肠道诊断筛查装置及用于靶向胃肠道治疗的方法与流程

肠道诊断筛查装置及用于靶向胃肠道治疗的方法
优先权请求
1.本技术要求于2019年8月26日提交的标题为“肠道诊断筛查装置和用于靶向胃肠道治疗的方法”的第62/891,769号美国临时专利申请的优先权和权益，该专利申请的全部内容通过引用并入本技术并被依赖。


背景技术：

2.对于胃肠道(gi)疾病，例如肿瘤形成，特别是在胃、小肠和/或结肠中的癌症，早期检测至关重要，因为它显著提高了患者的存活率。遗憾的是，许多患者仍然认为当前的检测方法和程序具有侵入性，令人生畏，通常是令人讨厌的和/或不舒服的。最终，患者对针对早期病变检测和治愈性治疗具有巨大潜力的检查望而却步。
3.一个典型的病变检测程序是结肠镜检查。然而，患者可能对泻药清除和/或内窥镜插入具有强烈的反感。此外，结肠镜检查通常仅限于大肠分析；小肠的大部分，除了回肠末端的几英寸，通常不适用该程序。另一种检测程序是粪便样品检测。然而，患者通常对自我收集粪便物质具有强烈的反感。这些检测程序的替代方案是可吞咽胶囊，它避免了许多负面特征。
4.对于可吞咽成像胶囊，典型的程序包括患者吞咽一种记录胃肠道(例如胃、小肠和结肠)的图像的胶囊。当胶囊通过胃肠道行进时，可视画面被动态地传输到容纳在可穿戴条带中的患者接收器。然后，胃肠病专家或其他有经验的读者观看整个记录的画面，以便肯定地识别任何值得关注的区域。数据必须动态地传输到外部装置，是因为在胶囊中存储横跨整个胃肠道的整个时间内的高分辨率视频在数据存储容量和电池能量要求方面都是不可行的。
5.上述诊断程序和方法对于患者来说是不希望的/不愉快的和令人望而生畏的(如果在结肠镜检查的情况下不是身体不舒服的话)，和/或在视频胶囊的情况下医生检查起来非常耗时，从而使其作为筛查测试的成本太高。因此，需要用于胃肠道疾病筛查、诊断和非侵入性治疗的改进的装置、系统和方法。


技术实现要素：

6.本文公开的装置、系统和方法改进了与胃肠道病理的筛查和诊断相关的检测范式，所述胃肠道病理包括胃肠道肿瘤(良性或恶性)，包括癌症前兆、胃肠道癌症和其他炎性病况，例如炎性肠病(ibd)。该平台实现了一种对癌前细胞和癌细胞均具有亲和力的化学实体，称为示踪剂和可摄取示踪剂检测系统，以允许早期病理学检测和后续治疗。
7.根据本文中的公开内容，并且不以任何方式限制本发明的范围，在本公开的第一个方面，一种示踪剂检测装置包括封闭体、多个示踪剂传感器、电池、存储器和发射器，除非另有说明，否则该第一方面可以与本文中列出的任何其他方面结合。所述多个示踪剂传感器设置在所述封闭体内，并且配置成在胃肠道的表面和该表面下方检测测量值。所述电池被设置在所述封闭体内并被配置成为所述多个示踪剂传感器供电。所述存储器设置在所述
封闭体内并被配置成接收由所述多个示踪剂传感器检测到的测量值。所述发射器设置在所述封闭体内，并被配置成在所述封闭体完全通过所述胃肠道之后将由所述多个示踪剂传感器检测到的测量值发射到外部装置。封闭体还包括转向特征，该转向特征确保封闭体在通过胃肠道时朝向预定方向。所述多个示踪剂传感器进一步被配置成触发药物在胃肠道内的释放。所述多个示踪剂传感器进一步估计所述封闭体与所述胃肠道的壁之间的距离以用于使信号正常化。
8.在本公开的第二个方面中，所述多个示踪剂传感器被配置成检测示踪剂的多个示踪剂尖峰，除非另有说明，否则所述第二方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
9.在本公开的第三个方面中，所述多个示踪剂尖峰与胃肠道中的多个离散位置相关联，除非另有说明，否则所述第三方面可以与本文中列出的任何其他方面结合。
10.在本公开的第四个方面中，由所述多个示踪剂传感器检测到的测量值包括一系列数据点，该一系列数据点包括多个尖峰，除非另有说明，否则所述第四方面可以与本文中列出的任何其他方面结合。
11.在本公开的第五个方面中，所述转向特征是柔性长尾部和可膨胀聚合物中的至少一种，除非另有说明，否则所述第五方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
12.在本公开的第六个方面中，电池是氧化银电池，除非另有说明，否则所述第六方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
13.在本公开的第七个方面中，所述示踪剂检测装置还包括高光谱照相机，所述高光谱照相机被配置成在由示踪剂信号触发时选择性地捕获胃肠道的图片或视频，除非另有说明，否则所述第七方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
14.在本公开的第八个方面中，所述多个示踪剂传感器通过光、过高温、超声或ph变化中的至少一种触发药物在胃肠道内的释放，除非另有说明，否则所述第八方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
15.在本公开的第九个方面中，所述外部装置是智能手表、腕带、手机、平板电脑或便携式电脑中的一种，除非另有说明，否则所述第九方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
16.在本公开的第十个方面中，示踪剂病变检测系统包括示踪剂和检测装置，除非另有说明，否则所述第十方面可以与本文列出的任何其他方面结合。检测装置包括多个示踪剂传感器、电池、存储器和发射器。所述多个示踪剂传感器被配置成在胃肠道的表面和所述表面下方检测测量值。所述电池被配置成为所述多个示踪剂传感器供电。存储器被配置成接收由多个示踪剂传感器检测到的测量值。发射器被配置成在封闭体完全通过胃肠道之后将由多个示踪剂传感器检测到的测量值传输到外部装置。所述检测装置还包括转向特征，所述转向特征确保所述检测在通过所述胃肠道时朝向预定方向。所述多个示踪剂传感器进一步被配置成触发药物在胃肠道内的释放。所述多个示踪剂传感器进一步估计所述封闭体与所述胃肠道的壁之间的距离以用于使信号正常化。
17.在本公开的第十一个方面中，所述多个示踪剂传感器被配置成检测所述示踪剂的多个示踪剂尖峰，除非另有说明，否则所述第十一方面可以与本文中列出的任何其他方面结合。
18.在本公开的第十二个方面中，所述多个示踪剂尖峰与胃肠道中的多个离散位置相
关联，除非另有说明，否则所述第十二方面可以与本文中列出的任何其他方面结合。
19.在本公开的第十三个方面中，由所述多个示踪剂传感器检测到的测量值包括一系列数据点，该一系列数据点包括多个尖峰，除非另有说明，否则所述第十三方面可以与本文中列出的任何其他方面结合。
20.在本公开的第十四个方面中，所述转向特征是柔性长尾部和可膨胀聚合物中的至少一种，除非另有说明，否则所述第十四方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
21.在本公开的第十五个方面中，电池是氧化银电池，除非另有说明，否则所述第十五方面可以与本文中列出的任何其他方面结合。
22.在本公开的第十六个方面中，所述检测装置还包括高光谱照相机，所述高光谱照相机被配置成在由示踪剂信号触发时选择性地捕获胃肠道的图像或视频，除非另有说明，否则所述第十六方面可以与本文中列出的任何其他方面结合。
23.在本公开的第十七个方面中，所述多个示踪剂传感器通过光、过高热、超声或ph变化中的至少一种触发药物在胃肠道内的释放，除非另有说明，否则所述第十七方面可以与本文中列出的任何其他方面结合。
24.在本公开的第十八个方面中，所述外部装置是智能手表、腕带、手机、平板电脑或便携式电脑中的一种，除非另有说明，否则所述第十八方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
25.在本公开的第十九个方面中，所述示踪剂包括近红外荧光(nirf)标记的脂质体纳米颗粒和nirf纳米囊泡中的至少一种，除非另有说明，否则所述第十九方面可以与本文中列出的任何其他方面结合。
26.在本公开的第二十个方面，nirf标记的脂质体纳米颗粒包括：选自以下的脂质的混合物：1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc；16:0pc)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc 18:0)、(ω-甲氧基-聚乙二醇2000)-n-羧基-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(peg
2000-dspe)及其组合；以及选自800cw-dsa、近红外(nir)纳米颗粒及其组合的nirf标记剂，其中800cw-dsa是800cw与脂质n,n-二硬脂基酰胺基甲胺(n,n-distearylamidomethylamine，dsa)的缀合物，除非另有说明，否则所述第二十个方面可以与本文中列出的任何其他方面结合。
27.在本公开的第二十一个方面中，nirf标记的脂质体纳米颗粒还包含药物和/或活性药物成分(api)，除非另有说明，否则所述第二十一方面可以与本文中列出的任何其他方面结合。
28.在本公开的第二十二个方面中，药物或活性药物成分(api)是化疗药物，例如多柔比星，除非另有说明，否则所述第二十二方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
29.在本公开的第二十三个方面中，示踪剂是nirf标记的聚合物纳米颗粒，除非另有说明，否则所述第二十三方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
30.在本公开的第二十四个方面中，nirf标记的聚合物纳米颗粒是cw800标记的透明质酸纳米颗粒，除非另有说明，否则所述第二十四方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
31.在本公开的第二十五个方面中，nirf标记的聚合物纳米颗粒是cw800标记
的白蛋白纳米颗粒，除非另有说明，否则所述第二十五方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
32.在本公开的第二十六个方面中，所述示踪剂是近红外荧光量子点(nirf-qd)，除非另有说明，否则所述第二十六方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
33.在本公开的第二十七个方面中，示踪剂是选自fe3o
4-pma纳米颗粒、[(zn
x
fey)fe2o4]-聚合物纳米颗粒及其组合的铁氧化物磁性纳米颗粒，除非另有说明，则所述第二十七方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
[0034]
在本公开的第二十八个方面中，所述示踪剂经口服或通过静脉内(iv)注射施用给患者，除非另有说明，否则所述第二十八方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
[0035]
在本公开的第二十九个方面中，所述示踪剂检测方法包括将示踪剂注射到患者的循环系统中并且将检测装置引入到患者的胃肠道中，除非另有说明，否则所述第二十九方面可以与本文列出的任何其他方面结合。通过使患者吞咽所述检测装置来执行引入。所述方法包括经由所述检测装置在胃肠道的表面和表面下方检测包括所述示踪剂的多个示踪剂尖峰的测量值。该方法包括在封闭体完全通过胃肠道之后将包括多个示踪剂尖峰的测量值经由检测装置传输到外部装置，使得多个示踪剂尖峰可以与胃肠道中的多个离散位置相关联。所述检测装置还包括转向特征，所述转向特征确保所述检测在通过所述胃肠道时朝向预定方向。所述多个示踪剂传感器进一步被配置成触发药物在胃肠道内的释放。所述多个示踪剂传感器进一步估计所述封闭体与所述胃肠道的壁之间的距离以用于使信号正常化。
[0036]
在本公开的第三十个方面中，一种制备用于病变检测的nirf标记的脂质体纳米颗粒的方法包括以下步骤：1)合成dsa；2)将dsa与1:1二氯甲烷和甲醇的溶液混合以形成脂质溶液；3)将800cw nhs酯溶于甲醇中，然后立即与脂质溶液混合以形成混合物；4)覆盖混合物以避光并混合0.5-5.0小时；5)在真空中减少混合物的溶剂以形成干燥的混合物；6)以最少量的氯仿溶解干燥的混合物以形成反应后的溶液；7)将反应后的溶液施加到氯仿中的二氧化硅微柱上；和8)将反应后的溶液的未结合部分再施加若干次，然后用相同的溶剂氯仿洗脱和洗涤，除非另有说明，否则所述第三十个方面可以与本文列出的任何其他方面结合。过量的dsa和未反应的800cw nhs酯保留在柱上，未反应的800cw nhs酯估计为着色部分的《10％。将未结合的产物干燥成膜并作为在1ml氯仿中的溶液储存。该蓝色/绿色溶液显示具有exmax为785nm和emmax为808nm的强荧光发射(报道的游离染料的值为774nm和789nm)。
[0037]
在本公开的第三十一个方面，一种制备用于癌症检测的铁氧化物磁性纳米颗粒的方法包括以下步骤：1)通过热分解合成fe3o4，2)通过热降解合成[(zn
x
fey)fe2o4]，其中x与y的比例为1:1至1:10；3)将fe3o4和[(zn
x
fey)fe2o4]以1:1至1:10的比例混合，以形成超顺磁性铁纳米颗粒(spion)；4)在烧瓶中将pmao(聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)溶于氯仿中，并剧烈搅拌以获得透明溶液；5)向所述烧瓶中加入spion；用磁力搅拌器在室温下在所述密封烧瓶中搅拌0.5-5小时，以获得具有红棕色的半透明溶液；将所述烧瓶置于室温下的旋转蒸发器中5-60分钟以除去氯仿；向所述烧瓶中加入0.5-5ml氯仿以再次溶解spion，然后加入5-30ml的0.01-1.0m naoh水溶液；摇晃所述烧瓶，同时加热至60℃持续5-60分钟；再次加入
5-20ml的所述naoh溶液，同时加热和摇晃所述烧瓶，以获得不显示双相体系证据的透明黑色溶液；将所述透明黑色溶液离心5-60分钟以获得所述纳米颗粒，除非另有说明，否则所述第三十一个方面可以与本文列出的任何其他方面结合。
[0038]
在本公开的第三十二个方面中，结合图1至6中的任何一个所讨论的结构、功能和替代方案中的任何一个可以与结合图1至6中的任何其它一个或更多个所讨论的结构、功能和替代方案中的任一个组合。
[0039]
根据本文阐述的公开内容和方面，本公开的优点因此在于提供诊断筛查的设备、系统和方法，通过检测示踪剂浓度来有效地管理功耗。
[0040]
本公开的另一个优点是提供全向的装置和系统，从而可以在整个胃肠道中翻滚。
[0041]
本公开的另一优点是提供半全向的装置和系统，并且包括防止在大肠中翻滚的特征，从而通过将所需数量的示踪剂传感器减半来节省封闭体系内的功率/空间。
[0042]
本公开的另一个优点是提供自定义的集成电路装置和系统，从而有效地管理存储器储存和到外部装置的相关传输。
[0043]
本公开的另一个优点是提供尺寸较小的装置和系统以确保患者对装置施用的依从性。
[0044]
本公开的另一个优点是提供用于后续分析(如果需要的话)例如经由内窥镜评估的装置和系统。
[0045]
本公开的另一个优点是提供化学稳定的诊断化学实体以确保用于荧光检测或通过使用电磁波的适当时间窗口。
[0046]
所公开的装置、系统和方法的附加特征和优点在下面的详细描述和附图中描述，并且将由下面的详细描述和附图而变得显而易见。本文描述的特征和优点不是全包式的，特别是鉴于附图和描述，许多附加特征和优点对本领域普通技术人员来说是显而易见的。此外，任何特定实施例不必具有本文列出的所有优点。此外，应当注意，本说明书中使用的语言是出于可读性和指导性目的而选择的，而不是为了限制本发明主题的范围.
附图说明
[0047]
应认识到附图仅描述本发明的典型实施例，并且不应被认为是限制本公开的范围，通过利用附图额外特定地和详细地描述和解释本公开。附图如下所示。
[0048]
图1a是根据本公开的示例性实施例的示踪剂检测装置的正视图。
[0049]
图1b是根据本公开的示例性实施例的检测装置的电路框图。
[0050]
图1c是具有抗翻滚尾部和半全向检测场的示踪剂检测装置的正视图。
[0051]
图1d是具有抗翻滚、可膨胀聚合物特征和半全向检测场的示踪剂检测装置的正视图。
[0052]
图2a是根据本公开的示例性实施例的cf750在变化波长下的nirf吸光度和发射光谱的曲线图。
[0053]
图2b是根据本公开的示例性实施例的cw800在变化波长下的近红外荧光吸光度和发射光谱的曲线图。
[0054]
图2c是根据本公开的示例性实施例的多柔比星在不同波长下的吸光度和发射光谱的曲线图。
[0055]
图3是根据本公开的示例性实施例的脂质n,n-二硬脂基酰胺基甲胺及其与cw800的缀合物的示例性化学结构的图示。
[0056]
图4a示出了根据本公开的示例性实施例的具有用cw800标记的nirf脂质体纳米颗粒的脂质体结构的典型方案。
[0057]
图4b示出了根据本公开的示例性实施例的使用nirf聚合物纳米颗粒(诸如nirf透明质酸和纳米颗粒)作为示踪剂的方案。
[0058]
图5a至5c示出根据本公开的示例性实施例的在体内肿瘤中的颗粒的示例。
[0059]
图6示出了根据本公开的示例性实施例的通过胃肠道的检测装置的解剖图。详细描述
[0060]
本文描述的某些实施例一般涉及胃肠道的诊断筛查。更具体地，本文描述的一些实施例涉及检测异常胃肠道组织中的增大的示踪剂浓度(尖峰)。这些示踪剂尖峰可识别胃肠道异常，包括胃肠道瘤形成如息肉、癌症前兆、癌症、感染性胃肠道状况或炎性胃肠道状况如ibd。例如，示踪剂可以有利地结合到特定的异常处，使得示踪剂的浓度在异常处较高。示踪剂在化学上是稳定的，以确保对于适当的时间窗口如典型的消化循环时间是有用的。通过检测与示踪剂浓度增加相关的示踪剂尖峰，异常与沿着胃肠道的离散物理位置相关。通过识别在离散物理位置的存在，医生可以执行额外的后续分析，例如内窥镜评估。例如，可以针对所识别的离散物理位置以靶向的方式执行内窥镜评估。
[0061]
这种检测范式改进了功率管理(power management)和消耗，最终允许使用一个检测装置进行整个肠管的筛查，而不耗尽电池寿命，因为检测示踪剂尖峰需要远小于其他诊断手段(例如连续的摄影或视频流)的功率。通过将示踪剂尖峰与离散的物理位置关联起来，在检测装置在胃肠道内翻滚时，检测装置可以是全向的。或者，检测装置可以是半全向的，例如包括诸如尾部或膨胀聚合物的抗翻滚特征的情况。当检测装置通过较大直径的解剖结构(例如胃和结肠)时，这是特别有利的。
[0062]
所述检测装置进一步被配置成用于高效管理存储器存储和向外部装置的传输。示踪剂尖峰的检测需要远少于其它数据记录手段(例如连续摄影或视频)的数据存储。由于数据的简单性，其传输同样更有效。
[0063]
考虑到对功率管理、数据捕获、数据存储和数据传输的这些改进，可以将检测装置优化为尽可能小的尺寸。这确保了更大的与装置施用相关的患者依从性。即，较小的装置更容易吞咽。此外，通过减小相关电子部件的尺寸，检测装置具有用于更大电池的优化容量，从而增加总功率容量并延长操作时间。
[0064]
考虑到这些改进，本文描述了检测装置和示踪剂中的每一个，接着描述用于胃肠道诊断筛查的实施方法。检测装置
[0065]
图1a是根据本公开的示例性实施例的检测装置100的正视图。检测装置100包括封闭体102、多个示踪剂传感器104、电池106、存储器108和发射器110。封闭体102是自包含的，使得上述部件气密地密封在封闭体102内。
[0066]
封闭体102可以由任何合适的塑料材料构成，例如聚碳酸酯如聚氯乙烯(“pvc”)、非dehp的pvc，krayton-聚丙烯混合物或其他类似材料。应当理解，封闭体102由
适合于人类或大型动物摄入的、在通过消化道时不会降解的材料构成。在一个实施例中，通过荧光或通过改变的反射率，封闭体102对于与示踪剂相互作用的电磁波来说是透明的或半透明的，这可以改善本文更详细描述的示踪剂检测能力。封闭体102通常配置成通过吞咽进行解剖引入。因此，封闭体102具有平滑的轮廓并且被适当地确定相对于患者的胃肠道的尺寸。例如，封闭体102长约2-3cm，宽约1cm。然而，应当理解的是，可以考虑更小和更大的封闭体。
[0067]
多个示踪剂传感器104与电子模块107一起被设置在封闭体102内，该电子模块107控制示踪剂刺激/检测过程以及存储和数据传输过程。示踪剂传感器104可以设置在封闭体102的近端112、封闭体的远端114或沿着近端112与远端114之间的侧部116。在本文公开的主要实施例中，多个示踪剂传感器104被配置成检测在整个胃肠道中的荧光材料例如荧光示踪剂的浓度。例如，多个示踪剂传感器104包括多个光电二极管以及光子刺激器105，例如激光二极管、有机发光二极管或其他相关照明装置，以照亮胃肠道内的荧光材料以进行检测。例如，在一个实施例中，多个示踪剂传感器104包括用于照亮荧光材料的多个激光二极管和用于检测被照亮的荧光材料的多个光电二极管。本文参考图1b更详细地描述包括激光二极管和光电二极管两者的特定实施例。
[0068]
然而，应当理解，其他非荧光示踪剂也在本公开内容的考虑范围内。替代方法可以包括磁感测(检测)和/或电磁检测，例如经由射频和微波检测。刺激器可以是磁性的，用于示踪剂极化。对于射频检测，刺激是电磁(em)波，并且检测也是em波，具有被示踪剂改变的性质。因此，示踪剂传感器104在任何情况下都不限于仅荧光检测。例如，示踪剂传感器104可以包括辐射天线和接收天线，以检测造影剂中的铁氧化物颗粒的导磁系数，包括介电常数，以检测造影剂中的磁性，或用于检测造影剂的任何其他相关装置。
[0069]
此外，应当理解，多个示踪剂传感器104可以包括与靶向治疗相关的附加特征或能力。即，在一个实施例中，检测装置100被设计成超越筛查和诊断，并且旨在辅助目标治疗。一旦检测到高浓度的示踪剂时，就会触发电子过程，由此，检测装置100使用以下方式之一：光、热、超声或ph变化，以触发在异常细胞的部位释放负载在示踪剂内的药物。因此，在该特定实施例中，检测装置100可以被配置成识别和治疗目的。
[0070]
在一个实施例中，图1a，示踪剂传感器104是全向的，使得传感器104可以检测示踪剂的浓度，而与传感器是面向示踪剂还是远离示踪剂无关。将多个示踪剂传感器104设置在检测装置100上的不同位置，例如近端112、远端114和侧部116、或多个侧部，可以改善全向能力。
[0071]
在全向性实施例中，由于示踪剂检测装置正在搜索示踪剂浓度的显著波动，所以理想情况下，在胃肠道显著宽于胶囊的情况下，检测装置100不应对由于距胃肠道壁的距离的变化而引起的强度变化作出响应。为了解决这种不希望的效果，在较宽的胃肠道段中，检测装置100可以包括基于半导体的小型化3d扫描仪。可选地，散布在示踪剂传感器104附近的光学传感器可以通过在选定波长下测量直径相对的检测器(diametrically opposite detector)的光反射，来近似估计封闭体102和肠道壁118之间的距离，其中所述波长不受示踪剂浓度的影响。通过将该信息与总反射光结合，建立使示踪剂的背景特征正常化的方法，并确定由于高示踪剂浓度引起的波动。通常，诸如本文公开的距离检测机制可以用于基于距相邻侧壁的距离来重新校准背景强度水平。
[0072]
电池106同样设置在封闭体102内。电池106被配置成为多个示踪剂传感器104供电。电池106还可以为检测装置100的任何附加部件供电，例如存储器108和发射器110。在示例性实施例中，电池106是氧化银电池。在示例性实施例中，电池106被配置成在典型的胃肠道循环的整个持续时间内，例如在4-32小时的任何时间为检测装置100供电。
[0073]
存储器108同样设置在封闭体102内。存储器108被配置成接收由多个示踪剂传感器104检测的测量值，诸如基线示踪剂读数和任何示踪剂尖峰，并将这些测量值本地存储在检测装置100上。存储器108可以是任何易失性或非易失性存储装置，例如ram、rom、eeprom或任何其它能够存储数据的装置。
[0074]
发射器110同样设置在封闭体102内。发射器110被配置成将由多个示踪剂传感器104检测的测量值(并存储在存储器108中)发射到外部装置118。例如，外部装置118可以是智能手表、腕带、手机、平板电脑、便携式电脑、医疗设备或用于从检测装置100接收信息的任何其他相关外部装置。在一个示例中，发射器110经由蓝牙、wifi或用于无线通信的其它相关装置向外部装置118传输测量值。
[0075]
具体地，只有在检测装置100离开身体之后，信息才从检测装置100传输到外部装置118。为了识别检测装置100何时已经通过整个胃肠道并离开身体，检测装置100可以监测和检测温度的变化和/或光照状况的变化；这些改变的状况可以指示检测装置100已经离开身体，因此传输到外部装置118是适当的。等到检测装置100已经完全通过整个胃肠道并且离开身体再传输数据可以有利地确保检测装置100仅向外部装置118传输一次或仅几次数据。通过减少检测装置100和外部装置118之间的数据传输的次数，检测装置100可以降低其功率消耗(与数据传输相关联)，从而减小其整体尺寸。
[0076]
检测装置100，特别是多个示踪剂传感器104，被配置成检测示踪剂的浓度尖峰。例如，当检测装置100行进通过胃肠道时，示踪剂传感器104可以在给定位置检测到高得多的示踪剂浓度：这是示踪剂尖峰。检测装置100可以将示踪剂尖峰与胃肠道中的离散位置关联起来，例如检测到尖峰的物理位置和/或与典型消化循环时间相关联的、检测到尖峰的时间。如前所述，检测示踪剂尖峰(相对于连续摄影或摄像)可以有利地降低电池106的功率需求，可以减少存储器108的数据存储需求，并可以减少发射器110的传输需求，从而使电池寿命最大化。通过检测示踪剂浓度来触发位置估计过程的过程是使电池寿命最大化的附加特征，因为不需要估计/记录正常组织的位置。
[0077]
通过向外部装置118提供诸如尖峰的测量值，医生可以基于胃肠道内检测到信号的时间和地点来确定是否存在异常组织。同样，如前所述，示踪剂信号的数据传输(相对于静止图像或视频)要有效得多。有效的数据传输确保患者不需要佩戴带有用于与发射器110进行通信的数据采集子系统的条带。在某些实施例中，检测装置100可以仅识别超过阈值水平的示踪剂浓度，并随后向医生提供“需要内窥镜检查”决定；通过比较，如果检测装置100没有识别出超过阈值的示踪剂浓度，则医生将不进行任何后续测试。
[0078]
在一个实施例中，由多个示踪剂传感器104检测的测量值包括一系列的数据点，该系列的数据点包括多个信号。例如，由发射器110提供数据集，使得该系列的数据点可以显示在外部装置118上。在这个实施例中，医生可以评估单个或多个信号，包括每个信号的幅度和该信号在胃肠道内可能的离散位置。
[0079]
在替代实施例中，检测装置100还包括至少一个照相机，其被配置成临时捕获胃肠
道的图片或视频。在一个实施例中，响应于检测到示踪剂尖峰(经由示踪剂传感器104)，检测装置100可以记录胃肠道的视觉证据，该视觉证据随后可与示踪剂尖峰相关联。照相机可以是高光谱照相机，具有在若干不同的电磁光谱(例如可见光和红外光两者)上捕获图像的能力。当照明装置(例如激光二极管)接通时，可以记录诸如照片和视频的视觉证据。本实施例有利于为内窥镜无法进入的肠区域(例如空肠)提供图像。在另一实施例中，检测装置100包括至少两个用于深度估计和/或3d图像重建的照相机。在另一实施例中，检测装置100利用多点准直器(例如，红外vcsel阵列结合红外线照相机)捕获视觉证据以用于3d图像重建。
[0080]
在检测装置100包括诸如高光谱照相机的照相机的替代实施例中，检测装置100还可以包括定时器、加速计或其他的用于在检测装置100通过胃肠道时确定加速度和减速度的相关部件。具体地，例如，如果检测装置在特定解剖结构(例如小肠)中移动较快，则期望以较高的速率或频率捕获图片或视频。因此，在示例性实施例中，检测装置100计算其速度或加速度并相应地调整用于捕获照片/视频的频率。
[0081]
图1b示出了根据本公开的示例性实施例的检测装置的电路图。更具体地，电路系统120是检测装置100的一个组成部分，并且位于封闭体102内。
[0082]
电路系统120包括照明模块122、检测模块124、控制器模块126、传感器模块128和电源模块130。照明模块122包括多个激光二极管132，例如由恒流源经由六个n-mosfet晶体管间歇地依次偏置的六个激励激光二极管。检测模块124包括多个光电二极管134，诸如六个检测器光电二极管，其包括连接到六个用于放大弱示踪剂信号的运算放大器的集成长通滤波器。检测模块124还可以包括模拟多路复用器136，用于顺序地选择每个信号并将其路由到十二位adc转换器138。在一个实施例中，多个激光二极管132和多个光电二极管134一起包括多个示踪剂传感器104。
[0083]
控制器模块126包括cpld cool-runner-ii 140，其实现信号处理算法和spi通信协议以与外围单元连接。控制器模块126还可以包括非易失性存储芯片142，用于存储数字化示踪数据(例如，存储器108)。传感器模块128可以包括用于调节采样速率的hall效应传感器144和三轴加速度计146。电源模块130包括电压调节器148，该电压调节器148与若干不同的电压电源通信以用于为cpld 140和外围单元(例如，电池106)供电的。
[0084]
一般来说，由于从示踪剂类荧光产生的光电流非常小，例如皮克到纳米安培，因此电路系统120使用具有低输入电流噪声(20fa/sqrt(hz))的高增益跨阻放大器(1x108v/a)。数字化通过12-位a/d转换器进行，参考电压为3v，量化步长为0.7mv。因此，可测量的光电流范围为7pa至30na。
[0085]
应理解的是，上文图1b中描绘的电路系统120是示例性电路系统。在各种实施例中，检测装置100可以包括具有更多、更少或不同的电气部件的电路，正如本领域普通技术人员通常所预期的那样。
[0086]
一般来说，例如在图1a所示的实施例中，封闭体102是蛋形体。然而，应理解的是，本文预期到封闭体102的替代几何形状。例如，封闭体102可以是圆柱形、球形、梨形或任何其他相关的几何形状。梨形封闭体可以有利地包括重量或其它的在封闭体102通过胃肠道时用于自调平能力的特征。检测装置100可以另外地或可替代地包括用于自平衡能力的其它特征。
[0087]
例如，图1c示出了具有抗翻滚尾部和半全向检测场的示踪剂检测装置的正视图。
具体地，检测装置100还可以包括多个柔性尾部115。当封闭体102通过胃肠道时，多个柔性尾部115拖曳在封闭体102后面。以这种方式，多个柔性尾部115用作抗翻滚特征，从而保持检测装置100的方向定向。通过保持检测装置100的方向定向，多个柔性尾部115可进一步确保多个示踪剂传感器104在通过胃肠道时被定向在正确的方向上。在一个实施例中，多个柔性尾部115还可以电性检测胃肠道内的物理收缩和/或刺激胃肠道，以产生或抑制蠕动。例如，多个柔性尾部115可以包括暴露的电极开口，该电极开口被配置成沿着每个尾部检测或产生不同的电信号。每个开口可以提供用于检测的独立记录能力和/或用于产生电信号的刺激能力。在一个实施例中，每个柔性尾部115上的每个电极开口经由单独的导线与检测装置100连通。例如，每个柔性尾部115可以包括带状电缆，在沿着尾部115的不同点处具有开口。
[0088]
同样，例如，图1d示出了具有抗翻滚、可膨胀聚合物特征和半全向检测场的示踪剂检测装置的正视图。具体地，检测装置100还可以包括可膨胀聚合物117。可膨胀聚合物117在进入特定解剖区域(例如大肠)时膨胀。可膨胀聚合物117在几何上配置成用作抗翻滚特征，从而维持检测装置100的方向定向。例如，可膨胀聚合物117确保检测装置100与肠壁118等距。通过保持检测装置100的方向定向，可膨胀聚合物117可进一步确保多个示踪剂传感器104在通过胃肠道时被定向在适当的方向上。示踪剂
[0089]
图2a是根据本公开的示例性实施例的cf750在变化波长下的近红外荧光吸光度和发射光谱的曲线图。cf750在760nm和780nm处分别具有nirf激发峰(实线)和发射峰(虚线)。同样，图2b是根据本公开的示例性实施例的cw800的近红外荧光吸光度和发射光谱的曲线图。cw800在774nm和789nm处分别具有nirf激发峰和nirf发射峰。图2c是根据本公开的示例性实施例的抗癌药物多柔比星在不同波长下的吸光度和发射光谱的曲线图。多柔比星在470nm和550nm处分别具有激发峰和发射峰。如图2b和图2c所示，药物多柔比星和nirf标记试剂cw800具有不同的吸收和发射最大值特性，从而允许它们在与纳米颗粒组合时以及在使用光谱分析来选择信号时容易进行区分。
[0090]
在一个实施例中，示踪剂可以是能够基于受病变深度的影响较小的nir、短波长红外(swir)-第二近红外窗口、电磁(微波/射频(mw/rf))和磁性检测来进行检测的纳米颗粒。示踪剂可以包括nirf标记的脂质体纳米颗粒、nirf标记的聚合物纳米颗粒或用于mw/rf磁感测的铁氧化物纳米颗粒。示踪剂可以携带药物或api，所述药物或api可物理地包封在纳米颗粒内或与纳米颗粒共价缀合。虽然下文公开的实施例主要涉及nirf标记的脂质体纳米颗粒，但应当理解，其他类型的示踪剂也在本文的预期范围内。在一个不同的实施例中，示踪剂包括nirf纳米囊泡，例如基于脂质的quatsomes和其他基于quatsomes的潜在示踪剂。
[0091]
在本发明的一个实施例中，示踪剂是nirf标记的脂质体纳米颗粒。nirf脂质体纳米颗粒通常可以包括：选自以下的脂质的混合物：1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc；16:0pc)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc 18:0)、(ω-甲氧基-聚乙二醇2000)-n-羧基-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(peg
2000-dspe)及其组合。nirf脂质体可以进一步包括nirf标记剂。nirf标记剂可以是与脂质例如n,n-二硬脂基酰胺基甲胺(dsa)的缀合物，该缀合物具有式i的化学结构；r选自800cw、xenolight
tm cf750、
dylight 680、750、800rs、700dx、atto680、atto 700、atto 725、atto740和dylight 680及其组合。nirf标记剂可以包括800cw-dsa。nirf标记剂可以包括近红外(nir)纳米颗粒。
[0092]
在本发明的一个实施例中，nirf标记剂驻留在nirf脂质体纳米颗粒的聚合物层中，由此该聚合物层防止体内的降解酶裂解该标记剂。nirf脂质体任选地可负载药物或api。药物或api可以通过不同的机制被负载到nirf脂质体，并且可以被封装在nirf脂质体纳米颗粒的核心内。例如，抗癌药物多柔比星可以在37℃至42℃的温度下经由ph成分被负载。nirf脂质体颗粒在正常生理条件下是稳定的。nirf脂质体颗粒在负载有药物或api时，在正常生理条件下是稳定的，但是当通过由检测装置100或外部源诱发的光、过高热、超声或ph变化触发或激活脂质相变化时，nirf脂质体颗粒可快速释放被包封的药物或api。
[0093]
在一个实施例中，示踪剂是衍生自透明质酸(ha)的nirf标记的聚合物纳米颗粒，具有物理包埋或共价缀合的cw800。nirf聚合物纳米颗粒可进一步包括药物或api，用于向病变处定向递送药物和治疗病变。
[0094]
在一个实施例中，示踪剂是使用人血清白蛋白的基于聚合物的纳米颗粒制剂。白蛋白纳米颗粒进一步包含nirf标记剂。nirf标记剂可以被物理包埋或共价缀合cw800。白蛋白纳米颗粒可以任选地包括用于靶向治疗某些疾病的药物或api。
[0095]
在一个实施例中，示踪剂是nirf-量子点(nirf-qd)。
[0096]
在一个实施例中，示踪剂是用于电磁(例如mw/rf成像和磁感测)的铁氧化物磁性纳米颗粒。铁氧化物磁性纳米颗粒组合物可以包括(fe3o
4-pma)。铁氧化物磁性纳米颗粒制剂可以进一步包括至少一种[(zn
x
fey)fe2o4]-pma，其中x与y的比例为1∶1至1∶10，优选1∶1至1∶6。铁氧化物磁性纳米颗粒制剂可以包括不同x/y比例的混合物[(zn
x
fey)fe2o4]-pma，例如[(zn
0.18
fe
0.82
)fe2o4]-pma和[(zn
0.39
fe
0.61
)fe2o4]-pma的混合物。
[0097]
在一个实施例中，将示踪剂经口服或通过静脉内注射施用给患者。
[0098]
在一个实施例中，检测装置100使用两种不同的波长。制备示踪剂的实施例
[0099]
第一实施例包括使用nirf脂质基纳米颗粒作为示踪剂或诊断化学实体(dce)。根据以下方法和步骤制备nirf脂质体纳米颗粒。
[0100]
关于材料和一般方法，1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc；16:0pc)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc 18:0)和(ω-甲氧基-聚乙二醇2000)-n-羧基-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(peg
2000-dspe)可以购自avanti polar lipids(alabaster，al，美国)。cw800-nhs-酯来自li-cor biotechnology-gmbh(bad homburg，德国)。细胞培养基来自life technologies(carlsbad，ca，u.s.)，而其它材料来自sigma-aldrich(st.louis，mo，usa)并且是分析级的。如下所述合成其它脂质。可以在bruker advance 400光谱仪上记录1h(400mhz)nmr光谱，使用残留的氯仿或二氯甲烷作为内标物。
结果报告为来自tms的以ppm为单位的化学位移，峰描述为s＝单重峰，br＝宽单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，以及耦合常数j以赫兹(hz)提供。可根据可用性，在thermo lcq deca xp或agilent hp1100 msd光谱仪上进行质谱分析。使用agilent 1100系列仪器进行分析性hplc，该仪器配备有多波长二极管阵列检测器、1260infinity荧光检测器、polymer laboratories pl-els-2100蒸发光散射检测器和5cm hypersil c18 5μm反相柱。利用以下梯度分析合成的脂质：0min，100％水，2.5ml/min；1min，100％水；11min，100％acn；11min，100％acn；23min，100％甲醇；25min，100％甲醇；27min，100％水，1.8ml/min；30min，100％水，2.5ml/min，显示纯度至少95％。薄层色谱法(tlc)在f254 silica gel 60板上进行，通过紫外线照射或香草醛/茚三酮染色使斑点显影，并用热枪显影。在40-63μm硅胶上进行快速柱层析。
[0101]
图3是根据本公开的示例性实施例的脂质n,n-二硬脂基酰胺基甲胺(dsa)及其与800cw(或cw800)的缀合物的示例性化学结构的图示。
[0102]
关于脂质的合成，根据先前的方法(bioconjugate chem(生物缀合化学)，2008,19,1,118-129)合成n,n-二硬脂基酰胺基甲胺(dsa)。h(400mhz；cd2cl2；296k)δ3.84(s,2h,occh2nh2),3.29(t,j＝8.0hz,2h,ocnch2),3.11(t,j＝7.8hz,2h,ocnch2),1.50(m,4h,ocnch2ch2),1.25(s,60h,烷基链ch2),0.88(t,j＝6.3hz,6h,ch3).13c(100mhz；cd2cl2；296k)δ166.6(ocn)48.8&48.1(ocnch2),41.6(occh2nh2),31.1(ch3ch2ch2),30.9-30.8(烷基链ch2),29.9(ocnch2ch2ch2ch2),28.8-28.3(ocnch2ch2ch2),24.2(ch3ch2),15.4(ch3)。tlc(15％meoh溶于含0.5％nh3的ch2cl2中)得到rf0.55，dsa斑点在连续香草醛和茚三酮染色后显示出红色。hplc tr＝13.3min；esi-ms[m h] 579.7m/z(预期578.6m/z，c38h78n2o)。
[0103]
将dsa(3mg)与800μl的1:1二氯甲烷和甲醇在玻璃小瓶中混合。将800cw nhs酯(0.5mg)溶于甲醇(200μl)中，然后立即与脂质溶液混合。将混合物覆盖以保护其免受光的伤害，并将其放在涡流混合器上2.5h。然后在真空中减少溶剂，用最少量的氯仿溶解，并施用到同样在氯仿中的二氧化硅微柱(约3ml)。未结合的部分被重新施用几次，然后用相同的溶剂洗脱和洗涤。过量的dsa和未反应的染料材料保留在柱上，后者估计为着色部分的《10％。将未结合的产物干燥成膜并作为在1ml氯仿中的溶液储存。该蓝色/绿色溶液显示强荧光发射，exmax为785nm以及emmax为808nm(报道中游离染料的值为774nm和789nm)。
[0104]
关于nirf脂质体纳米颗粒的制备，从氯仿/甲醇储备溶液中组合dppc(85.3mol％)、dspc(9.7mol％)和dspe-peg
2000-meo(5mol％)的混合物(20mg总脂质)。加入800cw-dsa(约60μg)，并使用小圆底烧瓶将混合物真空干燥成膜。用20mm hepes缓冲液将其水合，在液氮和热水中通过冷冻/解冻处理五次，使膜破碎。然后将所得悬浮液在60℃下超声处理10分钟，形成乳白色(蓝色/绿色)悬浮液，然后使用加热至55℃并加压至约10-20巴的northern lipids(burnaby，加拿大)lipex挤出机通过100nm膜挤出至少三次。然后，使用pd10尺寸排阻柱(amersham,buckinghamshire,uk)，用5％葡萄糖(w/v)将外部缓冲液交换成无菌20mm hepes ph7.4。将所得的透明制剂施加到pd-10柱上，洗涤并用相同的缓冲液洗脱。在3-4ml内洗脱出单一着色部分，使用malvern nanosizer显示zavg尺寸为97nm，pdi为0.21。
[0105]
图4a示出了根据本公开的示例性实施例的具有nirf标记剂cw800的脂质体结构的典型方案。例如，脂质体包膜由中性磷脂形成，被覆盖在peg稳定涂层中，并装饰有dsa-cw800的nirf标记；a)诸如多柔比星的药物可以通过ph梯度在约38℃下负载；和b)所得纳米颗粒在正常生理条件下是“稳定的”，但当周围组织被光辐射时，脂质相变化迅速释放被包封的药物。被肠道病变困住的纳米颗粒可以通过检测装置100发射的光来激活其药物释放。
[0106]
第二实施例包括使用nirf聚合物纳米颗粒作为示踪剂。nirf聚合物纳米颗粒是nirf标记的透明质酸和纳米颗粒，其通过图4b中例示的过程进行制备。在第二实施例中，nirf包括透明质酸和纳米颗粒。在第三实施例中，nirf包括具有cw800的白蛋白纳米颗粒。在第四实施例中，nirf包括在nirf处发射的量子点。
[0107]
在第五实施例中，实施用于mw-rf成像和磁感测的磁性铁氧化物纳米颗粒。即，本实施例包括通过热分解合成铁氧体。将0.706g三(乙酰丙酮)铁(ⅲ)(fe(acac)3)和2.58g十六烷二醇与(2.11ml)油酸、(2.82ml)油胺和(20ml)苄基醚一起加入到50ml三颈圆底烧瓶中。然后在氮气下搅拌混合物并加热至200℃持续1小时，300℃持续2小时。反应物冷却至室温后，将混合物与40ml乙醇加入到两个50ml的falcon管中。将falcon管以4000rpm离心30分钟。弃去乙醇，即上清液。将留在falcon管中的沉淀物重悬浮在20μl己烷中，加入50μl油酸和油胺。将溶液合并到仅一个falcon管。将该管以4000rpm离心10分钟。保持上清液，弃去沉淀物。然后向falcon管中加入20ml乙醇，以4000rpm离心30分钟。弃去上清液，留下沉淀物，以在真空下干燥过夜。fe3o4通过上述步骤合成。(zn
x
fey)fe2o4按照与上面所示相同的步骤进行合成，其中第一步对每种成分进行修改。将第一步的供给材料修改为不同比例的fecl2、fe(acac)3和zncl2的组合。
[0108]
将pmao(聚马来酸酐-alt-1-十八碳烯)溶解在圆底烧瓶中的氯仿中并剧烈搅拌1分钟。得到透明溶液后，向烧瓶中加入2mg spion。然后将溶液在密封烧瓶中于室温下用磁力搅拌器搅拌1小时，直到产生具有红棕色的半透明(translucent)溶液。然后将烧瓶置于旋转蒸发器中20分钟(设定为室温)以分离氯仿。然后向烧瓶中加入氯仿(1ml)，使spion再溶解，然后再加入在水中的naoh。继续搅拌烧瓶，同时将其放置在设定为60℃的热板上。10分钟后，再加入10ml naoh，同时仍然加热和搅拌烧瓶。直到产生不显示双相体系证据的透明黑色溶液为止。将溶液倒入两个离心过滤单元中并离心15分钟。用蒸馏水从过滤器中取出纳米颗粒，并移入新的玻璃小瓶中。体内药物递送动力学和肿瘤生长抑制的实施例
[0109]
已证明基于脂质的纳米颗粒是用于药物递送的多功能系统。然而，不理想的药物递送是多种癌症治疗的严重副作用或失败的主要原因。诸如多柔比星的药物在血液循环过程中从脂质体纳米颗粒释放可能导致不需要的毒性。本发明的发明人已经确定需要进一步开发光学标记的脂质体以用于图像引导靶向药物递送和触发药物释放以治疗某些疾病，例如癌症和肿瘤。
[0110]
本发明人已经开发了用cw800标记的、并负载有药物多柔比星的nirf脂质体纳米颗粒，如图4a中所示。使用与脂质双层的脂质组分(dsa)缀合的nir荧光团(cw800)，这些标记的脂质体纳米颗粒允许对纳米颗粒生物分布进行同时、实时的诊断成像。
当与多光谱荧光分析结合时，这也允许在体内对纳米颗粒进行特异性和高灵敏度的跟踪。
[0111]
药物和nirf标记cw800的选择是基于它们的不同发射光谱特性和在多柔比星吸收和发射光谱特性中的强ph依赖性变化。图2b和图2c分别示出了药物多柔比星和cw800的光谱特性，这表明cw800的激发和发射最大值不同于多柔比星的激发和发射最大值，使得使用多光谱分析容易地区分它们。脂质体制剂包括由dppc:dspc:dspe-peg
2000-meo以85.3:9.7:5(mol/mol)的中性磷脂混合物形成的脂质体包膜(脂质体双层)。脂质体包膜用peg稳定涂层覆盖，并用nirf标记装饰。nirf标记为总磷脂的0.01％重量的irdye 800cw-dsa。通过ph梯度将药物负载到脂质体。
[0112]
如图4a所示，用于多柔比星负载的方案利用了脂质体内部和外部不同ph缓冲剂的影响。通过形成具有约ph 4.0的内部水性核心的聚乙二醇化脂质体，但使用约ph 7-8的hepes或pbs外部缓冲液，在约38℃的温度下孵育时所得的ph梯度促进多柔比星截留在脂质体腔内。所得纳米颗粒在正常生理条件下是稳定的，但当周围组织被光辐射时，脂质相变化迅速释放被包封的药物。
[0113]
由于增强渗透性滞留(epr)效应，负载药物的脂质体纳米颗粒累积到血管化良好的肿瘤中，导致增强的局部浓度。被肠病变困住的脂质体纳米颗粒可以通过胶囊发射的光来激活其药物释放，从而实现有效的图像引导靶向药物递送和触发药物释放以治疗肠肿瘤。
[0114]
通过静脉内注射施用nirf标记的脂质体纳米颗粒，然后将纳米颗粒动力学作为时间的函数进行分析。令人惊讶且出乎意料地发现，当纳米颗粒到达并聚集在两侧肿瘤内时，nirf标记的脂质体纳米颗粒可在注射后约5分钟在循环中清晰成像(图5a)。随着时间的推移监测纳米颗粒的这种累积，并显示其促进cw800-dsa荧光信号的明显增加(参见图5b)，使用以下仪器设置：激发带通704nm(684至729nm有效)和发射长通745nm，以及以10nm步长在740至950nm上采集图像。在动物的颈部/头部中明显的信号被认为是由于脉管系统中存在纳米颗粒，特别是皮下血管，而不是由于大脑的吸收。最大的信号在注射后15-30分钟出现，并且在随后的几个小时内迅速衰减，这支持了这个假设。相反，肝脏和脾脏中的nirf信号随着时间的推移而增加，并且已经通过腹侧成像证实。基于作为时间函数的肿瘤的荧光强度的图像半定量提供了所示的纳米颗粒动力学曲线(图5c)。药代动力学基于来自脂质体的nirf信号的强度。该数据指示在前5小时期间信号逐渐增加，而在5至24小时出现荧光信号的最小变化。这些结果是从纳米颗粒肿瘤累积的实时成像中获得的。实时检测肿瘤中纳米颗粒的水平是图像引导触发药物递送成功的重要因素。
[0115]
令人惊讶且出乎意料地观察到，从肿瘤局部的纳米颗粒中原位释放药物，在由胶囊发射的光激活时被触发。从胶囊100的光发射开始的5min内检测到药物荧光信号的明显增加。这被认为与热触发药物释放到肿瘤环境中相对应，符合本发明的nirf标记的脂质体纳米颗粒的生物物理药物释放。
[0116]
观察还发现，与不进行光活化处理的对照情况相比，当用负载有药物多柔比星(其特异性地递送至靶向肿瘤并通过胶囊100光活化而局部释放)的nirf标记的脂质体纳米颗粒治疗时，其与肿瘤生长的大大减少有良好的相关性。
[0117]
图5a、5b和5c示出了用皮下植入到sho小鼠侧腹的igrov-1细胞产生的肿瘤中的体内纳米颗粒动力学的实例。图5a是由于注射后45分钟存在纳米颗粒而突出显示的脉管系统
的图示。图5b是在一种代表性动物中纳米颗粒随时间推移在肿瘤中积聚的图示。在每个时间点使用相同的nir采集设置来获取图像；使用maestro软件对图像进行解混，使用像素强度进行量化，以及使用imagej进行伪着色。图5c示出了使用每个采集时间点的量化图像，对应于粒子动力学随时间变化的平均信号强度。测量值是8个肿瘤的平均值，误差条为
±
sd。
[0118]
令人惊讶且出乎意料地发现，在本实施例中制备的nirf标记的脂质体纳米颗粒能够在注射后在体内对纳米颗粒的生物分布进行特定且高灵敏度的成像和跟踪，在生理条件下从给药点到靶组织(即在本实验中的肿瘤)在生物流体中具有足够水平的稳定性，在与多光谱分析结合时，有效地将药物递送到靶肿瘤区域，并且在胶囊100发射的光激活时有效地局部释放药物，如图5a至5c中的实验数据所示。实施和检测方法
[0119]
典型的实施和检测方法将涉及检测装置100和示踪剂两者，检测装置100和示踪剂中的每一个均在前面已经更详细地描述过。该方法可以从将示踪剂注射到患者的循环系统中开始，例如通过静脉内注射、通过输注泵或通过其他相关手段。或者，可以通过消化引入示踪剂。
[0120]
一旦示踪剂被适当地吸收到患者的身体中，检测装置100就被引入到患者的胃肠道中。通常，引入涉及患者吞咽检测装置100。图6示出了在检测装置100被吞咽之后通过胃肠道600的解剖图。胃肠道600包括胃602、小肠604、大肠606(包括结肠)、乙状结肠608、直肠610和肛门612。检测装置100沿着胃肠道600以期望的消化方向通过：从胃602到肛门612。
[0121]
如图所示，在沿着胃肠道600前进的同时，检测装置100检测测量值，包括基线示踪剂测量。在所示的实施例中，示踪剂是荧光材料。例如，多个激光二极管132暂时照亮胃肠道600，触发任何荧光材料发光；当荧光材料发光时，多个光电二极管134检测荧光材料。检测装置100通过胃肠道异常614。例如，胃肠道异常614可以是癌性肿瘤或癌前肿瘤。检测装置100检测额外的荧光测量值，包括较高浓度的荧光，例如近红外荧光脂质体。在实践中，多个光电二极管134通过更强或更亮的发光检测较高浓度的荧光材料。以这种方式，检测装置100有效地识别与胃肠道异常614相关的示踪剂的示踪剂尖峰。
[0122]
然后，检测装置100将测量值，包括任何基线荧光测量和任何测量的示踪剂尖峰，传输到外部装置(例如外部装置118)。在一个特定的实施例中，装置100在通过胃肠道600的末端离开之后传输测量值。
[0123]
多个示踪剂尖峰可以与胃肠道600中的多个离散位置相关联，以具体识别存在胃肠道异常614的位置。一旦已知胃肠道异常614的离散物理位置，就可通过诸如定向内窥镜检查的进一步手段来监测或评估该异常。
[0124]
如本说明书(包括权利要求书)中所使用的，术语"和/或"是包含或排除的连词。因此，术语"和/或"表示在一组中存在两个或更多的事物，或者表示可以从一组替代物中做出的一个选择。
[0125]
在没有进一步阐述的情况下，相信本领域的技术人员可以使用前述描述来最充分地利用所要求保护的发明。本文公开的示例和实施例将被解释为仅为说明性的，而不是以任何方式限制本公开的范围。对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以在不背离所讨论的基本原理的情况下对上述实施例的细节进行改变。换句话说，以上描述中具体公开的实施例的各种修改和改进在所附权利要求的范围内。例如，可以考虑所描述的各种实施例
的特征的任何适当组合。应注意的是，以装置加功能格式记载的元件旨在根据35 u.s.c.
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6进行解释。因此，本发明的范围由所附权利要求书进行限定。