一种富马酸伏诺拉生的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种富马酸伏诺拉生的制备方法。


背景技术：

2.胃酸相关疾病(ards)是一类胃酸与发病机理密切相关的上消化道疾病，包括胃食管反流病、消化不良、胃肠道溃疡、胃炎、十二指肠炎、及一些抗炎类药引发的消化道疾病。ards的发病率在全球范围内呈逐年上升趋势。在中国，ards已经成为重大疾病之一，严重影响了患者的生活质量，并给患者带来了较大的经济负担。在临床上同质子泵抑制剂(ppis)已被广泛应用于ards的治疗，是人类疾病的主要治疗药物。
3.富马酸伏诺拉生作为钾离子竞争性阻滞剂，体外活性实验表明该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400倍，其相对于na

，k
-atpase的选择性在500倍以上，在体内有更强的效能和更持久的抑酸作用。
4.富马酸伏诺拉生作为新型口服抗胃酸药，武田制药已于2015年上市。其化学名为：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-甲基甲胺富马酸盐，结构如下：
[0005][0006]
现有报道的富马酸伏诺拉生的制备主要有以下合成路线：
[0007]
武田原研专利cn101300229公开的富马酸伏诺拉生制备路线如下：
[0008][0009]
以5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛为原料，以乙腈为溶剂，n，n-二异丙基乙胺为缚酸剂、4-二甲胺基吡啶为催化剂，与3-吡啶磺酰氯反应生成中间体5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1h-吡咯-3-甲醛，再与甲胺反应生成席夫碱，硼氢化钠还原得到伏诺拉生游离碱，再与富马酸成盐，但是该反应路线中副反应多，杂质难以去除，需要多次精制且收率只
有49.9％，无法得到高纯度的富马酸伏诺拉生。
[0010]
该产品还原胺化生产过程中，会生成如下几个杂质极难去除：
[0011][0012]
cn104211618报道了以5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-腈为原料的合成路线：
[0013][0014]
该路线中氰基转化到醛基需要用到雷尼镍催化加氢，工艺生产存在很大的安全隐患，同时产生的杂质i、ii、iii难以去除。
[0015]
文献j.med.chem.2012，55(9)，4446-4456和专利cn105085484报道了以苯基吡咯和甲胺醇反应生成亚胺，经硼氢化钠还原，再进行boc酸酐保护得到中间体((5-苯基-1-h-吡咯-3-基)-n-甲基)甲基氨基甲酸叔丁酯，再与3-吡啶磺酰氯反应，最后脱boc保护得到伏诺拉生游离碱，再与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生：
[0016][0017]
该路线通过增加boc保护氨基，去除了反应过程中的杂质iii，纯度有所提高，但杂质i和杂质ii无法去除，且磺酰化反应中用到了钠氢高危试剂，安全性大大减弱，同样不利于工业化大生产。


技术实现要素：

[0018]
为弥补富马酸伏诺拉生现有合成工艺的技术缺陷，本发明公开了一种新的合成工艺路线，以市场易得、价格便宜的化合物为原料，反应条件温和，选择性高，所用试剂少，后
处理简单，可以稳定的得到高纯度，高收率产品，稳定的供应富马酸伏诺拉生。
[0019]
本发明合成路线如下：
[0020][0021]
具体步骤：
[0022]
(1)化合物1和化合物2在有机溶剂中，在催化剂和碱试剂的作用下发生酰化反应，生成化合物3；
[0023]
(2)化合物3与甲胺经还原胺化反应得到化合物4；
[0024]
(3)化合物4与二碳酸二叔丁酯反应，经酸洗后得到化合物5；
[0025]
(4)化合物5在酸性条件下脱boc得到化合物4；
[0026]
(5)化合物4与富马酸成盐得到化合物6即富马酸伏诺拉生。
[0027]
在一些实施方案中，步骤(1)中催化剂为dmap，与化合物1的摩尔比为(0.1～1)∶1，优选0.2∶1；化合物2与化合物1的摩尔比为(1～2)∶1，优选1.1∶1；采用的溶剂为极性非质子溶剂，优选四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷；采用的碱试剂选自三乙胺、dipea、碳酸钠，优选三乙胺，碱试剂与化合物1的摩尔比为(1.1～1.8)∶1。
[0028]
在一些实施方案中，步骤(2)中甲胺与化合物3的摩尔比为(1～4)∶1，优选(2～3)∶1；采用的溶剂为极性质子或非质子溶剂，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈；采用的还原剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠，优选硼氢化钠，还原剂与化合物3的摩尔比为(0.5～1)∶1。
[0029]
在一些实施方案中，步骤(3)中二碳酸二叔丁酯与化合物4的摩尔比为(0.9～2.0)∶1，优选(1.0～1.5)∶1；溶剂为极性质子或非质子溶剂，优选二氯甲烷、甲苯；反应温度为15℃-45℃，优选20℃-30℃。后处理酸选用弱酸，选自低浓度的柠檬酸水溶液、稀盐酸，氢溴酸，乙酸，优选ph为2-3的稀盐酸溶液。
[0030]
在一些实施方案中，步骤(4)采用的酸选自浓盐酸、三氟乙酸、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液，优选浓盐酸，与化合物5的摩尔比为(2.0～6.0)∶1，优选(4.0～5.0)∶1。
[0031]
在一些实施方案中，步骤(5)中富马酸与化合物4的摩尔比为(1.0～2.0)∶1，优选(1.0～1.2)∶1，更优选(1.05～1.15)∶1；将富马酸先溶于极性质子溶剂后再加料，溶剂优选甲醇或乙醇。
[0032]
在一些实施方案中还包含精制步骤，精制体系选用甲醇水的体积混合比例为1.0∶(0.5～2.0)，优选1.0∶(0.8～1.2)，析晶温度为-10℃～20℃，优选温度为0℃～10℃。
[0033]
有益效果：
[0034]
本发明合成方法的起始物料简单易得，条件温和，不使用钠氢等高危试剂，后处理简单，收率与现有工艺基本持平，但有效去除了反应过程中产生的各种顽固性杂质(杂质i、杂质ii、杂质iii)，提高了富马酸伏诺拉生的纯度(目前文献报道的hplc最高纯度为99.7％，本发明得到产品hplc纯度稳定在99.9％以上)，品质高于目前市场上的原料药质量，保证了原料药的质量，间接减少了下游制剂产品的副作用，提高了制剂的有效性和安全性。
附图说明
[0035]
图1为实施例1化合物6富马酸伏诺拉生的hplc谱图；
[0036]
图2为实施例1化合物6富马酸伏诺拉生的核磁共振氢谱图；
[0037]
图3为原研参比制剂富马酸伏诺拉生的hplc谱图
具体实施方式
[0038]
以下对本发明进一步阐释，但并不限制本发明。
[0039]
实施例1：
[0040]
化合物3的制备
[0041][0042]
向500ml反应瓶中依次加入530.00g乙腈、200.00g的化合物1、25.83g的dmap、117.67g的三乙胺，开启搅拌，控温在15～35℃之间，滴加206.52g的化合物2，约30min左右滴加完毕；在15～35℃之间，保温反应1～3h；后将反应液加入1000.00g温度为5～15℃的水中，保温搅拌1～2h后过滤，滤饼用水漂洗后，在50℃干燥得321.27g棕色固体，hplc纯度：99.5％，收率为92％。
[0043]
化合物4的制备
[0044][0045]
在10～20℃之间，依次向反应瓶中加入433.97g的13％的甲胺甲醇溶液、400.00g的甲醇和200.00g的化合物3，保温搅拌1～2h；在-15～0℃之间，分批加入11.45g硼氢化钠，加毕后保温搅拌1h；控温在-15～10℃之间，将反应液滴加至1.5l的2n的盐酸中，滴加完毕体系ph为3～4；控温在50℃下，减压浓缩至无馏份后，加入1500.00g甲苯，降温至30℃以下，滴加氢氧化钠溶液调节至体系ph＝10～11；分液，有机相用水洗涤一次，得到化合物4的甲苯溶液，纯度95％，理论收率100％。
[0046]
化合物5的制备
[0047][0048]
20～30℃下，在上步所得化合物4甲苯溶液中滴入二碳酸二叔丁酯132.14g，控温反应2～3h，反应液经600ml ph＝2的稀盐酸洗涤，分液，得到化合物5的溶液。
[0049]
化合物4的制备
[0050][0051]
30～40℃下，在上步所得化合物5的甲苯溶液中滴加302.73g浓盐酸，搅拌1～3h后，加入500g 20％的氢氧化钠溶液，搅拌调节碱性，分液，脱色，得到化合物4的甲苯溶液。
[0052]
化合物6的制备
[0053][0054]
在25～35℃之间，向上步所得的化合物4的甲苯溶液中加入750g化合物6富马酸的甲醇溶液，滴加过程中体系有白色固体析出，滴加完毕，保温搅拌1～3h，过滤，滤饼在50℃干燥得到白色固体；
[0055]
在上步所得白色固体中加入1kg的纯化水、1kg的甲醇，升温至65～70℃后，搅拌溶清后，0～10℃之间保温搅拌析晶1～2h，过滤。滤饼用甲醇水混合液漂洗一次，滤饼在45℃干燥，得到203.15g白色固体即化合物7富马酸伏诺拉生，纯度100％，单杂＜0.10％，收率为72.75％。
[0056]
实施例2：
[0057]
化合物3的制备
[0058]
向500ml反应瓶中依次加入530.00g四氢呋喃、200.00g的化合物1、25.83g的dmap、150.29g的dipea，开启搅拌，控温在15～35℃之间，滴加206.52g的化合物2，约30min左右滴加完毕；在15～35℃之间，保温反应1～3h；后将反应液加入1000.00g温度为5～15℃的水中，保温搅拌1～2h后过滤，滤饼用水漂洗后，在50℃干燥得320.22g棕色固体，hplc纯度：99.3％，收率为91.7％。
[0059]
化合物4的制备
[0060]
在10～20℃之间，依次向反应瓶中加入433.97g的13％的甲胺乙醇溶液、400.00g
的乙醇和200.00g的化合物3，保温搅拌1～2h；在-15～0℃之间，分批加入513.28g醋酸硼氢化钠，加毕后保温搅拌1h；控温在-15～10℃之间，将反应液滴加至1.5l的2n的盐酸中，滴加完毕体系ph为3～4；控温在50℃下，减压浓缩至无馏份后，加入1500.00g二氯甲烷，降温至30℃以下，滴加氢氧化钠溶液调节至体系ph＝10～11；分液，有机相用水洗涤一次，得到化合物4的二氯甲烷溶液，纯度95％，理论收率100％。
[0061]
化合物5的制备
[0062]
15～19℃下，在上步所得化合物4的二氯甲烷溶液中滴入二碳酸二叔丁酯279.93g，控温反应2～3h，反应液经600ml 5％柠檬酸水溶液洗涤，分液，得到化合物5的二氯甲烷溶液。
[0063]
化合物4的制备
[0064]
30～40℃下，在上步所得化合物5的二氯甲烷溶液中滴加207.11g三氟乙酸，搅拌1～3h后，加入300g 20％的氢氧化钠溶液，搅拌调节碱性，分液，脱色，得到化合物4的二氯甲烷溶液。
[0065]
化合物6的制备
[0066]
在25～35℃之间，向上步所得的化合物4的二氯甲烷溶液中加入750g化合物6富马酸的甲醇溶液，滴加过程中体系有白色固体析出，滴加完毕，保温搅拌1～3h，过滤，滤饼在50℃干燥得到白色固体；
[0067]
在上步所得白色固体中加入1kg的纯化水、1kg的甲醇，升温至65～70℃后，搅拌溶清后，0～10℃之间保温搅拌析晶1～2h，过滤。滤饼用甲醇水混合液漂洗一次，滤饼在45℃干燥，得到181.51g白色固体即化合物7富马酸伏诺拉生，纯度100％，单杂＜0.10％，收率为65％。
[0068]
实施例3：
[0069]
化合物3的制备
[0070]
向500ml反应瓶中依次加入530.00g二氯甲烷、200.00g的化合物1、25.83g的dmap、123.26g的碳酸钠，开启搅拌，控温在15～35℃之间，滴加206.52g的化合物2，约30min左右滴加完毕；在15～35℃之间，保温反应1～3h；后将反应液加入1000.00g温度为5～15℃的水中，保温搅拌1～2h后过滤，滤饼用水漂洗后，在50℃干燥得319.27g棕色固体，hplc纯度：99.3％，收率为91.5％。
[0071]
化合物4的制备
[0072]
在10～20℃之间，依次向反应瓶中加入433.97g的13％的甲胺甲醇溶液、400.00g的四氢呋喃和200.00g的化合物3，保温搅拌1～2h；在-15～0℃之间，分批加入26.63g氰基硼氢化钠，加毕后保温搅拌1h；控温在-15～10℃之间，将反应液滴加至1.5l的2n的盐酸中，滴加完毕体系ph为3～4；控温在50℃下，减压浓缩至无馏份后，加入1500.00g甲苯，降温至30℃以下，滴加氢氧化钠溶液调节至体系ph＝10～11；分液，有机相用水洗涤一次，得到化合物4的甲苯溶液，纯度95％，理论收率100％。
[0073]
化合物5的制备
[0074]
31～45℃下，在上步所得化合物4甲苯溶液中滴入二碳酸二叔丁酯132.14g，控温反应2～3h，反应液经600ml ph＝2的稀盐酸洗涤，分液，得到化合物5的溶液。
[0075]
化合物4的制备
[0076]
30～40℃下，在上步所得化合物5的甲苯溶液中滴加552.48g 20％的氲丝氢甲醇溶液，搅拌1～3h后，加入500g 20％的氢氧化钠溶液，搅拌调节碱性，分液，脱色，得到化合物4的甲苯溶液。
[0077]
化合物6的制备
[0078]
在25～35℃之间，向上步所得的化合物4的二氯甲烷溶液中加入750g化合物6富马酸的甲醇溶液，滴加过程中体系有白色固体析出，滴加完毕，保温搅拌1～3h，过滤，滤饼在50℃干燥得到白色固体；
[0079]
在上步所得白色固体中加入1kg的纯化水、1kg的甲醇，升温至65～70℃后，搅拌溶清后，0～10℃之间保温搅拌析晶1～2h，过滤。滤饼用甲醇水混合液漂洗一次，滤饼在45℃干燥，得到189.89g白色固体即化合物7富马酸伏诺拉生，纯度100％，单杂＜0.10％，收率为68％。
[0080]
实施例4
[0081]
取市售原研参比制剂富马酸伏诺拉生片，商品名“沃克”(批号511492-1)进行检测，测得其中的富马酸伏诺拉生纯度为99.72％，杂质ii和杂质iii的含量分别为0.04％和0.09％，具体见附图3。
[0082]
富马酸伏诺拉生片具体的检测方法
[0083]
(1)制备供试品溶液
[0084]
1)将富马酸伏诺拉生片转移至200ml容量瓶，加入120ml稀释剂乙腈(参见下表)。
[0085]
片剂规格药片数量(＝x)10mg620mg3
[0086]
2)用机械摇床剧烈振摇容量瓶，直至所有药片完全崩解，振摇条件：摇床：recipro shaker sr-1(水平振摇型，taitec corporation，日本)或等当品；振摇速度：约200次/min；振幅：约40mm。
[0087]
3)用稀释剂精确稀释至200ml，混合均匀。
[0088]
4)将此溶液通过孔径为0.45μm的膜滤器过滤。
[0089]
5)丢弃最初2ml或更多滤液，将后续滤液作为供试品溶液用于试验。
[0090]
注释：
[0091]
a)如果振摇30分钟后没有完全崩解，那么用超声处理或振动溶液，直至所有药片完全崩解。
[0092]
b)避光制备供试品溶液(如，在琥珀色玻璃瓶中，或在黄光下)
[0093]
c)当避光于大约25℃储存时(如hplc自动进样器)，标准溶液可以使用72小时。
[0094]
d)如果经过论证，可以使用不同的振摇条件。
[0095]
(2)检测条件
[0096]