一种紫硇砂的炮制方法和治疗银屑病的药物的制备方法与流程

一种紫硇砂的炮制方法和治疗银屑病的药物的制备方法
1.本技术是申请日为2018年11月21日、申请号为201811391303.5、发明名称为《一种治疗银屑病的药物的制备方法》的分案申请。
技术领域
2.本发明涉及一种紫硇砂的炮制方法和治疗银屑病的药物的制备方法，属于中药制备领域。


背景技术：

3.银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，其发病机制尚未明确，现代医学尚无特效疗法。发病机制中医认为银屑病具有顽固性和复发性的特点，其皮损特征是红色丘疹或斑块上覆有多层银白色鳞屑，有明显的季节性，多数患者病情冬春季加重，夏季缓解。
4.目前银屑病的治疗方式主要是对症治疗以控制症状。外用药常使用糖皮质激素，但该药不宜长期用药，且停药后症状易复发。内用药常使用甲氨蝶呤，但长期使用该药会导致骨髓抑制和肾功能损伤。中药常使用雷公藤，但长期使用该药亦会导致肝、肾、和血液系统损害。因此，临床需要一种既能持续有效控制银屑病症状，又具有良好安全性的药物。


技术实现要素：

5.本发明的目的是提供一种紫硇砂的炮制方法和治疗银屑病的药物的制备方法，本发明炮制方法得到的炮制紫硇砂含硫量低，药物安全性高；本发明制备方法所制备的药物，具有更高的安全性，主要体现在下述两个方面：本发明方法改进了紫硇砂的炮制工艺，以隔水醋制浮霜法替代了现有的直火醋制法，使含硫量更低，药物安全性更高；本发明方法还进一步改进了制附子的炮制工艺，以附子直接湿热蒸制法(蒸附片)替代了现有的胆巴浸制法(白附片)，使双酯型生物碱含量更低，药物安全性更高。
6.本发明提供了一种紫硇砂的炮制方法，包括如下步骤：
7.将紫硇砂生品溶于水中，过滤得清液，向所述清液中加入醋酸，加热蒸发，捞取液面上漂起的浮霜，烘干所述浮霜，得炮制紫硇砂；
8.所述醋酸为陈醋与白醋的混合物；所述陈醋和白醋的质量比为2:1。
9.优选的，所述紫硇砂生品与醋酸的质量体积比为2～6g：1ml。
10.优选的，所述烘干的步骤将所述浮霜置于纸上进行。
11.本发明还提供了一种炮制紫硇砂，硫含量为21.37μg/g。
12.本发明还提供了一种治疗银屑病的药物的制备方法，包括如下步骤：
13.(1)按照如下质量比准备原料：
14.前述技术方案所述的炮制紫硇砂150～250g、决明子200～400g、制附子200～400g、干姜200～400g、桂枝100～200g、白术100～200g、白芍150～250g、黄芪200～400g、丹参100～200g和降香50～100g；
15.(2)常温常压下，采用水提取所述炮制紫硇砂和黄芪至少三次，合并提取液得水提
液；所述水提液依次经过滤、浓缩成膏、烘干、粉碎和过筛处理得水提物；
16.(3)采用乙醇水溶液回流提取决明子、制附子、干姜、桂枝、白术、白芍、丹参和降香的混合物至少三次，合并提取液得醇提液；所述醇提液依次经过滤、浓缩成膏、烘干、粉碎和过筛处理得醇提物；
17.(4)所述水提物、所述醇提物与辅料混合制备胶囊，即得所述治疗银屑病的药物。
18.优选的，步骤(1)中，所述原料的质量比如下：权利要求3所述的炮制紫硇砂200g、决明子200g、制附子300g、干姜400g、桂枝200g、白术100g、白芍250g、黄芪300g、丹参150g和降香75g。
19.优选的，步骤(2)中，所述水提取的条件如下：
20.采用水煎煮所述紫硇砂和所述黄芪三次；
21.第一次煎煮的条件如下：采用4～8倍体积的水煎煮1～6小时；第二次煎煮的条件如下：采用2～6倍体积的水煎煮1～4小时；
22.第三次煎煮的条件如下：采用2～6倍体积的水煎煮1～4小时。
23.优选的，所述制附子为蒸附片，采用直接湿热蒸制法炮制得到。
24.优选的，所述直接湿热蒸制法包括如下步骤：
25.将用水润透的生附片置于压力蒸汽灭菌锅内，于115～125℃的条件下蒸制1～3小时，干燥后得所述蒸附片。
26.优选的，步骤(3)中，所述乙醇水溶液中乙醇的体积百分含量为65％～75％。
27.优选的，步骤(3)中，所述乙醇水溶液回流提取的条件如下：
28.采用所述乙醇水溶液回流提取所述混合物三次；
29.第一次提取的条件如下：采用4～8倍体积的所述乙醇水溶液回流提取1～3小时；
30.第二次提取的条件如下：采用2～6倍体积的所述乙醇水溶液回流提取0.5～1.5小时；
31.第三次提取的条件如下：采用2～6倍体积的所述乙醇水溶液回流提取0.5～1.5小时。
32.本发明还提供了上述制备方法得到的治疗银屑病的药物。
33.本发明所涉及的药物即晶珠紫丹银屑胶囊，具有养血祛风、润燥止痒的功能，可用于血虚风噪所致的银屑病。该药具有确切的疗效，且经本发明制备方法使其在安全性方面取得了重大突破，实现了既能持续有效控制银屑病症状，又具有良好安全性的目的。
34.本发明提供的治疗银屑病的药物的制备方法，采用隔水醋制浮霜法炮制紫硇砂，显著降低了硫含量，进而提高了药物的安全性。
35.本发明涉及的晶珠紫丹银屑胶囊的主药是紫硇砂。紫硇砂为卤化物类矿物紫色石盐的晶体，具有消积软坚、破瘀散结的功能。藏药常以紫硇砂入药，且常用生品。但生品有毒，用量过大可导致呕吐、腹泻致昏迷。紫硇砂中的含硫化合物被认为是该药具有毒性的重要原因。因此晶珠紫丹银屑胶囊以其炮制品入药，且炮制方法系采用1989年《湖北省中药炮制规范》中的直火醋制法。采用该法炮制的紫硇砂与生品相比，含硫量显著下降。为了进一步提高药物安全性，本发明采用了隔水醋制浮霜法，含硫量更显著低于直火醋制法。
36.本发明提供的治疗银屑病的药物的制备方法，采用直接湿热蒸制法炮制附子，显著降低了双酯型生物碱含量，进而提高了药物的安全性。
37.本发明涉及的晶珠紫丹银屑胶囊的臣药是制附子。附子是毛茛科植物乌头子根的加工品，具有补火助阳、散寒止痛的功效。其有效成分生物碱同时也是毒性成分，其中双酯型生物碱(包括乌头碱、次乌头碱、新乌头碱)毒性较大。附子炮制可使双酯型生物碱水解转化为单酯型生物碱及乌头原碱，从而达到减毒存效的目的。晶珠紫丹银屑胶囊中的制附子按2010年《中国药典》收载的方法进行炮制，即附子经过胆巴浸制、煮、漂、蒸、晒等工艺炮制而成制附子(白附片)。然而此法过程繁杂，可控性差，不同批次制附子中生物碱成分含量相差数倍，有效成分流失严重，且漂洗不彻底还可致使氯化钙、氯化镁等胆巴杂质的残留。为此，本发明采用附子直接湿热蒸制法，更有效地去除毒性成分并保留有效成分，工艺简便易行，方法可控。
具体实施方式
38.下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
39.下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
40.实施例1、隔水醋制浮霜法炮制紫硇砂
41.将紫硇砂生品细粉置于75℃水中搅拌，溶化，过滤，清液置于坩埚中，加入米醋(2份陈醋加1份白醋)，比例为每4g生品加米醋1ml，水浴加热蒸发，随时捞取液面上漂起的白色浮霜，剩于坩埚中的药渣丢弃。将捞取的浮霜置于白纸上，烘干成浅黄色结晶性粉末即得。
42.对比例1、直火醋制法炮制紫硇砂
43.将紫硇砂生品细粉置于75℃水中搅拌，溶化，过滤，清液置于坩埚中，加入米醋(2份陈醋加1份白醋)，比例为每4g生品加米醋1ml，加热蒸干，取出黄色结晶性粉末即得。
44.实施例1和对比例1炮制后的紫硇砂中的硫含量对比：
45.配制硫标准溶液，绘制标准曲线，测定紫硇砂生品、直火醋制法炮制品以及隔水醋制浮霜法炮制品中硫的含量比较，结果如表1所示。
46.表1紫硇砂不同炮制品中硫的含量比较(n＝3)
47.紫硇砂样品硫含量(μg/g)生品111.15直火醋制法炮制品40.84隔水醋制浮霜法炮制品21.37
48.由表1中的数据可知，紫硇砂生品中的含硫量最高，直火醋制法次之，隔水醋制浮霜法最低。硫是紫硇砂中的主要毒性成分，在炮制过程中醋酸与硫结合，生成可挥发的硫化氢和不能挥发的硫化物。直火醋制法与隔水醋制浮霜法均能由此去除可挥发的硫化氢，但隔水醋制浮霜法相比直火醋制法的优势在于只捞取页面上漂起的白色浮霜置于白纸上烘干，不能挥发的硫化物留在药渣中丢弃，因而含硫量更低。
49.实施例1和对比例1炮制后的紫硇砂的毒性对比：
50.紫硇砂的毒性作用部位在胃和小肠，其作用机制是对胃、肠黏膜的刺激，引起炎症细胞浸润、黏膜水肿，甚至出血坏死，从而导致胃肠病变。将紫硇砂生品、直火醋制法炮制品和隔水醋制浮霜法炮制品分别给小鼠灌胃，其ld
50
值如表2所示。
51.表2紫硇砂生品、直火醋制法炮制品和隔水醋制浮霜法炮制品的小鼠ld
50
比较
52.组别ld
50
(g/kg)95％可信区间(g/kg)紫硇砂生品4.864.34～5.38直火醋制法炮制品5.284.96～5.87隔水醋制浮霜法炮制品7.126.41～7.73
53.由表2中的数据可知，直火醋制法炮制品的急性毒性低于紫硇砂生品，而本发明中的隔水醋制浮霜法炮制品的急性毒性更低于直火醋制炮制品。
54.实施例2、直接湿热蒸制法炮制制附子
55.取生附片，加水适量润透，置于不锈钢压力蒸汽灭菌锅内，于120℃蒸制2小时，晒干，即得制附子(蒸附片)。
56.对比例2、胆巴浸制法炮制制附子
57.将毛莨科植物乌头的子根除去母根、须根及泥沙，习称泥附子。选择大小均匀的泥附子，洗净，浸入食用胆巴的水溶液中数日，连同浸液煮至透心，捞出，剥去外皮，纵切成厚约0.3cm的片，用水浸漂，取出，蒸透，晒干即得制附子(白附片)。
58.实施例2和对比例2炮制后的制附子中的生物碱含量对比：
59.配制硫标准溶液，绘制标准曲线，测定生附片、白附片及蒸附片中双酯型生物碱(乌头碱、次乌头碱、新乌头碱)的含量，结果如表3所示。
60.表3生附片、白附片及蒸附片中双酯型生物碱的含量比较
[0061][0062][0063]
由表3中的数据可知，本发明使用直接湿热蒸制法炮制的制附子(蒸附片)，其双酯型生物碱中的乌头碱、次乌头碱和新乌头碱均低于原炮制方法所得的(白附片)，进一步提高了药物安全性。
[0064]
实施例2和对比例2炮制后的制附子的毒性对比：
[0065]
附子所含双酯型生物碱的毒性主要损害循环系统和中枢神经系统，引起室性心律失常、呼吸麻痹和中枢抑制。将附子的生附片、白附片和蒸附片给小鼠口服，测得其ld
50
值如表4所示。
[0066]
表4生附片、白附片和蒸附片的小鼠ld
50
比较
[0067]
组别ld
50
(g/kg)95％可信区间(g/kg)生附片5.484.34～6.38白附片17.4216.50～20.13蒸附片28.5625.72～30.88
[0068]
由表4中的数据可知，附子白附片的急性毒性低于生附片，而本发明中的蒸附片的急性毒性更低于白附片。
[0069]
实施例3、治疗银屑病药物的制备
[0070]
按照下述配方称取各组分：
[0071][0072]
其中的紫硇砂是经实施例1中的方法炮制的，制附子是经实施例2中的方法炮制的。
[0073]
按照下述方法制备药物：
[0074]
(1)常温常压下，采用水提取紫硇砂和黄芪三次，第一次加入6倍体积的水煎煮3小时，第二次加入4倍体积的水煎煮2小时，第三次加入4倍体积的水煎煮2小时，合并提取液得水提液；水提液依次经过滤、常压沸腾浓缩成膏、微波真空干燥法烘干(控制温度为24℃～39℃，真空度为-0.084mpa)、粉碎和过筛处理得水提物；
[0075]
(2)采用70％乙醇水溶液(体积)回流提取决明子、制附子、干姜、桂枝、白术、白芍、丹参和降香的混合物三次，第一次用6倍体积提取2小时，第二次用4倍体积提取1小时，第三次用4倍体积提取1小时，合并提取液得醇提液；醇提液依次经过滤、浓缩成膏、烘干、粉碎和过筛处理得醇提物；
[0076]
上述水提物、醇提物与淀粉辅料混合制备胶囊即得。
[0077]
对比例3、治疗银屑病的药物的制备
[0078]
治疗银屑病药物的配方为：紫硇砂200g、决明子300g、制附子300g、干姜300g、桂枝150g、白术150g、白芍200g、黄芪300g、丹参150g、降香75g。
[0079]
治疗银屑病药物的制备方法与实施例1中相同，不同之处在于其中的紫硇砂是经对比例1中的方法炮制的，制附子是经对比例2中的方法炮制的。
[0080]
实施例4、以实施例3和对比例3制备的药物的疗效和安全性对比
[0081]
本发明所涉及的药物-晶珠紫丹银屑胶囊，其中紫硇砂的炮制采用隔水醋制浮霜法，附子的炮制采用直接湿热蒸制法，这两种改进的炮制方法的目的均为在保留晶珠紫丹银屑胶囊原有疗效的同时，进一步提高安全性。北京晶珠中医医院为此进行了初步临床观察。
[0082]
本观察选择寻常型银屑病患者196例，随机分为a组和b组。其中a组100例使用本发明方法制备的晶珠紫丹银屑胶囊(实施例3)，b组96例使用原方法制备的晶珠紫丹银屑胶囊(对比例3)，剂量均为每日3次，每次4粒，疗程3个月。两组患者均内服复方甘草甜素(一日两次，每次50mg)和外用复方氟米松软膏(每日两次，每次适量)缓解症状。疗程结束后观察两
组的治疗有效率，并对银屑病皮损面积和严重程度指数(pasi)、视觉模拟疼痛量表(vas)、治疗前后皮肤病生活质量指数(dlqi)的评分进行比较。两组临床疗效比较如表5所示，两组pasi、vas、dlqi评分如表6所示。
[0083]
表5 a、b组患者临床疗效比较
[0084][0085][0086]
由表5中的数据可知，两组总有效率差异无统计学显著意义(p＞0.05)，表明本发明对紫硇砂和附子的炮制工艺改进降低了毒性成分硫化物和双酯型生物碱的含量，但疗效与原方法制备的晶珠紫丹银屑胶囊无显著差异。
[0087]
表6 a、b两组患者pasi、vas、dlqi评分比较
[0088]
组别例数阶段pasivasdlqia组100治疗前23.11
±
4.455.67
±
1.2714.77
±
1.29
ꢀꢀ
治疗后13.24
±
1.302.81
±
0.889.16
±
1.33b组96治疗前23.28
±
3.485.45
±
1.4214.96
±
1.87
ꢀꢀ
治疗后12.89
±
1.672.21
±
0.658.61
±
1.29
[0089]
由表6中的数据可知，两组pasi、vas、dlqi评分治疗前后比较均有显著差异(p＜0.05)，而两组间比较均无显著差异(p＞0.05)，表明本发明对寻常型银屑病的症状改善有效，且与原方法制备的晶珠紫丹银屑胶囊无显著差异。
[0090]
两组不良反应事件比较如表7所示。在观察中发生的不良反应事件均为轻度，停药后均恢复正常，未发生严重不良反应事件。此外，本观察未除外与复方甘草甜素和复方氟米松相关的不良反应事件。
[0091]
表7 a、b两组患者不良反应事件比较
[0092][0093][0094]
由表7可见，a组的不良反应事件总发生率明显低于b组，表明本发明对紫硇砂和附子的炮制工艺改进降低了不良反应事件发生率，进一步提高了晶珠紫丹银屑胶囊的安全性，实现了本发明的目的。