一种FGFR4蛋白激酶抑制剂的多晶型物及其制备方法与流程

一种fgfr4蛋白激酶抑制剂的多晶型物及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及药物化合物的多晶型，具体涉及n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的多晶型物及其制备方法。


背景技术：

[0002]
n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺是一种fgfr4蛋白激酶抑制剂，其可以高选择性的抑制fgfr4酪氨酸激酶，而对fgfr1-3抑制效果较弱，从而可以安全、有效的治疗fgfr4高表达的肝癌患者。结构式如下：
[0003][0004]
该化合物的合成方法于cn111662292 a中公开，但未涉及化合物的晶型情况，且无其他文献报道该的晶型。药物的多晶型对药物的物理性质、生物利用度、制剂的质量和工艺有重要意义，多晶型药物的不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物的晶型不同，生物利用度可能会有显著差异。不同的晶型，影响药物的溶出速率，并且不同晶型表面自由能的差异，会造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性、颗粒均匀度、含量均匀度及物理稳定性，而使用cn111662292 a中的方法得到的该化合物为无定型，其稳定性无法满足作为药物的要求，因此，需要对其晶型进行系统研究，以便找到可以作为药物的稳定晶型。
附图说明
[0005]
图1为晶型a的x-衍射粉末图谱。
[0006]
图2为晶型b的x-衍射粉末图谱。
[0007]
图3为晶型c的x-衍射粉末图谱。
[0008]
图4为晶型d的x-衍射粉末图谱。
[0009]
图5为晶型e的x-衍射粉末图谱。
[0010]
图6为晶型f的x-衍射粉末图谱。
[0011]
图7为晶型g的x-衍射粉末图谱。
[0012]
图8为晶型h的x-衍射粉末图谱。
[0013]
图9为晶型a的示差扫描量热(dsc)图。
[0014]
图10为晶型a的tga图。
[0015]
图11为晶型b的示差扫描量热(dsc)图。
[0016]
图12为晶型b的tga图。
[0017]
图13为晶型c的示差扫描量热(dsc)图。
[0018]
图14为晶型c的tga图。
[0019]
图15为晶型e的示差扫描量热(dsc)图。
[0020]
图16为晶型e的tga图。
[0021]
图17为晶型g的示差扫描量热(dsc)图。
[0022]
图18为晶型g的tga图。


技术实现要素：

[0023]
本发明涉及n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的多晶型物，由于该化合物稳定性较差，用常规溶剂的到的晶型不稳定，在放置过程中容易降解，不能满足药用的要求。为了解决该药的稳定性问题，通过大量试验系统研究，共发现该化合物有a、b、c、d、e、f、g、h等8种晶型，其中只有晶型a稳定，能满足药用要求，其余的晶型b、c、d、e、f、g、h都存在稳定性的问题。
[0024]
本发明提供n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的多晶型a，该结晶型n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺具有如图1所示的x射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差
±
0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表1所示。
[0025]
表1多晶型a的d-值及2θ角
[0026]
d-2θ角相对强度12.936.838728.0610.578.362136.708.1110.906242.196.8512.917958.886.3014.053921.606.1714.360719.275.5316.028257.165.4116.385965.384.9817.799149.864.8718.2037100.004.5519.527917.374.4120.136833.714.0422.016065.113.9022.810856.71
3.8123.333078.573.7323.866512.353.4725.704311.863.3926.310385.653.2727.291240.25
[0027]
本发明涉及n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的多晶型b，该结晶型n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺具有如图2所示的x射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差
±
0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表2所示。
[0028]
表2多晶型b的d-值及2θ角
[0029]
[0030][0031]
本发明涉及n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的多晶型c，该结晶型n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺具有如图3所示的x射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差
±
0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表3所示。
[0032]
表3多晶型c的d-值及2θ角
[0033]
[0034][0035]
本发明涉及n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的多晶型d，该结晶型n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺具有如图4所示的x射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差
±
0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表4所示。
[0036]
表4多晶型d的d-值及2θ角
[0037]
[0038][0039]
本发明涉及n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的多晶型e，该结晶型n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺具有如图5所示的x射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差
±
0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表5所示。
[0040]
表5多晶型e的d-值及2θ角
[0041]
[0042][0043]
本发明涉及n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的多晶型f，该结晶型n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺具有如图6所示的x射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差
±
0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表6所示。
[0044]
表6多晶型f的d-值及2θ角
[0045]
d-2θ角相对强度11.267.853941.7810.928.0935100.007.5911.66448.875.5216.063727.595.4116.383142.855.0717.500919.055.0017.759210.774.8018.493231.264.7218.796029.824.6619.055459.984.3720.303327.384.1621.348617.983.9822.349844.803.9422.558029.373.7923.499242.573.6124.635731.383.1927.959811.483.0129.690818.46
[0046]
本发明涉及n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的多晶型g，该结晶型n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺具有如图7所示的x射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差
±
0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表7所示。
[0047]
表7多晶型g的d-值及2θ角
[0048]
d-2θ角相对强度11.107.966229.79
8.3010.665932.637.8611.263717.697.6011.639148.986.9312.767113.606.2414.197833.756.1314.4347100.005.8315.186823.575.6815.594557.015.5316.033810.165.3716.513510.655.0517.548242.884.6019.276626.054.4619.927113.854.3020.645187.284.1921.628862.954.0022.221738.223.9122.717970.463.7923.491860.983.6824.203630.743.6024.764023.413.4026.235013.193.0629.184310.70
[0049]
本发明涉及n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的多晶型h，该结晶型n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺具有如图8所示的x射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差
±
0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表8所示。
[0050]
表8多晶型h的d-值及2θ角
[0051]
[0052][0053]
上述八个表格中用数字表示的相对强度按下表定义：
[0054]
相对强度定义80-100vs(非常强)60-80s(强)30-60m(中等)5-30w(弱)
[0055]
本发明还提供了n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺多晶型a、b、c、d、e、f、g、h的制备方法，n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺按照专利cn111662292a方法合成所得，所述八种多晶型的制备方法使用经色谱柱分离纯化的n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，hplc
纯度为98.84％，为类白色固体。
[0056]
多晶型a的制备方法为将n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺溶解于三氟乙醇中，在76～78℃滴加乙醇后，关闭加热，自然冷却搅拌析晶。
[0057]
多晶型b的制备方法为将n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺置于二氯甲烷与乙腈的混合溶剂中，加热至溶解后，关闭加热，自然降温至20～30℃，搅拌析晶。
[0058]
多晶型c的制备方法为将n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺置于四氢呋喃中，加热至溶解后，关闭加热，自然降温至20～30℃，搅拌析晶。
[0059]
多晶型d的制备方法为将n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺溶解于二甲基亚砜中，在95～110℃滴加正丙醇后，关闭加热，自然冷却搅拌析晶。
[0060]
多晶型e的制备方法为将n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺置于甲醇中，室温下(20～30℃)搅拌打浆转晶。
[0061]
多晶型f的制备方法为将n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺溶解于三氟乙醇中，室温滴加乙醇，搅拌析晶。
[0062]
多晶型g的制备方法为将n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺置于正丙醇中，加热回流(95～97℃)2小时，关闭加热，自然冷却搅拌析晶。
[0063]
多晶型h的制备方法为将n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺溶解于n，n-二甲基甲酰胺中，85～88℃滴加乙酸乙酯，滴加完毕后，溶液澄清，关闭加热，自然冷却搅拌析晶。
[0064]
所述多晶型物a、b、c、d、e、f、g、h的制备方法中析晶后抽滤，并干燥除去溶剂及水分。
[0065]
上述多晶型a可以由三氟乙醇与乙醇、三氟乙醇与叔丁醇、叔丁醇、正丁醇、正戊醇及三氟乙醇、乙醇与叔丁醇一种或多种混合溶剂中结晶或搅拌打浆得到，对不同溶剂体系得到的产品进行x射线粉末衍射图分析，2θ角不同数目小于三分之一，且都包含表1中所列的特征峰，从而认为几种溶剂系统得到的n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺属于同一晶型。
[0066]
本发明通过实验发现n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺存在多晶型物a、b、c、d、e、f、g、h。所述八种多晶型物在不同溶剂中进行重结晶或搅拌打浆析晶得到，对八种多晶型物放置在40
±
2℃、相对湿度75
±
5％条件下进行稳定性考察，显示只有晶型物a稳定性良好，而其他几种多晶型物稳定性较差。
[0067]
下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步详细说明。
[0068]
实施例1，n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺多晶型物a的制备
[0069]
将化合物n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(0.5g)及三氟乙醇(2ml)加入到50ml的单口烧瓶中，磁力搅拌溶解，油浴加热，温度t＝76～78℃，滴加乙醇(8ml)，滴加完毕后，溶液澄清，关闭加热，自然冷却搅拌析晶，抽滤，滤饼室温晾干，得到浅黄色固体0.33g，收率：66.0％。
[0070]
hplc测试纯度99.07％。
[0071]
dsc检测图(起始温度30℃，终止温度350℃，加热速率10℃/分钟)如图9所示。
[0072]
tga检测图(起始温度30℃，终止温度350℃，加热速率10℃/分钟)如图10所示。
[0073]
实施例2，n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺多晶型物b的制备
[0074]
将化合物n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(0.5g)、乙腈(25ml)加入到100ml的三口烧瓶中，油浴加热至回流(～81℃)，打浆转晶1小时，关闭加热，自然冷却搅拌析晶，抽滤，滤饼室温晾干，得到浅黄色固体0.49g，收率：98.0％。
[0075]
hplc测试纯度99.35％。
[0076]
dsc检测图(起始温度30℃，终止温度350℃，加热速率10℃/分钟)如图11所示。
[0077]
tga检测图(起始温度30℃，终止温度350℃，加热速率10℃/分钟)如图12所示。
[0078]
实施例3，n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺多晶型物c的制备
[0079]
将化合物n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(0.5g)及四氢呋喃(25ml)加入到100ml的三口烧瓶中，加热至回流，固体全部溶解，关闭加热，自然冷却搅拌析晶，抽滤，滤饼室温晾干，得到浅黄色固体0.25g，收率：50.0％。
[0080]
hplc测试纯度99.50％。
[0081]
dsc检测图(起始温度30℃，终止温度350℃，加热速率10℃/分钟)如图13所示。
[0082]
tga检测图(起始温度30℃，终止温度350℃，加热速率10℃/分钟)如图14所示。
[0083]
实施例4，n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺多晶型物d的制备
[0084]
将化合物n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(0.5g)及二甲基亚砜(5ml)加入到100ml的三口烧瓶中，油浴加热，t＝97℃固体全部溶解，温度t＝97～110℃，滴加正丙醇(15ml)，滴加完毕后，溶液澄清，关闭加热，自然冷却搅拌析晶，抽滤，滤饼室温晾干，得到浅黄色固体0.34g，收率：68.0％。
[0085]
hplc测试纯度98.56％。
[0086]
实施例5，n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺多晶型物e的制备
[0087]
将化合物n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑
并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(18.7g)及甲醇(100ml)加入到250ml的三口烧瓶中，室温下搅拌转晶2小时，抽滤，滤饼室温晾干，得到浅黄色固体17.0g，收率：90.9％。
[0088]
hplc测试纯度98.83％。
[0089]
dsc检测图(起始温度30℃，终止温度350℃，加热速率10℃/分钟)如图15所示。
[0090]
tga检测图(起始温度30℃，终止温度350℃，加热速率10℃/分钟)如图16所示。
[0091]
实施例6，n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺多晶型物f的制备
[0092]
将化合物n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(0.5g)及三氟乙醇(2ml)加入到100ml的三口烧瓶中，磁力搅拌溶解，室温滴加乙醇(8ml)，滴加完毕后，大量固体析出，室温下继续搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼室温晾干，得到浅黄色固体0.47g，收率：94.0％。
[0093]
hplc测试纯度99.11％。
[0094]
实施例7，n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺多晶型物g的制备
[0095]
将化合物n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(0.5g)及正丙醇(25ml)加入到100ml的三口烧瓶中，加热至回流(97～99℃)，搅拌打浆2小时，关闭加热，自然冷却搅拌析晶，抽滤，滤饼室温晾干，得到浅黄色固体0.46g，收率：92.0％。
[0096]
hplc测试纯度99.20％。
[0097]
dsc检测图(起始温度30℃，终止温度350℃，加热速率10℃/分钟)如图17所示。
[0098]
tga检测图(起始温度30℃，终止温度350℃，加热速率10℃/分钟)如图18所示。
[0099]
实施例8，n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺多晶型物h的制备
[0100]
将化合物n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(0.5g)及n，n二甲基甲酰胺(4ml)加入到100ml的三口烧瓶中，油浴加热，t＝85℃固体全部溶解，温度t＝85～88℃，滴加乙酸乙酯(8ml)，滴加完毕后，溶液澄清，关闭加热，自然冷却搅拌析晶，抽滤，滤饼室温晾干，得到浅黄色固体0.36g，收率：72.0％。
[0101]
hplc测试纯度99.59％。
[0102]
稳定性研究：n-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺多晶型物a、b、c、d、e、f、g、h的稳定性考察。
[0103]
将由实施例1～8制备得到的多晶型物a、b、c、d、e、f、g、h在40
±
2℃、相对湿度75
±
5％条件下进行稳定性考察，纯度测定采用hplc法，纯度测定值及稳定性研究结果如下：
[0104]
多晶型a的稳定性。
[0105][0106][0107]
多晶型b的稳定性
[0108]
时间(天)纯度099.35％1099.25％2098.98％3097.98％6097.75％
[0109]
多晶型c的稳定性
[0110]
时间(天)纯度099.50％1099.27％2098.90％3098.06％6097.75％
[0111]
多晶型d的稳定性
[0112]
时间(天)纯度098.56％3097.86％6097.73％9091.71％
[0113]
多晶型e的稳定性
[0114]
时间(天)纯度098.83％1098.39％2097.85％3097.45％6097.19％
[0115]
多晶型f的稳定性
[0116]
[0117][0118]
多晶型g的稳定性
[0119]
时间(天)纯度099.20％1098.87％2095.35％3091.00％
[0120]
多晶型h的稳定性
[0121]
时间(天)纯度099.59％1099.57％2099.60％3099.03％9098.90％
[0122]
稳定性结论：从上述稳定研究数据可以看出，晶型a长期3个月稳定性良好，是适合药物开发的晶型，其余的晶型b、c、d、e、f、g、h都存在稳定性的问题。