一种制备普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的方法与流程

技术特征：
1.一种制备普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的方法，其特征在于，以4-羟基哌啶为反应原料，与3-取代丙基甲基醚发生取代反应得到中间体i-1，中间体i-1与邻苯二甲酰亚胺反应制得中间体i-2，然后在水合肼作用下经水解反应制得化合物1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，反应式如下：其中3-取代丙基甲基醚中x选自cl、br、i、mso、tso中的一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：步骤1.将4-羟基哌啶、3-取代丙基甲基醚、碱加入有机溶剂a中，控温至反应结束后，经后处理制得中间体i-1；步骤2.惰性气体保护且避光条件下，将干燥的中间体i-1、邻苯二甲酰亚胺、还原性膦试剂加入到无水溶剂b中，物料全部溶解后，控温滴加氧化性偶氮试剂，加毕，控温至反应结束后，制得中间体i-2；步骤3.将化合物i-2、水合肼加入有机溶剂c中，控温至反应结束，经后处理制得化合物i。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、哌啶中的一种或其组合。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂a选自乙腈、丁酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或其组合。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的4-羟基哌啶与3-取代丙基甲基醚、碱的投料摩尔比为1:1.1～1.5:1.2～2.0。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的还原性膦试剂选自三甲基膦、三正丁基膦、三苯基膦、1,2-双二苯基膦乙烷、二苯基-(2-吡啶基)膦、4-(二甲氨基)三苯基膦、三[4-(二甲氨基)苯基]膦中的一种或其组合。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂b选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种或其组合。8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的氧化性偶氮试剂选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯、1,1'-(偶氮二碳酰)二哌啶、n,n,n',n'-四异丙基偶氮二羧酰胺、n,n,n',n'-四甲基偶氮二羧酰胺、4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮中的一种或其组合。9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的中间体i-1与邻苯二甲酰亚胺、还原性膦试剂、氧化性偶氮试剂的投料摩尔比为1:1.2～1.8:1.5～3.0:1.5～3.0。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的中间体i-2与水合肼的投料摩尔比为1:1.2～2.0。

技术总结
本发明公开了属于药物合成技术领域的一种制备普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的方法。本方法以廉价易得的4-羟基哌啶为起始原料，与3-取代丙基甲基醚对接后直接引入邻苯二甲酰亚胺基团，然后经肼解反应制得化合物I，本发明所述制备方法具有操作安全、简单，工艺时间短，所制得的目标产品收率及纯度高的优点，适于工业化生产。适于工业化生产。适于工业化生产。


技术研发人员：吴空 高鹏
受保护的技术使用者：鲁南制药集团股份有限公司
技术研发日：2020.11.24
技术公布日：2022/5/31