一种高生物活性的个性化定制聚醚醚酮植入假体的制备方法

1.本发明涉及一种高分子医用植入假体技术领域，具体是指一种高生物活性的个性化定制聚醚醚酮植入假体的制备方法。


背景技术：

2.聚醚醚酮是一种半结晶聚合物材料，具有与人体骨骼相似的弹性模量、良好的生物相容性和化学稳定性、耐腐蚀和耐高温、高断裂伸长率等优异性能，可作为骨科植入材料。但聚醚醚酮具有非极性芳香主链，表面光滑且疏水，呈现出强的生物惰性，限制了细胞的黏附，使其植入假体成骨能力较差，骨整合不良，易导致临床植入失败。而当植入物的表面亲水时，细胞更加容易在其表面黏附，最终产生大量的骨融合。表面润湿性与表面粗糙度有关，所以对表面粗糙度的调控可以改善聚醚醚酮的表面润湿性。
3.改善聚醚醚酮生物活性的方法目前主要有复合制备和表面改性两种。将生物活性材料与聚醚醚酮材料混合制备可以有效提高聚醚醚酮的生物活性，但这种具有生物活性的聚醚醚酮复合材料很难保持聚醚醚酮本身具有的优异力学性能。表面改性能够在维持力学性能的前提下，克服聚醚醚酮的生物惰性，有利于成骨细胞的附着、增殖和分化，促进骨整合，是改善现有常规生物材料满足不断发展的临床需求的一种非常经济和有效的方法。
4.在聚醚醚酮表面沉积一层具有生物活性的金属涂层可以克服聚醚醚酮作为医用植入材料的缺点。聚醚醚酮材料表面光滑致密，化学惰性高，仅在高浓度硫酸中发生反应，其反应产物表面制备的金属层结合力差。因此，在聚醚醚酮材料表面制备金属层时，基材界面处的预处理成为影响聚醚醚酮表面金属层结合强度的关键因素。
5.中国发明专利“钽涂层多级聚醚醚酮人工骨支架的3d打印制造方法”，专利号cn201410209408，公布了采用3d打印技术制备多级孔聚醚醚酮人工骨支架，然后用磁控溅射法在人工骨支架表面镀钽膜。这种人工骨支架的制备过程对人体无害，并且有助于改善聚醚醚酮的生物活性。但是聚醚醚酮属于高分子材料，其化学惰性使得在表面制备钽金属膜层时，薄膜附着力差，容易起皮剥落，难以实际应用。另外，本专利中磁控溅射镀钽膜30min～60min，此时钽膜的厚度一般会超过1微米，钽膜沉积时间延长，厚度增加，磁控溅射的膜层中内应力很大，薄膜很难保持良好的附着力，因此，本专利中所提到的方法在实际应用中存在缺陷。


技术实现要素：

6.本发明要解决的技术问题是医用聚醚醚酮植入假体因生物惰性所导致的骨整合不足，通过提供一种具有生物活性的个性化聚醚醚酮植入假体制备方法，提高聚醚醚酮植入假体的骨整合效果。
7.为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：一种具有生物活性的个性化定制聚醚醚酮植入假体的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
8.s1、获取损伤骨组织图像数据；
9.s2、根据损伤骨的图像数据建立人体指定部位的植入假体的三维模型；
10.s3、根据植入假体的三维模型，制造出聚醚醚酮植入假体；
11.s4、对聚醚醚酮植入假体表面进行激光刻蚀处理；
12.s5、清洗和干燥聚醚醚酮植入假体；
13.s6、聚醚醚酮植入假体表面镀金属膜。
14.进一步地，所述步骤s1中，利用医用ct、3d-micro ct、骨磁共振扫描(mri)等医学图像采集设备扫描人体损伤处或对称部位的骨组织以获取损伤骨组织图像数据。
15.进一步地，所述步骤s2中，所述聚醚醚酮植入假体的三维模型与人体损伤部位相匹配，满足与人体损伤部位相近的弹性模量和力学强度。
16.进一步地，所述步骤s3中，所述聚醚醚酮植入假体利用加热熔融沉积3d打印技术和设备实现，采用医疗级聚醚醚酮线材、纤维或颗粒作为打印材料。
17.进一步地，所述步骤s4中，采用激光技术对聚醚醚酮植入假体表面进行处理，优先使用短脉冲及超短脉冲激光如纳秒激光、皮秒激光或飞秒激光对假体进行刻蚀处理。为使激光对植入假体进行全面处理，根据假体对称性对其进行多维度旋转激光处理。聚醚醚酮表面处理后要产生相对均匀的三维结构的界面状态，避免原聚醚醚酮光滑表面的存在。
18.进一步地，所述步骤s5中，主要是清洗聚醚醚酮植入假体表面的各种有机和无机污染物。为实现金属膜与聚醚醚酮之间的良好附着力，假体镀膜之前必须清洗干净，去掉表面的其他有机和无机污染物，以实现金属膜与假体基底聚醚醚酮之间良好的附着效果。
19.进一步地，所述步骤s6中，金属膜的制备优先使用磁控溅射实现；为实现3d假体金属膜的沉积，在样品制备中通过不同入射角度镀膜，或者在镀膜过程中对假体进行多方位的旋转，使溅射原子可以在3d假体的不同曲面沉积。金属材料优选钽金属、医用钛合金或钛、医用钴基合金和医用镁合金。
20.进一步地，所述步骤s4中，脉冲激光优选参数为：波长400-1500nm，脉冲宽度10fs-100ns，刻蚀方式为线扫描。脉冲激光对假体进行扫描处理后，表面粗糙度优选为1-10μm，表面为亲水状态。
21.进一步地，所述步骤s6中，采用直流磁控溅射法，优选参数为：溅射功率为100-300w，氩压强0.1-1pa，氩气流量为1-100msc，镀膜时间为10s～30min。聚醚醚酮表面金属膜层厚度优选为10nm-1μm。
22.本发明具有如下优点：
23.(1)本发明采用3d打印技术、激光技术和物理气相沉积法制备聚醚醚酮人工假体，安全可靠，无污染，特别适合于对成分有严格要求的医用植入器械的生产制备。另外，该方法可控性好，易于满足个性化定制假体的需求；普适性强，具有典型性和代表性，易推广至其他植入医疗器械产品的制备。
24.(2)本发明采用短脉冲激光作为表面微纳结构和金属镀层之前的表面处理技术，具有灵活、无污染的优点，适用于包括有机材料在内的多种材料表面的处理，为表面个性化的设计提供了实现方法。与喷砂等机械技术和酸碱蚀刻等化学技术产生的表面微/纳米结构相比，激光纹理样品显示出更好的细胞附着和增殖。在聚醚醚酮表面制备的微纳结构，为金属镀层提供了有效的“嵌合锚固”位点，有效增加了基底材料与金属膜的附着力和结合强度，还可以增大与人体细胞组织的接触面积，调控植入的表面能，提高细胞的粘附性，进一
步增加植入假体的生物活性。通过微纳结构对细胞的调控，还可以实现对细胞生长形态和方向的控制。另外，激光对聚醚醚酮表面处理时，不仅可以通过光热作用调控其表面形貌，也可以通过光化学反应调控聚醚醚酮的表面成分，使聚醚醚酮更适合于后续的应用。
25.(3)本发明采用目前已广泛使用的骨植入材料金属钽、医用钛合金或钛等作为聚醚醚酮的表面镀层，结合了金属和聚醚醚酮两者的生物性能优点，提高了聚醚醚酮的生物活性和辐射探测性能。
附图说明
26.图1是本发明的流程框架示意图。
27.图2是本发明专利中不同激光条件下处理聚醚醚酮表面之后的扫描电镜电镜图，尺标为100μm。a图是没有激光处理之前的聚醚醚酮表面；b-h是不同激光功率和扫描次数对应的聚醚醚酮表面形貌图。
28.图3是本发明专利中聚醚醚酮激光处理之后表面镀钽膜的图片，其中a是镀膜后的照片；b是放大500倍的光学显微图；c是放大1000倍的光学显微图。
29.图4是本发明专利中聚醚醚酮表面经激光扫描处理再镀上钽膜后所测得的水接触角。
具体实施方式
30.结合所有附图，一种具有生物活性的个性化定制聚醚醚酮植入假体的制备方法，包括以下步骤：
31.s1、利用医用ct、3d-micro ct、骨磁共振扫描(mri)等医学图像采集设备扫描人体损伤处或对称部位的骨组织，获取损伤骨组织图像数据。
32.s2、将医学图像采集设备获得的损伤骨图像数据导入可进行骨组织三维建模的软件，如mimics软件，根据损伤骨的图像数据建立缺损骨骼的三维模型；对缺损骨骼三维模型中的缺陷如孔洞、毛刺等进行修复；基于cad模型、基于隐式曲面等设计方法，进行损伤骨假体的设计；利用力学分析软件，如ansys、abaqus等有限元分析软件对设计的假体结构进行力学加载计算和分析，优化和确定缺损骨假体的结构。
33.s3、根据已设计的缺损骨假体的三维模型，采用聚醚醚酮3d熔融沉积成型打印系统，制造聚醚醚酮植入假体。采用医用级聚醚醚酮线材、纤维或粉末作为原材料。参数选择举例：喷嘴直径为0.4毫米，打印速度为40毫米/秒，打印线宽0.4mm，层厚0.2mm，喷嘴温度420℃、100％填充百分比和等高线偏移扫描的打印轨迹。3d打印完成后，移除假体并抛光表面。
34.s4、在聚醚醚酮假体表面利用激光进行微结构制作。优选聚醚醚酮表面微结构的粗糙度为植入人体部位所需要的粗糙度。激光设备主要控制参数有：激光波长、激光功率、扫描速度等。激光优选紫外纳秒脉冲激光或飞秒激光。纳秒激光以目前最常见的1064纳秒脉冲激光为例，脉冲宽度10ns，扫描速度300ms/s，加工数目：2-50次，激光功率：10-50w，扫描为线扫描。若采用飞秒激光，激光参数可选波长800nm，功率为1-200mw，扫描速度1-100mm/s，扫描间距10-100μm，扫描次数1-10次，扫描方式为线扫描。激光对假体进行扫描处理后，表面粗糙度优选为1-10μm，表面为亲水状态。在激光处理过程中，根据假体特点，采用
旋转、平移等方式使激光可以入射到假体不同曲面，实现对假体内外表面的处理。激光处理之后使聚醚醚酮表面区域产生相对均匀的三维结构状态。如图2所示是扫描电子显微镜(sem)分析不同激光处理条件下的聚醚醚酮材料的表面形貌，激光参数为：波长1064nm，脉冲宽度10ns，扫描速度300ms/s，加工数目：2-50次，最大激光功率50w，扫描为线扫描。图中不同激光功率百分比是指相对于最大功率50w的比值。图2a为空白组，是没有微结构的表面，很光滑。观察图2b-f后可发现这五组的材料表面坑坑洼洼，特别是c、e两组完全破坏了原有的表面样貌。图2h表面与空白组相似，所以在功率较低，扫描次数较少时，所构造的微结构对材料表面性能影响几乎可以忽略不计。聚醚醚酮在激光功率相对较低时，被处理区域的有机聚合物发生部分熔融、汽化，刻蚀区域与未刻蚀区呈现出相对明显的界限，刻蚀区域微观粗糙不平，未刻蚀区域则呈现出相对平滑的表面状态；随着激光能量密度的增加，脉冲激光对聚醚醚酮基材表面微观状态的诱导刻蚀效果逐渐增加，作用于基材表面的影响区域也逐渐延伸、扩展，从而使界面处的聚醚醚酮不仅在纵向，且在横向尺寸上发生材料的熔融、汽化，从而使整个基材表面区域呈现出周期性的微观三维起伏结构状态。
35.s5、用超声波清洗表面加工微结构之后的聚醚醚酮植入假体，使表面足够干净以保证金属膜与聚醚醚酮基底的附着力，优选为：用超纯水、乙醇、丙酮、乙醇、去离子水的顺序清洗聚醚醚酮，每次清洗都需要超声震荡至少3分钟再进行下一次清洗，最后一次清洗完成后将聚醚醚酮材料放入干燥箱内100
°
烘干去除水分。
36.s6、聚醚醚酮植入假体镀金属膜。优先使用磁控溅射镀膜设备对聚醚醚酮假体表面镀金属膜，采用阴极溅射原理，具体包括：将清洗干净之后的聚醚醚酮植入假体装入磁控溅射镀膜设备并关闭真空室，抽真空至真空度小于2.5
×
10-3
pa，预溅射，然后调节溅射功率为100-300w，氩气压强0.1-1pa，氩气流量为1-100msc，溅射时间为10s-30min，结束后冷却放气，取出成品。钽膜和钛膜制备条件举例如下：钽膜制备条件为溅射功率250w，氩气压强0.6pa，氩气流量为40msc，镀膜时间为30s；钛膜的制备条件为溅射功率100w，氩气压强0.6pa，氩气流量为40msc，镀膜时间为2min。图3是本发明专利中聚醚醚酮激光表面处理之后镀钽膜的图片，钽膜制备条件为：溅射功率200w，氩气压强0.2pa，氩气流量为40msc，镀膜时间为15min。其中，图3a是镀膜后的照片；图3b是放大500倍的光学显微图；图3c是放大1000倍的光学显微图。图3a是镀膜后常规拍照的图像，有着明显的银白色的金属色，用刀片划和胶带粘都没有造成钽膜的脱落，意味着钽膜与基底聚醚醚酮有很好的附着力。图3b中的聚醚醚酮材料金属色更加显著，图片左边部分镀的膜排列有序，表面光滑，且很贴合材料表面，没有什么凹凸不平的地方，这部分是没有进行激光表面微结构制作的聚醚醚酮表面，图片右边的则坑坑洼洼和凹凸不平，这是表面微结构制作后镀上钽膜的情况，这样可以大大增加材料表面的粗糙度，进而增加材料的亲水性能，；图3c可以更加清晰的看见有无表面微结构镀膜后的表面情况，因为镀上的膜有一定的厚度，调整焦距只能看清楚一部分表面，这就是未镀膜的表面略显模糊的原因。与激光预处理区域钽膜沉积质量良好形成对比的是，未激光预处理的区域与基底结合力差，部分钽膜从基底脱落。
37.本发明在具体实施时，激光表面预处理可以控制的参数有：激光波长、激光脉宽、激光扫描速度、激光功率、激光脉冲重复频率和激光加工扫描方式等。通过这些参数的控制可以构造出需要的表面微结构特征和表面成分，因为聚醚醚酮是高分子材料，如果激光功率过高，而实验环境是在空气中进行的，高功率的激光很容易使聚醚醚酮氧化，产生黑色的
氧化物，这样所测的水接触角就不是聚醚醚酮的水接触角了，而是聚醚醚酮表面黑色氧化物的水接触角，所以要控制好激光功率，找到合适的功率对聚醚醚酮材料进行表面微结构加工。
38.采用激光辐照法，在聚醚醚酮表面制造微纳结构并改变其表面成分，通过增大其表面粗糙度进而增加生物活性，然后对表面激光处理过后的材料进行磁控溅射镀金属膜，会进一步增加聚醚醚酮材料的生物活性。激光脉宽、激光波长、激光功率、加工次数等参数均对聚醚醚酮表面的亲水性能有较大的影响。选取激光处理聚醚醚酮表面后水接触角约60
°
左右的一组样品镀钽膜。钽膜制备条件为：溅射功率200w，氩气压强0.2pa，氩气流量为40msc，镀膜时间为5分钟。镀膜后的水接触角明显低于镀膜前的水接触角，如图4所示是镀膜后聚醚醚酮材料所测得的水接触角，范围为20
°‑
50
°
，符合人体坏境所需亲水性。人体内细胞在接触角为30-50
°
范围内的聚合物材料表面具有最佳黏附率，所以聚醚醚酮植入体表面生物的亲水性可根据植入人体部位的亲水性要求进而选择不同激光处理条件和镀膜条件。激光表面处理可以使聚醚醚酮假体表面积增加，增强金属膜与基体之间接触面而具有良好的结合强度，同时又不会影响基体的力学性能。
39.本发明的工作原理：聚醚醚酮无毒、质量轻、抗腐蚀性能强，且力学性能与人体骨骼相似，是与人体骨骼很接近的材料，但由于其生物惰性，大大限制了它的应用。3d打印技术为个性化定制提供了一种灵活高效的实现方式。激光表面改性技术则具有无需掩膜、无污染、精确度高、加工速度快等特点，可局域选择性地同时调控基材物理、化学性能，具有独特的工艺技术优势。不同脉宽和波长的激光对聚醚醚酮表面的影响作用机制不同；紫外或超短脉冲激光主要产生光化学作用，红外或长脉冲激光则主要是光热作用。脉冲激光束在材料界面处发生的光热作用和/或光化学作用，使界面区域在极短的时间内发生熔化等现象，形成凹坑状、沟槽状、以及熔融物堆积状结构等，化学成分则主要表现为c、n、o元素含量不同。除材料本身性能外，材料界面处的三维微纳结构特征与其宏观性能如材料表面的润湿性、吸附性、生物活性等也有极其重要的关系。因此，激光改性可使材料界面处获得不同微观特征，不仅影响聚醚醚酮基材表面的形貌、成分等特性，而且对于其表面金属层沉积后的结合强度具有较大的影响。另外，用激光对聚醚醚酮表面进行处理，激光处理过的表面细胞附着率更高，且有利于细胞的分化，比未处理表面有着更高的细胞扩散率。最后，磁控溅射作为物理气相沉积薄膜的一种技术，具有纯度高，无污染，薄膜附着力强等优点，适合于医学植入材料的膜层制备。
40.以上对本发明及其实施方式进行了描述，这种描述没有限制性，实际的结构并不局限于此。总而言之如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。