硫酸依替米星冻干粉针及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种硫酸依替米星的制剂，具体涉及一种硫酸依替米星冻干粉针及其制备方法。


背景技术：

2.硫酸依替米星是拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素。硫酸依替米星适用于对其敏感的大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橡酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌和葡萄球菌等引起的各种感染。临床研究显示本品对以下感染有较好的疗效:呼吸道感染：如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等。肾脏和泌尿生殖系统感染：如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等。皮肤软组织和其它感染：如皮肤及软组织感染、外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。
3.硫酸依替米星的制剂有注射液、冻干粉针等。冻干粉针的现有处方中包括硫酸依替米星、焦亚硫酸钠、低分子右旋糖酐和氯化钠。制备冻干粉针时，将低分子右旋糖酐在沸水中溶解，放冷后加入焦亚硫酸钠、氯化钠以及硫酸依替米星得中间体药液，罐装至西林瓶中，每瓶灌装2ml，冻干后得冻干粉针。冻干曲线如下：预冻：1h内达到-45℃，并维持1h；升华干燥：3h内升温至-15℃，并维持55h；解析干燥：1h内升温至5℃，并维持4～6h。现有的冻干工艺升华干燥时间长达70小时；另外冻干产品水分略高。


技术实现要素：

4.本发明所要解决的技术问题是提供一种复溶后澄清度高的硫酸依替米星冻干粉针，以及生产时间短、产品含水率低的冻干粉针的制备方法。
5.实现本发明第一目的的技术方案是一种硫酸依替米星冻干粉针，包括硫酸依替米星和抗氧剂；不包含氯化钠。
6.所述硫酸依替米星冻干粉针由含有50～100mg/ml(以依替米星计)硫酸依替米星、0.1wt％～0.2wt％抗氧剂的药液冻干得到。
7.硫酸依替米星冻干粉针中还包括低分子右旋糖酐，冻干前配制的药液中低分子右旋糖酐含量0.5wt％～1wt％。
8.实现本发明第二目的的技术方案是如上所述的硫酸依替米星冻干粉针的制备方法，制备方法如下：将活性成分和辅料溶解于注射用水中，混匀后定容得到药液；过滤后分装至西林瓶中，按照下述冻干曲线冻干后出箱：
9.①
预冻：1～1.5h内达到-45℃，并维持1～2.5h。
10.②
升华干燥：2～3h内升温至-10～-15℃，并维持10～12h；1～2h内升温至-5～0℃，并维持2～4h。
11.③
解析干燥：1h内升温至25～30℃，并维持3～6h。
12.作为可选的，冻干曲线如下：
13.①
预冻：1.5h内达到-45℃，并维持2.5h；
14.②
升华干燥：2h内升温至-15℃，并维持12h；接着2h内升温至-5℃，并维持3h；
15.③
解析干燥：1h内升温至25℃，并维持3h。
16.本发明具有积极的效果：
17.(1)本发明的冻干粉针中不含氯化钠，复溶后澄清度高，提高了产品临床使用的安全性。
18.(2)本发明的冻干工艺，将现有技术中70h以上的冻干曲线优化为24h左右，明显降低了生产能耗以及成本；而且采用本发明冻干工艺得到的冻干粉针含水率低，产品质量高。
具体实施方式
19.(实施例1)
20.本实施例的硫酸依替米星冻干粉针包括硫酸依替米星和抗氧剂无水亚硫酸钠。抗氧剂还可以是焦亚硫酸钠。
21.本实施例的硫酸依替米星冻干粉针由含有50mg/ml(以依替米星计)硫酸依替米星、0.2wt％抗氧剂的药液冻干得到。
22.制备方法如下：将硫酸依替米星9.96g、无水亚硫酸钠0.51g溶解于200ml注射用水中，混匀后定容；过滤后分装2ml药液至西林瓶中，按照下述冻干曲线冻干后出箱：
23.①
预冻：1.5h内达到-45℃，并维持2.5h。
24.②
升华干燥：2h内升温至-15℃，并维持12h；接着2h内升温至-5℃，并维持3h。
25.③
解析干燥：1h内升温至25℃，并维持3h。
26.(实施例2)
27.本实施例的硫酸依替米星冻干粉针包括硫酸依替米星、无水亚硫酸钠、氯化钠。
28.本实施例的硫酸依替米星冻干粉针由含有50mg/ml(以依替米星计)硫酸依替米星、0.2wt％无水亚硫酸钠、0.9wt％氯化钠的药液冻干得到。
29.制备方法如下：将硫酸依替米星9.96g、无水亚硫酸钠0.51g、氯化钠2.3g溶解于200ml注射用水中，混匀后定容；过滤后分装2ml药液至西林瓶中，按照实施例1的方法得冻干粉针。
30.(实施例3)
31.本实施例的硫酸依替米星冻干粉针包括硫酸依替米星、无水亚硫酸钠和低分子右旋糖酐。
32.本实施例的硫酸依替米星冻干粉针由含有50mg/ml(以依替米星计)硫酸依替米星、0.2wt％无水亚硫酸钠、1wt％低分子右旋糖酐的药液冻干得到。
33.制备方法如下：将硫酸依替米星9.96g、无水亚硫酸钠0.51g、低分子右旋糖酐2.6g溶解于200ml注射用水中，混匀后定容；过滤后分装2ml药液至西林瓶中，按照实施例1的方法得冻干粉针。
34.实施例1至实施例3得到的冻干粉针的外观和指标如下：
[0035][0036]
相比于现有工艺，实施例1的升华干燥时间缩短了近30h，同时提高解析干燥温度接近室温，所获得产品水分基本不高于4％，降低了生产成本也提高了产品品质。
[0037]
实施例1、实施例3的澄明度、复溶时间明显优于实施例2，说明处方中不含有氯化钠的产品澄明度明显优于含有氯化钠的处方。
[0038]
(实施例4)
[0039]
本实施例的硫酸依替米星冻干粉针的处方同实施例1，冻干曲线如下：
[0040]
①
预冻：1h内达到-45℃，并维持2.5h。
[0041]
②
升华干燥：2h内升温至-10℃，并维持10h；接着2h内升温至0℃，并维持3h。
[0042]
③
解析干燥：1h内升温至25℃，并维持3h。
[0043]
(实施例5)
[0044]
本实施例的硫酸依替米星冻干粉针的处方同实施例1，冻干曲线如下：
[0045]
①
预冻：1.5h内达到-45℃，并维持2.5h。
[0046]
②
升华干燥：3h内升温至-5℃，并维持10h；接着2h内升温至0℃。
[0047]
③
解析干燥：1h内升温至25℃，并维持3h。
[0048]
(实施例6)
[0049]
本实施例的硫酸依替米星冻干粉针的处方同实施例1，冻干曲线如下：
[0050]
①
预冻：1.5h内达到-45℃，并维持2.5h。
[0051]
②
升华干燥：3h内升温至-5℃；接着1h内升温至0℃，并维持11h。
[0052]
③
解析干燥：1h内升温至25℃，并维持3h。
[0053]
实施例1、4、5、6得到的冻干粉针的外观和指标如下：
[0054][0055][0056]
冻干工艺中升华干燥最为重要，实施例1、4、5、6的冻干粉针，各检测指标之间无显著性差异。因此，相较于现有冻干工艺，本发明中采用的处方、冻干工艺在保证产品质量的前提下，能明显降低生产成本。
[0057]
(实施例7)
[0058]
本实施例的硫酸依替米星冻干粉针的处方同实施例3，冻干曲线如下：
[0059]
①
预冻：1.5h内达到-45℃，并维持2.5h。
[0060]
②
升华干燥：2h内升温至-10℃，并维持10h；接着2h内升温至0℃，并维持3h。
[0061]
③
解析干燥：1h内升温至25℃，并维持3h。
[0062]
(实施例8)
[0063]
本实施例的硫酸依替米星冻干粉针的处方同实施例3，冻干曲线如下：
[0064]
①
预冻：1.5h内达到-45℃，并维持2.5h。
[0065]
②
升华干燥：3h内升温至-5℃，并维持10h；接着2h内升温至0℃。
[0066]
③
解析干燥：1h内升温至25℃，并维持3h。
[0067]
(实施例9)
[0068]
本实施例的硫酸依替米星冻干粉针的处方同实施例3，冻干曲线如下：
[0069]
①
预冻：1.5h内达到-45℃，并维持2.5h。
[0070]
②
升华干燥：3h内升温至-5℃；接着1h内升温至0℃，并维持11h。
[0071]
③
解析干燥：1h内升温至25℃，并维持3h。
[0072]
实施例3、7、8、9得到的冻干粉针的外观和指标如下：
[0073][0074][0075]
对比不同冻干工艺，随着升华干燥温度的降低，其澄明度明显改善，其余各项检测指标之间无显著性差异。
[0076]
(实施例10)
[0077]
本实施例的硫酸依替米星冻干粉针的处方同实施例2，冻干曲线如下：
[0078]
①
预冻：1.5h内达到-45℃，并维持2.5h。
[0079]
②
升华干燥：2h内升温至-10℃，并维持10h；接着2h内升温至0℃，并维持3h。
[0080]
③
解析干燥：1h内升温至25℃，并维持3h。
[0081]
(实施例11)
[0082]
本实施例的硫酸依替米星冻干粉针的处方同实施例2，冻干曲线如下：
[0083]
①
预冻：1.5h内达到-45℃，并维持2.5h。
[0084]
②
升华干燥：3h内升温至-5℃，并维持10h；接着2h内升温至0℃。
[0085]
③
解析干燥：1h内升温至25℃，并维持3h。
[0086]
(实施例12)
[0087]
本实施例的硫酸依替米星冻干粉针的处方同实施例2，冻干曲线如下：
[0088]
①
预冻：1.5h内达到-45℃，并维持2.5h。
[0089]
②
升华干燥：3h内升温至-5℃；接着1h内升温至0℃，并维持11h。
[0090]
③
解析干燥：1h内升温至25℃，并维持3h。
[0091]
实施例2、10、11、12得到的冻干粉针的外观和指标如下：
[0092][0093]
对比不同冻干工艺，随着升华干燥温度的降低，其澄明度明显改善，其余各项检测指标之间无显著性差异。