一种1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯化合物的合成方法

一种1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯化合物的合成方法
技术领域
1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯化合物的合成方法。


背景技术：

2.随着技术的发展，人们生活水平的提高，环境的保护也越来越重要，这就要求农药市场应该向高效、低毒、低残留方向发展。杂环类杀虫剂因其具有杀虫谱广、药效高、作用机制独特、对环境相容性好的特点，正逐步取代高毒有机磷农药，成为新农药创制热点[(a)陈娟,席海涛,张秀芹,孟启,姜艳,孙小强，精细化工，2007，24(2)；(b)王博彦,金其荣.发酵有机酸生产与应用手册[m].北京:中国轻工业出版社,2002，338-339.]。许多吡唑类农药产品已相继投入应用,如吡螨胺就是吡唑衍生物系列中的高效杀螨剂[(c)任相敏，刘颖.化工中间体(市场快讯版),2001,(11):13-14.]。吡唑部分作为关键活性药效团，通过对其修饰，可开发出具有低抗性且活性高的新型杀螨化合物[(d)haibo yu，yan cheng，man xu，j.agric.food chem.2016,64,9586-9591；(e)furuya,t.；suwa,a.；nakano,m.；j.pestic.sci.(tokyo,jpn.)2015,40,38-43.]。因此1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯化合物日益受到人们的青睐。
[0003]
1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯化合物的常见制备方法为：以丙酮为原料经claisen反应、knorr环合、甲基化、氯化、pd/c还原，得到该化合物[(d)haibo yu，yan cheng，man xu，j.agric.food chem.2016,64,9586-9591]。反应过程描述为以下合成路线1：
[0004][0005]
此路线步骤冗长，操作麻烦，且要用到强致癌性的水合肼，毒性较大。
[0006]
还有一种实验室制备方法可以用丁酮为原料经claisen反应、knorr环合、甲基化得到该化合物[(f)申明稳，郑亚清，丁克鸿.广东化工，2014，41(4).]。反应过程描述为以下合成路线2：
[0007][0008]
此路线虽然比路线1简洁，但是丁酮反应位点容易在左边的甲基位置，生成3-乙
基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯，生成3,4-二甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯的量较少，所以此路线收率极低，而且依然要用到强致癌性的水合肼，所以不适合工业化生产。由于环境污染问题越来越突出，国家对环保越来越重视，化合物的绿色合成变得越来越重要，因此1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯的绿色合成越来越迫切。


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的是提供一种1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯化合物的合成方法，操作简单、原料易得、反应活性高，极大的降低了反应成本，大大缩短了合成步骤，具有很高的工业应用价值。
[0010]
本发明提供了一种1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯化合物(i)的合成方法，以重氮乙酸乙酯(ii)和丁酮(iii)为原料在铜催化剂下发生环合反应生成3,4-二甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯(iv)，然后再甲基化生成最终产物1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯(i)。具体步骤如下：
[0011]
第一步，合成3,4-二甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯(iv)
[0012]
将丁酮(iii)加入溶剂中，加入铜催化剂，将重氮乙酸乙酯(ii)加入到相应的溶剂中，滴加到反应中，发生环合反应，其中以重氮乙酸乙酯计，铜催化剂的摩尔数占重氮乙酸乙酯的0.01～30％；丁酮与重氮乙酸乙酯物化合物的摩尔比为1-3：1；反应温度为20-130℃，反应时间为2-24h，合成3,4-二甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯(iv)。所述的3,4-二甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯(iv)合成路线如下：
[0013][0014]
所述的铜催化剂为cubr2、cui、cucl、cu(oac)2·
h2o、cuso4·
h2o、cu(otf)2、cu(oac)2、cuso4、cu(ch3cn)4clo4、cu(ch3cn)4bf4、cucl2、cuoac、cubr、cuclo4、cuotf
·
0.5c6h6中的至少一种。优选为cu(oac)2·
h2o。
[0015]
反应介质为甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种。优选为甲苯。
[0016]
第二步，合成1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯(i)
[0017]
将第一步合成的3,4-二甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯(iv)加入溶剂中，并在碳酸二甲酯的作用下发生甲基化反应，生成1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯(i)。所述的1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯(i)合成路线如下：
[0018][0019]
本发明具有以下优点：
[0020]
1、反应活性高、反应条件温和。
[0021]
2、起始原料廉价易得。
[0022]
3、相比于传统方法，该方法极大的降低了反应成本，大大缩短了合成步骤，具有很高的工业应用价值。
附图说明
[0023]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0024]
图1为实施例1制备的1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯的核磁共振氢谱。
具体实施方式
[0025]
下面的实施例将对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明。
[0026]
实施例1
[0027]
称取7.2g丁酮加入到50ml甲苯中，然后加入0.2g cu(oac)2·
h2o，再称取11.4g重氮乙酸乙酯加入到50ml甲苯中，室温下缓慢滴加到上述丁酮的甲苯溶液中，滴毕继续反应5h，停止反应，加入20ml水淬灭反应，分液，有机层干燥处理后，直接加入9g碳酸二甲酯，110℃反应8h，停止反应，减压蒸馏，先蒸出溶剂，然后蒸出产物1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯6g，以重氮乙酸乙酯摩尔数计算收率33％。1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯的核磁共振氢谱如图1所示，
[0028]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.36(q,2h),4.07(s,3h),2.18(d,6h),1.39(t,3h).
[0029]
实施例2
[0030]
称取14.4g丁酮加入到50ml二氯甲烷中，然后加入0.4g cu(oac)2·
h2o，再称取11.4g重氮乙酸乙酯加入到50ml二氯甲烷中，室温下缓慢滴加到上述丁酮的二氯甲烷溶液中，滴毕继续反应10h，停止反应，加入20ml水淬灭反应，分液，有机层干燥处理后，蒸出二氯甲烷，然后向粗品中加入100ml甲苯，9g碳酸二甲酯，110℃反应8h，停止反应，减压蒸馏，先蒸出溶剂，然后蒸出产物1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯7.5g，以重氮乙酸乙酯摩尔数计算收率41％。
[0031]
实施例3
[0032]
称取14.4g丁酮加入到50ml四氢呋喃中，然后加入0.67g cubr2，再称取11.4g重氮乙酸乙酯加入到50ml四氢呋喃中，室温下缓慢滴加到上述丁酮的四氢呋喃溶液中，滴毕回流继续反应10h，停止反应，加入20ml水淬灭反应，分液，有机层干燥处理后，蒸出四氢呋喃，然后向粗品中加入100ml甲苯，9g碳酸二甲酯，110℃反应8h，停止反应，减压蒸馏，先蒸出溶剂，然后蒸出产物1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯11.3g，以重氮乙酸乙酯摩尔数计算收率62％。
[0033]
实施例4
[0034]
称取9.6g丁酮加入到50ml n,n-二甲基甲酰胺中，然后加入1.3g cucl2，再称取11.4g重氮乙酸乙酯加入到50ml n,n-二甲基甲酰胺中，室温下缓慢滴加到上述丁酮的n,n-二甲基甲酰胺溶液中，滴毕110℃继续反应12h，停止反应，加入20ml水淬灭反应，分液，有机层干燥处理后，减压蒸出n,n-二甲基甲酰胺，然后向粗品中加入100ml甲苯，9g碳酸二甲酯，
110℃反应8h，停止反应，减压蒸馏，先蒸出溶剂，然后蒸出产物1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯10.8g，以重氮乙酸乙酯摩尔数计算收率59％。
[0035]
实施例5
[0036]
称取14.4g丁酮加入到50ml二氯乙烷中，然后加入0.6g cu(oac)2·
h2o，再称取11.4g重氮乙酸乙酯加入到50ml二氯乙烷中，室温下缓慢滴加到上述丁酮的二氯乙烷溶液中，滴毕50℃继续反应12h，停止反应，加入20ml水淬灭反应，分液，有机层干燥处理后，蒸出二氯乙烷，然后向粗品中加入100ml甲苯，9g碳酸二甲酯，110℃反应8h，停止反应，减压蒸馏，先蒸出溶剂，然后蒸出产物1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯10.8g，以重氮乙酸乙酯摩尔数计算收率84％。
[0037]
实施例6
[0038]
称取14.4g丁酮加入到50ml二氯乙烷中，然后加入0.35g cuso4，再称取11.4g重氮乙酸乙酯加入到50ml二氯乙烷中，室温下缓慢滴加到上述丁酮的二氯乙烷溶液中，滴毕50℃继续反应12h，停止反应，加入20ml水淬灭反应，分液，有机层干燥处理后，蒸出二氯乙烷，然后向粗品中加入100ml甲苯，9g碳酸二甲酯，110℃反应8h，停止反应，减压蒸馏，先蒸出溶剂，然后蒸出产物1,3,4-三甲基-1h-吡唑-5-羧酸乙酯9.2g，以重氮乙酸乙酯摩尔数计算收率50％。
[0039]
以上所述实施案例仅表达本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。