一种富马酸伏诺拉生的制备方法与流程

技术特征：
1.一种富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，包含以下合成路线：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)化合物1和化合物2在有机溶剂中，在催化剂和碱试剂的作用下发生酰化反应，生成化合物3；(2)化合物3与甲胺经还原胺化反应得到化合物4；(3)化合物4与二碳酸二叔丁酯反应，经酸洗后得到化合物5；(4)化合物5在酸性条件下脱boc保护得到化合物4；(5)化合物4与富马酸成盐得到化合物6即富马酸伏诺拉生。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中催化剂为dmap，与化合物1的摩尔比为(0.1～1)∶1.0，化合物2与化合物1的摩尔比为(1～2)∶1.0；反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷；碱试剂选自三乙胺、dipea、碳酸钠，与化合物1的摩尔比为(1.1～1.8)∶1.0。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，催化剂dmap与化合物1的摩尔比为0.2∶1，化合物2与化合物1的摩尔比为1.1∶1，碱试剂为三乙胺。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中甲胺与化合物3的摩尔比为(1～4)∶1.0；还原剂选自硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠，与化合物3的摩尔比(0.5～1)∶1.0。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中二碳酸二叔丁酯与化合物4的摩尔比为(0.9～2.0)∶1.0；步骤(3)中所述的酸为弱酸，选自低浓度的柠檬酸水溶液、稀盐酸，氢溴酸，乙酸，溶剂为极性质子或非质子溶剂，优选二氯甲烷、甲苯；反应温度为15℃-45℃。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中二碳酸二叔丁酯与化合物4的摩尔比为(1.0～1.5)∶1；反应温度为20℃-30℃；后处理酸选用ph为2-3的稀盐酸溶液。8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)采用的酸选自浓盐酸、三氟乙酸、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液，与化合物5的摩尔比为(2.0～6.0)∶1.0，优选(4.0～5.0)∶1。9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中富马酸与化合物4的摩尔比为(1.0～2.0)∶1.0，优选(1.0～1.2)∶1，更优选(1.05～1.15)∶1。10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，还包含精制步骤，选用甲醇水的
体积混合比例为1.0∶(0.5～2.0)，析晶温度为-10℃～20℃。

技术总结
本发明提供了一种富马酸伏诺拉生的制备方法，属于药物合成领域。本发明公开的合成工艺路线，以市场易得、价格便宜的化合物为原料，反应条件温和，选择性高，所用试剂少，后处理简单，可以稳定的得到高纯度，高收率产品，稳定的供应富马酸伏诺拉生。供应富马酸伏诺拉生。


技术研发人员：王晓飞 罗林 王怀秋 潘天龙
受保护的技术使用者：日照正济药业有限公司
技术研发日：2022.03.17
技术公布日：2022/5/30