1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法与流程

1.本发明涉及一种气相检测方法，具体涉及一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法。


背景技术：

2.镰状红细胞病(scd)是由血红蛋白β链中的基因突变引起的终身遗传性血液疾病，会形成异常的镰状血红蛋白(hbs)。在脱氧状态下，hbs具有聚合或结合在一起的倾向，在红细胞内形成刚性棒状结构。聚合的棒状结构使红细胞变成镰刀状和不灵活，可导致毛细血管和小血管的堵塞。从儿童期开始，scd患者由于血液无法顺畅流向器官，受到不可预知和反复发作的严重疼痛或危机，常导致心理和身体残疾。阻断的血流，加上溶血性贫血(红细胞的破坏)，最终可能导致多器官损伤和早期死亡。
3.沃塞洛托(voxelotor，化合物i)是由global blood therapeutic公司研发的用于治疗12岁及以上的患者的镰状红细胞病，该药物的作用机制是一种血红蛋白聚合抑制剂，能阻断聚合化以及由此导致的红细胞镰状化和被破坏。
4.沃塞洛托的结构式如下式所示：
[0005][0006]
根据文献报道，1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯(化合物ii)是一种用于合成沃塞洛托的重要中间体。
[0007][0008]
现有技术中，并无合成该化合物的路线，申请人设计了如下路线：
[0009]
步骤1，
[0010]
步骤2，
[0011]
在实际生产过程中，生产厂家可以根据实际的需求和生产情况使用不同的反应条件，尤其是会选择不同的反应溶剂，如步骤1的反应溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃等多种溶剂，然而，由于不同的溶剂可能在检测中都会影响原料的出峰，从而影响对反应进度的判断，并且部分原料、杂质与溶剂之间的出峰时间较为接近，很难有效将其分离。因此，在现有技术中，为了监控不同的反应体系，往往需要使用不同的中控检测方法，这会给本以十分繁重的中控流程带来沉重的负担。
[0012]
此外，最终产品通常是无法事先知晓是通过何种方法制备的，也无法提前知晓在制备过程中使用了何种溶剂，因此为了检测最终产品的纯度，也需要一种通用的可以鉴定多种路径合成的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯纯度的检测方法。


技术实现要素：

[0013]
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种通用的可以用于多种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成方法的中控方法。
[0014]
本发明提供了一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法，具有这样的特征：使用气相色谱法，气相色谱法的参数为：色谱柱为db-624色谱柱，稀释剂为乙腈，升温程序：起始温度60℃-80℃，保持1min-5min，随后以10℃/min-20℃/min的升温速率升至200℃-250℃，保持10min-20min。
[0015]
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法中，还可以具有这样的特征：其中，气相色谱法的参数为：色谱柱为db-624色谱柱，稀释剂为乙腈，升温程序：起始温度80℃，保持2min，随后以10℃/min的升温速率升至240℃，保持20min。
[0016]
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法中，还可以具有这样的特征：其中，气相色谱法还包括如下参数：进样口温度为180℃-220℃，检测器温度为250℃-300℃，载气为氮气，柱流速为0.6ml/min-0.7ml/min，分流比为(8-12):1，氢气流速为25ml/min-35ml/min，空气流速为250ml/min-350ml/min，尾吹气流速为20ml/min-30ml/min。
[0017]
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法中，还可以具有这样的特征：其中，气相色谱法还包括如下参数：进样口温度为200℃，检测器温度为280℃，载气为氮气，柱流速为0.7ml/min，分流比为10:1，氢气流速为30ml/min，空气流速为300ml/min，尾吹气流速为25ml/min。
[0018]
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法中，还可以具有这样的特征：其中，1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应中使用的反应溶剂为异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙腈中的任意一种。
[0019]
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法中，还可以具有这样的特征：其中，1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应包括如下步骤：
[0020]
步骤1，
[0021]
步骤2，
[0022]
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法中，还可以具有这样的特征：其中，在上述1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应中，步骤1中反应溶剂为异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙腈中的任意一种或多种，步骤2中的反应溶剂为四氢呋喃。
[0023]
发明的作用与效果
[0024]
根据本发明所涉及的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法，因为采用了db-624色谱柱，升温程序为起始温度60℃-80℃，保持1min-5min，随后以10℃/min-20℃/min的升温速率升至200℃-250℃，保持10min-20min，所以，本发明能够有效分离多种常规溶剂与1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应中涉及的各个原料和产物，从而能够实现对多种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成方法的反应体系进行中控。
附图说明
[0025]
图1是本发明的实施例1中吡唑样的气相色谱图；
[0026]
图2是本发明的实施例1中2-溴丙烷样的气相色谱图；
[0027]
图3是本发明的实施例1中1-异丙基吡唑样的气相色谱图；
[0028]
图4是本发明的实施例1中异丙醇频哪醇硼酸酯样的气相色谱图；
[0029]
图5是本发明的实施例1中1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯样的气相色谱图；
[0030]
图6是本发明的实施例1中乙腈样的气相色谱图；
[0031]
图7是本发明的实施例1中二氯甲烷样的气相色谱图；
[0032]
图8是本发明实施例1中乙酸乙酯样的气相色谱图；
[0033]
图9是本发明实施例1中异丙醇样的气相色谱图；
[0034]
图10是本发明实施例1中四氢呋喃样的气相色谱图；
[0035]
图11是本发明实施例1中混合样的气相色谱图。
具体实施方式
[0036]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
[0037]
在下述实施例及对照例中，除另有说明外，使用的气相设备均为日本岛津公司生产的带有fid检测仪的gc-2010pro气相设备。
[0038]
在下述实施例及对照例中，除另有说明外，使用的气相柱均为安捷伦公司生产的气相色谱柱。
[0039]
在下述实施例及对照例中，除另有说明外，1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应包括如下步骤：
[0040]
步骤1，
[0041]
步骤2，
[0042]
在下述实施例及对照例中，除另有说明外，吡唑、2-溴丙烷、异丙醇频哪醇硼酸酯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃均为市售产品，1-异丙基吡唑以及1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯为通过现有技术方法自行制备。
[0043]
在下述实施例及对照例中，除另有说明外，固体样品的配制方法为取20mg样品溶于1.0ml相应检测方法所使用的稀释剂中，液体样品的配制方法为样品直接过滤进样。
[0044]
《实施例1》
[0045]
一种中控方法
[0046]
本实施例提供了一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法，具体方法如表1所示。
[0047]
表1 气相检测条件表
[0048]
[0049][0050]
本实施例使用表1中记载的气相检测方法分别对吡唑样、2-溴丙烷样、1-异丙基吡唑样、异丙醇频哪醇硼酸酯样(该样品中含有一未知杂质以及二氯甲烷)、1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯样、乙腈样、二氯甲烷样、乙酸乙酯样、异丙醇样、四氢呋喃样进行检测定位。检测结果分别如图1-10以及表2所示。
[0051]
表2 各原料、产品及溶剂的保留时间
[0052]
序号样品保留时间(min)1吡唑样14.08822-溴丙烷样6.72931-异丙基吡唑样13.1974异丙醇频哪醇硼酸酯样16.7245未知杂质27.33861-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯样26.9117乙腈样5.9618二氯甲烷样6.0389乙酸乙酯样7.12810异丙醇样5.76511四氢呋喃样7.482
[0053]
由图1-10以及表2可知，本实施例提供的中控方法可以有效分离各个原料、产品、杂质以及所涉及反应中常用的一些溶剂。
[0054]
为了进一步验证本实施例提供的中控方法的可靠性，本实施例还对混合样进行了检测。在本实施例中，所使用的混合样的配制方法为：取50μl步骤1反应的中控液、50μl步骤2反应的中控液混合后得到。检测结果如图11所示。
[0055]
如图11所示，本实施例提供的中控方法可以有效分离各个原料、产物及杂质且各个峰之间的分离度良好，从而可以准确对反应进行中控。
[0056]
进一步地，使用本实施例提供的中控方法对多种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成方法的反应体系进行验证，各个原料、杂质、中间体、产品和溶剂都能很好地出峰，且各个峰之间能够很好地分离，不会重叠。
[0057]
《对照例1》
[0058]
一种中控方法
[0059]
本对照例提供了一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法，具体方法如表3所示。
[0060]
表3 气相检测条件表
[0061][0062][0063]
本对照例使用表3中记载的气相检测方法分别对吡唑样、2-溴丙烷样、1-异丙基吡唑样、异丙醇频哪醇硼酸酯样、1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯样、乙腈样、二氯甲烷样、乙酸乙酯样、异丙醇样、四氢呋喃样进行检测定位，发现在该检测条件下2-溴丙烷的保留时间与乙腈的保留时间非常接近，无法有效分离。
[0064]
《对照例2》
[0065]
一种中控方法
[0066]
本对照例提供了一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法，具体方法如表4所示。
[0067]
表4 气相检测条件表
[0068]
[0069][0070]
本对照例使用表4中记载的气相检测方法分别对吡唑样、2-溴丙烷样、1-异丙基吡唑样、异丙醇频哪醇硼酸酯样、1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯样、乙腈样、二氯甲烷样、乙酸乙酯样、异丙醇样、四氢呋喃样进行检测定位，发现在该检测条件下吡唑的保留时间与1-异丙基吡唑的保留时间非常接近，无法有效分离。
[0071]
《对照例3》
[0072]
一种中控方法
[0073]
本对照例提供了一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法，具体方法如表5所示。
[0074]
表5 气相检测条件表
[0075]
[0076][0077]
本对照例使用表5中记载的气相检测方法分别对吡唑样、2-溴丙烷样、1-异丙基吡唑样、异丙醇频哪醇硼酸酯样、1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯样、乙腈样、二氯甲烷样、乙酸乙酯样、异丙醇样、四氢呋喃样进行检测定位，发现在该检测条件下1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯不出峰，因此不适合作为1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法。
[0078]
《对照例4》
[0079]
一种中控方法
[0080]
本对照例提供了一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法，具体方法如表6所示。
[0081]
表6 气相检测条件表
[0082]
[0083][0084]
本对照例使用表6中记载的气相检测方法分别对吡唑样、2-溴丙烷样、1-异丙基吡唑样、异丙醇频哪醇硼酸酯样、1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯样、乙腈样、二氯甲烷样、乙酸乙酯样、异丙醇样、四氢呋喃样进行检测定位，发现在该检测条件下1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯不能稳定出峰，即在某些情况下1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯不出峰，因此不适合作为1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法。
[0085]
实施例的作用与效果
[0086]
根据实施例所涉及的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应的中控方法，因为采用了db-624色谱柱，升温程序为起始温度60℃-80℃，保持1min-5min，随后以10℃/min-20℃/min的升温速率升至200℃-250℃，保持10min-20min，所以，实施例提供的中控方法能够有效分离多种常规溶剂与1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成反应中涉及的各个原料和产物，从而能够实现对多种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯合成方法的反应体系进行中控。
[0087]
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。