N-取代含氟吡咯烷衍生物及其制备方法和用途与流程

n-取代含氟吡咯烷衍生物及其制备方法和用途
技术领域
1.本发明涉及抗真菌药物技术领域，具体涉及n-取代含氟吡咯烷衍生物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂的广泛使用，以及一些免疫缺陷性疾病(例如艾滋病)的流行，深部真菌感染发病率在临床上大幅上升。现在深部真菌感染已经成为临床上主要的传染性疾病之一，严重威胁着患者的生命健康。
3.目前临床上使用的抗真菌药物存在毒副作用大、抗菌谱窄，同时还存在日趋严重的真菌耐药性问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物非常缺乏。因此，开发广谱、低毒、高效和抗耐药性的抗真菌药物一直是药物化学领域的热点和难点。
4.目前临床上使用较多的抗深部真菌药物主要是三氮唑类药物，代表性药物有氟康唑(gb2099818)、伊曲康唑(us4267179)、伏立康唑(ep440372)和泊沙康唑(wo9517407)等。通过研究发现：这类药物的作用机制主要是通过抑制真菌麦角甾醇生物合成过程中的羊毛甾醇-14α-去甲基化酶(cyp51)，致使羊毛甾醇蓄积，从而破坏真菌细胞膜，发挥抑菌作用。然而，氟康唑抗菌谱窄正在出现越来越严重的真菌耐药性问题。因此，寻找广谱、低毒、高效和抗耐药性的抗真菌药物具有重要的现实意义和研究开发价值。
5.吡咯烷是药物分子中非常重要的一类杂环化合物，已广泛存在于许多上市药物和在研药物的骨架中，一直是药物化学家们重点关注的药物分子骨架。
6.此外，目前人们普遍认为，有机分子引入氟原子后可以提高分子的代谢稳定性，提升分子的脂溶性，增加分子对细胞膜的穿透力，调节相关官能团的酸碱性，改善有机分子与靶标的结合度。近10年，上市的含氟药物约占药物新分子实体数量的30％左右。
7.因此，开发n-取代含氟吡咯烷衍生物的制备方法能够为寻找广谱、低毒、高效和抗耐药性的抗真菌药物提供更多的选择。


技术实现要素：

8.针对三氮唑类药物的耐药性、代谢和理化特性方面的技术缺陷，本发明基于含氟吡咯烷衍生物与三氮唑类药物骨架通过n-烷基化，提供n-取代含氟吡咯烷衍生物及其制备方法和用途。
9.本发明所称的n-取代含氟吡咯烷衍生物包括n-取代含氟吡咯烷衍生物及其可药用的盐。
10.本发明的目的之一在于提供n-取代含氟吡咯烷衍生物，所述n-取代含氟吡咯烷衍生物如下结构式i所示：
[0011][0012]
所述式i中的r为h、未被取代的或者被取代基取代的c1-c6烷基、未被取代的或者被取代基取代的(cf2)mcf3，其中m取值为0-5；
[0013]
本发明的目的之二在于提供n-取代含氟吡咯烷衍生物的制备方法，具体制备方程式如下反应式1所示：
[0014][0015][0016]
在本发明的一个优选实施例中，所述含氟吡咯烷或含氟吡咯烷盐如下结构式2所示：
[0017][0018]
在本发明的一个优选实施例中，所述碱性条件为碘化锂和碳酸钾的混合物作为催化剂催化。
[0019]
在本发明的一个优选实施例中，所述n-取代含氟吡咯烷衍生物的制备方法具体为如下步骤：
[0020]
将式ⅱ所示的结构、所述含氟吡咯烷或含氟吡咯烷盐、碘化锂和碳酸钾依次加入到干燥的乙腈中水浴加热反应后冷却至室温；
[0021]
稀释降温后的产物后采用乙酸乙酯进行萃取后合并有机相；
[0022]
采用饱和食盐水洗涤后，采用无水硫酸钠干燥后过滤除去干燥剂；
[0023]
将滤液进行减压浓缩后采用柱层析分离纯化得如式i所示的固体产物。
[0024]
在本发明的一个优选实施例中，所述水浴加热反应温度为100℃。
[0025]
本发明的目的之三在于提供n-取代含氟吡咯烷衍生物的用途，所述用途为用于制备治疗真菌感染性疾病的药物。
[0026]
本发明的有益效果在于：
[0027]
本发明提供了n-取代含氟吡咯烷衍生物作为抗真菌药物，比现有药物具有更强的抗真菌活性的同时，通过氟原子的引入使得如结构式i所示化合物具有更好的细胞或皮肤穿透性，能够对深部真菌感染性疾病有更好的治疗效果。
具体实施方式
[0028]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但本发明并不仅仅局限于这些具体的实施方式。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0029]
本发明所述化合物可通过如下方法制得，但该方法的条件，例如溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度，反应时间等不限于如下描述。
[0030]
实施例1:制备如下结构式3所示的合成化合物
[0031][0032]
将环氧烷(ii)(1.8g，7.16mmol，1.03当量)，胺盐酸盐(2)(1.0g，6.97mmol，1.0当量)，碘化锂(0.91g，6.8mmol，0.98当量)和碳酸钾(1.13g，8.18mmol，1.17当量)依次加入到干燥的乙腈(20ml)中，所得混合物加热至回流(浴温100℃)并在此温度反应40小时。冷却至室温，加入20ml水稀释后，用乙酸乙酯萃取(3
×
20ml)，合并有机相，饱和食盐水(1
×
150ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，过滤得白色固体(1.77g，71％收率)。
[0033][0034]
结构式3所示的合成化合物分析数据如下：
[0035]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(s，1h)，7.79(s，1h)，7.43
–
7.39(m，1h)，6.79
–
6.70(m，2h)，4.95
–
4.88(m，3h)，3.31
–
3.27(m，2h)，3.05
–
2.94(m，3h)，2.29
–
2.23(m，2h)，0.86(t，j＝6.8hz，3h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
–
105.9，
–
112.3，
–
113.2。
[0036]
实施例2:制备如下结构式4所示的合成化合物
[0037][0038]
具体的制备方法同实施例1，结构式4所示的合成化合物分析数据如下：
[0039]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(s，1h)，7.80(s，1h)，7.50
–
7.43(m，1h)，6.75
–
6.72(m，2h)，5.21
–
4.84(m，3h)，3.34
–
3.25(m，1h)，3.05
–
2.96(m，3h)，2.74
–
2.72(m，1h)，2.08-1.99(m,3h)，0.89(t，j＝7.6hz，3h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
–
106.0，
–
112.2，
–
174.3。
[0040]
实施例3:制备如下结构式5所示的合成化合物
[0041][0042]
具体的制备方法同实施例1，结构式5所示的合成化合物分析数据如下：
[0043]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(s，1h)，7.78(s，1h)，7.48
–
7.43(m，1h)，6.80
–
6.71(m，2h)，4.89
–
4.87(m，3h)，3.31
–
3.25(m，1h)，3.09
–
2.95(m，4h)，2.09
–
2.02(m，3h)，0.90(t，j＝8.4hz，3h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
–
106.0，
–
112.1，
–
174.1。
[0044]
为了验证结构式3-5所示的合成化合物的抗菌性能，下面是对其抗真菌活性的评价测试方法：
[0045]
主要测试的是其最低抑菌浓度(mic)的数值，测试方法如下：
[0046]
1.材料与方法
[0047]
(1)实验菌株：
[0048]
白色念珠菌(candida albicans，atcc10231)；红色毛癣菌(trichophyton rubrum，atcc mya-4438)；须毛癣菌(trichophyton mentagrophytes，atcc mya-4439)
[0049]
(2)实验方法：
[0050]
i)用rpmi1640培养基将待测白色念珠菌菌株的浓度调整至2
–3×
103cfu/ml，须毛
癣菌和红色毛癣菌的孢子浓度调整为2000
–
6000孢子/ml；
[0051]
i i)将含有实验菌株的rpmi1640培养基加入96孔板中；待测化合物采用2倍稀释的方法设为不同的浓度梯度，加入到96孔板的菌液中，选用伏立康唑(voriconazole)作为对照；
[0052]
i i i)将96孔板在孵箱中35℃
±
2℃中恒温静置培养24小时(白色念珠菌)或96小时(须癣毛癣菌和红色毛癣菌)，每个化合物做三个平行测试。
[0053]
iv)白色念珠菌培养24小时后率，通过肉眼观察测试板，与生长对照相比，50％抑制菌体生长的最低药物浓度为该药物的mic值。毛癣菌培养96小时后，通过肉眼观察测试板，与生长对照相比，80％抑制菌体生长的最低药物浓度为该药物的mic值。
[0054]
2.实验结果
[0055]
体外抑菌实验结果见表1
[0056]
表1 的数值表示的是目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(mic)。
[0057][0058][0059]
其中，白色念珠菌，mic50，ug/ml；须癣毛癣菌，mic80，ug/ml；红色毛癣菌，mic80，ug/ml。
[0060]
由此可见，与现有的常用抗菌药物伏立康唑相比，本发明的产物更强的抗真菌活性，能够对深部真菌感染性疾病有更好的治疗效果。
[0061]
初步的药理活性筛选表明，本发明的产物对于红色毛癣菌、须癣毛癣菌和白色念珠菌具有抑制作用，可用于制备治疗由真菌引起的疾病(比如红色毛癣菌、须癣毛癣菌引发的手癣、足癣、头癣，体癣和灰指甲等疾病；白色念珠菌引起的侵袭性感染疾病)和免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染的药物。
[0062]
上述实验结果表明，本发明合成的n-取代的含氟吡咯烷衍生物具有显著的抗菌活性，体外抑菌活性明显强于伏立康唑。
[0063]
总之，本发明所制备的n-取代含氟吡咯烷衍生物对白色念珠菌、须毛癣菌和红色毛癣菌均具有较好的抑制活性。因此，本发明的n-取代含氟吡咯烷衍生物能用于制备治疗真菌感染性疾病。
[0064]
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被视为对本发明的限制。在本领域技术人员阅读上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都是显而易见的。因此本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。