此时杂芳基部分典型地包括5至12个原子，亚烃基部分典型地包括1至4个碳原子。这样的基还可表示为-c
1-c4亚烃基-5至12元杂芳基。一般而言，在本说明书中杂芳基烷基描述为-l-杂芳基烷基，此时杂芳基烷基利用表示的数量的环原子，-l-指称亚烃基连接基。应当理解，在-l-为键时，所述基为杂芳基。
[0199]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语"芳香基烷氧基"及"杂芳基烷氧基”指称通过杂亚烃基连接基(即-o-亚烃基-)附着于基础分子的芳香基及杂芳基，此时所述基按照
组合的环及连接基内的非氢原子(即c、n、s及o原子)的总数描述。因此，-o-ch
2-苯基及-o-ch
2-吡啶基各指称为c
8-芳香基烷氧基及c
8-杂芳基烷氧基。
[0200]
在芳香基烷基、芳香基烷氧基、杂芳基烷基或杂芳基烷氧基被描述为任意取代的情况下，取代基可存在于基的2价连接基部分或芳香基或杂芳基部分上。任意存在于亚烃基或杂亚烃基部分上的取代基一般对烷基或烷氧基与所述内容相同，而任意存在于芳香基或杂芳基部分上的取代基一般对芳香基或杂芳基与所述内容相同。
[0201]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“羟基”指称-oh基。
[0202]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语"酸氧基”指称1价基-oc(o)烷基，此时烷基部分作为适合于烷基的部分具有任意取代的特定数量的碳原子(典型地c
1-c8，较佳为c
1-c6或c
1-c4)。因此，c
1-c4酸氧基包括-oc(o)c
1-c4烷基取代基，例如-oc(o)ch3。
[0203]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“酰基”指称1价基-c(o)烷基，此时烷基部分具有特定数量的碳原子(典型地c
1-c8，较佳为c
1-c6或c
1-c4)，可以用适合于烷基的基，例如-f、-oh或烷氧基任意取代。因此，任意取代的-c(o)c
1-c4烷基包括非取代的酰基，例如-c(o)ch3(即乙酰基)及-c(o)ch2ch3(及丙酰基)及取代的酰基，例如-c(o)cf3(三氟乙酰基)、-c(o)ch2oh(羟乙酰基)、-c(o)ch2och3(甲氧基乙酰基)、-c(o)cf2h(二氟乙酰基)等。
[0204]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“酰胺基”指称1价基，-nhc(o)烷基或-nrc(o)烷基，此时烷基部分具有特定数量的碳原子(典型地c
1-c8，较佳为c
1-c6或c
1-c4)，任意被适合于烷基的基取代。因此，c
1-c4酰胺基包括-nhc(o)c
1-c4烷基取代基，例如-nhc(o)ch3。
[0205]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语"芳香基氧基"或"杂芳基氧基”指称任意取代的-o-芳香基或-o-杂芳基，各情况下，芳香基及杂芳基如在本说明书中追加定义的那样。
[0206]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语"芳氨基"或"杂芳氨基”指称任意取代的-nh-芳香基、-nr-芳香基、-nh-杂芳基或-nr-杂芳基，在各情况下，芳香基及杂芳基如在本说明书中追加定义的那样，r表示适合于胺的取代基，例如烷基、酰基、氨甲酰或磺酰等。
[0207]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“氰基”指称-c≡n基。
[0208]
除另外说明的之外，用于本说明书的术语“非取代的氨基”指称基-nh2。在氨基被描述为被取代或任意取代的情况下，这样的术语形式包括-nr
xry
基，此时各r
x
及ry独立地为氢(h),烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、酰基、硫代酰基、芳香基、杂芳基、环烷基烷基、芳香基烷基或杂芳基烷基，在各情况下，具有特定数量的原子，如在本说明书中所述被任意取代。例如，"烷氨基”指称基-nr
xry
(此时，r
x
及ry中的一个为烷基残基，另一个为h)，"二烷氨基"指称-nr
xry
(此时，r
x
及ry两个都是烷基残基)，此时烷基残基具有特定数量的碳原子(例如，-nh-c
1-c4烷基或-n(c
1-c4烷基)2)。典型地，胺上的烷基取代基包括1至8个碳原子，较佳为1至6个碳原子，更佳为1至4个碳原子。所述术语还包括r
x
及ry与附着其的n原子一起形成3至12元杂环基或5至12元杂芳基环的形式，如本说明书所述，其各对杂环基或杂芳基环被任意取代，作为环圆可包括选自n、o及s(o)
x
(此时，x为0至2)的1至3个追加杂原子，而这样的环不包括2个相邻的氧原子。
[0209]
用于本说明书的术语"任意的"或“任意地”表示没有接下来描述的事件或情况发生的必要，但描述可包括事件及情况发生的情况及不发生的情况。
[0210]
用于本说明书的术语”任意被取代的"及”取代或不取代的”为表示描述的特定基完全不具有非氢取代基(即非取代的)，或所述基能够具有一个以上的非氢取代基(即取代的)而相互交换石永红。除另外说明的之外，可存在的取代基的总数可与描述的基的非取代的形式上存在的h原子的数量相同。在任意取代通过双键附着的情况下(例如，氧基(＝o)取代基)，所述基占有可利用的原子价，因此所包含的取代基的总数减少2。在任意取代基从替代物的目录独立选择的情况下，所选择的基相同或不同。应当理解，在这个本说明书中，任意取代基的数量及性质限制为直至这样的取代满足化学感觉的程度为止。
[0211]
本发明提供一种以下述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
[0212]
[化学式1]
[0213][0214]
在所述式中，
[0215]
ar为c
6-c
20
芳香基或5至20元杂芳基；
[0216]
r1、r2及r3相互独立地各选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-nrbrc、-co2rb、-co-nrbrc、c
1-c
20
烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6羟烷基、c
1-c6烷氧烷基、c
1-c6氨烷基、c
2-c
20
烯基、c
2-c
20
炔基、c
1-c8烷氧基、c
3-c
12
环烷基、c
4-c
12
环烷基烷基、3至12元杂环基、3至12元杂环基烷基、c
6-c
20
芳香基及5至20元杂芳基构成的组；
[0217]
所述ra、rb及rc相互独立地各选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c
1-c
20
烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6羟烷基、c
1-c6烷氧烷基、c
1-c6氨烷基、c
2-c
20
烯基、c
2-c
20
炔基、c
1-c8烷氧基、c
3-c
12
环烷基、c
4-c
12
环烷基烷基、3至12元杂环基、3至12元杂环基烷基、c
6-c
20
芳香基及5至20元杂芳基构成的组；
[0218]
所述l为0至3的整数，m为0至3的整数；
[0219]
在此，所述烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、氨烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳香基及杂芳基可被各选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-nrbrc、-co2rb、-co-nrbrc、c
1-c
10
烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4羟烷基、c
1-c4烷氧烷基、c
1-c4氨烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c4烷氧基、c
3-c
10
环烷基、c
4-c
10
环烷基烷基、3至10元杂环基、3至10元杂环基烷基、c
6-c
12
芳香基及5至12元杂芳基构成的组的一个以上的取代基取代。
[0220]
具体而言，所述以化学式1表示化合物可表示为下述化学式2：
[0221]
[化学式2]
[0222][0223]
在所述式中，
[0224]
r1至r3、l及m与所述化学式1的定义相同；
[0225]
r4相互独立地选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-nrbrc、-co2rb、-co-nrbrc、c
1-c
10
烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4羟烷基、c
1-c4烷氧烷基、c
1-c4氨烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c4烷氧基、c
3-c
10
环烷基、c
4-c
10
环烷基烷基、3至10元杂环基、3至10元杂环基烷基、c
6-c
12
芳香基及5至12元杂芳基构成的组或相邻的基相互结合成环来形成；
[0226]
n为0至5的整数；
[0227]
在此，所述烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、氨烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳香基及杂芳基还可被各选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-nrbrc、-co2rb、-co-nrbrc、c
1-c
10
烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4羟烷基、c
1-c4烷氧烷基、c
1-c4氨烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c4烷氧基、c
3-c
10
环烷基、c
4-c
10
环烷基烷基、3至10元杂环基、3至10元杂环基烷基、c
6-c
12
芳香基及5至12元杂芳基构成的组的一个以上的取代基取代。
[0228]
另外，具体而言，所述以化学式2表示化合物可表示为下述化学式3或化学式4：
[0229]
[化学式3]
[0230][0231]
[化学式4]
[0232][0233]
在所述式中，
[0234]
r1至r4、l、m及n与所述化学式2的定义相同。
[0235]
另外，具体而言，所述以化学式2表示化合物可表示为下述化学式5：
[0236]
[化学式5]
[0237][0238]
在所述式中，
[0239]
r1至r4、m及n与所述化学式2的定义相同；
[0240]
p为0至2的整数；
[0241]
所述r5及r6相互独立地各选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、c
1-c
20
烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6羟烷基、c
1-c6烷氧烷基、c
1-c6氨烷基、c
2-c
20
烯基、c
2-c
20
炔基、c
1-c8烷氧基、c
3-c
12
环烷基、c
4-c
12
环烷基烷基、3至12元杂环基、3至12元杂环基烷基、c
6-c
20
芳香基及5至20元杂芳基构成的组；
[0242]
在此，所述烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、氨烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳香基及杂芳基可被各选自由氢、卤素、羟基、氰基、硝基、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-nrbrc、-co2rb、-co-nrbrc、c
1-c
10
烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4羟烷基、c
1-c4烷氧烷基、c
1-c4氨烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c
1-c4烷氧基、c
3-c
10
环烷基、c
4-c
10
环烷基烷基、3至10元杂环基、3至10元杂环基烷基、c
6-c
12
芳香基及5至12元杂芳基构成的组的一个以上的取代基取代。
[0243]
另外，具体而言，所述以化学式5表示化合物可表示为下述化学式6或化学式7：
[0244]
[化学式6]
[0245][0246]
[化学式7]
[0247][0248]
在所述式中，
[0249]
r1至r6、m、n及p与所述化学式5的定义相同。
[0250]
另外，具体而言，以所述化学式1表示的化合物可以是由下述化合物构成的组选择的化合物，但非限制。
[0251]
1)(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-吗啉苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0252]
2)(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-吗啉苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0253]
3)(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0254]
4)(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0255]
5)(s)-(4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)(吗啉基)甲酮；
[0256]
6)(s)-(3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)(吗啉基)甲酮；
[0257]
7)n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)甲基磺酰胺；
[0258]
8)n-(4-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)甲基磺酰胺；
[0259]
9)n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)甲基磺酰胺；
[0260]
10)(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-(吗啉磺酰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0261]
11)(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-(吗啉磺酰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0262]
12)(s)-n-(3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)甲基磺酰胺；
[0263]
13)(s)-6-溴-2-(1-(2,6-二氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0264]
14)6-溴-2-(1-(2,5-二氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-n-((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0285]
35)3-((6-溴-2-(1-(2,5-二氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0286]
36)3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-氯苯磺酰胺；
[0287]
37)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-吗啉苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0288]
38)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0289]
39)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0290]
40)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-吗啉苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0291]
41)3-((2-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-6-溴-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0292]
42)3-((6-溴-2-(1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0293]
43)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-苯基-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0294]
44)3-(3-(7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基-氨基)-6-溴-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
[0295]
45)2-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-6-溴-n-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0296]
46)3-(3-(6-溴-7-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯磺酰胺；
[0297]
47)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(吡啶-3-基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0298]
48)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0299]
49)(s)-2-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-6-溴-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0300]
50)n-(3-(3-(7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)甲基磺酰胺；
[0301]
51)n-(3-(3-(6-氯-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)甲基磺酰胺；
[0302]
52)(s)-6-氯-2-(2,5-二甲基-1-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
[0303]
53)(s)-2-(2,5-二甲基-1-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；
b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
[0324]
74)n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
[0325]
75)n-(4-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
[0326]
76)n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
[0327]
77)n-(4-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)-2-吗啉乙酰胺基；
[0328]
78)n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-吗啉乙酰胺基；
[0329]
79)n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烷酰胺；
[0330]
80)n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烷酰胺；
[0331]
81)(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
[0332]
82)3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺；
[0333]
83)(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)(吗啉基)甲酮；
[0334]
84)n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
[0335]
85)n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-2-吗啉乙酰胺基；
[0336]
86)n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烷酰胺；
[0337]
87)n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
[0338]
88)n-(3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-吗啉乙酰胺基；
[0339]
89)n-(3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
[0340]
90)n-(3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
[0341]
91)(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)(吗啉基)甲酮；
[0342]
92)(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
[0343]
93)3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
[0344]
94)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0345]
95)3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺；
[0346]
96)3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
[0347]
97)(4-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
[0348]
98)(4-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)(吗啉基)甲酮。
[0349]
本发明的以化学式1表示的化合物可以药学上可接受的盐的形式使用，而盐可使用由药学上可接受的游离酸(free acid)形成的酸附加盐。酸附加盐从盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、亚磷酸等无机酸类，脂肪族单及二甲酸亚乙基酯、苯基-取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯及烷烃二酸根、芳香族酸类、脂肪族及芳香族磺酸类等无毒性有机酸，选自由f、cl、br及i构成组选择的一种以上的卤素被取代或非取代的醋酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲基磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、富马酸等有机酸获得。这样的药学上无毒的盐的种类包括硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
[0350]
根据本发明的酸附加盐可通过通常的方法制造，例如将化学式1的衍生物溶解于甲醇、乙醇、丙酮、亚甲基氯化物、乙腈等有机溶媒，过滤、干燥添加有机酸或无机酸生成的沉淀物制造，或减压蒸馏溶媒和过量的酸之后，干燥，在有机溶媒中结晶化制造。
[0351]
另外，可使用盐制造药学上可接受的的金属盐。碱金属或碱土金属盐的制造方法为，例如将化合物溶解于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤非溶解化合物盐饼蒸发、干燥滤液制得。此时，在制药方面，金属盐制造钠、钾或钙盐为宜。另外，与此相对应的银盐是使碱金属或碱土金属盐与适当的银盐(例如，硝酸银)进行反应制得。
[0352]
进一步地，本发明不仅包括以所述化学式1表示的化合物及其药学上可接受的盐，而且还包括由此制造的溶剂化物、立体异构体、水化物等。
[0353]
所述溶剂化物可包括包含本发明的化合物及一个以上的药学上可接受的溶媒分子，例如乙醇或水的分子复合体。所述溶媒分子为水的复合体还指称为水化物。
[0354]
本发明的化合物可以立体异构体，例如消旋体、对映异构体或部分立体异构体存
在。
[0355]
本发明的化学式的化合物的立体异构体可包括顺及反异构体、光学异构体，例如(r)及(s)对映异构体、部分立体异构体、几何异构体、旋转异构体、旋转障碍异构体、构象异构体及本发明的化合物的互变异构体(包括表现出超过一个类型的异构性的化合物)及其混合物(例如，消旋体及部分立体异构体对)。
[0356]
任意的消旋体结晶化的情况下，可产生2个不同类型的结晶。第一类型是产生同等物量包括对映异构体的结晶的一个同质形式的前述的消旋体化合物(真正的消旋体)。第二类型是个同等物量产生包括单一对映异构体的两个类型的结晶的外消旋混合物或凝聚物。
[0357]
本发明的化合物可表现出互变异构性及结构异构性。例如，化合物可以包括烯醇及亚胺形式及酮基及烯胺形式及几何异构体及其混合物在内的各种互变异构形式存在。这样的所有互变异构形式都包含在本发明的化合物的范围。互变异构体以溶液中互变异构体集合的混合物存在。在固体形式中，通常一个互变异构体占优势。虽然有可能描述一个互变异构体，但包括本发明提供的化学式的化合物的所有互变异构体。
[0358]
另外，部分本发明的化合物可形成旋转障碍异构体(例如，取代的联芳基)。旋转障碍异构体为因与分子的其他部分及单键的两个末端的取代基的立体交互非对称，分子内的单键周围的旋转受阻或变得相当慢的情况下产生的立体异构体。旋转障碍异构体的相互转换足够慢，以在规定条件下可实现分离及断离。热性外消旋的能障可取决于对形成手性轴的一个以上的键的自由旋转的立体障碍。
[0359]
在本发明的化合物包括烯基或亚烯基的情况下，可产生顺-反(或z/e)异构体。顺-反异构体可通过本领域技术人员周知的通常的技术，例如色谱法及分步结晶化分离。
[0360]
用于个别对映异构体的制造/断离的通常的方法包括从光学上适合的纯前驱体的手性合成，或例使用手性高压液体色谱法(hplc)或超流动性临界色谱法(sfc)的消旋体(或盐或衍生物的消旋体)的分解。
[0361]
与此不同，消旋体(或外消旋前驱体)在适合的光学活性化合物，例如乙醇或化合物包括酸性或碱性残基的情况下，可与酸或盐，例如酒石酸或1-苯基乙胺反应。生成的部分立体异构体混合物可通过色谱法及/或分步结晶化分离，部分立体异构体中的一个或两个可通过本领域技术人员周知的手段转换为相应的纯对映异构体。
[0362]
本发明还包括同位素标记化合物(虽然与应用于提供的化学式中的一个相同，但一个以上的原子替代为与具有在自然中通常发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子)。
[0363]
本发明的同位素标记化合物一般使用替代非标记的试药的适合的同位素标记试药，通过本领域技术人员公知的技术或描述于本说明书的工艺制造。
[0364]
进一步地，本发明提供一种以有效成分包括以下述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的要学组合物。
[0365]
所述药学组合物可用于预防及治疗选自由癌症、退行性脑疾病、非酒精性脂肪肝疾病及流行性感冒构成的组的疾病。
[0366]
所述以化学式1表示的化合物可抑制蛋白激酶活性。
[0367]
例如，在蛋白激酶活性中，在mapk路径中存在erk1/2构件、jnk/p38构件、erk5构件等。
[0368]
在erk1/2构件中，mapk1/2信号传递级联通过向受体酪氨酸激酶(rtk)的配位体结合激活，而激活的受体动员并磷酸化衔接蛋白grb2及sos，这接下来与膜结合gtpase ras交互，引起其活性化。在其激活的gtp-结合形式中，ras动员并激活raf激酶(a-rf、b-raf及c-raf/raf-1)。激活的raf激酶激活mapk1/2(mkk1/2)，这在erk1/2的激活序列thr-glu-tyr中依次催化苏氨酸及酪氨酸残基的磷酸化。
[0369]
在jnk/p38构件中，上游激酶、map3k，例如mekk1/4、ask1/2及mlk1/2/3激活map2k3/6(mkk3/6)、map2k4(mkk4)及map2k7(mkk7)。这些map2k接着不仅激活jnk1、jnk2及jnk3，还激活包括p38α/β/γ/δ在内的jnk蛋白激酶。为实现其功能，jnks激活包括c-jun、atf-2、nf-atc1、hsf-1及stat1在内的数个转录因子。
[0370]
在erk5构件中，map2k5(mkk5)的激酶上游为mekk2及mekk3。
[0371]
因此，在mapk路径中抑制术语map3k的蛋白激酶的活性，阻断上游，从而预防或治疗相关疾病。
[0372]
另外，lrrk2或lrrk2突变可在大部分退行性脑疾病患者中发现。存在于lrrk2激酶域的突变引起lrrk2激酶活性的提高。在人的大脑中，lrrk2表达在受帕金森氏病影响的脑的相同部位最高，而lrrk2可在作为帕金森氏病的特征的路易体中发现。另外，lrrk2突变与阿尔茨海默病-类似病理学有关联，这在阿尔茨海默病及帕金森氏病中都可在神经退行性路径之间部分重叠。
[0373]
因此，可使用对lrrk2的强力的选择性脑渗透蛋白激酶抑制剂，预防或治疗帕金森氏病、阿尔茨海默病等退行性脑疾病。
[0374]
在本发明中，所述蛋白激酶可以是mlk家族(混合谱系激酶家族(mixed lineage kinase family))或lrrk2，所述mlk家族可由mlk1、mlk2、mlk3、mlk4、dlk、lzk或zak构成。
[0375]
所述癌症可为选自由假性粘液瘤、肝内胆道癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、口腔癌、口唇癌、蕈样肉芽肿、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、大肠癌、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、弥漫大b细胞淋巴瘤、肝胰管壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、鼻腔癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、小儿脑癌、小儿淋巴瘤、小儿白血病、小肠癌、脊膜瘤、食道癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肾盂癌、肾癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤、眼癌、女阴癌、尿管癌、尿道癌、原发部位不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、胃类癌、胃肠道间质癌、维尔姆斯癌、乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、舌咽癌、妊娠性绒癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌、直肠类癌、阴道癌、脊髓癌、听神经瘤、胰腺癌、涎腺癌、卡波济氏肉瘤、佩吉特氏病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌及胸腺癌构成的组的一种以上。
[0376]
所述退行性脑疾病可为选自由阿尔茨海默病、唐氏综合征、帕金森氏病、葛雷克氏症、老年痴呆、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性侧束硬化症、中风、脑卒中及轻度认知障碍构成的组的一种以上。
[0377]
所述非酒精性脂肪肝疾病可为选自由非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝硬
变及肝癌构成的组中的一种以上。
[0378]
所述流行性感冒可为a型流行性感冒或b型流行性感冒。
[0379]
根据本发明的以化学式1表示的化合物，在临床给药时可以口服及非口服的各种剂型给药，在制剂化时，可利用通常使用的填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂制造。
[0380]
用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖锭剂等，这样的固体制剂在一个以上的本发明的化合物中混合至少一个以上的赋形剂，例如淀粉、碳酸钙、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)或明胶等制造。另外，单纯的赋形剂之外，还使用硬脂酸镁、滑石等润滑剂。用于口服给药的液体制剂包括悬浮液、内服液剂、乳剂或糖浆剂等，除包括作为通常使用的单纯稀释剂的水、液体石蜡之外，还包括各种赋形剂，例如湿润剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。
[0381]
用于非口服给药的制剂包括灭菌水溶液、非水性溶剂、悬浮溶剂、乳剂、冷冻干燥剂、栓剂等。
[0382]
非水性溶剂、悬浮溶剂可使用如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油，如油酸乙酯等可注射的酯等。作为栓剂基础制剂可使用半合成椰油酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂酸甘油酯脂、甘油、明胶等。
[0383]
进一步地，本发明提供一种包括以治疗学上有效的量向对象(subject)给药所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的步骤的癌的治疗方法。
[0384]
所述治疗学上有效的量可根据不同的给药方法，向体内给药时能够改善对象(subject)的症状或状态的程度的量。另外，所述量可根据给药的对象的体重、年龄、性别、状态、家族史不同，在本发明中，所述治疗方法这样可根据对象针对不同的条件确定不同量的给药量。
[0385]
所述“有效的量”治疗增值性、炎症性、感染性、神经性或心血管障碍时有用的量，或治疗上述疾病时有效的量。在其他具体例中，化合物的“有效的量”是指能够抑制上述疾病的增值的最少的量以上。
[0386]
根据本发明的方法的化合物及组合物，可使用治疗疾病时有效的任意的量及任意的给药途径给药。必要的正确的量根据不同对象的肿瘤、年龄及一般的病态、感染的严重程度、特定制剂、其给药方式等改变。本发明的化合物对服用量的给药容易性及均匀性，以给药量单位形式频繁剂型化。“给药量单位形式”的表述如在本说明书中使用的那样，适合于治疗对象的制剂的物理个别单位。但应当理解，本发明的化合物及组合物的每日总使用量，可在健全的医疗判断的范围内由主治医师来决定。对任意特定的对象或有机体的特定的有效给药水平，依赖于下述因素在内的各种因素。
[0387]
如在本说明书中使用的那样，术语“对象”是指动物，例如哺乳动物，例如人。
[0388]
本发明的药学组合物根据要治疗的感染的严重程度，通过口服或非口服(经鼻、经肺、静脉内、直肠内、皮下、肌肉内、经皮等)，以全身或局部给药至人及其他动物。
[0389]
为将本发明的药学组合物用于实际的治疗获得所希望的治疗效果，作为其有效成分的本发明的以化学式1表示的化合物，或其药学上可接受的盐的给药量，根据患者的年龄、性别、体重、疾病及治疗的程度等适当决定。例如，在口服的情况下，成人(体重60kg)每日大致在0.001至3,000mg/kg的范围内，分1次或多次适当给药，可按两天、一周或一个月，
分1次或多次以口服或非口服的方式给药。应当理解，对特定个体或患者的给药容量需要根据患者的体重、年龄、性别、健康状态、饮食、给药时间、给药方法、疾病的严重程度等各种相关因素确定，根据不同的专家有所减增，所述给药量不管在那个方面都不会限制本发明的范围。
[0390]
口服用液体给药形式，非限制性地可包括药剂学上可接受的乳化液、微乳化液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。添加至活性化合物的液体给药形式，可包括通常用于本领域的技术的下述例的惰性稀释剂，如水或其他溶媒、加溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苄基苯甲酸盐、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉花籽、花生、玉米、细菌、橄榄、蓖麻子及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐药，例如湿润剂、乳化及悬浮化制剂、甜味剂、风味剂及芳香剂。
[0391]
可注射制剂，例如灭菌可注射水性或脂质生产性悬浮液，可使用适当的分散剂或湿润剂及悬浮化剂，通过公知的技术实现剂型化。灭菌可注射制剂可以是非毒性非口服性可接受的稀释剂或溶媒中的灭菌可注射溶液、悬浮液或乳化液，例如1,3-丁二醇中溶液。在可利用的可接受的载体及溶媒中，有水、林格液、u.s.p.及等渗的氯化钠溶液。另外，灭菌固定油作为溶媒或分散媒用于现有技术。为这样的目的，可利用任意的清淡固定油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸，例如油酸用于注射剂的制造。
[0392]
可注射剂型，例如可通过细菌固定过滤器过滤，或在使用前，以可在灭菌水或其他灭菌可注射媒介中溶解或分散的灭菌固体组合物的形式添加灭菌剂进行灭菌。
[0393]
为维持本发明的化合物的效果，长需要通过皮下或肌肉内注射的化合物的缓慢吸收。这可通过使用具有低水溶解度的结晶性或非晶质物质的液体悬浮液实现。
[0394]
化合物的吸收率可取决于结晶大小或可依赖结晶形式的其溶解速度。作为对策，非口服给药的化合物形式的缓慢吸收，可将化合物溶解或悬浮于油性载体中实现。可注射积存形式通过在生物可降解性聚合物，例如聚乳酸-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊矩阵制造。根据化合物对聚合物的比例及利用的特定聚合物的特性，释放速度可得到控制。另一生物可降解性聚合物的例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。积存可注射剂型还可通过在可与身体组织相容的脂质体或微乳化液中捕获化合物制造。
[0395]
直肠或阴道给药组合物是例如可将本发明的化合物与适合的无刺激赋形剂或载体，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合制造的栓剂，该栓剂在室外下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道中熔融释放活性化合物。
[0396]
口服给药用固体给药形式包括胶囊、片剂、药片、粉末及颗粒。在上述固体给药形式中，活性化合物与至少一种惰性，药剂学上可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或二钙磷酸盐及/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸；b)结合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼胶、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、海藻酸、特定硅酸盐及碳酸钠；e)溶液延迟剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土及膨润土及；i)润滑剂，例如滑石，硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊、片剂及药片的情况下，服用形式还可以包括缓冲剂。
[0397]
类似的类型的固体组合物还可用作不仅使用乳糖或乳糖，而且还是用高分子量聚乙二醇等赋形剂，以软质及硬质填充的明胶胶囊内的填充剂。固体给药形式的片剂、糖衣片、胶囊、药片及颗粒，可制作成涂布物及外壳，例如肠溶涂布物及药剂学剂型技术公知的其他涂布物。可任意包括不透明剂，还可以是只将活性成分在例如肠管的特定部位任意地，通过自然方式释放的组合物。可使用的嵌入组合物的例包括聚合物性物质及蜡。类似的类型的固体组合物还可用作不仅使用乳糖或乳糖，而且还是用高分子量聚乙二醇等赋形剂，以软质及硬质填充的明胶胶囊内的填充剂。
[0398]
活性化合物还可以是与一种以上的赋形剂，如前所述的一种以上的赋形剂的微胶囊化形式。固体给药形式的片剂、糖衣片、胶囊、药片及颗粒，可制作成涂布物及外壳，例如肠溶涂布物、释放调节涂布物及药剂学剂型技术公知的其他涂布物。在上述固体给药形式中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。上述服用形式，如在正常实施例中那样，还可以包括除惰性稀释剂之外的追加的物质，例如片剂化润滑剂及其他片剂化制剂，例如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶囊、片剂及药片的情况下，服用形式还可以包括缓冲剂。可任意包括不透明剂，还可以是只将活性成分在例如肠管的特定部位任意地，通过自然方式释放的组合物。可使用的嵌入组合物的例包括聚合物性物质及蜡。
[0399]
本发明的化合物的局部及经皮给要用服用形式包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、胶剂、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。活性成分根据需要在灭菌条件下与药剂学上可接受的载体及任意必要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科剂型、耳药水及眼药也属于本发明的范围之内。另外，可使用具有可提供本发明的化合物的向身体的控制的切割的附加利益的经皮贴片。上述服用形式可通过将化合物在适合的介质中溶解或分散制造。吸收促进剂用于穿过皮肤增加化合物的流动。速度可通过提供速度调节膜或在聚合物基质或凝胶中分散化合物制造。
[0400]
在部分具体例中，本发明的化合物或其药剂学组合物与抗癌剂一同给药。如在本说明书中使用的那样，术语“抗癌剂”是指为治疗癌给药至患癌的对象的任意制剂。
[0401]
并行疗法包括一同或依次使用治疗剂。可替代地，治疗剂可组合于用于对象的一种组合物中。
[0402]
在一具体例中，本发明的化合物与其他治疗剂一同给药。另外，本发明的化合物可与选自由细胞毒性药物、放射线疗法及免疫疗法构成的组治疗剂一同给药。
[0403]
追加制剂为多重给药量疗法的一部分，可独立于提供的并行疗法单独给药。可替代地，制剂可以是与本发明的化合物一起混合的单一服用形式的一部分。若以并行疗法的一部分给药，则两种治疗剂可同时、依次或间歇提供。并行疗法可用于记载于本说明书的治疗症候中的任何一种。在部分具体例中，并行疗法是为要在对象中治疗增值性障碍(例如，癌)。
[0404]
本发明的另一方面涉及在生物学样本或对象中抑制疾病，所述方法包括给药以化学式1表示的化合物，或包括所述化合物的组合物，或向其接触所述生物学样本。如在本说明书中使用的那样，术语“生物学样本”一般包括生物体内、试验管内及生物体外物质，例如，非限制性地，包括细胞培养物或其提取物、从哺乳动物获得的经活组织检查的物质或其提取物和血液、唾液、小便、大便、精液、泪水或其他体液或其提取物。
[0405]
本发明人通过实验确认根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，在退行性脑
疾病、非酒精性脂肪肝疾病、流行性感冒等的预防或治疗方面有效。
[0406]
首先，为评价根据本发明的化合物的对酶的阻碍活性，实施如下述实验例1及2的实验，结果表明本发明的实施例化合物对mlk家族具有阻碍活性，表现出纳米摩尔单位的优秀的阻碍活性，这表明根据本发明的化合物不仅可用于所述罗列的酶相关疾病，而且可有效用于由此衍生的癌的预防或治疗。
[0407]
另外，对于根据本发明的化合物，下述实验例3至6以各种癌细胞株为对象评价癌细胞增值抑制活性，结果惊讶地发现不仅具有优秀的活性，而且如在下述实验例7中那样，通过抑制癌转移，很好地抑制癌细胞增值(杀灭癌细胞)，从而可确认本发明化合物对癌的预防或治疗有效。
[0408]
另外，对于根据本发明的化合物，如下述实验例8及9，以人肝癌细胞株为对象评价作为非酒精性脂肪肝炎的一个症状的纤维瘤抑制活性，结果表明具有优秀的抗纤维瘤效果，另外，如下述实验例10那样，改善对被mcd食物诱导的非酒精性脂肪肝炎的评价指标，从而可确认本发明化合物对非酒精性脂肪肝疾病的预防或治疗有效。
[0409]
另外，对于根据本发明的化合物，如下述实验11至13，可确认对lrrk2的优秀的阻碍活性，从而可确认本发明化合物对退行性脑疾病的预防或治疗有效。
[0410]
另外，对于根据本发明的化合物，如下述实验14至16，可确认对抗病毒的优秀的效果，从而可确认本发明化合物对流行性感冒的预防或治疗有效。
[0411]
下面，参考实施例及实验例对本发明进行详细说明。但下述实施例及实验例仅用于示例性地说明本发明，而不是限制本发明的内容。
[0412]
《实施例》
[0413]
作为一例，本发明的化合物可通过如下合成方法1至3制造。
[0414]
可供参考的是，如下述合成方法1，在化合物b制造步骤，可在吡啶环中取代卤素(x)之后进行反应，在反应结束之后，还进行去除所述卤素原子(x)的步骤，或不去除所述卤素原子(x)。
[0415]
另外，还可如在下述合成方法2的化合物c制造步骤，不在吡啶环中取代卤素原子(x)进行反应。
[0416]
《合成方法1》
[0417][0418]
《合成方法2》
[0419][0420]
《合成方法3》
[0421][0422]
实施例1：
[0423]
(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-吗啉苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0424]
所述实施例1的化合物按照所述合成方法1，可具体通过如下述反应式1的反应制
造。
[0425]
[反应式1]
[0426][0427]
1-1、化合物b的合成
[0428]
混合4-吗啉代苯胺(1eq)、己烷-2,5-二酮(1eq)、meoh、硝酸高铈铵(0.05eq)之后，在常温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物。利用柱色谱法(硅胶(silicagel)，己烷/etoac)提纯粗制品获得目标化合物a(74％)。
[0429]
各向两个容器添加二甲基甲酰胺并将温度降低至0℃。各添加化合物a(1eq)和磷酰氯(1.2eq)进行溶解。将磷酰氯(在dmf中)缓缓添加至a(在dmf中)进行搅拌。反应结束之后，使用20％naoh调节ph14，过滤所得固体，水洗，干燥，获得目标化合物b(86％)。
[0430]
1-2、化合物g的合成
[0431]
混合4-氯吡啶-2-胺(1eq)、n-溴代琥珀酰亚胺(1.05eq)、乙腈之后，在常温下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物之后，etoac稀释，1n naoh、水、盐水清洗，na2so4干燥之后浓缩。将粗制品再结晶(dcm/hxane)获得目标化合物c(70％)。
[0432]
在0℃混合化合物c(1eq)、h2so4之后，添加hno3(1.07eq)加热至55℃，搅拌1小时。向反应混合物添加碎冰，利用naoh调节ph7。过滤固体之后，水洗，干燥，获得目标化合物d(66％)。
[0433]
混合化合物d(1eq)、(s)-(-)-1-boc-3-氨基吡咯烷(1.2eq)、三甲胺(4eq)、etoh之后，加热至80℃，搅拌2小时。将混合物的温度降低至-20℃。过滤固体之后，水洗，干燥，获得化合物e(73％)。
[0434]
混合化合物e(1eq)、tfa(26.1eq)、dcm之后，在常温下搅拌3小时。重复向反应混合物添加dcm之后蒸发的作业之后，干燥，获得化合物f。
[0435]
在-5℃混合化合物f(1eq)、乙磺酰氯(1.1eq)、三甲胺(5eq)、二氯甲烷之后，搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。过滤固体之后，水洗，干燥，获得化合物g(98％)。
[0436]
1-3、最终生成物h的合成
[0437]
混合在所述合成例中获得的化合物b(1eq)和化合物g(1eq)、连二亚硫酸钠(4.09eq)、etoh之后，搅拌2天。减压浓缩反应混合物之后，etoac稀释，水、盐水清洗，na2so4干燥之后浓缩。利用柱色谱法(硅胶，己烷/etoac)提纯粗制品获得最终生成物化合物h(60％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.3hz,3h),1.98(s,3h),2.10(m,1h),2.31(m,1h),2.37(s,3h),3.09(q,j＝7.5hz 2h),3.20(t,j＝4.4hz,4h),3.30(m,1h),3.35(m,1h),3.50(m,1h),3.68(m,1h),3.75(d,j＝4.4hz,4h),5.62(m,1h),5.75(d,j＝8.0hz,1h),6.54(s,1h),7.07(d,j＝9hz,2h),7.16(d,j＝8.8hz,2h),7.96(s,1h),12.66(s,1h)
[0438]
下面，通过所述代表合成方法1合成实施例2至实施例25的化合物。
[0439]
实施例2：
[0440]
(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-吗啉苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0441][0442]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.40hz,3h),2.02(m,3h),2.12(m,1h),2.31(m,1h),2.41(s,3h),3.09(q,j＝7.11hz,2h),3.18(t,j＝4.3hz,4h),3.28(m,1h),3.35(m,1h),3.49(m,1h),3.67(m,1h),3.74(t,j＝4.30hz,4h),5.63(m,1h),5.76(d,j＝8.0hz,1h),6.56(s,1h),6.72(d,j＝7.54hz,1h),6.85(s,1h),7.05(d,j＝8.66hz,1h),7.39(t,j＝8.01hz,1h),7.97(s,1h),12.68(s,1h)。
[0443]
实施例3：
[0444]
(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0445][0446]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.5hz,3h),2.02(s,3h),2.13(m,1h),2.31(m,1h),2.41(s,3h),2.47(m,4h),2.70(t,j＝5.8hz,2h),3.09(q,j＝7.0hz,2h),2.28(m,
1h),3.36(m,1h),3.5(m,1h),3.57(t,j＝4.7hz,4h),3.68(m,1h),4.15(m,2h),5.61(m,1h),5.77(d,j＝7.7hz,1h),6.57(s,1h),6.91(m,2h),7.08(d,j＝7.8,1h),7.45(t,j＝8.1,1h),7.97(s,1h),12.70(s,1h)。
[0447]
实施例4：
[0448]
(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0449][0450]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.4hz,3h),1.98(s,3h),2.11(m,1h),2.32(m,4h),2.48(m,4h),2.72(t,j＝5.5hz,2h),3.09
[0451]
(q,j＝7.4hz,2h),3.29(m,1h),3.36(m,1h),3.49(m,1h),3.59(m,4h),3.68(m,1h),4.15(t,j＝5.6hz,2h),5.63(m,1h),5.76(m,1h),6.56(s,1h),7.09(d,j＝8.9hz,2h),7.24(d,j＝8.8hz,2h),7.97(s,1h),12.68(s,1h)。
[0452]
实施例5：
[0453]
(s)-(4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)(吗啉基)甲酮
[0454][0455]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.3hz,3h),2.03(s,3h),2.10(m,1h),2.29(m,1h),2.42(s,3h),3.09(q,j＝7.4hz,2h),3.30(m,1h),3.36(m,1h),3.60(m,10h),5.63(m,1h),5.78(d,j＝7.1hz,1h),6.60(s,1h),7.44(d,j＝8.5hz,2h),7.59(d,j＝8.4hz,2h),7.97(s,1h),12.74(s,1h)。
[0456]
实施例6：
[0457]
(s)-(3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)(吗啉基)甲酮
[0458][0459]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.3hz,3h),2.03(s,3h),2.13(m,1h),2.31(m,1h),2.41(s,3h),3.09(m,2h),3.25(m,1h),3.50(m,4h),3.58(m,7h),5.63(m,1h),5.77(m,2h),6.60(s,1h),7.40(s,1h),7.46(d,j＝7.2hz,1h),7.54(d,j＝8.1,1h),7.66(m,1h),7.98(s,1h),12.74(s,1h)。
[0460]
实施例7：
[0461]
n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)甲基磺酰胺
[0462][0463]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.3hz,3h),1.88(s,3h),1.91(s,3h),2.13(m,1h),2.31(m,4h),3.03(s,3h),3.08(q,j＝7.4hz,2h),3.30(m,1h),3.35(m,1h),3.50(m,1h),3.68(m,1h),5.63(m,1h),5.77(d,j＝7.4hz,1h),6.62(s,1h),7.03(d,j＝2hz,1h),7.27(d,j＝8hz,1h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.98(s,1h),9.91(s,1h),12.73(s,1h)。
[0464]
实施例8：
[0465]
n-(4-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)甲基磺酰胺
[0466][0467]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.18(t,j＝7.4hz,3h),1.89(s,6h),2.11(m,1h),2.28(m,4h),3.08(m,5h),3.29(m,1h),3.35(m,1h),3.50(m,1h),3.68(m,1h),5.63(m,1h),5.76(d,j＝8.1hz,1h),6.60(s,1h),7.21(m,3h),7.97(s,1h),10.00(s,1h),12.70(s,1h)。
[0468]
实施例9：
[0469]
n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]
吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)甲基磺酰胺
[0470][0471]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.18(t,j＝7.3hz,3h),1.88(d,j＝3.2hz,6h),2.12(m,1h),2.28(s,3h),2.35(m,1h),3.05(s,3h),3.08(q,j＝7.2hz,2h),3.27(m,1h),3.44(m,1h),3.51(m,1h),3.68(m,1h),5.65(m,1h),5.76(d,j＝8.0hz,1h),6.62(s,1h),7.2(d,j＝8.4hz,1h),7.44(m,2h),7.98(s,1h),9.3(s,1h),12.72(s,1h)。
[0472]
实施例10：
[0473]
(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-(吗啉磺酰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0474][0475]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.4hz,3h),2.05(s,3h),2.12(m,1h),2.32(m,1h),2.44(s,3h),2.95(t,j＝4.2hz,4h),3.10(q,j＝7.5hz,2h),3.28(m,1h),3.36(m,1h),3.51(m,1h),3.67(m,5h),5.65(m,1h),5.80(d,j＝7.9hz,1h),6.64(s,1h),7.69(d,＝8.3hz,2h),7.91(d,j＝8.3hz,2h),7.99(s,1h),12.78(s,1h)。
[0476]
实施例11：
[0477]
(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-(吗啉磺酰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0478][0479]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.4hz,3h),2.04(s,3h),2.14(m,1h),2.32(m,1h),2.43(s,3h),2.95(m,4h),3.09(q,j＝7.2hz,2h),3.28(m,1h),3.36(m,1h),3.50(m,1h),3.65(m,4h),3.70(m,1h),5.62(m,1h),5.79(m,1h),6.64(s,1h),7.67(s,1h),7.8(m,1h),7.88(d,j＝4.9hz,2h),7.99(s,1h),12.77(s,1h)。
[0480]
实施例12：
[0481]
(s)-n-(3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)甲基磺酰胺
[0482][0483]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.3,3h),2.02(s,3h),2.12(m,1h),2.32(m,1h),2.41(s,3h),3.09(m,5h),3.28(m,1h),3.34(m,1h),3.48(m,1h),3.68(m,1h),5.63(m,1h),5.77(d,j＝8.4,1h),6.59(s,1h),7.08(m,2h),7.31(d,j＝6,1h),7.52(m,1h),7.98(s,1h),10.04(br.s.,1h),12.71(s,1h)。
[0484]
实施例13：
[0485]
s)-6-溴-2-(1-(2,6-二氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0486][0487]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.18(t,j＝7.4,3h),1.92(s,3h),2.13(m,1h),2.33(m,4h),3.08(q,j＝7.2hz,2h),3.30(m,1h),3.36(m,1h),3.50(m,1h),3.70(m,1h),5.63(m,1h),5.79(d,j＝7.7hz,1h),6.68(s,1h),7.63(m,1h),7.79(d,j＝8.2hz,2h),7.99(s,1h),12.78(s,1h)。
[0488]
实施例14：
[0489]
6-溴-2-(1-(2,5-二氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-n-((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0490][0491]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.3hz 3h),1.95(s,3h),2.12(m,1h),2.29(m,1h),2.34(s,3h),3.09(q,j＝7.2hz,2h),3.28(m,1h),3.36(m,1h),3.50(m,1h),3.68(m,1h),5.63(m,1h),5.78(m,1h),6.63(s,1h),7.69(m,1h),7.79(m,2h),7.98(s,1h),
12.77(s,1h)。
[0492]
实施例15：
[0493]
(s)-6-溴-2-(1-(3,4-二氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0494][0495]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.20(t,j＝7.4hz,3h),2.03(s,3h),2.13(m,1h),2.31(m,1h),2.43(s,3h),3.09(q,j＝7.2hz,2h),3.28(s,1h),3.35(m,1h),3.51(m,1h),3.67(m,1h),5.62(m,1h),5.79(d,j＝7.5hz,1h),6.60(s,1h),7.42(d,j＝8.5hz,1h),7.83(m,2h),7.98(d,j＝1.5,1h),12.75(s,1h)。
[0496]
实施例16：
[0497]
6-溴-2-(1-(2-氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-n-((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0498][0499]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.18(t,j＝7.3hz,3h),1.93(s,3h),2.13(m,1h),2.31(m,4h),3.08(q,j＝7.1hz,2h),3.30(m,1h),3.35(m,1h),3.50(m,1h),3.68(m,1h),5.63(m,1h),5.77(d,j＝7.5hz,1h),6.62(s,1h),7.58(m,3h),7.76(m,1h),7.98(s,1h),12.74(s,1h)。
[0500]
实施例17：
[0501]
3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-氯苯磺酰胺
[0502][0503]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.1hz,3h),1.98(s,3h),2.13(m,1h),2.35
(m,4h),3.09(q,j＝7.5hz,2h),3.29(m,1h),3.36(m,1h),3.49(m,1h),3.69(m,1h),5.63(m,1h),5.80(d,j＝7hz,1h),6.67(s,1h),7.60(s,2h),7.88(m,1h),8.00(s,3h),12.80(s,1h)。
[0504]
实施例18：
[0505]
(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-甲基苯磺酰胺
[0506][0507]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.30hz,3h),2.03(s,3h),2.13(m,1h),2.31(m,1h),2.42(s,3h),2.47(s,3h),3.08(q,j＝7.26hz,2h),3.29(m,1h),3.36(m,1h,)3.51(m,1h),3.68(m,1h),5.62(m,1h),5.78(d,j＝7.92hz,1h),6.64(s,1h),7.59(br.s.,1h),7.70(m,2h),7.82(t,j＝7.68hz,1h),7.91(m,1h),7.99(s,1h),12.76(br.s.,1h)。
[0508]
实施例19：
[0509]
(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-乙基苯磺酰胺
[0510][0511]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ0.97(t,j＝7.2,3h),1.18(m,3h),2.03(s,3h),2.13(m,1h),2.31(m,1h),2.42(s,3h),2.85(m,2h),3.08(q,j＝7.4hz,2h),3.28(m,1h),3.36(m,1h),3.51(m,1h),3.68(m,1h),5.62(m,1h),5.77(m,1h),6.64(s,1h),7.69(m,3h),7.81(t,j＝7.8,1h),7.92(d,j＝7.7hz,1h),7.99(s,1h),12.77(br.s.,1h)。
[0512]
实施例20：
[0513]
(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯甲酰胺
[0514][0515]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝6.5hz,3h),2.01(s,3h),2.12(m,1h),2.32(m,1h),2.41(s,3h),3.08(q,j＝7.4hz,2h),3.22(m,1h),3.49(m,2h),3.67(m,1h),5.63(d,j＝5.3hz,1h),5.76(d,j＝7.2hz,1h),6.61(s,1h),7.53(m,2h),7.66(t,7.4hz,1h),7.83(s,1h),8.01(m,2h),8.11(s,1h),12.77(s,1h)。
[0516]
实施例21：
[0517]
(s)-6-溴-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-2-(1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0518][0519]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.4hz,3h),2.02(s,3h),2.13(m,1h),2.31(m,1h),2.41(s,3h),3.09(q,j＝7.4hz,2h),3.28(m,1h),3.36(m,1h),3.50(m,1h),3.68(m,3h),4.16(m,2h),5.62(m,1h),5.76(m,1h),6.57(s,1h),6.9(m,2h),7.08(d,j＝8.6hz,1h),7.46(m,1h),7.97(s,1h),12.69(s,1h)。
[0520]
实施例22：
[0521]
(s)-6-溴-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-2-(1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0522][0523]1h nmr(300mhz,cdcl 3
)δ1.38(t,j＝7.4hz,3h),2.10(m,4h),2.48(m,4h),3.02(m,2h),3.50(s,4h),3.57(m,1h),3.65(m,1h),3.84(m,3h),4.21(m,2h),5.02(d,j＝8hz,1h),5.75(m,1h),6.42(s,1h),7.06(d,j＝8.4,2h),7.18(d,j＝8.2hz,2h),8.18(s,1h),12.26(s,1h)。
[0524]
实施例23：
[0525]
(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯磺酰胺
[0526][0527]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.1hz,3h),2.03(s,3h),2.13(m,1h),2.31(m,1h),2.42(s,3h),3.09(q,j＝7.2hz,2h),3.28(m.1h),3.36(m.1h),3.51(m,1h),3.67(m,1h),5.63(m,1h),5.78(d,j＝7.6hz,1h),6.63(s,1h),7.50(br.s.,2h),7.64(d,j＝8.7hz,1h),7.77(m,2h),7.96(m,2h),12.74(s,1h)。
[0528]
实施例24：
[0529]
(s)-4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯磺酰胺
[0530][0531]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.3hz,3h),2.04(s,3h),2.11(m,1h),2.34(m,1h),2.43(s,3h),3.09(m,2h),3.28(m,1h),3.39(m,1h),3.49(m,1h),3.69(m,1h),5.62(m,1h),5.79(d,j＝7.9hz,1h),6.63(s,1h),7.47(br.s.,2h),7.6(d,j＝8.5hz,2h),8.00(m,3h),12.43(br.s.,1h)。
[0532]
实施例25：
[0533]
(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1-苯基-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0534][0535]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.3hz,3h),2.00(s,3h),2.15(m,1h),2.32(m,1h),2.39(s,3h),3.08(q,j＝7.5hz,2h),3.28(m,1h),3.38(m,1h),3.51(m,1h),3.68(m,1h),5.64(m,1h),5.77(d,j＝7.6hz,1h),6.59(s,1h),7.35(d,j＝7hz,2h),7.53(m,3h),7.98(s,1h),12.70(s,1h)。
[0536]
下面，通过所述代表合成方法3合成实施例26至实施例48的化合物。
[0537]
实施例26：
[0538]
3-((6-溴-2-(1-(2,6-二氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0539][0540]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.89(s,3h),1.97(s,3h),6.64(s,1h),7.21(m,3h),7.33(m,2h),7.6(m,2h),7.75(m,2h),8.21(s,1h),8.54(s,1h),12.91(s,1h)。
[0541]
实施例27：
[0542]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0543][0544]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.00(s,3h),2.09(s,3h),3.44(m,2h),3.63(s,6h),6.60(s,1h),7.19(s,3h),7.34(m,4h),7.57(m,3h),8.20(s,1h),8.52(s,1h),12.85(s,1h)。
[0545]
实施例28：
[0546]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0547][0548]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.00(s,3h),2.15(s,3h),3.62(br.s.,8h),6.58(s,1h),7.16(m,2h),7.33(m,5h),7.58(m,4h),8.19(s,1h)12.85(br.s.,1h)。
[0549]
实施例29：
[0550]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-(吗啉磺酰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0551][0552]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.02(s,3h),2.13(s,3h),2.95(t,j＝4.2hz 4h),3.67(t,j＝4.2hz,4h),6.64(s,1h),7.20(s,3h),7.32(m,2h),7.55(s,1h),7.62(d,j＝8.5hz,2h),7.89(d,j＝8.5hz,2h),8.22(s,1h),8.53(s,1h),12.86(s,1h)。
[0553]
实施例30：
[0554]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-(吗啉磺酰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0555][0556]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.01(s,3h),2.09(s,3h),2.93(m,4h),3.65(m,4h),6.63(s,1h),7.19(m,3h),7.32(m,2h),7.54(s,2h),7.73(m,1h),7.86(m,2h),8.21(s,1h),8.51(s,1h),12.90(s,1h)。
[0557]
实施例31：
[0558]
3-((6-溴-2-(1-(2-氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0559][0560]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.9(s,3h),1.98(s,3h),6.6(s,1h),7.19(s,3h),7.32(m,2h),7.46(d,j＝6.1hz,1h),7.56(m,3h),7.72(m,1h),8.2(s,1h),8.52(s,1h),12.87(s,1h)。
[0561]
实施例32：
[0562]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(2-甲基-4-(甲磺酰氨基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0563][0564]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.84(s,3h),1.87(s,3h),1.96(s,3h),3.01(s,3h),6.59(s,1h),6.96(d,j＝2.1hz,1h),7.18(s,2h),7.23(s,1h),7.33(m,4h),7.54(s,1h),8.2(s,1h),8.51(s,1h),9.89(s,1h),12.85(s,1h)。
[0565]
实施例33：
[0566]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(2-甲基-5-(甲磺酰氨基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0567][0568]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.82(s,3h),1.88(s,3h),1.96(s,3h),3.01(s,3h),6.59(s,1h),6.96(d,j＝2.1hz,1h),7.18(s,2h),7.23(s,1h),7.33(m,4h),7.54(s,1h),8.2(s,1h),8.51(s,1h),9.89(s,1h),12.85(s,1h)。
[0569]
实施例34：
[0570]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(2-甲基-3-(甲磺酰氨基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0571][0572]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.82(s,3h),1.86(s,3h),1.95(s,3h),3.04(s,3h),6.60(s,1h),7.16(m,4h),7.38(m,4h),7.54(s,1h),8.2(s,1h),8.51(s,1h),9.28(s,1h),12.85(s,1h)。
[0573]
实施例35：
[0574]
3-((6-溴-2-(1-(2,5-二氯苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0575][0576]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.92(s,3h),2.00(s,3h),6.60(s,1h),7.2(m,3h),7.32(m,2h),7.57(s,1h),7.68(m,2h),7.77(m,1h),8.21(s,1h),8.53(s,1h),12.88(s,1h)。
[0577]
实施例36：
[0578]
3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-氯苯磺酰胺
[0579][0580]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.93(s,3h),2.01(s,3h),6.64(s,1h),7.20(s,3h),7.32(m,3h),7.56(s,2h),7.81(s,1h),7.97(s,2h),8.22(s.,1h),8.53(s,1h)12.86(br.s.,1h)。
[0581]
实施例37：
[0582]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-吗啉苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0583][0584]1h nmr(300mhz,dmso-d6)1.99(s,3h),2.07(s,3h),3.16(m,4h),3.73(m,4h),6.54(s,1h),6.65(d,j＝7.1hz,1h),6.77(s,1h),7.03(m,1h),7.20(m,3h),7.35(m,3h),7.55(s,1h),8.19(s,1h),8.49(s,1h),12.80(s.,1h)。
[0585]
实施例38：
[0586]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(3-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0587][0588]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.99(s,3h),2.07(s,3h),2.46(m,4h),2.69(t,j＝5.7hz,2h),3.57((t,j＝4.7hz,4h),4.12(t,j＝5.9hz,2h),6.55(s,1h),6.83(m,2h),7.06(d,j＝7.5hz,1h),7.20(m,3h),7.32(m,2h),7.43(t,j＝8.1,1h),7.55(s,1h),8.19(s,1h),8.5(s,1h),12.81(s,1h)。
[0589]
实施例39：
[0590]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0591][0592]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.95(s,3h),2.04(s,3h),2.47(m,4h),2.72(t,j＝5.5hz,2h),3.59(t,j＝5.8hz,4h),4.14(t,j＝5.8hz,2h),6.54(s,1h),7.07(m,2h),7.18(m,5h),7.3(m,2h),7.54(s,1h),8.19(s,1h),8.5(s,1h),12.8(s,1h)。
[0593]
实施例40：
[0594]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(4-吗啉苯基)-1h-吡咯-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0595][0596]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.96(s,3h),2.04(s,3h),3.19(t,j＝3.8hz,4h),3.76(t,j＝3.8hz,4h),6.53(s,1h),7.07(q,j＝8.5hz,4h),7.19(s,3h),7.3(m,2h),7.54(s,1h),8.19(s,1h),8.5(s,1h),12.78(s,1h)。
[0597]
实施例41：
[0598]
3-((2-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-6-溴-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0599][0600]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.98(s,3h),2.07(s,3h),6.14(s,2h),6.53(s,1h),6.72(d,j＝8.4hz,1h),6.91(s,1h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),7.19(s,3h),7.32(m,2h),7.54(s,1h),8.19(s,1h),8.50(s,1h),12.81(s,1h)。
[0601]
实施例42：
[0602]
3-((6-溴-2-(1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0603][0604]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.99(s,3h),2.08(s,3h),3.31(s,3h),3.66(m,2h),4.14(m,2h),6.55(s,1h),6.83(m,2h),7.06(m,1h),7.26(m,5h),7.44(m,1h),7.55(m 1h),8.19(s,1h),8.5(s,1h),12.82(s,1h)。
[0605]
实施例43：
[0606]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-苯基-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0607][0608]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.97(s,3h),2.06(s,3h),6.57(s,1h),7.18(m,3h),7.30(m,4h),7.55(m,4h),8.20(s,1h),8.49(s,1h),12.82(br.s.,1h)。
[0609]
实施例44：
[0610]
3-(3-(7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基-氨基)-6-溴-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯磺酰胺
[0611][0612]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.00(s,3h),2.11(s,3h),5.88(s,2h),6.59(s,1h),6.67(m,1h),6.76(m,2h),7.52(br.s.,2h),7.60(m,1h),7.68(s,1h),7.76(m,1h),7.92(m,2h),8.10(s,1h)12.72(br.s.,1h)。
[0613]
实施例45：
[0614]
2-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-6-溴-n-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0615][0616]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.97(s,3h),2.02(s,3h),3.23(s,3h),3.59(m,2h),4.00(m,2h),6.14(s,2h),6.49(s,1h),6.71(d,j＝7.8hz,1h),6.81(m,j＝8.6hz,2h),6.91(s,1h),7.04(d,j＝8.3hz,1h),7.11(m,j＝9hz,2h),7.8(s,1h),8.07(s,1h),12.60(s,1h)。
[0617]
实施例46：
[0618]
3-(3-(6-溴-7-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯磺酰胺
[0619][0620]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.99(s,3h),2.04(s,3h),3.19(s,3h),3.57(t,j＝4.5hz,2h),3.98(m,2h),6.58(s,1h),6.80(d,j＝9hz,2h),7.11(d,j＝8.8hz,2h),7.52(s,2h),7.57(m,1h),7.66(s,1h),7.75(m,1h),7.83(s,1h),7.91(m,1h),8.08(s,1h),12.68(s,1h)。
[0621]
实施例47：
[0622]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(吡啶-3-基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0623][0624]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.99(s,3h),2.08(s,3h),6.62(s,1h),7.2(m,4h),7.32(m,2h),7.58(m,2h),7.81(m,1h),8.21(s,1h),8.53(d,j＝7.3,2h),8.69(d,j＝3.9,1h),12.87(s,1h)。
[0625]
实施例48：
[0626]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0627][0628]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.09(s,3h),2.22(s,3h),5.16(s,2h),6.53(s,1h),6.87(d,j＝4.7,2h),7.19(s,3h),7.31(m,2h),7.54(s,1h),8.19(s,1h),8.49(d,j＝5.9,3h),12.8(s,1h)。
[0629]
下面，通过所述代表合成方法1合成实施例49至实施例54的化合物。
[0630]
实施例49：
[0631]
(s)-2-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-3-基)-6-溴-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0632][0633]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.36,3h),2.11(s,4h),2.45(s,4h),3.03(br.s.,2h),3.55(m,3h),3.85(m,1h),5.01(d,j＝8.47,1h),5.74(br.s.,1h),6.09(s,2h),6.36(s,1h),6.73(m,2h),6.92(d,j＝8.01,1h),8.15(s,1h),11.56(br.s.,1h)。
[0634]
实施例50：
[0635]
n-(3-(3-(7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)甲基磺酰胺
[0636][0637]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.26,3h),1.96(m,8h),2.28(br.s.,1h),2.33(s,3h),3.03(s,3h),3.11(m,1h),3.25(m,1h),3.49(m,1h),3.67(m,3h),4.83(br.s.,1h),6.34(d,j＝5.4,1h),6.49(d,j＝6.98,1h),6.59(s,1h),7.03(s,1h),7.27(d,j＝8.29,1h),7.43(d,j＝8.38,1h),7.77(d,j＝5.22hz,1h),9.92(br.s.,1h),12.46(br.s.,1h)。
[0638]
实施例51：
[0639]
n-(3-(3-(6-氯-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)甲基磺酰胺
[0640][0641]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.88(s,3h),1.9(s,3h),2.3(s,3h),3.02(s,3h),5.62(m,1h),6.04(d,j＝7.40,1h),6.61(s,1h),7.02(s,1h),7.26(d,j＝8.60,1h),7.42(d,j＝8.80 1h),7.88(s,1h),9.91(s,1h),12.70(s,1h)。
[0642]
实施例52：
[0643]
(s)-6-氯-2-(2,5-二甲基-1-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0644][0645]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.36,3h),1.98(s,3h),2.14(m,1h),2.31(m,1h),2.38(s,3h),2.73(t,j＝5.70,2h),3.09(q,j＝7.50,2h),3.30(m,1h),3.33(m,4h),3.36(m,1h),3.54(m,5h),3.69(m,1h),4.16(t,j＝5.70,2h),5.62(m,1h),6.05(d,j＝8.30,1h),6.55(s,1h),7.10(d,j＝9.03,2h),7.25(d,j＝8.94,2h),7.88(s,1h),12.67(s,1h)。
[0646]
实施例53：
[0647]
(s)-2-(2,5-二甲基-1-(4-(2-吗啉乙氧基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-n-(1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
[0648][0649]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.40,3h),1.98(s,4h),2.28(br.s,1h),2.41(s,3h),2.73(t,j＝5.80,2h),3.08(m,2h),3.59(m,6h),4.15(m,2h),4.84(s,1h),6.33(d,j＝5.8hz,1h),6.49(m,2h),7.09(d,j＝8.5hz,2h),7.24(d,j＝9hz,2h),7.76(d,j＝5.3hz,1h),12.39(s,1h)。
[0650]
实施例54：
[0651]
(s)-(3-(3-(6-氯-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)(吗啉基)甲酮
[0652][0653]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.5,3h),2.03(s,3h),2.15(m,1h),2.5(m,4h),3.33(m,1h),2.42(s,3h),3.08(m,2h),3.68(m,8h),6.06(d,j＝8.0,1h),6.61(s,1h),7.41(s,1h),7.46(d,j＝8.5,1h),7.54(d,j＝8.4,1h),7.65(m,1h),7.89(s,1h),12.72(s,1h)。
[0654]
下面，通过所述代表合成方法2合成实施例55的化合物。
[0655]
实施例55：
[0656]
(s)-(3-(3-(7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)(吗啉基)甲酮
[0657][0658]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.5,3h),2.03(m,4h),2.29(m,1h),2.46(s,3h),3.09(m,2h),2.5(m,4h),3.68(m,8h),4.85(br.s,1h),6.35(s,1h),6.52(s,1h),6.58(s,1h),7.48(m,3h),7.66(m,1h),7.18(br.s,1h),12.43(br.s,1h)。
[0659]
下面，通过所述代表合成方法1合成实施例56至实施例87的化合物。
[0660]
实施例56：
[0661]
(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二乙基氨基)乙基)苯甲酰胺
[0662][0663]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.27(d,j＝7.2,6h),1.38(t,j＝7.4,7.4,4h),2.09(m,4h),2.49(m,4h),3.03(m,7h),3.56(m,3h),3.83(m,3h),5.02(d,j＝7.9,1h),5.74(br.s,1h),6.42(s,1h),7.26(m,1h),7.4(d,j＝7.5,1h),7.63(t,j＝7.8,7.8,1h),7.92(br.s,1h),8.13(s,2h),11.39(s,1h)。
[0664]
实施例57：
[0665]
(s)-4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二乙基氨基)乙基)苯甲酰胺
[0666][0667]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(m,10h),2.1(s,4h),2.43(m,4h),3.02(m,5h),3.1(br.s,2h),3.51(m,2h),3.65(m,1h),3.81(m,3h),5.03(d,j＝8.2,1h),5.74(br.s,1h),6.43(s,1h),7.34(d,j＝8.2,2h),8.16(m,3h),8.53(br.s,1h),11.69(br.s,1h)。
[0668]
实施例58：
[0669]
(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯甲酸
[0670][0671]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.18(t,j＝7.5,7.5,3h),2(br.s,3h),2.11(br.s,1h),2.31(br.s,1h),2.39(br.s,3h),3.1(m,3h),3.3(m,2h),3.5(m,1h),3.67(m,1h),5.63(m,1h),5.78(d,j＝7.6,1h),6.61(s,1h),7.57(br.s,1h),7.65(m,1h),7.77(s,1h),7.98(s,1h),8.05(d,j＝8.6,1h),12.75(br.s,1h)。
[0672]
实施例59：
[0673]
(s)-4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯甲酸
[0674][0675]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.3,7.3,3h),2.03(s,3h),2.13(m,1h),2.32(m,1h),2.42(s,3h),3.1(m,3h),3.48(m,2h),3.52(m,1h),3.69(m,1h),5.64(m,1h),5.78(d,j＝8.4,1h),6.62(s,1h),7.47(d,j＝8.3,2h),7.98(s,1h),8.1(d,j＝8.4,2h),12.75(s,1h)。
[0676]
实施例60：
[0677]
(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰胺
[0678][0679]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.4,7.4；3h),2.09(s,4h),2.38(m,6h),2.44(s,3h),2.49(m,1h),2.68(d,j＝4.8；2h),3.03(dt,j＝11.5,7.3,7.3,2h),3.56(m,5h),3.84(dd,j＝10.7,5.7；1h),5.02(d,j＝8.1；1h),5.73(m,1h),6.41(s,1h),7.26(m,1h),7.39(d,j＝7.5；1h),7.6(t,j＝7.8,7.8；1h),7.77(s,1h),7.93(d,j＝7.5；1h),8.14(s,1h),11.65(br.s,1h)。
[0680]
实施例61：
[0681]
(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺
[0682][0683]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.4,7.4,3h),1.47(br.s,2h),1.55(m,3h),
2.12(s,4h),2.47(m,4h),2.51(br.s,3h),3.03(m,2h),3.11(s,3h),3.56(m,4h),3.84(m,2h),5.03(d,j＝8.2,1h),5.74(s,1h),6.42(s,1h),7.33(m,2h),7.59(br.s,2h),8.15(s,1h),11.82(s,1h)。
[0684]
实施例62：
[0685]
(s)-4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺
[0686][0687]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.5,7.5,3h),2.11(m,4h),2.34(s,6h),2.48(m,4h),2.61(t,j＝5.7,5.7,2h),3.03(m,2h),3.55(m,5h),3.85(dd,j＝10.5,5.6,1h),5.04(d,j＝7.7,1h),5.73(br.s,1h),6.46(s,1h),7.1(br.s,1h),7.34(d,j＝8.2,2h),7.98(d,j＝8.2,2h),8.17(s,1h),12.37(br.s,1h)。
[0688]
实施例63：
[0689]
(s)-4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺
[0690][0691]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.4,7.4；3h),2.12(s,7h),2.46(m,8h),2.67(br.s；1h),3.03(m,5h),3.57(m,5h),3.85(dd,j＝10.6,5.7,1h),5.05(d,j＝7.9,1h),5.74(m,1h),6.48(s,1h),7.32(m,j＝8.0,2h),7.6(m,j＝7.9,2h),8.17(s,1h),12.76(br.s,1h)。
[0692]
实施例64：
[0693]
(s)-n-(3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
[0694][0695]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.5,3h),2.10(m,1h),2.46(m,12h),3.03(m,2h),3.11(s,2h),3.54(m,4h),3.85(m,1h),5.02(d,j＝7.7,1h),5.75(m,1h),6.41(s,1h),7.01(d,j＝8.0,1h),7.47(t,j＝7.9,1h),7.64(m,2h),8.16(s,1h),9.30(s,1h),12.11(br.s.,1h)。
[0696]
实施例65：
[0697]
(s)-n-(3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
[0698][0699]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(t,j＝7.5,3h),2.02(s,3h),2.13(m,1h),2.31(m,1h),2.40(m,6h),2.64(m,8h),3.09(q,j＝8.0,2h),3.20(s,2h),3.27(m,1h),3.36(m,1h),3.51(m,1h),3.67(m,1h),5.64(m,1h),5.78(d,j＝8.0,1h),6.59(s,1h),7.06(d,j＝8.0,1h),7.50(t,j＝8.1,1h),7.71(m,2h),7.98(s,1h),9.95(s,1h),12.72(br.s.,1h)。
[0700]
实施例66：
[0701]
(s)-n-(3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)-2-吗啉乙酰胺基
[0702][0703]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.38(t,j＝7.5,3h),2.09(m,1h),2.16(s,3h),2.48(m,4h),2.67(m,4h),3.04(m,2h),3.20(s,2h),3.58(m,3h),3.81(m,4h),3.89(m,1h),5.04(d,j＝7.4,1h),5.76(m,1h),6.45(s,1h),7.05(d,j＝7.5,1h),7.50(t,j＝7.8,1h),7.64(m,2h),8.19(m,1h),9.24(m,1h),12.38(m,1h)。
[0704]
实施例67：
[0705]
(s)-(4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
[0706][0707]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.39(t,j＝7.3,7.3,2.14(s,4h),2.37(s,3h),2.48(br.s,8h),3.05(m,2h),3.58(m,5h),3.89(m,3h),5.07(m,1h),5.74(br.s,1h),6.46(s,1h),7.34(m,2h),7.6(d,j＝7.5,2h),8.18(s,1h),12.14(m,1h)。
[0708]
实施例68：
[0709]
(s)-(3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
[0710][0711]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.38(t,j＝7.4,7.4,3h),2.14(s,4h),2.35(s,3h),2.48(m,8h),3.05(m,2h),3.57(m,5h),3.88(m,3h),5.06(d,j＝7.5,1h),5.75(br.s,1h),6.45(s,1h),7.35(m,2h),7.59(m,2h),8.16(s,1h),12.12(br.s,1h)。
[0712]
实施例69：
[0713]
(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-吗啉乙基)苯甲酰胺
[0714][0715]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.0,7.0,3h),2.11(m,4h),2.45(m,4h),2.53(br.s,4h),2.64(t,j＝6.0,6.0,2h),3.02(m,2h),3.47(dd,j＝10.3,4.1,1h),3.63(m,4h),3.74(t,j＝4.3,4.3,4h),3.86(dd,j＝10.6,5.9,1h),5.04(d,j＝8,1h),5.73(br.s,1h),6.46(s,1h),6.84(br.s,1h),7.43(d,j＝7.8,1h),7.63(t,j＝7.8,7.8,1h),7.74(s,1h),7.86(d,j＝7.7,1h),8.17(s,1h),12.18(br.s,1h)。
[0716]
实施例70：
[0717]
(s)-4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-吗啉乙基)苯甲酰胺
[0718][0719]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.5,7.5,3h),2.09(m,4h),2.47(m,4h),2.56(br.s,4h),2.68(m,2h),3.03(m,2h),3.48(m,1h),3.61(m,4h),3.77(m,4h),3.87(dd,j＝10.4,5.6,1h),5.04(d,j＝7.5,1h),5.72(br.s,1h),6.46(s,1h),6.9(br.s,1h),7.36(d,j＝7.8,2h),7.95(d,j＝7.8,2h),8.17(s,1h),12.22(br.s,1h)。
[0720]
实施例71：
[0721]
(s)-3-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺
[0722][0723]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.4,7.4,3h),2.1(m,4h),2.36(s,3h),2.46(s,4h),2.6(br.s,4h),2.72(m,6h),3.02(m,2h),3.48(m,1h),3.6(m,4h),3.86(dd,j＝10.8,6.1,1h),5.03(d,j＝7.4,1h)5.74(br.s,1h),6.44(s,1h),7.13(br.s,1h),7.41(d,j＝7.8,1h),7.62(t,j＝7.7,7.7,1h),7.77(s,1h),7.91(d,j＝7.2,1h),8.16(s,1h),11.92(s,1h)。
[0724]
实施例72：
[0725]
(s)-4-(3-(6-溴-7-((1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺
[0726][0727]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.3,7.3,3h),2.14(s,4h),2.33(s,3h),2.48(m,8h),2.63(m,6h),3.04(m,2h),3.5(m,1h),3.61(m,4h),3.87(m,1h),5.07(d,j＝7.4,1h)5.74(br.s,1h),6.48(s,1h),6.96(br.s,1h),7.37(d,j＝7.8,2h),7.96(d,j＝7.7,2h),8.18(s,1h),12.39(br.s,1h)。
[0728]
实施例73：
[0729]
n-(4-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
[0730][0731]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.36(t,j＝7.4,3h),2.02(s,6h),2.10(m,1h),2.36(s,3h),2.42(s,6h),2.48(m,1h),3.02(m,2h),3.13(s,2h),3.55(m,3h),3.84(m,1h),5.01(d,j＝7.7,1h),5.76(m,1h),6.44(s,1h),7.16(d,j＝8.4,1h),7.52(m,2h),8.16(s,1h),9.25(s,1h),12.05(br.s,1h)。
[0732]
实施例74：
[0733]
n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
[0734][0735]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.18(t,j＝7.3,3h),1.88(s,3h),1.91(s,3h),2.10(m,1h),2.27(s,6h),2.29(s,3h),2.33(m,1h),3.08(m,4h),3.29(m,1h),3.35(m,1h),3.48(m,1h),3.68(m,1h),5.63(m,1h),5.75(m,1h),6.61(s,1h),7.37(d,j＝8.1,1h),7.65(m,2h),7.97(s,1h),9.88(s,1h),12.71(s,1h)。
[0736]
实施例75：
[0737]
n-(4-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
[0738][0739]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.18(t,j＝7.3,3h),1.89(m,6h),2.10(m,1h),2.18(s,3h),2.29(s,3h),2.38(m,5h),2.53(m,4h),3.08(q,j＝7.2,2h),3.14(s,2h),3.28(m,1h),
3.30(m,1h),3.49(m,1h),3.68(m,1h),5.65(m,1h),5.76(d,j＝7.5,1h),6.60(s,1h),7.18(d,j＝8.1,1h),7.68(m,2h),7.97(s,1h),9.85(s,1h),12.70(s,1h)。
[0740]
实施例76：
[0741]
n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
[0742][0743]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.18(t,j＝7.3,3h),1.88(s,3h),1.91(s,3h),2.13(m,1h),2.29(s,3h),2.37(m,4h),2.62(m,8h),3.08(q,j＝7.2,2h),3.18(s,2h),3.30(m,2h),3.50(m,1h),3.69(m,1h),5.65(m,1h),5.76(s,1h),6.61(s,1h),7.39(d,j＝8.3,1h),7.61(m,2h),7.97(m,1h),9.86(s,1h),12.72(s,1h)。
[0744]
实施例77：
[0745]
n-(4-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)-2-吗啉乙酰胺基
[0746][0747]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.36(t,j＝7.3,3h),2.01(s,3h),2.03(s,3h),2.10(m,1h),2.35(s,3h),2.48(m,1h),2.67(t,j＝4.9,4h),3.02(m,2h),3.20(s,2h),3.55(m,3h),3.84(m,5h),5.01(d,j＝8.1,1h),5.74(m,1h),6.42(s,1h),7.16(d,j＝8.3,1h),7.59(m,2h),8.15(s,1h),9.19(s,1h),11.70(br.s.,1h)。
[0748]
实施例78：
[0749]
n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-吗啉乙酰胺基
[0750]
[0751]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.18(t,j＝7.5,3h),1.88(s,3h),1.91(s,3h),2.12(m,1h),2.31(m,4h),2.5(m,4h),3.09(m,4h),3.2(m,2h),3.47(m,1h),3.65(m,5h),5.64(m,1h),5.76(d,j＝8.1,1h),6.61(s,1h),7.39(d,j＝8.1,1h),7.63(m,2h),7.97(s,1h),9.87(s,1h),12.71(br.s,1h)。
[0752]
实施例79：
[0753]
n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烷酰胺
[0754][0755]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.36(t,j＝7.4,3h),2.01(m,6h),2.10(m,1h),2.35(m,3h),2.46(m,7h),2.54(t,j＝5.5,2h),2.69(t,j＝5.5,2h),3.03(m,2h),3.57(m,3h),3.84(m,1h),5.01(d,j＝7.7,1h),5.75(m,1h),6.45(s,1h),7.12(d,j＝8.4,1h),7.50(m,2h),8.17(s,1h),11.22(s,1h),12.17(m,1h)。
[0756]
实施例80：
[0757]
n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烷酰胺
[0758][0759]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.36(t,j＝7.5,3h),1.96(s,3h),2.02(s,3h),2.06(m,1h),2.37(s,3h),2.44(m,7h),2.58(t,j＝5.5,2h),2.76(t,j＝5.5,2h),3.03(m,2h),3.54(m,3h),3.85(m,1h),5.00(d,j＝7.5,1h),5.73(m,1h),6.41(s,1h),7.29(d,j＝8.0,1h),7.51(m,2h),8.14(s,1h),10.94(s,1h),11.41(br.s,1h)。
[0760]
实施例81：
[0761]
(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
[0762][0763]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.36(t,j＝7.5,7.5,3h),1.97(s,3h),2(s,1h),2.03(s,2h),2.09(m,1h),2.35(m,9h),2.51(br.s,3h),3.02(m,2h),3.28(br.s,2h),3.54(m,3h),3.88(m,3h),5(d,j＝7.8,1h),5.74(br.s,1h),6.47(d,j＝6.4,1h),7.34(m,1h),7.41(m,1h),8.17(s,1h),12.07(br.s,1h)。
[0764]
实施例82：
[0765]
3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺
[0766][0767]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.36(t,j＝7.4,7.4,3h),2.01(s,3h),2.1(m,4h),2.34(s,5h),2.36(s,3h),2.47(dd,j＝12.8,7.2,2h),2.62(t,j＝5.6,2h),3.02(m,2h),3.57(m,5h),3.84(dd,j＝10.5,6.0,1h),5.02(d,j＝8.0,1h),5.74(d,j＝11.9,1h),6.46(s,1h),6.7(br.s,1h),7.26(m,1h)
[0768]
7.37(t,j＝7.9,7.9,1h),7.54(d,j＝7.7,1h),8.16(s,1h),12.1(br.s,1h)。
[0769]
实施例83：
[0770]
(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)(吗啉基)甲酮
[0771][0772]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.36(t,j＝7.4,3h),2.03(m,7h),2.35(m,3h),2.47(m,1h),3.01(m,2h),3.28(br.s,2h),3.55(m,5h),3.79(br.s,3h),3.93(m,2h),5.02(m,1h),5.74(br.s,1h),6.46(m,1h),7.26(m,1h),7.35(m,1h),7.42(m,1h),8.16(s,1h),12.07(br.s,1h)。
[0773]
实施例84：
[0774]
n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
[0775][0776]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.3,3h),1.92(s,3h),2.03(s,3h),2.11(m,1h),2.37(s,3h),2.46(m,7h),3.03(m,2h),3.17(s,2h),3.56(m,3h),3.85(m,1h),5.03(d,j＝7.9,1h),5.76(m,1h),6.50(s,1h),7.02(m,j＝8.0,1h),7.38(t,j＝7.5,1h),8.19(s,1h),8.28(t,j＝7.50hz,1h),9.43(d,j＝8.1,1h),12.74(s,1h)。
[0777]
实施例85：
[0778]
n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-2-吗啉乙酰胺基
[0779][0780]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.36(t,j＝7.5,3h),1.93(s,3h),2.01(s,3h),2.12(m,1h),2.36(s,3h),2.47(m,1h),2.70(t,j＝5.0,4h),3.02(m,2h),3.24(s,2h),3.46(m,1h),3.61(m,2h),3.77(t,j＝5.0,4h),3.87(m,1h),5.01(m,1h),5.70(m,1h),6.43(s,1h),7.03(m,1h),7.39(t,j＝7.7,1h),8.16(s,1h),8.34(m,1h),9.43(d,j＝6.7,1h),11.57(br.s,1h)。
[0781]
实施例86：
[0782]
n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-3-(二甲基氨基)丙烷酰胺
[0783][0784]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.18(t,j＝7.5,3h),1.76(s,3h),1.89(s,3h),2.10(m,1h),2.22(s,6h),2.29(m,4h),2.50(m,2h),2.59(m,2h),3.08(m,2h),3.29(m,1h),3.33(m,1h),3.48(m,1h),3.69(m,1h),5.64(m,1h),5.73(m,j＝1.1,1h),6.61(s,1h),7.05(d,j＝8.1,1h),7.36(t,j＝8.1,1h),7.94(m,2h),10.27(s,1h),12.72(br.s,1h)。
[0785]
实施例87：
[0786]
n-(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
[0787][0788]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.18(t,j＝7.5,3h),1.80(s,3h),1.90(s,3h),2.15(m,4h),2.33(m,8h),2.59(m,4h),3.09(m,2h),3.15(s,2h),3.26(m,1h),3.38(m,1h),3.48(m,1h),3.68(m,1h),5.64(m,1h),5.77(d,j＝7.5,1h),6.62(s,1h),7.07(m,1h),7.39(s,1h),7.97(m,2h),9.58(s,1h),12.72(s,1h)。
[0789]
下面，通过所述代表合成方法3合成实施例88至实施例90的化合物。
[0790]
实施例88：
[0791]
n-(3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-吗啉乙酰胺基
[0792][0793]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.82(s,3h),1.89(s,3h),1.97(s,3h),2.5(m,4h),3.13(s,2h),3.64(t,j＝5.0,4h),6.60(s,1h),7.18(s,2h),7.31(m,4h),7.55(s,2h),7.66(m,1h),8.20(s,1h),8.51(s,1h),9.87(s,1h),12.84(br.s,2h)。
[0794]
实施例89：
[0795]
n-(3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
[0796][0797]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.90(s,3h),1.96(s,3h),2.02(s,3h),2.33(s,3h),2.52(m,4h),2.68(m,4h),3.17(br.s.,2h),5.49(br.s,2h),6.19(br.s,1h),6.85(br.s,1h),7.40(m,7h),8.16(s,1h),9.23(s,1h)。
[0798]
实施例90：
[0799]
n-(3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
[0800][0801]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.81(s,3h),1.87(s,3h),2(m,3h),2.27(s,6h),3.07(s,2h),6.58(s,1h),7.18(br.s,2h),7.3(m,3h),7.57(m,2h),7.65(s,1h),7.72(m,1h),8.17(br.s,1h),8.53(br.s,1h),9.88(s,1h),12.95(br.s,1h)。
[0802]
下面，通过所述代表合成方法1合成实施例91至实施例93的化合物。
[0803]
实施例91：
[0804]
(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)(吗啉基)甲酮
[0805][0806]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.38(t,j＝7.5,3h),2.06(m,7h),2.39(s,3h),2.48(m,1h),3.03(m,2h),3.67(m,12h),5.05(d,j＝7.5,1h),5.76(m,1h),6.53(s,1h),7.26(m,1h),7.49(m,2h),8.20(s,1h),13.00(s,1h)。
[0807]
实施例92：
[0808]
(3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
[0809][0810]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.5,3h),2.06(m,7h),2.36(m,11h),3.02(m,2h),3.68(m,8h),5.03(d,j＝7.5,1h),5.74(m,1h),6.48(s,1h),7.26(m,1h),7.47(m,
2h),8.17(s,1h),12.21(br.s,1h)。
[0811]
实施例93：
[0812]
3-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺
[0813][0814]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.36(t,j＝7.5,3h),2.02(s,3h),2.07(s,3h),2.31(m,10h),2.47(m,1h),2.54(m,2h),3.03(m,2h),3.55(m,5h),3.84(m,1h),5.03(d,j＝7.5,1h),5.75(m,1h),6.49(s,1h),6.88(br.s.,1h),7.46(d,j＝8.20hz,1h),7.65(d,j＝6.1,1h),7.84(t,j＝7.26hz,1h),8.18(s,1h),12.36(br.s,1h)。
[0815]
下面，通过所述代表合成方法3合成实施例94至实施例96的化合物。
[0816]
实施例94：
[0817]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(2-甲基-5-(吗啉-4-羰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0818][0819]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.92(s,3h),1.98(s,3h),2.05(br.s,3h),3.70(m,8h),5.62(br.s,2h),6.22(br.s,1h),6.81(br.s,1h),7.17(br.s,1h),7.41(m,4h),7.56(br.s,1h),7.80(br.s,1h),8.11(br.s,1h)。
[0820]
实施例95：
[0821]
3-((6-溴-2-(2,5-二甲基-1-(2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-1h-吡咯-3-基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)苯磺酰胺
[0822][0823]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.87(s,3h),1.90(s,3h),2.00(br.s,3h),2.18(m,4h),2.31(m,4h),3.59(br.s,3h),6.60(br.s,1h),7.24(m,6h),7.49(m,3h),8.18(s,1h),8.50
(br.s,1h),12.79(br.s,1h)。
[0824]
实施例96：
[0825]
3-(3-(6-溴-7-((3-氨磺酰苯基)氨基)-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺
[0826][0827]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.88(s,3h),1.93(s,3h),2.01(s,3h),2.16(s,6h),2.38(t,j＝7.5,2h),3.2(t,2h),6.61(s,1h),7.15(br.s,2h),7.31(m,3h),7.52(m,2h),7.68(s,1h),7.90(m,1h),8.19(s,1h),8.48(m,2h),12.87(br.s,1h)。
[0828]
下面，通过所述代表合成方法1合成实施例97实施例98的化合物。
[0829]
实施例97：
[0830]
(4-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
[0831][0832]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.3,7.3,3h),2.01(s,3h),2.05(s,3h),2.36(s,7h),2.47(m,6h),3.03(m,2h),3.55(m,5h,3.85(m,3h),5.01(d,j＝7.3,1h),5.73(m,1h),6.53(s,1h),7.22(br.s,1h),7.37(d,j＝10,1h),7.46(br.s,1h),8.15(s,1h),11.46(br.s,1h)。
[0833]
实施例98：
[0834]
(4-(3-(6-溴-7-(((s)-1-(乙基磺酰)吡咯烷-3-基)氨基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-3-甲基苯基)(吗啉基)甲酮
[0835][0836]1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.37(t,j＝7.6,7.6,3h),2.01(br.s,3h),2.06(br.s,4h)2.37(br.s,3h),2.46(br.s,1h),3.02(m,2h),3.45(m,1h),3.61(m,3h),3.78(br.s,5h),3.89(m,2h),5.01(d,j＝7.8,1h),5.72(br.s,1h),6.45(s,1h)7.22(br.s,1h),7.26(m,1h),7.36(m,1h),7.47(m,1h),8.17(s,1h),11.92(br.s,1h)。
[0837]
《实验例1》酶单位的阻碍活性评价
[0838]
为测量所述实施例化合物的激酶阻碍活性，按各不同激酶方案进行分析。
[0839]
(1)mlk1(human)
[0840]
将mlk1激酶蛋白和化合物添加至含有8mm mops ph 7.0，0.2mm edta，2mg/ml酪蛋白，10mm乙酸镁及[γ-33
p]-atp的缓冲液系统之后，向所述系统添加mg/atp混合物开始反应。在室温下培养40分钟之后，添加0.5％的磷酸结束反应。将10μl的反应混合物在p30滤垫(filtermat)上点点，在0.425％磷酸中分4次共清洗4分钟。甲醇清洗1次之后，干燥滤垫，闪烁计数。
[0841]
(2)mlk2(human)
[0842]
将mlk2激酶蛋白和化合物添加至含有8mm mops ph 7.0，0.2mm edta，0.33mg/ml髓鞘碱性蛋白，10mm乙酸镁及[γ-33
p]-atp的缓冲液系统之后，向所述系统添加mg/atp混合物开始反应。在室温下培养40分钟之后，添加0.5％的磷酸结束反应。将10μl的反应混合物在p30滤垫上点点，在0.425％磷酸中分4次共清洗4分钟。甲醇清洗1次之后，干燥滤垫，闪烁计数。
[0843]
(3)mlk3(human)
[0844]
将mlk3激酶蛋白和化合物添加至含有8mm mops ph 7.0，0.2mm edta，0.33mg/ml髓鞘碱性蛋白，5mm dtt，10mm乙酸镁及[γ-33
p]-atp的缓冲液系统之后，向所述系统添加mg/atp混合物开始反应。在室温下培养120分钟之后，添加0.5％的磷酸结束反应。将10μl的反应混合物在p30滤垫上点点，在0.425％磷酸中分4次共清洗4分钟。甲醇清洗1次之后，干燥滤垫，闪烁计数。
[0845]
测量在所述实施例制造的根据本发明的化合物对mlk1、mlk2、mlk3的抑制效果，将其结果表示于下表1。可供参考的是，以“n.t.”表示部分意味着“未测试(not tested)”。
[0846]
【表1】
[0847]
[0848][0849]
根据所述表1的结果，根据本发明的化学式1的化合物对mlk家族，尤其是mlk3的抑制效果非常好。
[0850]
《实验例2》确认mlk3活性抑制相关作用机制
[0851]
为确认化合物的mlk3活性抑制相关作用机制，利用人类的乳腺癌细胞株mda-mb-231，以3μm的浓度使用实施例7的化合物进行处理，通过蛋白质印迹确认作为mlk3的下级信号传递蛋白质的mkk3、p38、桩蛋白(paxillin)的磷酸化并表示于图1。
[0852]
将所述细胞株在6-孔板上铺成40,000细胞/孔，24小时之后用实施例7的化合物进行处理并培养60小时。之后，培养的细胞在作为溶解缓冲液的蛋白质提取溶液(ripa缓冲液；elpis biotech)添加pierce产品的蛋白酶抑制剂混合物(protease inhibitor cocktail)(目录号88666)和磷酸酶抑制剂混合物(phosphatase inhibitor cocktail)(目录号a32957)进行溶解，在4℃中进行15分钟的离心分离(14,000rpm)，获得留在上层的纯蛋白质。蛋白质利用bca蛋白质定量试剂盒(bio-rad)定量，相同量的蛋白质混合于样品缓冲液(sample buffer)(elpis biotech)并在100℃下加热10分钟之后，在10％sds-聚丙烯酰
胺凝胶中进行分离。之后的过程基于基本的蛋白质印迹实验方法，分离的蛋白质转移至pvdf膜(amersham biosciences)，利用抗体及millipore公司的ecl，通过atto公司化学发光成像系统(chemiluminescence imaging system)确认蛋白质表达程度。使用的抗体是cell signaling公司的抗mkk3(8535)、抗磷酸mkk3(12280)、抗p38(9212)、抗磷酸p38(9211)、抗桩蛋白(2542)、抗磷酸桩蛋白(2541)。
[0853]
如图1所示，可确认根据本发明的实施例的化合物抑制作为mlk3及mlk3的下级信号传递蛋白质的磷酸化，从而表现出抑制mlk3下级蛋白质的活性的效果。
[0854]
《实验例3》癌细胞增值抑制活性(癌细胞杀灭效果)的评价1
[0855]
为确认化合物的抗癌活性存在与否，利用人类的乳腺癌细胞株mda-mb-231、大肠癌细胞株ht-29、急性骨髓性白血病细胞株u937、慢性骨碎星白血病细胞株k562。所述细胞株利用包含10％牛胎儿血清的rpmi-1640培养基培养。培养室使用welgene公司产品，牛胎儿血清使用hyclone公司产品，而培养基中包含gibco公司的细胞培养用抗生素1％。
[0856]
将各细胞在96-孔板上铺成2,000细胞/孔，24小时之后用实施例的化合物各10μm进行处理。所使用的的化合物准备为10mm dmso的，稀释培养基以使最终浓度为10μm，dmso的最终浓度为0.1％。在利用化合物处理经72小时之后，利用cck-8(dojindo)测量抗癌活性。测量方法遵守产品中提示的实验方法，利用酶标仪(hidex)测量450nm下的吸光度以确认化合物的抗癌活性存在与否。以没有细胞的孔的吸光度作为0，未经化合物处理的阴性对照组的吸光度作为100进行计算时，向相对％平均值视为细胞活性值，将(100-细胞活性值)％标记为抗癌活性值，以此评价相对于阴性对照组的细胞活性抑制程度。在抗癌活性值大于50％时，标记为“ ”，大于10％小于50％时，标记为“ ”，小于10％时，标记为“ ”。
[0857]
将所述实验的结果表示于下表2。
[0858]
【表2】
[0859][0860]
如表2所示，可确认根据本发明的实施例的化合物，对作为癌细胞株的mda-mb-231、ht-29、u937及k562表现出癌细胞的细胞活性抑制效果(癌细胞杀灭效果)。
[0861]
《实验例4》癌细胞增值抑制活性(癌细胞杀灭效果)的评价2
[0862]
为确认化合物的抗癌活性存在与否，利用急性骨髓性白血病细胞株u937、急性淋巴细胞性细胞株jurkat、胃癌细胞株ags、hs76t及人类的肺癌细胞株a549。所述细胞株利用包含10％牛胎儿血清的rpmi-1640培养基(u937、jurkat、ags、a549)或dmem(hs746t)培养基进行培养。培养室使用welgene公司产品，牛胎儿血清使用hyclone公司产品，而培养基中包含gibco公司的细胞培养用抗生素1％。
[0863]
将各细胞在96-孔板上铺成2,000细胞/孔，24小时之后用实施例的化合物各10μm进行处理。所使用的的化合物准备为10mm dmso的，稀释培养基以使最终浓度为10μm，dmso的最终浓度为0.1％。在利用化合物处理经72小时之后，利用cck-8(dojindo)测量抗癌活性。测量方法遵守产品中提示的实验方法，利用酶标仪(hidex)测量450nm下的吸光度以确认化合物的抗癌活性存在与否。以没有细胞的孔的吸光度作为0，未经化合物处理的阴性对照组的吸光度作为100进行计算时，向相对％平均值视为细胞活性值，将(100-细胞活性值)％标记为抗癌活性值，以此评价相对于阴性对照组的细胞活性抑制程度。在抗癌活性值大于50％时，标记为“ ”，大于10％小于50％时，标记为“ ”，小于10％时，标记为“ ”。可
供参考的是，以“n.t.”表示部分意味着“未测试”。
[0864]
将所述实验的结果表示于下表3。
[0865]
【表3】
[0866]
[0867]
[0868]
[0869][0870]
如表3所示，可确认根据本发明的实施例的化合物，对作为癌细胞株的u937、jurkat、ags、hs746t及a549表现出癌细胞的细胞活性抑制效果(癌细胞杀灭效果)。
[0871]
《实验例5》癌细胞增值抑制活性(癌细胞杀灭效果)的评价3
[0872]
为确认根据化合物的浓度的抗癌活性存在与否，利用人类的乳腺癌细胞株mda-mb-231及急性t细胞白血病细胞株jurkat，以0.1、0.3、1、3、10、30μm的浓度利用实施例7的化合物进行处理并以与所述实施例3相同的方法评价抗癌活性，利用excel程序计算抑制50％的浓度并以ic
50
值标记。
[0873]
将所述实验的结果表示于图2。
[0874]
如图2所示，可确认根据本发明的实施例的化合物，对作为癌细胞株的mda-mb-231及jurkat细胞株以微摩尔单位的浓度表现出优秀的癌细胞活性抑制效果(癌细胞杀灭效果)。
[0875]
《实验例6》癌细胞增值抑制活性(癌细胞杀灭效果)的评价4
[0876]
为确认根据化合物的浓度的抗癌活性存在与否，利用作为人类的胃癌细胞株的hs746t，各以0.1、0.3、1、3、10、30μm的浓度利用实施例的化合物进行处理并以与所述实施例3相同的方法评价抗癌活性，利用excel程序计算抑制50％的浓度并以ic
50
值标记。可供参考的是，以“n.t.”表示部分意味着“未测试”。
[0877]
将所述实验的结果表示于下表4。
[0878]
【表4】
[0879]
实施例ic
50
(μm)实施例ic
50
(μm)实施例ic
50
(μm)实施例ic
50
(μm)77.4605.56735.42864.8283.4615.32746.12875.7193.69625.53756.23887.7250n.t.635.2876789》1051》10644.0977》1090》1052》10652.71787.33916.7
53n.t.665.19793.06928.65546.7867》10806.51936.7655n.t.68n.t.81》10945.96565.6369n.t.825.9795》10575.4970n.t.838.5996》1058n.t.71n.t.845.8597》1059n.t.729.2885》10988.11
[0880]
如表4所示，可确认根据本发明的实施例的化合物，对作为癌细胞株的hs746t细胞株以微摩尔单位的浓度表现出优秀的癌细胞活性抑制效果(癌细胞杀灭效果)。
[0881]
《实验例7》癌细胞转移抑制活性的评价
[0882]
为确认化合物的癌转移抑制效果，利用人类的乳腺癌细胞株mda-mb-231。在imagelock 96-孔板(essen bioscience)中，以15,000细胞/孔培养24小时之后，更换为无血清培养基。利用96-孔伤口划痕器(wound maker)(essen bioscience)，在每个孔均匀刮开细胞形成伤口(wound)，各以1或3μm的浓度利用化合物进行处理，每隔12小时利用incucyte software测量伤口的剩余距离。所有实验重复3次，图3为伤口形成后经过60小时之后的结果照片。
[0883]
如图3所示，可确认根据本发明的实施例的化合物，对作为癌细胞株的mda-mb-231以微摩尔单位的浓度表现出优秀的癌转移抑制效果。
[0884]
《实验例8》纤维瘤抑制评价1
[0885]
为确认化合物的非酒精性脂肪肝疾病的症状抑制效果，从atcc公司购买人类肝癌细胞株hepg2使用。所述细胞株利用添加gibco公司的fbs(胎牛血清(fetal bovine serum))10％，青霉素100u/ml，链霉素100μg/ml的dmem(dulbecco改良eagle培养基(dulbecco's modification of eagle's medium))，在5％co2，37℃环境下进行培养。
[0886]
为诱导纤维瘤，使用棕榈酸(palmitic acid，sigma)。向dpbs(dulbecco磷酸缓冲盐水(dulbecco's phosphate-buffered saline))混合棕榈酸20mm和naoh 0.001n，在70℃下维持30分钟形成悬浮液之后，与5％不含脂肪酸的bsa溶液以1:3比率(5mm)混合并在37℃结合。
[0887]
将未使用棕榈酸诱导纤维瘤的组作为非诱导组，利用棕榈酸进行处理的组作为阴性对照组，而利用棕榈酸和化合物进行处理的组作为实验组。
[0888]
总rna在细胞培养之后，利用trizol试剂(invitrogen)依照制作公司的指示进行分离。这样获得的总rna 1μg通过逆转录系统变换为cdna。用于实验的引物的种类和序列如下表5所示。实时pcr利用power sybr green pcr主混合物(applied biosystem)，依照制作公司推荐的方法实施，定量表示以作为持家基因的β肌动蛋白为准的相对的基因的表达值。混合2 x sybr green pcr主混合物10μl，cdna 9μl，引物(有义)0.2μl，引物(反义)0.2μl，蒸馏水0.6μl以将全部体积调节为共20μl，初期变性(denaturation)只在第一个循环在95℃下进行10分钟，其余直至40个循环为止在95℃下进行15秒，退火(annealing)和延长(extension)在60℃下进行1分钟，以此进行放大。
[0889]
通过实施例化合物的各纤维瘤标志基因的相对表达抑制程度(％)依照下述数学式1计算。
[0890]
【数学式1】
[0891]
相对表达抑制程度(％)＝100-相对表达程度(％)＝100
–
((实验组
–
非诱导组)/(阴性对照组
–
非诱导组)
×
100(％))
[0892]
【表5】
[0893][0894]
将所述实验的结果表示于下表6。
[0895]
【表6】
[0896][0897]
如表6所示，可确认根据本发明的实施例的化合物，在作为肝癌细胞株的hepg2中抑制被棕榈酸诱导的纤维瘤标志基因的表达，由此可确认根据本发明的化合物的抗纤维瘤效果。
[0898]
《实验例9》纤维瘤抑制评价2
[0899]
为确认化合物的非酒精性脂肪肝炎预防及治疗效果，从atcc公司购买人类肝癌细胞株hepg2使用。所述细胞株利用添加gibco公司的fbs(胎牛血清)10％，青霉素100u/ml，链霉素100μg/ml的dmem(dulbecco改良eagle培养基)，在5％co2，37℃环境下进行培养。
[0900]
为诱导纤维瘤，使用棕榈酸(palmitic acid，sigma)。向dpbs(dulbecco磷酸缓冲盐水)混合棕榈酸20mm和naoh 0.001n，在70℃下维持30分钟形成悬浮液之后，与5％不含脂肪酸的bsa溶液以1:3比率(5mm)混合并在37℃结合。
[0901]
将未使用棕榈酸诱导纤维瘤的组作为非诱导组，利用棕榈酸进行处理的组作为阴性对照组，而利用棕榈酸和化合物进行处理的组作为实验组。
[0902]
总rna在细胞培养之后，利用trizol试剂(invitrogen)依照制作公司的指示进行分离。这样获得的总rna 1μg通过逆转录系统变换为cdna。用于实验的引物的种类和序列如下表6所示。实时pcr利用power sybr green pcr主混合物(applied biosystem)，依照制作
公司推荐的方法实施，定量表示以作为持家基因的β肌动蛋白为准的相对的基因的表达值。混合2 x sybr green pcr主混合物10μl，cdna 9μl，引物(sense)0.2μl，引物(抗sense)0.2μl，蒸馏水0.6μl以将全部体积调节为共20μl，初期变性(denaturation)只在第一个循环在95℃下进行10分钟，其余直至40个循环为止在95℃下进行15秒，退火(annealing)和延长(extension)在60℃下进行1分钟，以此进行放大。
[0903]
通过实施例化合物的各纤维瘤标志基因的相对表达抑制程度(％)依照下述数学式1计算。
[0904]
【表7】
[0905][0906]
将所述实验的结果表示于下表8。
[0907]
【表8】
[0908][0909]
如表8所示，可确认根据本发明的实施例的化合物，在作为肝癌细胞株的hepg2中抑制被棕榈酸诱导的纤维瘤标志基因的表达，由此可确认根据本发明的化合物的抗纤维瘤效果。
[0910]
《实验例10》动物模型中的非酒精性脂肪肝炎抑制评价
[0911]
为确认化合物对非酒精性脂肪肝疾病的效果，使用向6周玲的c57bl/6j老鼠喂食缺乏甲硫氨酸和胆碱(mcd)食物的非酒精性脂肪肝炎动物模型。正常食物组自主喂食正常食物(chow)，而mcd组通过8周的mcd食物的自主喂食诱导成为非酒精性脂肪肝炎模型(molecules 2014、19、8189-8211)。动物在维持23
±
2℃的温度和55
±
5％的相对湿度的通风良好的环境中饲育。每天提供月12小时的荧光灯照明，一周一次更换卧草。
[0912]
经8周正常食物或mcd食物喂食之后，向mcd食物动物的腹腔每日1次，共四周给药。此时，所有动物维持现有的食物。在mcd食物动物中，每日1次，共四周向“实验组”动物给药实施例7化合物10mg/kg，向“阴性对照组”给药载剂(vehicle)。本实施的动物组构成如下表9所示。
[0913]
【表9】
[0914] 食物(12周)给药容量(mg/kg)给药开始给药结束
非诱导组正常食物无无无阴性对照组mcd食物109周12周实验组mcd食物109周12周
[0915]
每周1次测量体重和饲料及饮水摄取量，在结束12周的实验之后，评价血清生物化学指标(alt、ast、alp、tg、葡萄糖、白蛋白)和组织病理学指标(天狼猩红染色后评价冲击评分(brunt score))，其中部分结构表示于图4至6。如图4至6所示，可确认根据本发明的实施例的化合物能够改善被mcd食物诱导的非酒精性脂肪肝炎的评价指标，从而可以确认根据本发明的化合物对非酒精性脂肪肝炎的预防及治疗效果。
[0916]
《实验例11》对lrrk2的阻碍活性评价
[0917]
为确认根据本发明实施例的化合物对lrrk2野生型和lrrk2的突变(g2019s)激酶的活性抑制效果，将源自bl21的大肠菌细菌(e.coli)在24-孔板上培养至生长期(log期(log phase))之后，使用标记lrrk2野生型或lrrk2突变(g2019s)的t7噬菌体，将moi(感染复数(multiplicity of infection))感染至0.4。之后，在32℃下搅拌大肠菌细菌90至150分钟直至溶解。离心分离大肠菌细菌的溶解物(6,000xg)，过滤(0.2μm)获得的标记的t7噬菌体转染至hek293细胞，获得dna标记的激酶蛋白(lrrk2或lrrk2 g2019s)。
[0918]
在室温下，将涂布链霉亲和素(streptavidin)的磁珠，在生物素化(bionylated)低分子配位体中处理30分钟，制得亲和树脂(affinity resin)。生物素化配位体用剩余的生物素封闭(blocking)之后，用pierce的缓冲液seablock(1％bsa、0.05％吐温20、1mm dtt)清洗，以去除未结合配位体，从而减少非特异性结合。结合反应通过混合从hek293获得的激酶和结合配位体的亲和珠(affinity bead)及浸渍于1x缓冲液的实施例化合物来完成。
[0919]
化合物在100％dmso中以40x的浓度准备之后使用，所有结合反应在384-孔板中以最终容量0.02ml完成。在室温下，搅拌1小时的板之后，用清洗缓冲液(1x pbs、0.05％吐温20)洗涤亲和珠，用洗脱缓冲液(1x pbs、0.05％吐温20、0.5μm非生物素化亲和配体)再悬浮(resuspension)。
[0920]
测量根据本发明实施例的化合物对lrrk2野生型和lrrk2的突变(g2019s)激酶的活性抑制效果并表示于下表10。
[0921]
【表10】
[0922]
[0923][0924]
如表10所示，可确认根据本发明实施例的化合物对lrrk2野生型及lrrk2的突变(g2019s)激酶的活性抑制效果。
[0925]
《实验例12》lrrk2的磷酸化抑制评价
[0926]
为确认根据本发明实施例的化合物的lrrk2激酶的磷酸化抑制效果，使用被誉为lrrk2表达细胞株的nih-3t3细胞株，利用添加gibco公司的fbs10％和青霉素/链霉素1％的dmem培养基，在5％co2，37℃环境下进行培养。
[0927]
12-孔板上以2x105的细胞株分株培养之后，用实施例7和lrrk2抑制剂hg-10-102-01及gne0877(各为比较例1、2)、mlk抑制剂cep1347(比较化合物3)，以5、20、100、1000nm的浓度进行处理。培养24小时之后，利用裂解缓冲液(50mm tris-hcl(ph7.5)、0.5％tx-100、150mm nacl、0.5mm edta、蛋白酶抑制剂混合物、0.2mm pmsf)获得蛋白质。获得的蛋白质利用thermo fisher scientific公司的bca试剂盒定量，在75℃下加热5分钟之后进行蛋白质印迹。lrrk2、磷酸lrrk2及β肌动蛋白的一次抗体使用abcam公司产品，lrrk2和磷酸lrrk2抗体以1:1000的比率进行反应，而β肌动蛋白抗体以1:5000的比率进行反应。将所述实验的结果表示于图7。
[0928]
如图7所示，可确认根据本发明实施例的化合物，在作为lrrk2表达细胞株的nih-3t3细胞株中，以作为lrrk2阻碍剂的比较化合物1、2类似的水平抑制lrrk2磷酸化。
[0929]
《实验例13》对神经细胞损伤的保护效果评价
[0930]
为确认根据本发明实施例的化合物对神经损伤的保护效果，从妊娠15天的白鼠(rat)分离胎儿之后，摘除大脑皮质部位用作一次大脑皮质神经细胞。在12-孔板上以2x105细胞数分株并培养24小时之后，用gibco公司的neurobasal培养基更换之后进行培养。在体
外第11天利用invitrogen公司的lipofectamine和opti-mem转染(transfection)lrrk2 g22019s，6小时候用实施例化合物或比较化合物以0.01、0.1、1μm浓度进行处理。之后用4％pfa进行处理以固定细胞之后，利用abcam公司的gfp抗体进行免疫染色以观察神经凸起。通过神经凸起长度变化评价各化合物对神经损伤的保护效果。将所述实验的结果表示于图8。
[0931]
如图8所示，可确认根据本发明实施例的化合物，对因lrrk2 g2019s突变的神经细胞损伤，剂量依赖地进行保护。
[0932]
《实验例14》抗病毒效果评价1
[0933]
为确认化合物的流行性感冒活性抑制效果，将在96-孔板上充分生长的mdck细胞株利用磷酸盐缓冲生理盐水(phosphate-buffered saline，pbs)清洗之后，向每个孔接种50-100噬斑形成单位(plaque forming units,pfu)的流行性感冒病毒。在35℃下放置1小时左右，以使病毒感染细胞。去除培养液，用磷酸盐缓冲生理盐水清洗之后，向每个孔添加包含以各种浓度稀释有各实施例化合物的2μg/ml tpck-胰蛋白酶的mem培养液。感染后第三天，利用mtt(sigma)评价细胞活性([jang yj et.al.，(2014).antiviral res 107:66-75.]。测量在540nm和690nm的吸光度，计算50％细胞毒性浓度(cc
50
)和50％有效浓度(ec
50
)。
[0934]
将所述实验的结果表示于下表11。可供参考的是，以“nd”表示部分意味着“未确定(not determined)”。
[0935]
【表11】
[0936][0937]
如表11所示，可确认根据本发明实施例的化合物，对感染流行性感冒病毒的mdck细胞株，在微摩尔单位浓度下，表现出抑制因病毒感染引起的细胞毒性的效果(抗病毒效果)。
[0938]
《实验例15》抗病毒效果评价2
[0939]
为确认化合物的流行性感冒活性抑制效果，将在24-孔板上充分生长的作为人类肺癌细胞株的a549细胞株利用磷酸盐缓冲生理盐水(phosphate-buffered saline，pbs)清洗之后，向每个孔接种14,000噬斑形成单位(plaque forming units,pfu)的流行性感冒病毒(a/pr8)。在35℃下培养1小时，以使病毒感染细胞。去除培养液，用磷酸盐缓冲生理盐水清洗之后，向每个孔添加包含以11、33、100μm浓度稀释的0.1μg/ml tpck-胰蛋白酶的mem培养液，在35℃下进行培养。
[0940]
为测量存在于细胞培养液内的流行性感冒病毒，培养2天之后收集各细胞培养液，
从10-1
至10-8
以10倍数稀释，以感染在96-孔板生长100％的mdck细胞。感染3天之后，利用mtt(sigma)测量细胞活性，利用reed-muench或spearman-karber方法计算50％终点。将其作为用将接种病毒的细胞被感染50％的稀释倍数通过滴度表示的单位的tcid50/ml(组织培养感染剂量50％)表示。阴性对照组虽然感染病毒，但未进行实施例化合物处理。
[0941]
将所述实验的结果表示于图9至图14。
[0942]
如图9至图14所示，可确认根据本发明实施例的化合物，表现出抑制流行性感冒病毒感染引起的细胞毒性的效果(抗病毒效果)。
[0943]
《实验例16》动物模型中的抗病毒效果评价
[0944]
为在动物模型中确认化合物的流行性感冒活性抑制效果，使用被感染老鼠-适应性(mouse-adaptation)的pr8(下称“mapr8”)病毒的老鼠模型。所述模型通过鼻腔通道将相当于3mld
50
(a老鼠半致死量)的滴度的病毒感染至7周玲的balb/c老鼠形成。为观察治疗效果，在感染病毒一天之前(day 0)，腹腔给药实施例4化合物。在进行动物实验期间，以1日1次，10mg/kg/day的浓度，每天给药实验组(实施例4化合物)9天。每组使用3只老鼠，抗病毒效果通过测量体重的方法评价，以实验开始时间为准，体重减少大于30％的个体进行安乐死(依据化学研究院动物实验委员会规定)[shin js et.al.，(2017)j microbiol.55:979-983]。
[0945]
将所述实验的结果表示于图15及图16。
[0946]
如图15及图16所示，可确认给药根据本发明实施例的化合物的动物组，使流行性感冒病毒感染老鼠的体重趋于正常，提高生存率。
[0947]
上述说明仅用于示例性地说明本发明，本发明所属技术领域的技术人员应当理解本发明可在不脱离本发明本质特征的前提下，可以变形的形式实现。因此，所公开的实施例及实验例应从说明的观点进行考虑，而非从限制的观点进行考虑。本发明的范围示于上述说明或权利要求书中，而属于与其相同范围内的所有差异应当被理解为属于本发明的范围之内。
再多了解一些
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