一种制备普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的方法。


背景技术：

2.琥珀酸普芦卡必利(prucalopride succinate)，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-n-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，是比利时movetis公司开发的新一代高选择性、高亲和力的5-羟色胺4(5-ht4)受体激动药，它通过对肠道壁的直接作用恢复受损的肠道活动能力。2009年10月欧盟批准其用于治疗慢性便秘，2010年1月在德国上市，同年3月在英国上市，2012年10月经fda批准上市，临床研究表明该药对严重慢性便秘患者疗效恒定且安全，其化学结构式如下：
[0003][0004]
目前关于普芦卡必利的制备公开的方法较多，如专利cn1164233a(cn1071332c)、cn103664912b及文献普卡必利的合成,药学与临床研究,2011,aug；19(4):306-307等中，以4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸为起始物料或关键中间体和1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺反应制得。
[0005][0006]
专利cn108976216a通过多步反应制得4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲醛后，与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺经氧化脱氢偶联制得目标产品。
[0007][0008]
类似的，专利cn109232544a通过多步反应制得(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇后，与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺经氧化脱氢偶联制得目标产品。
[0009][0010]
由上可知，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺在多种合成策略中均被用作制备普芦卡必利的关键中间体，因此1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，具体结构式如下：
[0011][0012]
目前关于1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法主要包括以下几种：
[0013]
其中，专利cn102295594b中以n-保护氨基哌啶为起始物料，与1-取代-3-甲氧基丙烷在碱性条件下反应后，脱保护[苄氧羰基(cbz)的脱保护条件一般为氢解或酸解裂解(hbt或tmsi)；乙酰基、丙酰基通常以碱解或酸解脱除]制得目标产品。但此方法起始原料价格较高，基本不具有市场竞争力。
[0014][0015]
专利cn102898356b则以4-哌啶酮盐酸盐一水合物为起始物料，在碱性条件下与1-取代-3-甲氧基丙烷反应制得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮，然后在氨气的有机溶液中，在氢气以及催化剂(raney ni和/或pd/c)的作用下，反应制得目标产品。该路线第一步反应的反应时间较长(》15小时)，第二步反应采用高压氢化，条件较为难控，且需使用高成本重金属催化剂钯碳或易燃高毒性的raney ni，给原料药普卡必利带来重金属残留的风险。
[0016][0017]
专利cn103193699b则以4-哌啶酮为起始物料，在k2co3的碱性条件下与1-溴-3-甲氧基丙烷反应制得1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮，然后在甲酸/甲酸铵体系中，110℃回流反应8h制得目标产品。该工艺高温反应时间长，能耗较高，同时由于目标产品的极性非常大，而该方法的最后一步反应不完全，很难除去中间体及副产物，纯化难度较大。
[0018][0019]
另文献tetrahedron lett,2001,42(25):4257-4259以pd/c为催化剂、甲酸铵作氮源及氢源，直接将羰基还原为氨基。文献琥珀酸普卡必利的合成,中国医药工业杂志,2012,43(1):5-8中以饱和氨气的甲醇溶液作溶剂，经10％pd/c催化氢化一步直接将羰基转化为氨基得到目标产品。
[0020]
专利cn103508939a则以上述工艺中的关键中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮为
起始物料，与盐酸羟胺加热回流脱水制得关键中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶肟，最后通过催化(raney ni)氢化制得目标产品。此工艺起始原料昂贵，且应用强毒性的raney ni催化剂，不适合工业生产。
[0021][0022]
此外，专利cn1143858(us6479487)同样沿用上述策略制备关键中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶肟后，采用四氢铝锂还原得到相应产品。四氢铝锂在实验操作时需要严格无氧无水的环境，后处理复杂，不容易过滤，因此，该方法的工业化难度较大。
[0023]
另外，该专利cn1143858(us6479487)还采用4-甲酰胺哌啶为原料，与1-甲氧基-3-溴丙烷经烷基化反应后，在高价碘化合物二(三氟乙酰氧)碘苯[phi(o2ccf3)2]作用下通过hofmann重排生成目标产物。但该工艺中原料及高价碘化合物价格均较高，同时高价碘化合物存在的稳定性与安全性问题一直都制约其大规模用于工业化生产。
[0024][0025]
专利cn106146386a及文献琥珀酸普芦卡必利的合成,中国医药工业杂志,2015,46(11):1158-1160以价廉易得的4-哌啶甲酸为原料，在氯化亚砜-甲醇中酯化得4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐；然后与1-甲氧基-3-溴丙烷经烷基化反应制得1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-甲酸甲酯；之后在氨水中氨解获得1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-甲酰胺；最后与二溴海因在碱性条件下反应发生hofmann重排得到粗品后再经精馏即可获得纯度大于99.5％的目标产品。但该工艺总收率仅有56％，且需要精馏提纯，操作繁琐。
[0026][0027]
专利cn103351329a同样以1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮为起始物料，在氨的甲醇溶液或甲酸铵盐的条件下，经三乙酰氧基硼氢化钠还原制得目标产品。
[0028][0029]
专利cn103848777a(wo2015139332)同样以1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮为起始物料，与取代或未取代的苄胺在还原剂的作用下反应生成n-(3-甲氧基丙基)-4-苄胺基哌啶，最后经钯碳催化还原得到目标产品。
[0030][0031]
此外，专利cn103804281a以1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶酮为起始物料，羰基先经nabh4还原得到1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶醇，然后经对甲苯磺酰氯酯化得1-(3-甲氧基丙基)-4-对甲基苯磺酸酯哌啶，最后与邻苯二甲酰亚胺反应再在碱性条件下肼解得到目标产品。但该工艺应用nabh4对羰基进行还原，工业放大时安全性较低，同时应用基因毒性物质对甲苯磺酰氯进行羟基的活化，使得合成步骤延长，操作繁琐。
[0032][0033]
综上上可知，目前制备1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的工艺主要存在以下问题：
[0034]
1.所采用的起始原料以及各种试剂价格较高，使得生产成本增加，基本不具有市场竞争力的问题。
[0035]
2.采用催化氢化制备目标产品，使得相关高压反应条件难以控制，需使用高成本重金属催化剂钯碳，同样给原料药普卡必利带来重金属残留的风险。
[0036]
3.需要高温长时间反应，使得能耗较高的问题。
[0037]
4.反应需要无水无氧或者目标产品的获得需要精馏提纯，使得操作繁琐的问题。
[0038]
5.反应需要对甲苯磺酰氯进行活化羟基，使得生产步骤延长，操作繁琐的问题。
[0039]
6.采用水合肼以及催化氢化或者氢化物进行还原，使得操作安全性较低的问题。
[0040]
鉴于目前制备1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺时存在许多不足，因此，研究寻找一条操作安全、简便，反应条件温和，产品收率高、纯度高的适合工业化生产1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备工艺仍是目前需要解决的问题。


技术实现要素：

[0041]
针对现有技术中制备普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺时存在的诸多问题，本发明提供了一种新的1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
[0042]
本发明具体通过如下技术方案实现：
[0043]
一种制备普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的方法，以4-羟基哌啶为反应原料，与3-取代丙基甲基醚发生取代反应制得中间体i-1，中间体i-1与邻苯二甲酰亚胺反应制得中间体i-2，然后在水合肼作用下经水解反应制得化合物1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，反应式如下：
[0044][0045]
其中3-取代丙基甲基醚中x选自cl、br、i、mso、tso中的一种，优选br。
[0046]
一种制备普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的方法，具体步骤如下：
[0047]
步骤1.将4-羟基哌啶、3-取代丙基甲基醚、碱加入有机溶剂a中，控温至反应结束后，经后处理制得中间体i-1；
[0048]
步骤2.惰性气体保护且避光条件下，将干燥的中间体i-1、邻苯二甲酰亚胺、还原
性膦试剂加入到无水溶剂b中，物料全部溶解后，控温滴加氧化性偶氮试剂，加毕，控温至反应结束后，制得中间体i-2；
[0049]
步骤3.将中间体i-2、水合肼加入有机溶剂c中，控温至反应结束，经后处理制得化合物i。
[0050]
优选地，步骤1中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、哌啶中的一种或其组合，优选碳酸钾。
[0051]
优选地，步骤1中所述的有机溶剂a选自乙腈、丁酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或其组合，优选乙腈。
[0052]
优选地，步骤1中所述的4-羟基哌啶与3-取代丙基甲基醚、碱的投料摩尔比为1:1.1～1.5:1.2～2.0。
[0053]
优选地，步骤1中所述的4-羟基哌啶与3-取代丙基甲基醚的投料摩尔比为1:1.1～1.5，优选1:1.3。
[0054]
优选地，步骤1中所述的4-羟基哌啶与碱的投料摩尔比为1:1.2～2.0，优选1:1.6。
[0055]
优选地，步骤1中所述的反应温度为60～90℃，优选75～80℃。
[0056]
在一优选方案中，步骤1中所述的后处理步骤如下：反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷，用0.5～2m稀盐酸洗涤1～2次，收集有机相，干燥，减压浓缩，制得中间体i-1。
[0057]
优选地，步骤2中所述的还原性膦试剂选自三甲基膦(tmp)、三正丁基膦(tbp)、三苯基膦(tpp)、1,2-双二苯基膦乙烷(dppe)、二苯基-(2-吡啶基)膦、4-(二甲氨基)三苯基膦、三[4-(二甲氨基)苯基]膦中的一种或其组合，优选三苯基膦；
[0058][0059]
优选地，步骤2中所述溶剂b选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或其组合，优选n,n-二甲基甲酰胺。
[0060]
优选地，步骤2中所述的氧化性偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙酯(dead)、偶氮二甲酸二异丙酯(diad)、偶氮二甲酸二叔丁酯(dbad)、偶氮二甲酸二对氯苄酯(dcad)、1,1'-(偶氮二碳酰)二哌啶(addp)、n,n,n',n'-四异丙基偶氮二羧酰胺(tipa)、n,n,n',n'-四甲基偶氮二羧酰胺(tmad)、4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮(dhtd)中的一种或其组合，优选偶氮二甲酸二乙酯(dead)；
[0061][0062]
优选地，步骤2中所述的中间体i-1与邻苯二甲酰亚胺、还原性膦试剂、氧化性偶氮试剂的投料摩尔比为1:1.2～1.8:1.5～3.0:1.5～3.0，优选1:1.4:2.1:2.1。
[0063]
优选地，步骤2中所述的中间体i-1与邻苯二甲酰亚胺的投料摩尔比为1:1.2～1.8,优选1:1.4。
[0064]
优选地，步骤2中所述的中间体i-1与还原性膦试剂的投料摩尔比为1:1.5～3.0,优选1:2.1。
[0065]
优选地，步骤2中所述的中间体i-1与氧化性偶氮试剂的投料摩尔比为1:1.5～3.0,优选1:2.1。
[0066]
优选地，步骤2中所述的滴加氧化性偶氮试剂的温度为-10～10℃，优选0～5℃；反应温度为20～50℃，优选30～35℃。
[0067]
优选地，步骤2中所述的惰性气体通常选择氮气、氩气，优选氩气。
[0068]
在一优选方案中，步骤2中所述后处理步骤如下：反应完毕，过滤，滤液倒入纯化水中，二氯甲烷萃取，纯化水洗涤，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，制得中间体i-2。
[0069]
优选地，步骤3中所述的有机溶剂c选自甲醇，乙醇，1,4-二氧六环，乙腈中的一种或其组合，优选乙醇。
[0070]
优选地，步骤3中所述的中间体i-2与水合肼的投料摩尔比为1:1.2～2.0，优选1:1.5。
[0071]
优选地，步骤3中所述的反应温度为所用溶剂达到回流的温度。
[0072]
在一优选方案中，步骤3所述后处理步骤如下：反应完毕，将反应液降至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷溶解，滴加浓盐酸至ph＝1～2，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得白色固体化合物i。
[0073]
本发明中，所述的干燥的试剂是指通过分子筛除水或者精馏等手段获得的无水或者含水量不影响反应的试剂。
[0074]
本发明的有益效果：
[0075]
本发明提供了一条简便高效的制备普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的方法。本方法以廉价易得的4-羟基哌啶为起始原料，与3-取代丙基甲基醚对接后直接引入邻苯二甲酰亚胺基团，然后经肼解反应制得化合物i。本发明与现有技术相比，通过改变反应条件避免了ts-保护基的引入，缩短反应步骤，减少了生产工时，并可有效避免现有技术中操作危险的催化氢化技术以及还原试剂的应用，操作安全。整个合成方法操作简便，所制得的目标产品具有较高的收率及纯度，适合工业化生产。
具体实施方式
[0076]
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单
改进均属于本发明要求保护的范围。
[0077]
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
[0078]
i-1的合成：
[0079]
实施例1
[0080]
将4-羟基哌啶(40.46g，0.40mol)、3-溴丙基甲基醚(x＝br，79.57g，0.52mol)、碳酸钾(88.45g，0.64mol)加入乙腈(400ml)中，控温75～80℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(500ml)，用1m稀盐酸(100ml)洗涤1～2次，有机层干燥，减压浓缩，制得中间体i-1，收率95.9％，纯度99.5％。
[0081]
实施例2
[0082]
将4-羟基哌啶(40.45g，0.40mol)、3-碘丙基甲基醚(x＝i，88.01g，0.44mol)、三乙胺(64.76g，0.64mol)加入n,n-二甲基甲酰胺(400ml)中，控温80～85℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(500ml)，用2m稀盐酸(150ml)洗涤1～2次，有机层干燥，减压浓缩，制得中间体i-1，收率94.0％，纯度99.2％。
[0083]
实施例3
[0084]
将4-羟基哌啶(40.43g，0.40mol)、3-氯丙基甲基醚(x＝cl，64.82g，0.60mol)、碳酸氢钠(53.76g，0.64mol)加入丁酮(400ml)中，控温75～80℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(500ml)，用0.5m稀盐酸(150ml)洗涤1～2次，有机层干燥，减压浓缩，制得中间体i-1，收率95.3％，纯度98.4％。
[0085]
实施例4
[0086]
将4-羟基哌啶(40.46g，0.40mol)、甲磺酸3-甲氧基丙基酯(x＝mso，87.47g，0.52mol)、碳酸氢钾(48.05g，0.48mol)加入二甲基亚砜(400ml)中，控温85～90℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(500ml)，用1m稀盐酸(150ml)洗涤1～2次，有机层干燥，减压浓缩，制得中间体i-1，收率94.2％，纯度99.0％。
[0087]
实施例5
[0088]
将4-羟基哌啶(40.45g，0.40mol)、对甲苯磺酸3-甲氧基丙基酯(x＝tso，127.04g，0.52mol)、碳酸钠(84.79g，0.80mol)加入乙腈(400ml)中，控温70～75℃反应，经检测反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(500ml)，用1m稀盐酸(150ml)洗涤1～2次，有机层干燥，减压浓缩，制得中间体i-1，收率94.9％，纯度98.7％。
[0089]
i的合成：
[0090]
实施例6
[0091]
氩气保护且避光条件下，将干燥的中间体i-1(34.65g，0.2mol)、邻苯二甲酰亚胺(41.20g，0.28mol)、三苯基膦(tpp，110.16g，0.42mol)加入到无水n,n-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温0～5℃加入偶氮二甲酸二乙酯(dead，73.15g，0.42mol)，滴加完毕，控温30～35℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液倒入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml
×
3)萃取，纯化水(400ml
×
2)洗涤，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，制得中间体i-2，直接用于下一步反应。
[0092]
室温，将上述所得中间体i-2(0.2mol)、水合肼(ω＝85％，17.66g，0.3mol)加入乙醇(200ml)中，回流反应，经检测反应结束后，将反应液降至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(200ml)溶解，滴加浓盐酸至ph＝1～2，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得白色固
体化合物i，两步反应总收率93.7％，纯度98.4％。
[0093]
实施例7
[0094]
氩气保护且避光条件下，将干燥的中间体i-1(34.62g，0.2mol)、邻苯二甲酰亚胺(35.31g，0.24mol)、三甲基膦(tmp，31.96g，0.42mol)加入到无水n,n-二甲基乙酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温5～10℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(diad，84.93g，0.42mol)，滴加完毕，控温35～40℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液倒入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml
×
3)萃取，纯化水(400ml
×
2)洗涤，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，制得中间体i-2，直接用于下一步反应。
[0095]
室温，将上述所得中间体i-2(0.20mol)、水合肼(ω＝85％，14.14g，0.24mol)加入乙腈(200ml)中，回流反应，经检测反应结束后，将反应液降至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(200ml)溶解，滴加浓盐酸至ph＝1～2，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得白色固体化合物i，两步反应总收率91.3％，纯度97.6％。
[0096]
实施例8
[0097]
氩气保护且避光条件下，将干燥的中间体i-1(34.65g，0.2mol)、邻苯二甲酰亚胺(32.37g，0.22mol)、三正丁基膦(tbp，84.98g，0.42mol)加入到无水n,n-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温5～10℃加入偶氮二甲酸二叔丁酯(dbad，96.71g，0.42mol)，滴加完毕，控温40～45℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液倒入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml
×
3)萃取，纯化水(400ml
×
2)洗涤，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，制得中间体i-2，直接用于下一步反应。
[0098]
室温，将上述所得中间体i-2(0.2mol)、水合肼(ω＝85％，17.66g，0.3mol)加入乙醇(200ml)中，回流反应，经检测反应结束后，将反应液降至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(200ml)溶解，滴加浓盐酸至ph＝1～2，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得白色固体化合物i，两步反应总收率90.2％，纯度98.3％。
[0099]
实施例9
[0100]
氩气保护且避光条件下，将干燥的中间体i-1(34.67g，0.2mol)、邻苯二甲酰亚胺(52.97g，0.36mol)、1,2-双二苯基膦乙烷(dppe，167.34g，0.42mol)加入到无水n,n-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温0～5℃加入偶氮二甲酸二对氯苄酯(dcad，154.22g，0.42mol)，滴加完毕，控温25～30℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液倒入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml
×
3)萃取，纯化水(400ml
×
2)洗涤，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，制得中间体i-2，直接用于下一步反应。
[0101]
室温，将上述所得中间体i-2(0.2mol)、水合肼(ω＝85％，23.56g，0.4mol)加入1,4-二氧六环(200ml)中，回流反应，经检测反应结束后，将反应液降至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(200ml)溶解，滴加浓盐酸至ph＝1～2，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得白色固体化合物i，两步反应总收率92.5％，纯度97.4％。
[0102]
实施例10
[0103]
氩气保护且避光条件下，将干燥的中间体i-1(34.66g，0.2mol)、邻苯二甲酰亚胺(55.91g，0.38mol)、二苯基-(2-吡啶基)膦(110.58g，0.42mol)加入到无水n,n-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温0～5℃加入1,1'-(偶氮二碳酰)二哌啶(addp，105.97g，0.42mol)，滴加完毕，控温25～30℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液倒入纯化
水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml
×
3)萃取，纯化水(400ml
×
2)洗涤，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，制得中间体i-2，直接用于下一步反应。
[0104]
室温，将上述所得中间体i-2(0.2mol)、水合肼(ω＝85％，17.65g，0.3mol)加入乙醇(200ml)中，回流反应，经检测反应结束后，将反应液降至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(200ml)溶解，滴加浓盐酸至ph＝1～2，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得白色固体化合物i，两步反应总收率90.7％，纯度97.0％。
[0105]
实施例11
[0106]
氩气保护且避光条件下，将干燥的中间体i-1(34.65g，0.2mol)、邻苯二甲酰亚胺(41.20g，0.28mol)、4-(二甲氨基)三苯基膦(91.61g，0.30mol)加入到无水n-甲基吡咯烷酮(600ml)中，物料全部溶解后，控温5～10℃加入n,n,n',n'-四异丙基偶氮二羧酰胺(tipa，85.32g，0.30mol)，滴加完毕，控温35～40℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液倒入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml
×
3)萃取，纯化水(400ml
×
2)洗涤，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，制得中间体i-2，直接用于下一步反应。
[0107]
室温，将上述所得中间体i-2(0.2mol)、水合肼(ω＝85％，17.66g，0.3mol)加入乙醇(200ml)中，回流反应，经检测反应结束后，将反应液降至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(200ml)溶解，滴加浓盐酸至ph＝1～2，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得白色固体化合物i，两步反应总收率91.9％，纯度97.9％。
[0108]
实施例12
[0109]
氩气保护且避光条件下，将干燥的中间体i-1(34.64g，0.2mol)、邻苯二甲酰亚胺(41.20g，0.28mol)、三苯基膦(73.44g，0.28mol)加入到无水n,n-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温5～10℃加入n,n,n',n'-四甲基偶氮二羧酰胺(tmad，48.21g，0.28mol)，滴加完毕，控温40～45℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液倒入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml
×
3)萃取，纯化水(400ml
×
2)洗涤，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，制得中间体i-2，直接用于下一步反应。
[0110]
室温，将上述所得中间体i-2(0.2mol)、水合肼(ω＝85％，17.68g，0.3mol)加入乙醇(200ml)中，回流反应，经检测反应结束后，将反应液降至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(200ml)溶解，滴加浓盐酸至ph＝1～2，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得白色固体化合物i，两步反应总收率90.0％，纯度97.7％。
[0111]
实施例13
[0112]
氩气保护且避光条件下，将干燥的中间体i-1(34.65g，0.2mol)、邻苯二甲酰亚胺(41.20g，0.28mol)、三[4-(二甲氨基)苯基]膦(234.90g，0.60mol)加入到无水n,n-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温-5～0℃加入偶氮二甲酸二乙酯(dead，104.49g，0.60mol)，滴加完毕，控温20～25℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液倒入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml
×
3)萃取，纯化水(400ml
×
2)洗涤，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，制得中间体i-2，直接用于下一步反应。
[0113]
室温，将上述所得中间体i-2(0.2mol)、水合肼(ω＝85％，17.64g，0.3mol)加入乙醇(200ml)中，回流反应，经检测反应结束后，将反应液降至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(200ml)溶解，滴加浓盐酸至ph＝1～2，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得白色固体化合物i，两步反应总收率92.8％，纯度98.1％。
[0114]
实施例14
[0115]
氩气保护且避光条件下，将干燥的中间体i-1(34.68g，0.2mol)、邻苯二甲酰亚胺(41.20g，0.28mol)、三苯基膦(162.62g，0.62mol)加入到无水n,n-二甲基甲酰胺(600ml)中，物料全部溶解后，控温-10～-5℃加入4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮(dhtd，105.51g，0.62mol)，滴加完毕，控温20～25℃反应，经检测反应结束后，过滤，滤液倒入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(500ml
×
3)萃取，纯化水(400ml
×
2)洗涤，收集有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后，制得中间体i-2，直接用于下一步反应。
[0116]
室温，将上述所得中间体i-2(0.2mol)、水合肼(ω＝85％，17.66g，0.3mol)加入乙醇(200ml)中，控温反应，经检测反应结束后，将反应液降至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷(200ml)溶解，滴加浓盐酸至ph＝1～2，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得白色固体化合物i，两步反应总收率91.5％，纯度98.0％。