一种5-取代-1,3,4-噻二唑酰胺类衍生物及其制备方法和应用

一种5-取代-1，3，4-噻二唑酰胺类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
1.本发明属于化学合成领域，涉及一种新型5-取代-1，3，4-噻二唑酰胺类衍生物的制备方法及应用。


背景技术：

2.酰胺基团是某些生物系统中非常重要的结构单元，广泛存在于多肽化合物中，酰胺类化合物因其生物活性成为农药、医药的重要骨架，受到国内外科学家的关注。在目前新农药研发中，特别是在杀菌剂和除草剂中具有重要地位。
3.1，3，4-噻二唑化合物具有抗菌、抗炎、抗癌、抗结核、抗寄生虫、抗腐蚀、抗氧化、除草和杀虫等生物活性，它可以作为母体环和很多有活性的基团拼接或引入各类功能基团，灵活地选择反应物进行制备，即通过改变取代基的种类以及取代基的位置，设计、合成出结构和性质丰富的1，3，4-噻二唑类衍生物，形成具有各种生物活性的化合物，可以运用于医学、农业、工业等各领域。特别地，含有1，3，4-噻二唑的酰胺类化合物在发明药物方面是一种重要的药效结构。


技术实现要素：

4.本发明的第一目的在于合成上述含有1，3，4-噻二唑的酰胺类衍生物以及提供了制备方法，该制备方法反应条件温和易控，选择性较高，操作步骤简短，后处理简单，无需高压、惰性环境等苛刻条件，值得推广应用。
5.本发明的第二目的在于测试上述含有1，3，4-噻二唑的酰胺碱类衍生物的抑菌应用。
6.为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
7.本发明实施例提供了一种5-取代-1，3，4-噻二唑酰胺类衍生物及其合成通法，该酰胺衍生物的化学结构通式为：其中，r为4-氟、4-溴、4-三氟甲基、2-溴、3-硝基-4-氯中的其中一种。
8.5-取代-1，3，4-噻二唑酰胺类衍生物的制备，包括以下步骤：
9.(1)5-取代-1，3，4-噻二唑的制备
10.称取等摩尔量的取代苯甲酸和氨基硫脲，放置在250ml的三口瓶中，同时接好回流装置，冰水浴条件下，将pocl3缓慢滴加入三口瓶，滴毕，撤掉冰水浴，加热至75-80℃，搅拌回流0.5-1h，移去热源，冷却至室温。然后冷水浴条件下，缓慢加入水，加毕，撤冷水浴，升温
至回流，反应4-5h，tlc监测反应进程，待反应完成后，停止加热，自然冷却。加入40％naoh调ph至7-8，趁热抽滤，得固体粉末，无水乙醇重结晶，析出晶体，干燥，得到产物。
11.其化学反应通式为：
[0012][0013]
其中，r为4-氟、4-溴、4-三氟甲基、2-溴、3-硝基-4-氯中的其中一种。
[0014]
(2)4-甲氧基苯甲酰氯的制备
[0015]
将4-甲氧基苯甲酸放置于三口烧瓶中，接好回流装置，在球形冷凝管顶部装上干燥管，并接入尾气吸收装置，冰水浴条件中，用恒压滴液漏斗将二氯亚砜缓慢加入三口烧瓶中，滴毕，撤掉冰水浴，加热至80℃左右，搅拌回流4-7h，薄层色谱监测反应，待反应完成后，改为蒸馏装置，升温至有馏分流出，除去过量二氯亚砜，得到4-甲氧基苯甲酰氯，密封保存。
[0016]
其化学反应式为：
[0017][0018]
(3)5-取代-1，3，4-噻二唑酰胺类衍生物的制备
[0019]
将5-取代-1，3，4-噻二唑放置于三口烧瓶中，加入适量四氢呋喃作为溶剂，加入适量dmap，加入三乙胺，室温下搅拌几分钟，将取代苯甲酰氯用四氢呋喃稀释后装入恒压滴液漏斗中，冰水浴条件下，逐滴滴加至三口烧瓶中，滴毕，薄层色谱监测反应，待反应完成后，撤掉冰水浴，向三口烧瓶中加入适量30％na2co3溶液，加入适量水，搅拌一段时间后，抽滤，用水洗涤两次，得固体粉末，重结晶，干燥，得到5-取代-1，3，4-噻二唑酰胺类衍生物。
[0020]
其化学反应通式为：
[0021][0022]
其中，r为4-氟、4-溴、4-三氟甲基、2-溴、3-硝基-4-氯中的其中一种。
[0023]
表1为本发明所合成5-取代-1，3，4-噻二唑酰胺类衍生物编号及结构式
[0024][0025]
与现有技术相比，本发明达到以下技术效果：
[0026]
(1)本发明提供了一种含1，3，4-噻二唑结构的酰胺类衍生物的制备方法，该方法反应条件温和易控，选择性较高，操作步骤简短，后处理简单，无需高压、惰性环境等苛刻条件，反应路线简单，值得推广应用。
[0027]
(2)本发明提供了上述酰胺类衍生物的进一步应用，该类化合物具有较好的抑菌活性，为新农药的研发创制提供了基础，能够较好的应用在抗菌药物制备领域。
具体实施方式
[0028]
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。
[0029]
实施例1
[0030]
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑(i-1)的制备方法如下：
[0031]
具体该化合物的结构式如下：
[0032]
(1)在250ml的三口烧瓶中分别加入4-氟苯甲酸5.6g(0.04mol)，氨基硫脲3.6g(0.04mol)，在冰水浴条件下，用恒压漏斗慢慢加入pocl3(14ml)，加毕，然后撤去冰水浴，加热至回流，反应0.5h。随后，冷却至室温，加入50ml水。加毕，升温至回流，反应4小时，tlc监测反应进程(展开剂：乙酸乙酯)。反应完成后，将上述所得溶液调ph至8，用真空泵抽滤，得到白色固体，用无水乙醇重结晶，过滤，烘干，得到2-氨基-5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑。
[0033]
(2)在250ml的三口烧瓶中加入4-甲氧基苯甲酸7.61g(0.05mol)，接好回流装置，在球形冷凝管顶部装上干燥管，并接入尾气吸收装置(40％的naoh溶液)，冰水浴条件中，用恒压滴液漏斗将量取的9.07ml(0.25mol)socl2缓慢加入三口烧瓶中，滴毕，撤掉冰水浴，加热至80℃左右，搅拌回流4-7h，tlc监测反应进程(展开剂：v
乙酸乙酯∶石油醚
＝1∶1)，待反应完成后，改为蒸馏装置，升温至有馏分流出，除去过量二氯亚砜，得到4-甲氧基苯甲酰氯，密封保存。
[0034]
(3)在250ml的三口烧瓶中加入2-氨基-5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑0.98g(0.005mol)，加入15ml四氢呋喃，加入0.03g(0.00025mol)dmap，加入三乙胺0.5g(0.005mol)，室温下搅拌5min，称取4-甲氧基苯甲酰氯0.853g(0.005mol)，将4-甲氧基苯甲酰氯用5ml四氢呋喃稀释后装入恒压滴液漏斗中，冰水浴条件下，逐滴滴加至三口烧瓶中，滴毕，tlc监测反应进程(展开剂：v
乙酸乙酯∶石油醚
＝2∶1)，待反应完成后，撤掉冰水浴，向三口烧瓶中加入3ml 30％na2co3溶液，加入50ml水，搅拌一段时间后，抽滤，用水洗涤两次，得固体粉末，用甲醇-dmf重结晶，干燥，得到5-取代-1，3，4-噻二唑酰胺类衍生物。
[0035]
目标产物为白色固体，产率为45.73％，m.p.：300-301℃。
[0036]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.99(s，1h)，8.16(d，j＝8hz，2h)，8.04(d，j＝8hz，2h)，7.40(d，j＝8hz，2h)，7.11(d，j＝8hz，2h)，3.87(s，3h)。
[0037]
实施例2
[0038]
2-(4-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑(i-2)的制备方法如下：
[0039]
将实施例1步骤(1)中的4-氟苯甲酸5.6g(0.04mol)换成4-溴苯甲酸8.04g(0.04mol)，将实施例1步骤(3)中的2-氨基-5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑0.98g(0.005mol)，换成2-氨基-5-(4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑1.28g(0.005mol)，其他操作同实施例1，得到2-(4-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑。
[0040]
具体该化合物的结构式如下：
[0041]
目标产物的外观为白色固体，产率为52％，m.p.：295℃。
[0042]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ13.02(s，1h)，8.16(d，j＝8hz，2h)，7.93(d，j＝8hz，2h)，7.75(d，j＝8hz，2h)，7.11(d，j＝8hz，2h)，3.87(s，3h)。
[0043]
实施例3
[0044]
2-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑(i-3)的制备方法如下：
[0045]
将实施例1步骤(1)中的4-氟苯甲酸5.6g(0.04mol)换成4-三氟甲基苯甲酸7.60g(0.04mol)，将实施例1步骤(3)中的2-氨基-5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑0.98g(0.005mol)，换成2-氨基-5-(4-三氟甲基苯基)-1，3，4-噻二唑1.23g(0.005mol)，其他操作同实施例1，得到2-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑。
[0046]
具体该化合物的结构式如下：
[0047]
目标产物的外观为白色固体，产率为44.85％，m.p.：296-297℃。
[0048]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ13.11(s，1h)，8.17(d，j＝8hz，2h)，8.11(d，j＝8hz，2h)，7.91(d，j＝8hz，2h)，7.11(d，j＝8hz，2h)，3.87(s，3h)。
[0049]
实施例4
[0050]
2-(2-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑(i-4)的制备方法如下：
[0051]
将实施例1步骤(1)中的4-氟苯甲酸5.6g(0.04mol)换成2-溴苯甲酸8.04g(0.04mol)，将实施例1步骤(3)中的2-氨基-5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑0.98g(0.005mol)，换成2-氨基-5-(2-溴苯基)-1，3，4-噻二唑1.28g(0.005mol)，其他操作同实施例1，得到2-(2-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑。
[0052]
具体该化合物的结构式如下：
[0053]
目标产物的外观为白色固体，产率为76.2％，m.p.：268-269℃。
[0054]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ13.04(s，1h)，8.16(d，j＝8hz，2h)，7.99(d，j＝8hz，
1h)，7.86(d，j＝8hz，1h)，7.55～7.59(m，1h)，7.47～7.51(m，1h)，7.11(d，j＝8hz，2h)，3.87(s，3h)。
[0055]
实施例5
[0056]
2-(3-硝基4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑(i-5)的制备方法如下：
[0057]
将实施例1步骤(1)中的4-氟苯甲酸5.6g(0.04mol)换成3-硝基-4-氯苯甲酸8.06g(0.04mol)，将实施例1步骤(3)中的2-氨基-5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑0.98g(0.005mol)，换成2-氨基-5-(3-硝基-4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑1.29g(0.005mol)，其他操作同实施例1，得到2-(3-硝基4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑。
[0058]
具体该化合物的结构式如下：
[0059]
目标产物的外观为白色固体，产率为62.56％，m.p.：299-300℃。
[0060]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ13.16(s，1h)，8.63(d，j＝8hz，1h)，8.27(dd，j＝8hz，1h)，8.15(d，j＝8hz，2h)，7.93(d，j＝8hz，1h)，7.11(d，j＝8hz，2h)，3.87(s，3h)。
[0061]
抑菌实验例1 5-取代-1，3，4-噻二唑酰胺类衍生物离体抑菌活性研究
[0062]
1.1药品与试剂：
[0063]
新制马铃薯葡萄糖琼脂培养基和琼脂培养基、杀菌剂多菌灵、百菌清、合成的目标化合物i-1～i-5。
[0064]
1.2菌种：
[0065]
大肠杆菌(escherichia coli)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、根霉(rhizopus)、青霉(penicillium)、灰霉(botrytis cinerea)、交链孢霉(alternaria)
[0066]
1.3实验方法：
[0067]
采用生长速率法测定目标化合物抑菌活性，首先将目标化合物配制成50μg/ml的带药培养基(马铃薯葡萄糖琼脂培养基以及琼脂培养基)，以杀菌剂百菌灵作为对照药剂。待培养基凝固后接种供试菌种，然后，细菌在恒温培养箱中37℃培养48h，真菌在生化培养箱中28℃培养72h。最后，对菌落直径进行测量，并将其与空白对照菌落直径比较，计算抑菌率。
[0068][0069]
1.4实验结果
[0070]
如表所示，目标化合物在50μg/ml剂量下对六种菌有良好的抑制作用。其中，目标化合物对不同菌株的抑制效果具有差异性，抑菌效果由大到小为根霉＞灰霉＞青霉＞金黄色葡萄球菌＞交链孢霉＞大肠杆菌＞铜绿假单胞菌。即目标化合物对霉菌抑制作用强于对真菌的抑制作用。
[0071]
不同取代基的目标化合物对同一种供试菌种的抑菌效果不同，将目标化合物与对照药多菌灵、百菌清做对比，化合物i-3和i-5对大肠杆菌的抑制率较好，都为82％；化合物i-1和i-3对金黄色葡萄球菌的抑制率分别为82.3％、86.3％；都大于百菌清对金黄色葡萄球菌的抑制率；化合物对铜绿假单胞菌有较好的抑制作用，其中i-2对铜绿假单胞菌的抑制率为82.1％，大于百菌清和多菌灵对铜绿假单胞菌的抑制率。在该浓度下，目标化合物对霉菌的抑制效果虽不如多菌灵和百菌清的抑制效果，但化合物i-2对根霉的抑制率高达86.5％；化合物i-1对青霉的抑制率为85.7％，灰霉的抑制率达88.2％，对交链孢霉的抑制率为88.5％。
[0072]
表2为5-取代-1，3，4-噻二唑酰胺类衍生物在50μg/ml剂量下的离体抑菌活性(抑菌率％)
[0073][0074]
结果表明：本发明合成的5-取代-1，3，4-噻二唑酰胺衍生物在50μg/ml浓度下对三种细菌：大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，四种真菌：根霉、交链孢霉、青霉和灰霉均具有较好的抑制作用。
[0075]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，尽管上述已经阐述了本发明的实施例，但对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明精神和原理的情况下，可以对其进行变换，本发明的保护范围是由其权利要求书及其等同物限定的。