用于治疗代谢性疾病的组合物和方法与流程

1.本发明涉及用于治疗代谢性疾病的组合物和方法。


背景技术：

2.患有脂质在肝脏中异常积聚的病症的人，例如非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪肝病(nafld)、营养过剩型脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精性脂肪肝和中毒性脂肪肝以及普通脂肪肝都在逐年增加。最重要的是，nash因为表现出严重的症状而尤其被认为是难题。(ishii等人，tanaki等人)。此外，肝脏中异常的脂质积聚会导致肝脏炎症或肝脏纤维形成(肝硬化)，然后其可能发展为更严重的病症例如肝癌。(ishii等人，tanaki等人，koike等人，uchimura等人)。因此，抑制肝脏中的脂质积聚对于避免和治疗肝脏疾病很重要。
3.用于治疗肝脏中脂质积聚的治疗方式并不一致。(kanzo)目前，饮食疗法、运动疗法、药物疗法等是肝脏脂质积聚的标准疗法；但是，这些治疗方式难以控制和实施，因此并不总是成功的。同时，在药物治疗中，多烯磷脂酰胆碱制剂仅列在覆盖范围内。
4.近年来，在糖尿病患者急剧增加的背景下，各种抗糖尿病药物的开发一直在进行。例如，延迟碳水化合物在小肠的消化和吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂，用于改善餐后高血糖。也有报道称，α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖(acarbose)通过应用于糖耐量受损的患者，而预防或延缓糖尿病的发生。uchimura等人。但是，由于α-葡萄糖苷酶抑制剂不影响与葡萄糖摄入相关联的升高的葡萄糖水平，并且鉴于膳食中糖的成分的变化，需要开发发挥更广泛的抑制碳水化合物吸收的活性的药物。
5.钠依赖性葡萄糖共同运输蛋白(sglt)的亚型包括主要在小肠中表达的sglt1和在肾近端小管中表达的sglt2。它们负责小肠中葡萄糖的吸收和近端小管中葡萄糖的重吸收。
6.美国专利号7,635,684(其全文通过引用并入本文)描述了在小肠的人sglt1中显示抑制活性的化合物。美国专利号9,200,025(其全文通过引用并入本文)描述了sglt1的有效抑制剂，包括sglt1的选择性抑制剂，以及具有低全身暴露并在肠道中局部起作用的抑制剂。由于人sglt1的先天性异常而导致功能障碍的患者会出现葡萄糖和半乳糖吸收不足。此外，已证实sglt1参与葡萄糖和半乳糖的吸收。此外，已证实在oletf大鼠和具有链脲霉素诱导的糖尿病症状的大鼠中，sglt1的mrna和蛋白质增加和葡萄糖的吸收加速。通常，在糖尿病患者中，碳水化合物的消化和吸收增加。例如，证实sglt1的mrna和蛋白质在人小肠中高度增加。
7.阻断人sglt1的活性抑制小肠对碳水化合物例如葡萄糖的吸收，然后可防止血糖水平的升高。由于小肠中sglt1的增加被认为有助于增加碳水化合物的吸收，因此需要快速开发对人sglt1具有强抑制活性的药物，用于预防或治疗糖尿病。美国专利号8,324,176。米扎格列净(mizagliflozin)的结晶化合物已被描述用于预防或治疗与高血糖相关联的疾病，例如糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损、糖尿病并发症或肥胖症，以及与血液半乳糖水平例如半乳糖血症升高相关联的疾病。美国专利号8,399,418描述了米扎格列净的单
癸二酸盐，美国专利号8,354,382描述了米扎格列净的半富马酸脱水盐。米扎格列净也已被描述用于治疗便秘。美国专利号9,694,027。
8.米扎格列净，3-(3-{4-[3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-异丙基-1h-吡唑-4-基甲基-]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺，是橘生药品工业株式会社(kissei pharmaceutical co.,ltd.)开发的sglt1抑制剂。迄今为止，尚未批准任何sglt1抑制剂。米扎格列净通过选择性抑制sglt1来抑制从消化道摄取葡萄糖。此外，它主要作用于小肠上部，对小肠下部的葡萄糖吸收有微弱的抑制作用，因为它在通过消化道时被分解和失活。如果未被吸收而残留的葡萄糖量很少，则不太可能出现胃肠道症状。
[0009]
阻断人sglt1的活性抑制小肠对碳水化合物例如葡萄糖的吸收，然后防止血糖水平的升高。特别是，人们认为基于上述机制延迟葡萄糖吸收对于使餐后高血糖正常化是有效的。此外，由于小肠中sglt1的增加被认为有助于增加碳水化合物的吸收，因此需要迅速开发人sglt1具有强抑制活性的药物，用于预防或治疗糖尿病。
[0010]
最近的临床试验结果表明，抑制sglt1可提供的益处超出了仅仅通过抑制葡萄糖重吸收所提供的益处。参见，例如，美国专利申请公开号us-2011-0218159。特别是，据信抑制sglt1可以增加胰高血糖素样肽1(glp-1)水平。参见moriya等人。许多知名的糖尿病药物，包括西格列汀、维格列汀和沙格列汀，通过抑制二肽基肽酶iv(dpp-4)起作用，二肽基肽酶iv是负责glp-1降解的酶。
[0011]
sglt2抑制剂是通过抑制肾脏中的糖重吸收而具有降血糖作用的药物，可用作预防或治疗糖尿病的药物。美国专利号8,951,976公开了用于抑制与肝脏脂质异常积累相关的疾病进展的组合物和方法，其中与肝脏脂质异常积累相关的疾病包括nafld、nash、营养过剩型脂肪肝、酒精性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝和妊娠急性脂肪肝，包括向受试者施用有效量的sglt2抑制剂。美国专利号8,951,976(其全文通过引用并入本文)公开了用sglt2抑制剂抑制与肝脏脂质异常积聚相关联的疾病进展的组合物和方法。sglt2抑制剂也可能在减轻餐后低血糖方面发挥作用。hepprich等人。在服用安慰剂当天，即摄入混合膳食后1-3小时，12名患者中有7名出现严重的症状性低血糖症，需要服用葡萄糖。皮内注射(id.)。所有患者对10g葡萄糖施用有反应，他们的低血糖症状立即完全消失，从而满足了惠普尔三联征(whipple’striad)。皮内注射(id.)。相比之下，用恩格列净(empagliflozin)(p＝0.037)(一种sglt2抑制剂)进行预处理可显著降低了低血糖事件的严重程度，只有两个事件需要急救葡萄糖施用。皮内注射(id.)。此外，这种治疗显著提高了最低葡萄糖值。皮内注射(id.)。
[0012]
以下公开内容描述了使用联合施用sglt1抑制剂和sglt2抑制剂的疗法来治疗代谢紊乱，例如nafld和nash的方法。


技术实现要素：

[0013]
本发明通常涉及用于治疗代谢性疾病的方法和组合物。具体地，本发明涉及在治疗代谢性疾病中使用a)钠/葡萄糖协同转运蛋白2(以下简称sglt2)抑制剂和b)抑制肠腔中sglt1的钠/葡萄糖协同转运蛋白1(以下简称sglt1)抑制剂在治疗代谢性疾病中的组合和使用方法。例如，施用于有此需要的受试者以治疗代谢紊乱的口服剂型含有sglt2抑制剂化合物和sglt1抑制剂化合物。更具体地，通过本发明的组合物和方法治疗的代谢性疾病包括
与肝脏脂质异常积累相关联和/或与高血糖相关联的病症。此外，由于sglt1和sglt2抑制剂对葡萄糖吸收和排泄的影响，本发明的组合物会影响由于过量或丰富的血糖引起的高胰岛素血症。
[0014]
本文考虑了sglt1和sglt2抑制剂的各种组合，特别是其中sglt1抑制剂sglt1在受试者的肠腔中，并且未被全身吸收或吸收不良，而sglt2抑制剂通过抑制sglt2活性抑制肾脏中糖的重吸收的组合。
附图说明
[0015]
图1a是示出了在正常大鼠的口服葡萄糖耐量试验(ogtt)中，依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonate)(称为kgt-1681)、米扎格列净(称为kga-3235)以及依碳酸瑞格列净和米扎格列净的组合物(combo)在施用后4小时内对血浆葡萄糖(mg/dl)的影响的图；
[0016]
图1b是示出了图1a的ogtt的auc
0-1小时
(mg
·
小时/dl)的图；
[0017]
图2a是示出了在正常大鼠的口服葡萄糖耐量试验(ogtt)中，依碳酸瑞格列净(称为kgt-1681)、米扎格列净(称为kga-3235)以及依碳酸瑞格列净和米扎格列净的组合物(combo)在施用后4小时内对胰岛素血浆水平(pg/ml)的影响；
[0018]
图2b是示出了图2a的ogtt的auc
0-1小时
(pg
·
小时/dl)的图。
具体实施方式
[0019]
本发明通常涉及用于治疗代谢性疾病的方法和组合物。具体地，本发明涉及a)sglt2抑制剂和b)抑制肠腔中sglt1的sglt1抑制剂的组合，以及使用此类组合治疗代谢性疾病的方法。通常，根据本发明的组合物是口服剂型。
[0020]
本发明口服剂型中的“sglt2抑制剂”通过抑制sglt2活性来抑制肾脏中的糖重吸收。sglt2抑制剂包括例如以下sglt2抑制剂化合物及其药学上可接受的盐：2-(4-甲氧基苄基)苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-甲基苄基)苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-乙基苄基)苯基-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-异丁基苄基)-苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-乙基苄基)苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-异丁基苄基)苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；5-羟甲基-2-(4-丙氧基苄基)-苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-乙基苄基)-5-羟基-甲基苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-[4-(2-羟乙基)-苄基]-5-羟甲基苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-[4-(2-羟乙基)苄基]苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-[4-(3-羟丙基)苄基]苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-乙硫基苄基)苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-甲氧基苄基)苯基6-o-乙氧羰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-甲氧基苄基)苯基6-o-甲氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-甲氧基苄基)苯基-6-o-[2-(甲氧基)乙氧羰基]-β-d-吡喃葡萄糖苷；2(4-甲氧基苄基)苯基-6-o-己酰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-甲氧基苄基)苯基6-o-丙酰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-甲氧基苄基)苯基6-o-丁酰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-甲氧基苄基)苯基6-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-甲氧基苄基)苯基6-o-异丁酰基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-甲氧基苄基)苯基6-o-乙基琥珀酰-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-甲氧基苄基)苯基6-o-异丙氧基-羰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-甲基苄基)苯基-6-o-乙氧羰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-甲基苄基)-苯基-6-o-甲氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-乙基苄基)苯基6-o-乙氧羰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-乙基苄基)
苯基6-o甲氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；5-氨基-2-(4-乙基苄基)苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-[4-(3-羟丙基)苄基]-3,5-二甲基-苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-[4-(2-羟乙基)苄基]-3,5-二甲基苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-甲氧基苄基)-3,5-二甲基苯基β-d-吡喃葡苷；2-(4-乙基苄基)-5-羟甲基苯基6-o-乙氧羰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-乙基苄基)-5-新戊酰氧基甲基苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-乙基苄基)-5-羟甲基苯基-6-o-丁酰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；5-乙酰氧基-2-(4-乙基苄基)苯基6-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-乙基苄基)-5-(乙氧羰基氧基甲基)苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-乙基苄基)-5-羟甲基苯基6-o-己酰基-β-d-吡喃葡萄糖苷2-(4-乙基苄基)-5-羟甲基苯基6-o-新戊酰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-乙基苄基)-5-羟甲基苯基-o-异丁氧羰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-乙基苄基)-5-羟甲基苯基-o-异丙氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-[4-(2-苄氧基乙基)苄基]苯基6-o-乙氧羰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-[4-(2-苄氧基乙基)苄基]苯基6-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-[4-(2-乙酰氧基乙基)苄基]苯基6-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-吡唑-1-基苄基)-苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)-苄基]β-d-吡喃葡萄糖苷；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-异丁基苯基)-甲基]-5-甲基-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-1h-吡唑；4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1h-吡唑；5-乙基-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-1h-吡唑；4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-1h-吡唑；4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-三氟甲基-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,5-二甲基吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)-甲基]-5-三氟甲基吡唑；1-乙基-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟-甲基吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-甲基硫基苯基)甲基]-1-丙基-5-三氟甲基吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1-丙基吡唑；1-乙基-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑；1-乙基-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-5-甲基吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1-丙基吡唑；1-乙基-4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基氧基)-5-甲基-1-丙基吡唑；1-乙基-4-[(4-乙基苯基)-甲基]-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基吡唑；4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-1-丙基吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-4-{[4-(环亚丙基甲基)-苯基]甲基}-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-4-[(4-环丙基苯基)甲基]-1h-吡唑；(e)-4-{[4-(丁-1-烯-1-基)苯基]甲基}-3(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-4-{[4-(噻唑-2-基)苯
基]甲基}-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(3-羟丙基)苯基]-甲基}-5-三氟甲基-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-4-{[4-(2-甲基丙烯-1-烯-1-基)-苯基]甲基}-1h-吡唑；4-{[4-(4-氟苯基)苯基]-甲基}-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-1h-吡唑；4-{[4-(环丁氧基)苯基]甲基}-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-1h-吡唑；3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-1-(环丙基甲基)-4-[(4-环丙基苯基)-甲基]-1h-吡唑；1-(环丙基甲基)-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1h-吡唑；4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-(3-羟丙基)-5-甲基-1h-吡唑2-(4-吡唑-1-基苄基)β-d-吡喃葡萄糖苷；2-(4-吡唑-1-苄基)β-d-吡喃葡萄糖苷；2-[4-(4-羟基哌啶-1-基)苄基]苯基β-d-吡喃葡萄糖苷；4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-3-(6-o-甲氧羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基吡唑；3-(6-o-乙氧羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)-甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑；3-(6-o-异丙氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)-甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑；3-(6-o-异丁氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)-甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑；4-[(4-乙基苯基)-甲基]-1-异丙基-3-(6-o-甲氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基吡唑；3-(6-o-乙氧羰基-β-d-吡喃葡萄糖基)-4-[(4-乙基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑；4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(6-o-异丙氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-异丙基-5-甲基吡唑；4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(6-o-异丁氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-异丙基-5-甲基-吡唑；4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-3-(6-甲氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-甲基吡唑；3-(6-o-乙氧羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-乙氧基苯基)甲基-1-异丙基-5-甲基吡唑；4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(6-o-异丙氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-异丙基-5-甲基吡唑；3-(6-o-乙氧羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-异丙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑；4-(4-乙氧基苯基)-甲基]-3-(6-o-异丁氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-异丙基-5-甲基吡唑；1-异丙基-3-(6-o-甲氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-5-甲基吡唑；3-(6-o-异丙氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-异丙基-4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-5-甲基吡唑；3-(6-o-异丁氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-异丙基-4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-5-甲基吡唑；2-[(4-乙氧基苯基)甲基]-4-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-氯苯；1-异丙基-3-(6-o-甲氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑；3-(6-o-乙氧羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-异丙基-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]吡唑；3-(6-o-异丙氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-异丙基-5-甲基-4-[(4-甲基-噻吩)甲基]吡唑；3-(6-o-异丁氧基羰基-β-d-吡喃葡萄糖氧基)-1-异丙基-5-甲基-4-[(4-甲基-噻吩)甲基]吡唑；3-(4-乙基苄基)-2-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-4,6-二甲基吡啶；2-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-3-(4-甲氧基苄基)-4,6-二甲基吡啶；2-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-3-{4-(2-羟乙基)苄基}-4,6-二甲基吡啶；和2-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-6-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶。
[0021]“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐，包括无机酸和碱以及有机酸和碱。合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、n,n'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机和有机酸，例如乙酸、藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富
马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此，特定盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他是本领域公知的。参见，例如，雷明登药学大全(remington's pharmaceutical sciences)，第18版(马克出版，宾夕法尼亚州伊斯顿：1990)和雷明登：药学的科学与实践(remington:the science and practice of pharmacy)(马克出版，宾夕法尼亚州伊斯顿：1995)。
[0022]
优选地，sglt2抑制剂是瑞格列净或其药用盐。更优选地，sglt2抑制剂是依碳酸瑞格列净。依碳酸瑞格列净是瑞格列净的前药。依碳酸瑞格列净(5-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苄基]-1-(1-甲基乙基)-1h-吡唑-3-基6-o-(乙氧羰基)-β-d吡喃葡萄糖苷)，包括其与药学上可接受的溶剂例如乙醇和水形成的溶剂合物，由下式表示：iupac：4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基-1h-吡唑-3-基-6-o-(乙氧羰基)-β-d-吡喃葡萄糖苷(mw：522.59g/mol；分子式：c26h38n2o9；cas：442201-24-3)。
[0023]
本发明的口服剂型的sglt1抑制剂包括如下所述的式i或ii的sglt1抑制剂化合物及其药学上可接受的盐。
[0024]
在式i中：
[0025][0026]
r1为h，或任选取代的c
1-6
烷基；q或t中的一者为
[0027][0028][0029]
并且q或t中的一者为c
1-6
烷基、卤代基(c
1-6
烷基)、c
1-6
烷氧基取代基(c
1-6
烷基)或c
3-7
环烷基；
[0030]
r2为h、卤素、羟基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代(c
1-6
烷基)、卤代(c
1-6
烷氧基)、c
1-6
烷氧基取代基(c
1-6
烷氧基)、c
3-7
环烷基取代基(c
2-6
烷氧基)或-a-ra，其中a表示单键、氧原子、亚甲基、乙烯基、-och
2-或-ch2o-；ra表示c
3-7
环烷基、c
2-6
杂环烷基、芳基，其可具有相同或不同的1至3个选自卤素原子、羟基、氨基、氨基的取代基(c
1-6
烷基)、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯氧基、卤代(c
1-6
烷基)、羟基(c
1-6
烷基)、羧基、c
2-7
烷氧基羰基、氰基和硝基或杂芳基，其可以具有选自由卤素原子和c
1-6
烷基组成的组中的取代基；ra表示c
3-7
环烷基、c
2-6
杂环烷基、可具有相同或不同的1至3个选自以下项组成的组的取代基：卤素原子、羟基、氨基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯氧基、卤代(c
1-6
烷基)、羟基(c
1-6
烷基)、羧基、c
2-7
烷氧羰基、氰基和硝基，或可具有选自卤素原子和c
1-6
烷基组成的组的取代基的杂芳基。
[0031]
x为单键、氧原子或硫原子；
[0032]
y为c
1-6
亚烷基，任选被羟基或c
2-6
亚烯基取代；z表示—rb、—corc、—so2rc、—con(rd)re、—so2nhrf或—c(
═
nrg)n(rh)ri；rc表示芳基，其可具有相同或不同的1至3个选自以下项组成的组的取代基：卤素原子、羟基、氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基、可以具有选自卤素原子、氨基和c
1-6
烷基组成的组的取代基的杂芳基、或可以具有相同或不
同的1至5个选自以下取代基(i)的基团c
1-6
烷基；
[0033]
r4、rb、rd、re和rf相同或不同，各自表示氢原子、芳基(其可具有相同或不同的1至3个选自卤素原子、羟基、氨基、c
1-6
烷基磺酰氨基、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基组成的组的取代基)、杂芳基(其可具有选自卤素原子、氨基和c
1-6
烷基的取代基)、或c
1-6
烷基(其可具有相同或不同的1至5个选自下列取代基组(i)的基团)、或r4和rb两者与相邻的氮原子结合形成c
2-6
环状氨基(其可具有选自羟基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基、氧代基、氨基甲酰基(c
1-6
烷基)、羟基(c
1-6
烷基)和c
1-6
烷基磺酰基氨基取代(c
1-6
烷基))、或rd和re与相邻的氮原子结合在一起环氮原子形成c
2-6
环状氨基(其可具有选自羟基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基、氧代基、氨基甲酰基(c
1-6
烷基)、羟基(c
1-6
烷基)和c
1-6
烷基磺酰基氨基取代(c
1-6
烷基)基组成的组的取代基)；rg、rh和ri相同或不同，各自表示氢原子、氰基、氨基甲酰基、c
2-7
酰基、c
2-7
烷氧基羰基、芳基(c
2-7
烷氧基羰基)、硝基、c
1-6
烷基磺酰基、磺酰胺基、氨基甲脒酰基或c
1-6
烷基(其可具有相同或不同的1至5个选自以下取代基组(i)的基团)、rg和rh两者结合形成乙烯基，或rh和ri两者与相邻的氮原子结合形成c
2-6
环状氨基(其可具有选自羟基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基、氧代基、氨基甲酰基(c
1-6
烷基)、羟基(c
1-6
烷基)和c
1-6
烷基磺酰基氨基取代(c
1-6
烷基)基组成的组的取代基)；
[0034]
r3、r5和r6相同或不同，各自表示氢原子、卤原子、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基；和
[0035]
取代基(i)由羟基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、氨基、单或二(c
1-6
烷基)氨基、单或二[羟基(c
1-6
烷基)]氨基、脲基、磺酰胺基、单或二(c
1-6
烷基)脲基、单或二(c
1-6
烷基)磺酰胺基、c
2-7
酰氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、c
1-6
烷基磺酰基、羧基、c
2-7
烷氧基羰基、—con(rj)rk(其中rj和rk相同或不同，各自表示氢原子或c
1-6
烷基，其可具有相同或不同的1至3个选自羟基、氨基、单或二(c
1-6
烷基)氨基、单或二[羟基(c
1-6
烷基)]氨基、脲基、单或二(c
1-6
烷基)脲基、c
2-7
酰氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基和氨基甲酰基组成的组的取代基)、或rj和rk两者与相邻的氮原子结合形成c
2-6
环状氨基(其可具有选自羟基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基、氧代基、氨基甲酰基(c
1-6
烷基)、羟基(c
1-6
烷基)和c
1-6
烷基磺酰氨基取代(c
1-6
烷基)组成的组的取代基)、芳基(c
1-6
烷氧基)(其在环上可具有相同或不同的1至3个选自卤素原子、羟基、氨基、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基组成的组的取代基)、芳基(c
1-6
烷硫基)(其可在环上具有相同或不同的1至3个选自卤素原子、羟基、氨基、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基组成的组的取代基)、c
3-7
环烷基、c
2-6
杂环烷基、芳基(其可具有相同或不同的1至3个选自卤素原子、羟基、氨基、c
1-6
烷基磺酰基氨基、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基组成的组的取代基)、杂芳基(其可具有选自卤素原子、氨基和c
1-6
烷基组成的组的取代基)、环状氨基(其可具有选自羟基、氨基甲酰基、c
1-6
烷基、氧代基、氨基甲酰基(c
1-6
烷基)、羟基(c
1-6
烷基)和c
1-6
烷基磺酰基氨基取代基(c
1-6
烷基))和c
1-4
芳香环状氨基(其可具有c
1-6
烷基作为取代基)。
[0036]
在式ii中，
[0037][0038]
r7为氢或任选取代的-烷基、-环烷基或5-元杂环，其中任选取代有一个或多个r
7b
；每个独立地为氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的c
1-4-烷氧基、c
1-5-环烷基或5-元杂环，其中任选取代有一个或多个r
7b
；每个r
7b
独立地为c
1-4-烷基、卤素或羟基；n为0、1或2；
[0039]
每个r8独立地为f或or
8a
，其中每个r
8a
独立地为氢、c
1-4-烷基或酰基；
[0040]
每个r9独立地为卤素、羟基或任选取代的c
1-10-烷基或c
1-10-烷氧基，其中任选取代是用一个或多个r
9a
；每个r
9a
独立地为氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的c
1-4-烷氧基、c
1-5-环烷基或5-元杂环，其中任选取代是用一个或多个r
9b
；每个r
9b
独立地为c
1-4-烷基、氨基、氰基、卤代或羟基；
[0041]
p为0、1或2；
[0042]
每个r
10
独立地为r
10a
、-n(r
10a
)(r10b)、-or
10a
、-sr
10a
、-s(o)r
10a
或-s(o)2r
10a
；r
10a
是任选取代的c
4-20-烷基或
4-20-元杂烷基，其任选取代是用一个或多个r
10c
，并且任选地其连接到另一个r
10a
部分以提供二聚体或三聚体；r
10b
为氢或r
10a
；每个r
10c
独立地为氨基、酰胺基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤代、羟基、亚胺基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧代、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫代、硫氰酸盐、硫酮、硫脲、尿素或x1、x
1-l
1-x2或x
1-l
1-x
2-l
2-x3，其中x1、x2和x3各自独立地是任选取代的c
1-4-烷基、c
1-6-环烷基、5-或6-元杂环或芳基，其中任选取代是用一个或多个r
10d
，并且l1和l2各自独立地为任选取代的c
1-6-烷基或1-10-元杂烷基，其中任选取代是用一个或多个r
10e
；每个r
10d
独立地为r
10e
或任选被一个或多个r
10e
取代的c
1-6-烷基；每个r
10e
独立地是氨基、酰胺基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤代、羟基、亚胺基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝氧基、氧代、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫代、硫氰酸盐、硫酮或尿素；并且m为1、2或3；
[0043]
在本发明的各种实施例中，式i和式ii的sglt1抑制剂化合物选自以下项组成的组：
[0044]
[0045][0046]
优选地，本发明方法中的sglt1抑制剂化合物选自lx2671和米扎格列净。更优选地，sglt1抑制剂是米扎格列净。
[0047]
米扎格列净，3-(3-{4-[3-(β-d-吡喃葡萄糖氧基)-5-异丙基-1h-吡唑-4-基甲基-]-3-甲基苯氧基}丙基氨基)-2,2-二甲基丙酰胺，可以根据本领域已知的方法转化为药学上可接受的盐。此类盐的示例包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐，与有机酸例如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等的酸加成盐，与无机碱例如钠盐、钾盐等形成的盐，以及与有机碱例如n-甲基-d-葡糖胺、n,n
’‑
二苄基乙二胺、2-氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、精氨酸、赖氨酸等的盐。优选地，米扎格列净药学上可接受的盐选自米扎格列净单癸二酸盐和米格列净半富马酸盐脱水物。
[0048]
米扎格列净半富马酸盐二水合物在美国专利号8,354,382中有所描述，其全文并入本文，如下所示。
[0049][0050]
米扎格列净单癸二酸盐在美国专利号8,399,418中有所描述，其全文并入本文，如下所示。
[0051][0052]
在本发明的口服剂型中，sglt2抑制剂化合物的量为约1.0mg至1000mg；sglt1抑制剂化合物的量为约0.25mg至20mg。本发明口服剂型sglt2抑制剂化合物的量为例如1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg。本发明口服剂型sglt1抑制剂化合物的量为例如0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg。在本发明的口服剂型中，sglt2抑制剂化合物与sglt1抑制剂化合物的wt/wt比为0.05:1至4000:1。口服剂型的sglt2或sglt1抑制剂化合物的量按重量计，在本文中是指活性成分即抑制剂化合物的重量，而不是其药学上可接受的盐的重量。在本发明的优选口服剂型中，sglt2抑制剂是依碳酸瑞莫格列净并且sglt1抑制剂是癸二酸米扎格列净。
[0053]
口服剂型例如通过根据常规药物混合技术将活性成分与至少一种赋形剂紧密混合而制备。由于它们易于施用，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式。如果需要，片剂可通过标准的水性或非水性技术进行包衣。此类剂型可通过药学的常规方法制备。通常，药物组合物和剂型通过将活性成分与液体载体、细分的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后必要时将产品成型为所需的剂型来制备。崩解剂可掺入固体剂型中以促进快速溶解。还可以掺入润滑剂以促进剂型(例如片剂)的制造。
[0054]
本发明还涉及一种治疗代谢性疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用口服剂型，该口服剂型包含：a)sglt2抑制剂化合物或其药学上可接受的盐；和b)抑制受试者肠腔中的sglt1的sglt1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐。
[0055]
在本发明的一些方法中，代谢性疾病是与肝脏脂质异常积聚相关联的疾病，和/或与高血糖相关联的疾病。术语“肝脏脂质异常积聚相关联疾病”是指其中包括甘油三酯在内的脂质在肝脏中异常积聚的疾病，其中肝脏脂质的量与肝脏健康细胞的比例和肝脏重量异常增加并且肝脏的大小异常增加的疾病。还包括脂质积聚量进一步增加的进展型。此外，还包括由于脂质的积聚而转变为其他疾病的疾病以及伴有炎症的疾病。具体除了常见的脂肪肝外，还可以示出非酒精性脂肪肝(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、营养过剩型脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、中毒性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、妊娠急性脂肪肝等。
[0056]
例如，可通过使用携带脂肪肝的kkay小鼠的检查来证实对与肝脏脂质异常积聚相关联疾病的进展的抑制作用。当给大鼠口服sglt2抑制剂的2-(4-甲氧基苄基)苯基6-o-乙氧羰基-β-d-吡喃葡萄糖苷时，大鼠肝脏中脂质积聚量增加的症状与不施用本化合物的情况相比得到显著抑制。(美国专利号8,915,976)。上述结果证明，包含作为活性成分的sglt2抑制剂的药物组合物作为抑制与肝脏脂质异常积聚相关联的疾病的进展的药物极其有用。
[0057]
术语“与高血糖相关联的疾病”包括诸如糖尿病、糖耐量受损、空腹血糖受损、糖尿病并发症、肥胖症、高胰岛素血症、高胰岛素性低血糖血症、反应性低血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、水肿、高尿酸血症和痛风等疾病。
[0058]
在本发明的一些方法中，代谢性疾病是糖尿病、或代谢综合征、或倾倒综合征、或(减肥后低血糖)和/或非酒精性脂肪性肝炎和/或非酒精性脂肪肝病。根据本发明的方法中的其他代谢性疾病包括抗胰岛素性、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、胆囊疾病、血脂异常、高胆固醇、高甘油三酯水平、高血压、冠状动脉疾病、心脏病、中风、血栓性脑中风、深静脉血栓形成(dvt)、代谢紊乱、低α脂蛋白血症、家族性混合型高脂血症、x综合征或胰岛素抵抗综合症x。
[0059]
除非另有说明，化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或病症的治疗或控制中提供治疗益处或延迟或最小化与疾病或病症相关联的一种或多种病症的量。化合物的“治疗有效量”是指单独或与其他疗法联合在疾病或病症的治疗或控制中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善整体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或原因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
[0060]
术语“治疗”考虑在患者患有特定疾病或病症时发生的行为，其降低疾病或紊乱的严重性，或延缓或减缓疾病或紊乱的进展。
[0061]
实施例
[0062]
实施例1.米扎格列净和瑞莫格列净联合治疗。
[0063]
kgt-1681和kga-3235联合治疗正常大鼠。kgt-1681悬浮在0.1％甲基纤维素(mc)中，kga-3235溶解在蒸馏水(dw)中。大鼠(9周龄)分为以下四组并按指示进行处理：媒介物，0.1％mc dw；kgt、kgt-1681(3mg/kg，5ml/kg)加dw；kga，0.1％mc加kga-3235(0.03mg/kg，5ml/kg)；和组合物(combo)、kgt-1681加kga-3235(分别为3和0.03mg/kg)。禁食16h后，给大鼠口服药物和葡萄糖溶液(400g/l，5ml/kg)。在肝素化和抑肽酶处理的管中从每个采样点的尾静脉采集血液。使用葡萄糖cii测试wako(wako pure chemicals，大阪，日本)测定血浆葡萄糖浓度。使用酶联免疫吸附测定试剂盒(morinaga institute of biological science,inc.,横滨,日本)测定血浆胰岛素。根据ogtt期间的血浆葡萄糖和胰岛素浓度计算0-1小时血浆葡萄糖和胰岛素的曲线下面积(auc)(表1)。
[0064]
表1
[0065]
experimental medicine，80(3)503-506，(2003).
[0074]
kenichiro iwarnura，kanzo acta hepatologica japonica，12(12)：659-669，(1971).
[0075]
moriya，r.，etal.，am j physiol endocrinol metab，297：e1358-e1365(2009).