预防和减少角质化障碍及相关美容剂的制作方法

预防和减少角质化障碍及相关美容剂
1.本发明涉及依克多因(ectoine)和/或羟基依克多因(hydroxyectoine)用于预防和/或减少角质化障碍的用途，并且涉及依克多因和/或羟基依克多因，以及制剂用于预防和/或减少角质化障碍。本发明还涉及依克多因和/或羟基依克多因作为美容剂的用途，以及包含所述美容剂的美容组合物，所述美容剂减少了一种或多种选自丝聚合蛋白、角蛋白(hornerin)、lamp2a和/或丝聚合蛋白-2的蛋白质的羰基化和/或上调一种或多种选自丝聚合蛋白、角蛋白和lamp2a的蛋白质。
2.角质层是表皮的最外层，由死细胞(角质细胞)组成。角质层由15至20层的扁平细胞组成，不含细胞核和细胞器。它们的细胞质显示丝状角蛋白。这些角质细胞被包埋在由神经酰胺、胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸组成的脂质基质中。
3.角质层形成屏障以保护下面的组织免受感染、脱水、化学物质和机械应力。脱屑，细胞从角质层表面脱落的过程，其平衡角质形成细胞从基底层的增殖。这些细胞通过表皮迁移到表面，整个过程大约需要14天。
4.角质化是在复层鳞状上皮组织中形成表皮屏障的过程。在此过程中，表皮角质形成细胞经历终末分化和程序性细胞死亡。这导致形成角质化皮层，以及形成毛发和指甲。
5.角质化的特征在于细胞内的细胞器和内容物被致密的蛋白细胞骨架替代，蛋白质在细胞外周交联以形成角质化细胞包膜，以及角质细胞连接成多细胞的、功能性的但生物学上死亡的结构。存在导致不同角质化结构的几种角质化变体。
6.表皮由角质形成细胞分化的不同阶段的几层组成。基底层的细胞通过半桥粒连接到基底膜，具有增殖的能力并提供将向皮肤表面分化的新细胞。棘层的细胞不再分裂。在颗粒层中，存在透明角质颗粒，并且表达表皮分化复合物(edc)的蛋白质。也在edc中编码的丝聚合蛋白是透明角质颗粒的主要组分。在丝聚合蛋白原前体的脱磷酸化和蛋白水解时，丝聚合蛋白被分散并引起角蛋白中间微丝的聚集。然后，几个事件触发向角质化层的转变，例如丝聚合蛋白降解和角蛋白通过转谷氨酰胺酶的交联。在质膜的细胞质侧，蛋白质交联形成经由角质化桥粒(corneodesmosomes)紧密连接的角质化包膜。皮肤屏障由紧密连接(其形成强的细胞间相互作用)和角质细胞间隙中的脂质形成。最后，角质化桥粒被细胞外酶蛋白水解降解，并且角质细胞脱落(参见eckhart等人,2013,biochimica et biophysica acta 1833,3471-3480)。
7.角质化过程中的障碍可能导致影响皮肤视觉外观的各种美容问题，或者甚至可能导致皮肤学问题，例如鱼鳞病。
8.因此，本发明的目的是提供可用于预防或减轻角质化障碍或可替代地可用于预防或减轻角质化过程中的障碍的活性物质。
9.令人惊奇的是，现在发现依克多因或羟基依克多因可有效地用于这种目的。
10.本技术含义中的角质化障碍是如前所述的角质化过程中的障碍。
11.本技术含义中的羰基化包括蛋白质氧化。
12.相容性溶质(特别是依克多因和羟基依克多因)用于各种美容和药物目的的用途是已知的。
13.例如，wo 94/15923描述了(s)-1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或(s,s)-1,4,5,6-四氢-5-羟基-2-甲基-4-嘧啶羧酸可用于制备美容组合物或药物，例如用于治疗皮肤病。
14.此外，de4342560描述了依克多因和依克多因衍生物在美容产品中作为保湿剂的用途。这些产品适合于例如护理老化的、干燥的和受刺激的皮肤。
15.此外，de19933466描述了依克多因和衍生物，例如羟基依克多因，可以用作美容和皮肤学组合物中的自由基清除剂。该组合物可用于治疗和/或预防由氧化应激和炎症反应引起的皮肤老化。
16.依克多因和依克多因衍生物在美容制剂中的其他应用被描述在例如wo 00/07558、wo 00/07559、wo 00/07560和us 7981899中，例如护理和预防干燥的和/或片状的皮肤，保护人皮肤避免干燥和/或高盐浓度，保护人皮肤的细胞、蛋白质和/或生物膜，保护人皮肤的微生物群落，稳定皮肤屏障以及保护和稳定人皮肤细胞的核酸。
17.jp2002302444公开了包含依克多因的制剂用于恢复由皮肤干燥引起的丝聚合蛋白基因表达的用途。
18.然而，迄今为止还不知道这些化合物有利地适用于预防和减少皮肤和/或皮肤的角化附属物(例如毛发或指甲)的角质化障碍。
19.因此，在第一实施方案中，本发明涉及依克多因和/或羟基依克多因用于预防和/或减少哺乳动物中皮肤和/或皮肤的角化附属物的角质化障碍的非治疗用途。
20.在生物体产生基因产物的生物学背景下，下调是细胞响应于外部刺激而减少细胞组分(例如蛋白质)的量的过程。涉及这些组分增加的互补过程称为上调。
21.所述化合物的上述非治疗用途可以在体外或体内进行。可以通过体外测试来确定特定细胞对用化合物处理的敏感性。对于体外测试，可以使用来自活检样品的培养细胞。
22.如上定义的依克多因和/或羟基依克多因的用途通常是局部的，并且优选地是非治疗用途或美容用途。
23.例如，如果角质化障碍本身表现在皮肤病症如皮肤发痒、毛发角化病和/或不洁皮肤(impure skin)中，则美容用途是可能的。
24.因此，在一个进一步的实施方案中，本发明涉及依克多因和/或羟基依克多因用于改善哺乳动物的皮肤病症的非治疗用途，所述皮肤病症选自皮肤发痒、毛发角化病和/或不洁皮肤。
25.依克多因和/或羟基依克多因用于改善毛发角化病和/或不洁皮肤的皮肤病症的非治疗用途或美容用途是优选的。
26.依克多因和/或羟基依克多因用于改善毛发角化病的皮肤病症的非治疗用途或美容用途是特别优选的。
27.然而，本发明还涉及用于预防和/或减少哺乳动物中皮肤和/或皮肤的角化附属物的角质化障碍的依克多因和/或羟基依克多因。
28.如果角质化障碍本身表现为鱼鳞病和/或特应性皮肤，则这样的药物或皮肤学应用是可能的。
29.因此，本发明涉及用于预防和/或减轻角质化障碍的依克多因和/或羟基依克多因，其特征在于所述角质化障碍本身表现为鱼鳞病和/或特应性皮肤。
30.根据通常的定义，相容性溶质是来自极其嗜盐和耐盐真细菌的应激保护物质，其通过生物合成或有效的转运机制大量积累它们。这些渗透活性物质防止液体流出到培养基中(变干燥)，并且其命名归功于以下事实：即使以高细胞质浓度，它们也不损害细胞代谢，即与代谢相容(根据：e.a.galinski,m.stein,b.amendt,m.kinder comp.biochem.physiol.,117(3)(1997)357-365)。
31.依克多因和依克多因衍生物是低分子量的环状氨基酸衍生物，其可以从各种嗜盐微生物中分离或合成制备。依克多因和羟基依克多因两者都具有不与细胞代谢反应的优点。
32.依克多因是指(s)-1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，羟基依克多因指(s,s)-1,4,5,6-四氢-5-羟基-2-甲基-4-嘧啶羧酸。
33.根据本发明，依克多因和羟基依克多因可以其生理上耐受的盐和立体异构形式使用，并且可以光学异构体、非对映异构体、外消旋体、两性离子、阳离子或其混合物的形式存在于组合物中。
34.优选地，根据本发明使用依克多因((s)-1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸)。
35.化合物的优选生理学耐受的盐是例如碱金属、碱土金属或铵盐，例如na、k、mg或ca盐，以及衍生自有机碱三乙胺或三(2-羟乙基)胺的盐。化合物的进一步优选的生理学耐受的盐是通过与无机酸(例如盐酸、硫酸和磷酸)或与有机羧酸或磺酸(例如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对甲苯磺酸)反应而产生。
36.化合物的制备描述在文献(de4342560)中。(s)-1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或(s,s)-1,4,5,6-四氢-5-羟基-2-甲基-4-嘧啶羧酸也可以通过微生物学方法获得(severin等人,j.gen.microb.138(1992)1629-1638或ep1409707a)。
37.根据本发明，可以预防和/或减少哺乳动物中的皮肤和/或皮肤的角化附属物的角质化障碍。
38.术语哺乳动物涉及脊椎动物和人，优选人。
39.角化附属物包括人的指甲和毛发，以及动物的角、蹄、爪和皮毛。在活的哺乳动物中，这种角化附属物在日常运动期间受到来自它们所暴露的环境的无数创伤。在人类中，指甲(包括手指甲和脚趾甲)的硬度和强度不仅对于其外观的美观是特别重要的，而且对于个体的健康是特别重要的。指甲的脆化通常与老化有关。然而，各种活动使指甲暴露于大量物质，这些物质也不利地影响指甲的物理-机械状况，例如暴露于肥皂、洗涤剂、修指甲。另外，由于指甲的硬度和强度的减弱，广泛不同原因和症状的某些疾病也可导致指甲脆化或相关的缺损。
40.优选地，本发明用于预防和/或减少皮肤的角质化障碍。
41.优选地，根据本发明的非治疗用途是用于预防和/或减少皮肤角化附属物的角质化障碍。
42.根据本发明，通过保护参与角质化的蛋白质的常规浓度，和/或上调和/或下调这些蛋白质，可以预防和/或减少角质化障碍。
43.对于皮肤屏障的功能，主要是角质层的顶层一方面需要保持蛋白质和脂质在所需平衡中的不断更新，另一方面在角质化过程中产生的蛋白质和脂质需要保持活性并确保功能和避免由降解或羰基化等事件引起的失活，理想地直到脱屑。这两种作用都增加了角质
层的完整皮肤屏障功能。
44.特别地，本发明涉及上调和/或减少一种或多种选自丝聚合蛋白、角蛋白和lamp2a的蛋白质的羰基化和/或减少蛋白质丝聚合蛋白-2的羰基化。
45.特别地，本发明涉及一种或多种选自丝聚合蛋白、角蛋白和lamp2a的蛋白质的上调。
46.特别地，本发明涉及减少一种或多种选自丝聚合蛋白、角蛋白、lamp2a和/或丝聚合蛋白-2的蛋白质的羰基化。
47.丝聚合蛋白(微丝凝聚蛋白)是一种与上皮细胞中的角蛋白纤维结合的微丝相关的蛋白。在表皮细胞的终末分化期间，10至12个丝聚合蛋白单元从大的丝聚合蛋白原(profilaggrin)前体蛋白(350kda)翻译后水解。在人类中，丝聚合蛋白原由flg基因编码，flg基因是染色体1q21上的表皮分化复合物内的s100融合型蛋白(sftp)家族的一部分。丝聚合蛋白表达障碍强烈倾向于严重形式的干燥皮肤、寻常性鱼鳞病或湿疹。
48.丝聚合蛋白-2由基因flg2编码。该蛋白质对于角质化层中的正常细胞-细胞粘附是必需的，并且对于表皮角质层的适当完整性和机械强度很重要。
49.已经表明，丝聚合蛋白-2对于适当的角质化和功能性角质层很重要。患有特应性皮炎的患者显示丝聚合蛋白-2的表达降低(pendaries等人,2015,cell death and disease 6,page e1656)。
50.已经显示依克多因减少细胞-细胞连接相互作用所需的蛋白质的羰基化。羰基化可能导致功能丧失，这反过来会对角质形成细胞的连接性产生不利影响，从而降低屏障功能。
51.角蛋白是具有2496个氨基酸的蛋白质，并且在n-末端包含ef-手结构域，随后是间隔序列和大的重复结构域。据发现角蛋白在角质化复层上皮的组织中表达。在成熟表皮的颗粒层和角质化层中也检测到角蛋白(makino等人,2001,the journal of biological chemistry 276,47445-47452)。该出版物进一步表明角蛋白与丝聚合蛋白原的密切相似性表明角蛋白与一些遗传性鱼鳞病障碍相关。
52.lamp2a(溶酶体相关膜蛋白2a)是溶酶体相关膜糖蛋白之一，并且是伴侣蛋白介导的自噬的受体。该蛋白质具有410个氨基酸，并且与x染色体相关。在皮肤中，已知其在所有皮肤细胞类型中适度表达。lamp2a参与自噬和细胞更新过程，并且这损害了建立的皮肤屏障构建。表皮角质形成细胞核去除(核噬(nucleophagy))是角质化过程中的关键步骤。在该过程中，一些核内容物被自噬性溶酶体(lc3阳性/lamp2阳性体)除去(rogerson等人,2018,nucleus 9,56-64)。
53.在这方面，发现依克多因和/或羟基依克多因影响丝聚合蛋白、丝聚合蛋白-2、lamp2a和角蛋白的存在，导致对角质化过程的积极影响。依克多因减少丝聚合蛋白-2的羰基化，这导致更快的角质化。依克多因还减少lamp2a的羰基化，在角质化过程期间保持自噬(核噬)。依克多因对丝聚合蛋白和角蛋白的影响主要是保持两种蛋白质的功能，因为羰基化可能导致两种蛋白质的功能丧失，这意味着这些蛋白质在角质化过程中不再能够执行其关键任务，因为已知由于羰基化以多种方式阻碍细胞导致蛋白质聚集。细胞受到应激和聚集体需要经泛素化-蛋白酶体途径再循环，也导致自噬增加。在这两种情况下，细胞在一定程度上被分散(distracted)以实现其为角质层构建蛋白的主要目的。结果是皮肤屏障功能
受损。依克多因将通过降低丝聚合蛋白和角蛋白的失活来减少两种情形(signs)。
54.因此，本发明还涉及依克多因和/或羟基依克多因作为美容剂的非治疗用途，所述美容剂减少哺乳动物(优选人)中的皮肤和/或皮肤的角化附属物的一种或多种选自下述的蛋白质的羰基化：丝聚合蛋白、角蛋白、lamp2a和/或丝聚合蛋白-2。
55.因此，本发明还涉及依克多因和/或羟基依克多因作为美容剂的非治疗用途，所述美容剂上调哺乳动物(优选人)中的皮肤和/或皮肤的角化附属物的一种或多种选自下述的蛋白质：丝聚合蛋白、角蛋白和lamp2a。
56.因此，本发明还涉及用于预防和/或减少哺乳动物中的皮肤和/或皮肤的角化附属物的角质化障碍的依克多因和/或羟基依克多因，其特征在于其涉及减少一种或多种选自丝聚合蛋白、角蛋白、lamp2a和/或丝聚合蛋白-2的蛋白质的羰基化。
57.因此，本发明还涉及用于预防和/或减少哺乳动物中的皮肤和/或皮肤的角化附属物的角质化障碍的依克多因和/或羟基依克多因，其特征在于其涉及上调一种或多种选自丝聚合蛋白、角蛋白和lamp2a的蛋白质。
58.在一个进一步的方面，本发明涉及用于治疗角质化障碍的包含依克多因/羟基依克多因的制剂。这样的制剂可以在本领域技术人员的常识内制备。
59.在一个进一步的方面，本发明涉及用于治疗角质化障碍的包含依克多因/羟基依克多因的制剂，特征在于所述角质化障碍本身表现为鱼鳞病和/或特应性皮肤。
60.类似地，可以制备包含活性组分的化妆品制剂。
61.在进一步的方面，本发明涉及包含依克多因和/或羟基依克多因作为美容剂的美容制剂，其减少哺乳动物中的皮肤和/或皮肤的角化附属物的一种或多种选自下述的蛋白质的羰基化：丝聚合蛋白、角蛋白、lamp2a和/或丝聚合蛋白-2。
62.在进一步的方面，本发明涉及包含依克多因和/或羟基依克多因作为美容剂的美容制剂，其上调哺乳动物中的皮肤和/或皮肤的角化附属物的一种或多种选自下述的蛋白质：丝聚合蛋白、角蛋白和lamp2a。
63.为了本发明的目的，术语“组合物”或“制剂”也与术语“制备物”同义使用。
64.制备物在本文中通常是可局部应用的制备物，例如化妆品或皮肤病制剂或医学产品。在本发明的意义上，“可以局部应用”指制备物在外部和局部应用，即制备物必须适合于例如能够施用于皮肤或毛发。在这种情况下，制备物包含美容、药学或皮肤学合适的媒介物，并且根据期望的性质特征，任选地包含其他合适的成分。局部制备物优选用作化妆品或皮肤学制备物，特别优选用作化妆品制备物。合适的媒介物和助剂或填充剂为在以下部分中详细描述的。
65.制备物可以包括或包含上文和/或下文提及的必需或任选的组分，基本上由其组成或由其组成。可用于制备物的所有化合物或组分是已知的和可商购的，或者可通过已知方法合成。
66.如上所述并且还如优选描述的，依克多因或羟基依克多因通常以基于制备物的总重量按重量计0.001％至50％、优选按重量计0.01％至10％、特别优选按重量计0.1％至10％(基于作为整体的组合物)的量存在于本发明的制备物中。基于作为整体的组合物，所述化合物在组合物中的比例非常特别优选为按重量计0.1-5％。根据制备物的预期效果，本领域技术人员在适当地选择量的方面绝对没有困难。
67.除了依克多因和/或羟基依克多因之外，组合物还可以包含另外的化妆品、皮肤学或药物活性成分。
68.其他活性化合物优选选自uv过滤剂(uv filter)、毛孔细化剂(pore-refining agents)、抗氧化剂、维生素、亮肤活性化合物、抗老化活性化合物、抗炎活性化合物、抗微生物活性化合物、用于改善皮肤含水量的活性化合物(皮肤保湿调节剂)、消脂(anticellulite)活性化合物、抗皱活性化合物、去头屑活性化合物、抗痤疮活性化合物、除臭剂、颜料和仿晒(self-tanning)物质；特别优选选自uv过滤剂、毛孔细化剂、抗氧化剂、维生素、亮肤活性化合物、仿晒物质、抗老化活性化合物和消脂活性化合物。
69.在一个优选的实施方案中，制剂还包含uv过滤剂。原则上，所有uv过滤剂都适合于在根据本发明的制备物内组合。特别优选其已经被证实是生理学上可接受的uv过滤剂。从专业文献中已知许多经证实的物质用于uva和uvb过滤剂。以下列表中所示的化合物仅应当被视为实例。当然也可以使用其他uv过滤剂。
70.优选的制备物可包含有机uv过滤剂，所谓的亲水或亲脂防晒过滤剂，其在uva区域和/或uvb区域和/或ir和/或vis区域中有效(吸收剂)。这些物质可特别地选自二苯甲酰基甲烷衍生物、对氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、β,β-二苯基丙烯酸酯衍生物、樟脑衍生物、三嗪衍生物、肉桂酸衍生物以及聚合物过滤剂和硅酮过滤剂，其描述在申请wo 93/04665中。有机过滤剂的其他实例在专利申请ep-a 0 487 404中指出。所述uv过滤剂通常根据inci命名法命名如下。
71.特别适合于组合的是：
72.二苯甲酰基甲烷衍生物：在fr-a-2326405、fr-a-2440933和ep-a-0114607中描述的4-异丙基-二苯甲酰基-甲烷和4,4'-甲氧基-叔丁基-二苯甲酰基甲烷。4,4'-甲氧基-叔丁基-二苯甲酰基甲烷例如由merck以名称“eusolex 9020”销售。
73.对氨基苯甲酸及其衍生物：paba、乙基paba、乙基二羟丙基paba、乙基己基二甲基paba(例如由isp以名称“escalol 507”销售)、甘油基paba、peg-25paba(例如由basf以名称“uvinul p25”销售)。
74.水杨酸酯：由merck以名称“eusolex hms”销售的胡莫柳酯；水杨酸乙基己酯，例如由symrise以名称“neo heliopan os”销售；水杨酸二丙二醇酯，例如由scher以名称“dipsal”销售；水杨酸tea酯，例如由symrise以名称“neo heliopan ts”销售。
75.β,β-二苯基丙烯酸酯衍生物：奥克立林，例如由merck以名称
“ꢀ
ocr”销售；来自basf的“uvinul n539”；依托立林(etocrylene)，例如由basf以名称“uvinul n35”销售。
76.二苯甲酮衍生物：二苯甲酮-1，例如以名称“uvinul 400”销售；二苯甲酮-2，例如以名称“uvinul d50”销售；二苯甲酮-3或羟苯甲酮，例如以名称“uvinul m40”销售；二苯甲酮-4，例如以名称“uvinul ms40”销售；二苯甲酮-9，例如由basf以名称“uvinul ds-49”销售；二苯甲酮-5、二苯甲酮-6，例如由norquay以名称“helisorb 11”销售；二苯甲酮-8，例如由american cyanamid以名称“spectra-sorb uv-24”销售；二苯甲酮-12正己基2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯或2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮，由merck，darmstadt以名称4360销售。
77.亚苄基樟脑衍生物：3-亚苄基樟脑，例如由chimex以名称“mexoryl sd”销售；4-甲
基亚苄基-樟脑，例如由merck以名称“eusolex 6300”销售；亚苄基樟脑磺酸，例如由chimex以名称“mexoryl sl”销售；樟脑苯甲烃铵甲硫酸盐，例如由chimex以名称“mexoryl so”销售；对苯二亚甲基-二樟脑磺酸，例如由chimex以名称“mexoryl sx”销售；由chimex以名称“mexoryl sw”销售的聚丙烯酰氨基甲基亚苄基樟脑。
78.苯基苯并咪唑衍生物：苯基苯并咪唑磺酸，例如由merck以名称“eusolex 232”销售；苯基二苯并咪唑四磺酸二钠，例如由symrise以名称“neo heliopan ap”销售。
79.苯基苯并三唑衍生物：甲酚曲唑三硅氧烷，例如由rhodia chimie以名称“silatrizole”销售；亚甲基双(苯并三唑基)四甲基丁基苯酚，其为固体形式，例如由fairmount chemical以名称“mixxim bb/100”销售，或为微粉化形式呈水性分散体，例如由basf以名称“tinosorb m”销售。
80.三嗪衍生物：乙基己基三嗪酮，例如由basf以名称“uvinul t150”销售；二乙基己基丁酰胺基三嗪酮，例如由sigma 3v以名称“uvasorb heb”销售；2,4,6-三-(4'-氨基亚苄基丙二酸二异丁酯)-s-三嗪或2,4,6-三(联苯基)-1,3,5-三嗪，由basf以tinosorb a2b销售；2,2'-[6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双[5-(2-乙基己基)氧基]苯酚；由basf以tinosorb s销售；由sigma 3v以uvasorb k 2a销售的n2,n4-双[4-[5-(1,1-二甲基丙基)-2-苯并噁唑基]苯基]-n6-(2-乙基己基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺，或由basf以销售的三联苯基三嗪。
[0081]
邻氨基苯甲酸(anthraniline)衍生物：邻氨基苯甲酸薄荷酯，例如由symrise以名称“neo heliopan ma”销售。
[0082]
咪唑衍生物：乙基己基二甲氧基亚苄基二氧代咪唑啉丙酸酯。
[0083]
亚苄基丙二酸酯衍生物：含有官能亚苄基丙二酸酯基团的聚有机硅氧烷，例如聚硅氧烷-15，例如由hoffmann laroche以名称“parsol slx”销售。
[0084]
4,4-二芳基丁二烯衍生物：1,1-二羧基(2,2'-二甲基丙基)-4,4-二苯基丁二烯。
[0085]
苯并噁唑衍生物：2,4-双[5-(1-二甲基丙基)苯并噁唑-2-基(4-苯基)亚氨基]-6-(2-乙基己基)亚氨基-1,3,5-三嗪，例如由sigma 3v以名称uvasorb k2a销售，以及包含其的混合物。
[0086]
哌嗪衍生物，例如以下化合物：
[0087][0088]
或具有以下结构的uv过滤剂
[0089][0090]
还可以使用基于具有根据下式的无规分布的聚硅氧烷共聚物的uv过滤剂，其中，例如，a＝1、2；b＝58和c＝2、8:
[0091][0092]
该化合物列表代表实例；当然也可以使用其他uv过滤剂。
[0093]
合适的有机uv保护物质可优选地选自以下列表：水杨酸乙基己酯、苯基苯并咪唑磺酸、二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、二苯甲酮-5、2-(4-二乙基-氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯、4-甲基亚苄基樟脑、对苯二亚甲基二樟脑磺酸(terephthalylidenedicamphorsulfonic acid)、苯基二苯并咪唑-四磺酸二钠、亚甲基双(苯并三唑基)四甲基丁基苯酚、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、乙基己基三嗪酮、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮、甲酚曲唑三硅氧烷、聚硅氧烷-15、1,1-二羧基(2,2'-二甲基丙基)-4,4-二苯基丁二烯、2,4-双[5-1(二甲基丙基)苯并噁唑-2-基(4-苯基)亚氨基]-6-(2-乙基己基)亚氨基-1,3,5-三嗪及其混合物。
[0094]
这些有机uv过滤剂通常以按重量计0.01至20％，优选按重量计1至10％的量掺入制剂中。
[0095]
制备物可以包含另外的无机uv过滤剂，所谓的颗粒uv过滤剂。与颗粒uv过滤剂的这些组合作为粉末以及作为以下类型的分散体或糊剂都是有可能的。
[0096]
本文优选来自下述的那些：二氧化钛，例如涂覆的二氧化钛(例如t-2000、t-aqua、t-avo、t-pro、t-easy)、氧化锌(例如)、氧化铁或氧化铈和/或氧化锆。
[0097]
此外，与颜料二氧化钛或氧化锌的组合也是可能的，其中这些颜料的粒度大于或等于200nm，例如fg或ff-pharma。
[0098]
此外，包含已经用常规方法后处理的无机uv过滤剂的制备物可能是优选的，如例如描述在cosmetics&toiletries 1990,105,53中。本文可以选择一种或多种以下后处理组分：氨基酸、蜂蜡、脂肪酸、脂肪酸醇、阴离子表面活性剂、卵磷脂、磷脂、脂肪酸的钠盐、钾盐、锌盐、铁盐或铝盐、聚乙烯、硅酮、蛋白质(特别是胶原蛋白或弹性蛋白)、烷醇胺、二氧化硅、氧化铝、其他金属氧化物、磷酸盐(例如六偏磷酸钠)或甘油。
[0099]
本文优选使用的颗粒uv过滤剂是：
[0100]-未处理的二氧化钛，例如来自tayca的产品microtitanium dioxide mt 500b；来自degussa的二氧化钛p25；
[0101]-后处理的微粉化二氧化钛，用氧化铝和二氧化硅后处理，例如来自tayca的产品“microtita-nium dioxide mt 100sa”，或来自uniqema的产品“tioveil fin”；
[0102]-后处理的微粉化二氧化钛，用氧化铝和/或硬脂酸铝/月桂酸铝后处理，例如来自tayca的micro-titanium dioxide mt 100t；来自merck的eusolex t-2000；
[0103]-后处理的微粉化二氧化钛，用氧化铁和/或硬脂酸铁后处理，例如来自tayca的产品“microtitanium dioxide mt 100f”；
[0104]-后处理的微粉化二氧化钛，用二氧化硅、氧化铝和硅酮后处理，例如来自tayca的产品“microtitanium dioxide mt 100sas”；
[0105]-用六偏磷酸钠后处理的微粉化二氧化钛，例如来自tayca的产品“microtitanium dioxide mt 150w”。
[0106]
用于组合的处理的微粉化二氧化钛也可以用以下进行后处理：
[0107]-辛基三甲氧基硅烷，例如来自degussa的产品tego sun t 805；
[0108]-二氧化硅；例如，来自dsm的产品parsol t-x；
[0109]-氧化铝和硬脂酸；例如，来自sachtleben的产品uv-titan m160；
[0110]-铝和甘油；例如，来自sachtleben的产品uv-titan，
[0111]-铝和硅油，例如来自sachtleben的产品uv-titan m262；
[0112]-六偏磷酸钠和聚乙烯吡咯烷酮，
[0113]-聚二甲基硅氧烷，例如来自cardre的产品70250cardre uf tio2si3"；
[0114]-聚二甲基氢硅氧烷(polydimethylhydrogenosiloxane)，例如来自color techniques的产品“microtitanium dioxide usp grade hydrophobic”。
[0115]
此外，与以下产品的组合也可能是有利的：
[0116]-未处理的氧化锌，例如来自basf(sunsmart)的产品z-cote，来自elementis的nanox；
[0117]-后处理的氧化锌，例如以下产品：
[0118]
·
来自toshibi的“zinc oxide cs-5”(用聚甲基氢硅氧烷后处理的zno)；
[0119]
·
来自nanophase technologies的nanogard zinc oxidefn；
[0120]
·
来自shin-etsu的“spd-z1”(用硅酮接枝的丙烯酸聚合物后处理的zno，分散在环二甲基硅氧烷中)；
[0121]
·
来自isp的“escalol z100”(氧化铝后处理的zno，分散在甲氧基肉桂酸乙基己酯/pvp-十六碳烯/聚甲基硅氧烷(methicone)共聚物混合物中)；
[0122]
·
来自fuji pigment的“fuji zno-sms-10”(用二氧化硅和聚甲基倍半硅氧烷
(polymethylsilesquioxane)后处理的zno)；
[0123]
·
未处理的氧化铈微颜料，例如来自rhone poulenc的名称为“colloidal cerium oxide”；
[0124]
·
未处理的和/或后处理的氧化铁，来自arnaud的名称为nanogar。
[0125]
举例来说，还可以使用经过和没有经过后处理的各种金属氧化物(例如二氧化钛和氧化铈)的混合物，例如来自ikeda的产品sunveil a。另外，还可以使用氧化铝、二氧化硅和硅酮后处理的二氧化钛/氧化锌混合物的混合物，例如来自sachtleben的产品uv-titan m261。
[0126]
这些无机uv过滤剂通常以按重量计0.1至25％，优选按重量计2至10％的量掺入制备物中。
[0127]
通过组合一种或多种具有uv过滤作用的所述化合物，可以优化针对uv辐射的有害影响的保护作用。
[0128]
所有所述uv过滤剂也可以以胶囊形式使用。特别是，采用胶囊形式的有机uv过滤剂是有利的。根据本发明使用的制备物中的胶囊优选以确保包封的uv过滤剂以上述重量百分比存在于制剂中的量存在。
[0129]
根据本发明，制剂可优选进一步包含毛孔细化剂。毛孔细化剂是例如视黄醇(维生素a)，5,7-二羟基-2-甲基色酮(以商品名luremine销售)、烟酰胺或异槲皮素。
[0130]
在本发明的一个进一步优选的实施方案中，所述制剂进一步包含至少一种亮肤活性化合物(或同义的脱色活性化合物)或具有亮肤活性的提取物。
[0131]
亮肤活性化合物原则上可以是本领域技术人员已知的所有活性化合物。适合于组合的是市售的黑素生成抑制剂，例如抗坏血酸及其衍生物、芦荟苦素、烟酰胺、余甘子(emblica)、鞣花酸、甘草提取物、桑(mulberry)提取物、曲酸、甘草提取物、噜忻喏(rucinol)、氢醌、壬二酸、熊果苷、抗坏血酸磷酸酯镁、乳酸、丁基苯基甲氧基苯基丙二醇(可从merck以获得)等。具有亮肤活性的化合物的优选实例是氢醌、烟酰胺、抗坏血酸及其生理上可接受的盐、曲酸、熊果苷、芦荟苦素、壬二酸、鞣花酸、乳酸、丁基苯基甲氧基苯基丙二醇或噜忻喏。具有亮肤活性的提取物的优选实例是甘草提取物、桑提取物或余甘子。
[0132]
如上所述的制备物还可包含一种或多种仿晒物质。这种类型的制备物通常具有对比度降低效果并且能够实现均匀的皮肤色调。本发明同样涉及如所述的相容性溶质与一种或多种仿晒物质组合用于对比度降低和实现均匀皮肤色调的用途。因此，对比度降低剂是通过降低较强和较不强着色的皮肤区域之间的对比度来减少不均匀的皮肤着色的物质。此处通过不均匀的色素沉着和/或角质皮肤的不同分布可以产生这种类型的不均匀的皮肤着色。不均匀的色素沉着在人群中绝不罕见，并且是基于黑素细胞产生的不同黑素水平或皮肤中黑素细胞的不规则分布。
[0133]
特别地通过其中进一步存在仿晒物质的制备物可以实现对比度降低。这种仿晒物质可以是基于美拉德反应或迈克尔加成与皮肤的氨基酸反应的仿晒物质，或者可以是所谓的促进黑素生成的物质或促色素沉着(propigmentation)物质，其促进皮肤的天然色素沉
着。
[0134]
优选的仿晒物质是，例如：1,3-二羟基丙酮(dha)和由其衍生的衍生物、甘油醛、羟甲基乙二醛、γ-二醛、赤藓酮糖、6-醛(aldo)-d-果糖、茚三酮、5-羟基-1,4-萘醌(胡桃醌)或2-羟基-1,4-萘醌(指甲草醌)或所述化合物的混合物。特别优选的是1,3-二羟基丙酮、赤藓酮糖及其混合物。
[0135]
促色素沉着物质是本领域技术人员已知的。实例是glycerrithinic acid、黑素细胞激活激素(α-msh)、肽类似物、胸苷二核苷酸、l-酪氨酸及其酯、双环单萜二醇(bicyclic monoterpendiole)(描述在brown等人,photochemistry and photobiology b:biology 63(2001)148-161)或7-酰氧基-色烯-4-酮衍生物(描述在wo2012/097857a1中)，特别是十六烷酸5-羟基-2-甲基-4-氧代-4h-色烯-7-基酯(可以从merck kgaa,darmstadt,germany以bronzyl
tm
获得)。
[0136]
优选地，仿晒物质在组合物中的存在量为0.01至20重量％，更优选0.5至15重量％，最优选为1至8重量％，与制备物的总重量有关。
[0137]
在所述制备物中，还可以存在有色颜料，其中颜料的层结构不受限制。在使用0.5至5重量％时，有色颜料应当优选为皮肤颜色或褐色。相应颜料的选择对于本领域技术人员而言是熟悉的。
[0138]
在制剂的一个进一步优选的实施方案中，所述制备物包含一种或多种抗氧化剂和/或一种或多种维生素。抗氧化剂的使用能够通常实现针对氧化应激或针对自由基的作用的保护作用，本领域技术人员在选择适当快速或以延迟时间起作用的抗氧化剂方面绝对没有困难。从专题文献中已知有许多已证实可用作抗氧化剂的物质，例如氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物、咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物、肽例如d,l-肌肽、d-肌肽、l-肌肽及其衍生物(例如鹅肌肽)、类胡萝卜素、胡萝卜素(例如，α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)和其衍生物、绿原酸及其衍生物、硫辛酸及其衍生物(例如二氢硫辛酸)、金硫葡糖、丙基硫氧嘧啶和其他硫醇(例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和其糖基、n-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰基、油烯基、γ-亚油基、胆固醇基和甘油基酯)及其盐、二月桂基硫代二丙酸酯、二硬脂基硫代二丙酸酯、硫代二丙酸及其衍生物(例如酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷和盐)和极低耐受剂量(例如pmol至μmol/kg)的磺基肟化合物(例如丁硫氨酸(buthionine)磺基肟、高半胱氨酸磺基肟(homocysta sulfoximine)、丁硫氨酸砜、五、六-和七硫堇磺基肟)、以及(金属)螯合剂(例如，α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白)、α-羟基酸(例如，柠檬酸、乳酸、苹果酸)、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、edta、egta、乙二胺四亚甲基膦酸五钠及其衍生物、不饱和脂肪酸及其衍生物、维生素c和衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸乙酸酯)、生育酚和衍生物(例如维生素e乙酸酯)、维生素a和衍生物(例如维生素a棕榈酸酯)和安息香树脂的苯甲酸松柏酯、芸香亭酸及其衍生物、α-糖基芸香苷、阿魏酸、亚糠基葡糖醇、肌肽、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、去甲二氢愈创木酸、三羟基苯丁酮、槲皮素、尿酸及其衍生物、甘露糖基其衍生物、锌及其衍生物(例如zno、znso4)、硒及其衍生物(例如硒代甲硫氨酸)、茋及其衍生物(例如二苯乙烯氧化物、反式二苯乙烯氧化物)。其他合适的抗氧化剂也描述在wo 2006/111233和wo 2006/111234中。
[0139]
合适的抗氧化剂也是通式a或b的化合物
[0140][0141]
其中
[0142]
r1表示-c(o)ch3、-co2r3、-c(o)nh2和
–
c(o)n(r4)2，
[0143]
x表示o或nh，
[0144]
r2表示具有1至30个c原子的直链或支链烷基，
[0145]
r3表示具有1至20个c原子的直链或支链烷基，
[0146]
r4在每种情况下，彼此独立地表示h或具有1至8个c原子的直链或支链烷基，
[0147]
r5表示h、具有1至8个c原子的直链或支链烷基或具有1至8个c原子的直链或支链烷氧基，和
[0148]
r6表示具有1至8个c原子的直链或支链烷基。
[0149]
优选2-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)丙二酸和/或2-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)丙二酸的衍生物，特别优选2-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)丙二酸双(2-乙基己基)酯(例如st liquid)和/或2-(4-羟基-3,5-二甲氧基苄基)丙二酸双(2-乙基己基)酯(例如ap)。
[0150]
抗氧化剂的混合物同样适用于根据本发明的制备物。已知和商业的混合物是例如包含作为活性成分的卵磷脂、l-( )-抗坏血酸棕榈酸酯和柠檬酸、天然生育酚、l-( )-抗坏血酸棕榈酸酯、l-( )-抗坏血酸和柠檬酸(例如，k liquid)、天然来源的生育酚提取物、l-( )-抗坏血酸棕榈酸酯、l-( )-抗坏血酸和柠檬酸(例如，lliquid)、dl-α-生育酚、l-( )-抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸和卵磷脂(例如，lm)或丁基羟基甲苯(bht)、l-( )-抗坏血酸棕榈酸酯和柠檬酸(例如，2004)的混合物。这种类型的抗氧化剂与式(i)或其部分式的化合物通常以重量百分比计在1000:1至1:1000，优选以重量百分比计在100:1至1:100的范围用于这样的组合物中。
[0151]
在具有抗氧化作用的酚中，多酚(其中一些是天然存在的)对于药物、化妆品或营养领域的应用特别有意义。例如，主要称为植物染料的类黄酮或生物类黄酮通常具有抗氧化潜力。lemanska等人.,current topics in biophysics 2000,24(2),101-108涉及单和二羟基黄酮的取代模式的影响。其中观察到包含与酮官能团相邻的oh基团或在3'4'-或6,7-或7,8-位置具有oh基团的二羟基黄酮具有抗氧化性质，而在一些情况下其他单和二羟基黄酮不具有抗氧化性质。
[0152]
槲皮素(cyanidanol、cyanidenolon 1522、槲皮黄酮，栎皮酮、ericin、3,3',4',5,7-五羟基黄酮)经常被提及作为特别有效的抗氧化剂(例如rice-evans等人,trends in plant science 1997,2(4),152-159).lemanska等人,free radical biology&medicine 2001,31(7),869-881已经研究了羟基黄酮的抗氧化作用的ph依赖性。槲皮素在整个ph范围内在所研究的结构中表现出最高的活性。
[0153]
根据本发明的制备物可包含维生素作为其他成分。根据本发明的制备物中优选存在维生素和维生素衍生物，其选自维生素a、维生素a丙酸酯、维生素a棕榈酸酯、维生素a醋酸酯、视黄醇、维生素b、盐酸氯化硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酰胺、维生素c(抗坏血酸)、维生素d、麦角钙化醇(维生素d2)、维生素e、dl-α-生育酚、生育酚e乙酸酯、生育酚氢琥珀酸酯、维生素k1、七叶苷(维生素p活性化合物)、硫胺素(维生素b1)、烟酸(尼克酸)、吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、(维生素b6)、泛酸(panthothenic acid)、生物素、叶酸和钴胺素(维生素b
12
)，特别优选维生素a棕榈酸酯、维生素c及其衍生物、dl-α-生育酚、生育酚e乙酸酯、烟酸、泛酸和生物素。在化妆品应用的情况下，维生素通常以基于总重量的0.01至5重量％与制备物一起加入。营养-生理学应用面向各自推荐的维生素需求。
[0154]
根据本发明的制剂可以进一步包含至少一种用于维持和/或改善皮肤水分含量的物质。在不打算被视为限制的情况下，这些物质可以尤其是属于所谓的天然保湿因子的物质，例如，2-氧代吡咯烷5-羧酸。
[0155]
根据本发明的制备物可另外包含抗老化活性化合物、消脂活性化合物或常规皮肤保护或皮肤护理活性化合物。皮肤保护或皮肤护理活性化合物原则上可以是本领域技术人员已知的所有活性化合物。特别优选的抗老化活性化合物是嘧啶羧酸、芳基肟、生物类黄酮、含生物类黄酮的提取物、色酮或类视黄醇。
[0156]
另外，可以使用的抗老化活性化合物是来自merck的产品，例如5,7-二羟基-2-甲基色酮，以商品名luremine、isoquercetin、tilirosid或cyclopeptide 5销售。
[0157]
已知的抗老化物质还是色酮，如例如ep1508327中所述，或类视黄醇，例如视黄醇(维生素a)、视黄酸、视黄醛或以及维生素a的合成修饰的化合物。色酮和所描述的类视黄醇同时也是有效的消脂活性化合物。同样已知的消脂活性化合物是咖啡因。
[0158]
在上述制剂中，相容性溶质可有利地与所有已知的防腐剂或抗微生物活性化合物组合，例如茴香酸、醇、苯甲酸铵、丙酸铵、苯甲酸、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、苄索氯铵、苯扎氯铵、5-溴-5-硝基-1,3-二噁烷、苯甲醇、硼酸、苯并异噻唑啉酮、苯并三唑、苄基半甲酸酯(benzyl hemiformate)、对羟基苯甲酸苄酯、2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇、苯甲酸丁酯、氯苯甘油醚、辛酸/癸酸甘油酯、辛甘醇(caprylyl glycol)、茶叶提取物(camellia sinensis leaf extract)、假丝酵母/葡萄糖/油菜籽油酸甲酯(candida bombicola/glucose/methyl rapeseedates)、氯二甲苯酚、氯乙酰胺、氯己定、氯丁醇、苯甲酸钙、对羟基苯甲酸钙、丙酸钙、水杨酸钙、山梨酸钙、克菌丹、氯胺t、氯己定二乙酸盐、氯己定二葡萄糖酸盐、氯己定二盐酸盐、氯乙酰胺(chloroacetamine)、对氯间甲苯酚、chlorphen、对氯苯酚、氯麝酚、柚(citrus grandis)(葡萄柚)果实提取物、柚(葡萄柚)种子提取物、间甲苯酚、邻甲苯酚、对甲苯酚、混合的甲苯酚、1,2-癸二醇(inci亚癸基甘醇)、重氮烷基脲、二氯苄醇、二甲基噁唑烷、dmdm乙内酰脲、二甲基羟甲基吡唑、脱氢乙酸、重氮烷基脲、dedm乙内酰脲、dedm乙内酰脲二月桂酸酯、二溴丙脒二异硫代硫酸盐、二羟甲基亚乙基硫脲、二硫代甲基苯甲酰胺、dmhf、度米芬、7-乙基双环噁唑烷、对羟基苯甲酸乙酯、乙基己基甘油、乙醇、阿魏酸乙酯、甲醛、阿魏酸、癸酸甘油酯、戊二醛、甲酸甘油酯、乙二醛、己脒定二(羟乙基磺酸)盐、己二醇、海克替啶、己脒定、己脒定二对羟基苯甲酸酯、己脒定对羟基苯甲酸酯、4-羟基苯甲酸、羟基甲基二氧氮杂双环辛烷、咪唑烷基脲、咪唑烷基脲nf、对羟基苯甲酸异丁基酯、
异噻唑啉酮、碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯、对羟基苯甲酸异癸酯、异丙基甲苯酚、对羟基苯甲酸异丙酯、山梨酸异丙酯、山梨酸钾nf fcc、地衣酸铜、苯甲酸钾、对羟基苯甲酸乙酯钾、对羟基苯甲酸甲酯钾、对羟基苯甲酸钾、苯酚钾、邻苯基苯酚钾、丙酸钾、对羟基苯甲酸丙酯钾、水杨酸钾、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、甲基异噻唑啉酮、甲苄索氯铵苯酚、甲基二溴戊二腈、methenammonium chloride、甲基溴戊二腈、苯甲酸镁、丙酸镁、水杨酸镁、mdm乙内酰脲、苯甲酸mea盐、邻苯基苯酚mea盐、水杨酸mea盐、甲基氯噻唑啉酮(methylchloristhiazolinone)、苯甲酸钠nf fcc、辛酸钠、脱氢乙酸钠、脱氢乙酸钠fcc、羟基甲基甘氨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、碘酸钠、印度楝树籽油、乳链菌肽、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸丁酯钠、对氯间甲苯酚钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、甲酸钠、羟基甲烷磺酸钠、对羟基苯甲酸异丁酯钠、对羟基苯甲酸钠、苯酚磺酸钠、苯酚钠、邻苯基苯酚钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、吡啶硫酮钠(sodium pyrithione)、水杨酸钠、山梨酸钠、邻苯基苯酚、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丙酯、聚甲氧基-双环噁唑烷、海岸松树皮提取物、泊洛沙姆188、pvp碘、对羟基苯甲酸酯类、吡罗克酮乙醇胺(pircotone olamines)、苯乙醇、聚氨基丙基双胍、聚季铵盐-42(polyquarternium-42)、peg-5dedm乙内酰脲、peg-15dedm乙内酰脲、peg-5乙内酰脲油酸酯、peg-15dedm乙内酰脲硬脂酸酯、苯乙醇、苯酚、对羟基苯甲酸苯氧乙酯、苯氧基异丙醇、苯甲酸苯酯、苯基乙酸汞、苯基苯甲酸汞、苯基硼酸汞、苯基溴化汞、苯基氯化汞、苯基对羟基苯甲酸酯、邻苯基苯酚、聚氨丙基双胍硬脂酸酯、丙酸、苯甲酸丙酯、季铵盐-15、季铵盐-8、季铵盐-14、迷迭香(rosmarinus officinalis)叶提取物、山梨酸nf fcc、二硫化硒(selenium disulfine)、山梨酸、水杨酸、硼硅酸银、磷酸银镁铝、三氯生、二-α-生育酚、生育酚乙酸酯、硫柳汞(thimersal)、三氯卡班、tea山梨酸盐、硫柳汞、松萝酸、十一碳烯酰基peg-5对羟基苯甲酸酯、葡萄(vitis vinifera)籽提取物、茶树油、过氧化氢、吡啶硫酮锌、氧化锌、苯酚磺酸锌或其组合。
[0159]
在这方面，制剂可包含wo2013/091775a2、wo2013/159865a1或wo2013/167220a1中描述的抗微生物活性化合物，特别是4-羟基-环己烷羧酸丁酯(可作为来自merck kgaa,darmstadt,germany的sereneshield获得)。
[0160]
制剂可进一步包含抗痤疮活性化合物，例如，在wo2009/098139第47页第2行至第48页第27行和de10324567中是可想到的。示例性的进一步抗痤疮活性化合物是银颗粒和银盐，例如乳酸银和柠檬酸银，壬二酸，鞣花酸，乳酸，乙醇酸，水杨酸，甘草酸，三氯生，苯氧乙醇，己脒定羟乙基磺酸盐(hexamidine isethionate)，酮康唑，过氧化物例如过氧化氢或过氧化苯甲酰，3-羟基苯甲酸，4-羟基苯甲酸，植酸，花生四烯酸，辛甘醇，乙基己基甘油，法呢醇，十六烷基吡啶鎓盐，6-三甲基戊基-2-吡啶酮(吡罗克酮乙醇胺)和辛酰水杨酸(lipohydroxy acid)(lha)。
[0161]
去头屑活性化合物是例如吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺、二硫化硒、氯咪巴唑(climbazole)、三氯生、对羟基苯甲酸丁酯、1,3-双(羟甲基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(dmdm乙内酰脲)、富马酸、甲基氯异噻唑啉酮或甲基异噻唑啉酮(mit)。
[0162]
例如，可以提及以下作为根据本发明的制备物的使用形式：溶液、悬浮液、乳液、pit乳液、糊剂、软膏、凝胶、乳霜、洗剂、泡沫、面膜(mask)、粉末、肥皂、含有表面活性剂的清洁制备物、油、气雾剂、硬膏剂、敷布(compresses)、绷带和喷雾剂，特别是用于外用。其他应用形式是例如棒、洗发剂和淋浴。此外，典型的化妆品使用形式还有唇膏、唇部护理棒、粉
末、乳液和蜡化妆品，以及防晒、晒前和晒后制备物。
[0163]
根据本发明的化妆品和皮肤学制备物尤其可以是无水制备物、洗剂或乳液，例如乳霜或乳，或微乳液(在每种情况下为油包水(w/o)型或水包油(o/w)型)，多层乳液，例如水包油包水(w/o/w)型或反之亦然(o/w/o)，凝胶或溶液(特别是油-醇，油-水或水-醇凝胶或溶液)，固体棒，软膏或气雾剂。对于应用，将本发明的化妆品和皮肤学制备物以化妆品的通常方式以足够的量施用于皮肤。
[0164]
可以向制备物中加入任何所需的常规媒介物、助剂和如果需要的话其他活性化合物。优选的助剂来源于防腐剂、稳定剂、增溶剂、着色剂即颜料、染料、乳化剂或气味改进剂。
[0165]
软膏、糊剂、乳霜和凝胶可包含适用于局部应用的常规媒介物，例如动物和植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石粉和二氧化钛，或这些物质的混合物。
[0166]
粉末和喷雾剂可包含常规媒介物，例如乳糖、滑石粉、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外包含常规的易挥发的液化推进剂，例如氯氟化碳、丙烷/丁烷或二甲醚。也可以有利地使用压缩的空气。然而，空气也可用于无压计量装置，例如泵式喷雾器。
[0167]
溶液和乳液可包含常规媒介物，例如溶剂、增溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油特别是棉籽油、花生油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、或这些物质的混合物。
[0168]
优选的增溶剂通常是2-异丙基-5-甲基环己烷-羰基-d-丙氨酸甲酯。
[0169]
悬浮液可以包括常规媒介物，例如液体稀释剂，例如水、乙醇或丙二醇、悬浮介质例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物。
[0170]
肥皂可包含常规媒介物，例如脂肪酸的碱金属盐、脂肪酸单酯的盐、脂肪酸蛋白水解物、异硫代硫酸盐、羊毛脂、脂肪醇、植物油、植物提取物、甘油、糖或这些物质的混合物。
[0171]
含表面活性剂的清洁产品可包含常规媒介物，例如脂肪醇硫酸酯盐、脂肪醇醚硫酸酯盐、磺基琥珀酸单酯、脂肪酸蛋白水解物、异硫代硫酸盐、咪唑啉鎓衍生物、甲基牛磺酸盐(methyl taurate)、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰氨基甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油和合成油、羊毛脂衍生物、乙氧基化甘油脂肪酸酯、或这些物质的混合物。
[0172]
面部和身体油可包含常规媒介物，例如合成油，例如脂肪酸酯、脂肪醇、硅油、天然油例如植物油和油性植物提取物、石蜡油、羊毛脂油、或这些物质的混合物。
[0173]
进一步合适的媒介物是脂质体、环糊精或其他糖例如山梨醇。
[0174]
本发明的一个优选实施方案是乳液，其为乳霜或乳的形式，并且包含例如所述脂肪、油、蜡和其他脂肪物质、以及水或水性相，例如具有溶剂或亲水性表面活性剂、和乳化剂，如通常用于这种类型的制备物的。
[0175]
脂质相可以有利地选自以下物质组：
[0176]-矿物油，矿物蜡；
[0177]-油，例如癸酸或辛酸的甘油三酯，以及天然的油，例如蓖麻油；
[0178]-脂肪、蜡和其它天然和合成脂肪物质，优选脂肪酸与具有低碳数的醇(例如与异丙醇、丙二醇或甘油)的酯，或脂肪醇与具有低碳数的链烷酸或与脂肪酸的酯；
[0179]-硅油，例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷、及其混合形式。
[0180]
为了本发明的目的，乳液、油凝胶或水分散体(hydrodispersion)或脂分散体(lipodispersion)的油相有利地选自链长为3至30个c原子的饱和和/或不饱和的支链和/或非支链的烷烃羧酸和链长为3至30个c原子的饱和和/或不饱和的支链和/或非支链的醇的酯，选自芳族羧酸和链长为3至30个c原子的饱和和/或不饱和的支链和/或非支链的醇的酯。这种类型的酯油可以有利地选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-十六烷基酯、棕榈酸2-辛基十二烷基酯、油醇油酸酯、油醇芥酸酯、瓢儿菜醇油酸酯、瓢儿菜醇芥酸酯、和这类酯的合成、半合成和天然混合物例如霍霍巴油。
[0181]
此外，油相可有利地选自支链和非支链的烃和烃蜡、硅油、二烷基醚，选自饱和或不饱和的支链或非支链的醇和脂肪酸甘油三酯，特别是具有链长为8-24个c原子，特别是12-18个c原子的饱和和/或不饱和的支链和/或非支链的烷烃羧酸的三甘油酯。脂肪酸甘油三酯可以有利地选自，例如合成、半合成和天然的油，例如橄榄油、向日葵油、大豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油等。
[0182]
这类油和蜡组分的任何期望的混合物也可有利地用于本发明的目的。使用蜡(例如鲸蜡醇棕榈酸酯)作为油相的唯一脂质组分也可能是有利的。
[0183]
根据本发明的制备物的水相任选地有利地包含具有低碳数的醇、二醇或多元醇及其醚，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单乙基或单丁基醚、丙二醇单甲基、单乙基或单丁基醚、二乙二醇单甲基或单乙基醚和类似产物，以及具有低碳数的醇，例如乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、甘油和特别地一种或多种增稠剂，其可以有利地选自二氧化硅、硅酸铝、多糖或其衍生物，例如透明质酸、黄原胶、羟丙基甲基纤维素，特别有利地选自聚丙烯酸酯，优选来自所谓的卡波普(carbopol)的组的聚丙烯酸酯，例如卡波普等级980、981、1382、2984、5984，在每种情况下其是单独的或组合的。特别是，使用上述溶剂的混合物。在醇溶剂的情况下，水可以是另一种组分。
[0184]
在一个优选的实施方案中，根据本发明的制备物包含亲水性表面活性剂。亲水性表面活性剂优选选自烷基葡糖苷、酰基乳酸酯、甜菜碱和椰子两性乙酸盐(coconut amphoacetate)。
[0185]
可以使用的乳化剂是例如已知的w/o和o/w乳化剂。在根据本发明的优选o/w乳液中使用其他常规辅助乳化剂是有利的。
[0186]
根据本发明选择的辅助乳化剂是有利的，例如，o/w乳化剂，主要选自hlb值为11-16(非常特别有利地具有14.5-15.5的hlb值)的物质，只要o/w乳化剂具有饱和基团r和r'。如果o/w乳化剂具有不饱和基团r和/或r'，或者如果存在异烷基衍生物，则这样的乳化剂的优选hlb值也可以更低或更高。
[0187]
有利的选择来自乙氧基化硬脂醇、鲸蜡醇、十六烷基硬脂醇(鲸蜡硬脂醇)的脂肪醇乙氧基化物。
[0188]
另外有利的选择来自以下组的脂肪酸乙氧基化物：
[0189]
聚乙二醇(20)硬脂酸酯、聚乙二醇(21)硬脂酸酯、聚乙二醇(22)硬脂酸酯、聚乙二醇(23)硬脂酸酯、聚乙二醇(24)硬脂酸酯、聚乙二醇(25)硬脂酸酯、聚乙二醇(12)异硬脂酸酯、聚乙二醇(13)异硬脂酸酯、聚乙二醇(14)异硬脂酸酯、聚乙二醇(15)异硬脂酸酯、聚乙二醇(16)异硬脂酸酯、聚乙二醇(17)异硬脂酸酯、聚乙二醇(18)异硬脂酸酯、聚乙二醇(19)异硬脂酸酯、聚乙二醇(20)异硬脂酸酯、聚乙二醇(21)异硬脂酸酯、聚乙二醇(22)异硬脂酸酯、聚乙二醇(23)异硬脂酸酯、聚乙二醇(24)异硬脂酸酯、聚乙二醇(25)异硬脂酸酯、聚乙二醇(12)油酸酯、聚乙二醇(13)油酸酯、聚乙二醇(14)油酸酯、聚乙二醇(15)油酸酯、聚乙二醇(16)油酸酯、聚乙二醇(17)油酸酯、聚乙二醇(18)油酸酯、聚乙二醇(19)油酸酯、聚乙二醇(20)油酸酯。
[0190]
可以有利地使用的乙氧基化的烷基醚羧酸或其盐是月桂醇聚醚-11羧酸钠。可以有利地使用的烷基醚硫酸盐是月桂醇聚醚1-4硫酸钠。可有利地使用的乙氧基化胆固醇衍生物是聚乙二醇(30)胆固醇醚。聚乙二醇(25)大豆甾醇也被证明是成功的。可有利地使用的乙氧基化甘油三酯是聚乙二醇(60)月见草甘油酯。
[0191]
此外，有利的选择来自以下的聚乙二醇甘油脂肪酸酯：聚乙二醇(20)甘油月桂酸酯、聚乙二醇(21)甘油月桂酸酯、聚乙二醇(22)甘油月桂酸酯、聚乙二醇(23)甘油月桂酸酯、聚乙二醇(6)甘油癸酸酯/caprinate、聚乙二醇(20)甘油油酸酯、聚乙二醇(20)甘油异硬脂酸酯、聚乙二醇(18)甘油油酸酯(椰油酸酯(cocoate))。
[0192]
同样有利的选择来自聚乙二醇(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇(20)脱水山梨醇单异硬脂酸酯、聚乙二醇(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯和聚乙二醇(20)脱水山梨醇单油酸酯的脱水山梨醇酯。
[0193]
以下可用作任选的w/o乳化剂，然而其根据本发明可能是有利的：
[0194]
具有8-30个碳原子的脂肪醇，具有链长为8-24、特别是12-18个碳原子的饱和和/或不饱和的支链和/或非支链的烷烃羧酸的单甘油酯，具有链长为8-24、特别是12-18个碳原子的饱和和/或不饱和的支链和/或非支链的烷烃羧酸的二甘油酯，具有链长为8-24、特别是12-18个c原子的饱和和/或不饱和的支链和/或非支链的醇的单甘油醚，具有链长为8-24、特别是12-18个c原子的饱和和/或不饱和的支链和/或非支链的醇的双甘油醚，具有链长为8-24、特别是12-18个碳原子的饱和和/或未饱和的支链和/或非支链的烷烃羧酸的丙二醇酯，和具有链长为8-24、特别是12-18个c原子的饱和和/或不饱和的支链和/或非支链的烷烃羧酸的脱水山梨醇酯。
[0195]
特别有利的w/o乳化剂是甘油单硬脂酸酯、甘油单异硬脂酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单油酸酯、二甘油单硬脂酸酯、二甘油单异硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单异硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单异硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单辛酸酯、脱水山梨醇单异油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、鲸蜡醇、硬脂醇、花生醇、山萮醇、异山萮醇、鲨油醇、鲛肝醇、聚乙二醇(2)硬脂基醚(硬脂醇聚醚-2)、甘油单月桂酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单辛酸酯或peg-30二聚羟基硬脂酸酯。
[0196]
制备物可包含通常用于这类制备物的化妆品辅助剂，例如增稠剂、软化剂、保湿剂、表面活性剂、乳化剂、防腐剂、消泡剂、香料、蜡、羊毛脂、推进剂、染料和/或颜料(其使组合物本身或皮肤着色)、以及化妆品中通常使用的其他成分。
[0197]
使用的分散剂或增溶剂可以是油、蜡或其他脂肪物质、低级一元醇(monoalcohol)
或低级多元醇或其混合物。特别优选的一元醇或多元醇包括乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油和山梨醇。
[0198]
进一步优选的实施方案是基于天然或合成油和蜡、羊毛脂、脂肪酸酯、特别是脂肪酸的甘油三酯的油性洗剂，或基于低级醇例如乙醇或甘油，例如丙二醇和/或多元醇例如甘油以及油、蜡和脂肪酸酯例如脂肪酸的甘油三酯的油性醇洗剂。
[0199]
根据本发明的制备物还可以是醇凝胶的形式，其包含一种或多种低级醇或多元醇(例如乙醇、丙二醇或甘油)和增稠剂，例如硅藻土。油性醇凝胶还含有天然或合成的油或蜡。
[0200]
固体棒优选由天然或合成的蜡和油、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、羊毛脂和其他脂肪物质组成。
[0201]
如果将制备物配制成气雾剂，则优选使用常用的推进剂，例如烷烃、空气、氮气、一氧化二氮，特别优选烷烃或空气。
[0202]
本发明的另一个实施方案是如上所述的制剂，其特征在于存在适用于局部应用的媒介物和任选地生理学上可接受的助剂和/或填充剂。这样的媒介物、助剂和填充剂为如上文所述定义的。
[0203]
本发明的另一个实施方案涉及一种制备如上所述的制备物的方法，其特征在于将至少一种相容性溶质与至少一种另外的皮肤毛孔淡化活性物(pore lightening active)和任选地与其他成分混合。
[0204]
这些化合物可以以通常的方式掺入化妆品或皮肤学制备物中。
[0205]
制备方法通常包括以下步骤：(a)将至少一种相容性溶质与至少一种另外的毛孔淡化活性化合物和至少一种适合局部应用的媒介物混合，并任选地与生理学上可接受的助剂和/或填充剂混合，和任选地(b)相容性溶质的易懂性备用(apparent making-ready)。可以借助于本领域技术人员熟知的技术制备根据本发明的制备物。如上所述，混合可导致至少一种相容性溶质在媒介物中溶解、乳化或分散。本发明的先前教导及其与相容性溶质和制备物有关的实施方案是有效的，并且如果看起来合适，可以在不限制制备物的制备的情况下应用。
[0206]
不言而喻的是，易懂性备用是针对本发明意义上的用途，即用于预防和/或减少皮肤或皮肤的角化附属物中的角质化障碍的用途。易懂或适当的备用可以例如在于：a)物质或事物的特定排列，即，如果这些以这样的方式进行个性化以使得针对根据本专利的用途的适用性是清楚明显的；b)出售使用说明附件(例如包装活页)；c)配制、装配、调剂(dispensing)和即用型包装；d)治疗计划、剂量建议；e)使用特定用途的商品名(schulte/k
ü
hnen,german patents act,8th edition,
§
14marginal note 101)。
[0207]
将如上所述的组合物施用于皮肤或皮肤的角化附属物，例如毛发或指甲。
[0208]
即使没有进一步的评论，也假设本领域技术人员将能够在其最广泛的范围内利用上述描述。因此，优选的实施方案应当仅被视为描述性公开，而绝对不以任何方式进行限制。
[0209]
将以上和以下提及的所有申请和出版物的完整公开内容通过引用的方式并入本技术中。
[0210]
以下实施例旨在举例说明本发明。然而，它们绝不应当被视为是限制性的。
实施例
[0211]
实施例1：蛋白质组学方法
[0212]
样品的辐照和2d-凝胶电泳：
[0213]
材料和方法：
[0214]
为了评估和定量蛋白质氧化(羰基化)，通过差异凝胶内电泳蛋白质组学方法证明在存在或不存在依克多因(0.2％)(来源merck kgaa,darmstadt,germany)的情况下，在皮肤外植体上经uv-a(365nm)辐照后差异氧化的蛋白质斑点。
[0215]
在研究期间，在uva下辐照人外植体(led源，由uwave；france为定制需要制造的源和室，在40分钟期间，峰值在365nm，剂量为480j/cm2)。将n-乙酰基-半胱氨酸(参考a7250，sigma-aldrich)的溶液用作保护的阳性对照。在辐照之后，立即将外植体快速冷冻并提取蛋白质用于分析。
[0216]
使用用于皮肤外植体的商业试剂盒(总蛋白提取试剂盒，merck kgaa)方案进行从外植体提取蛋白质。通过bradford方法定量提取的蛋白质，并分成等量用于分析。在用官能化以选择性地与羰基反应的荧光探针标记之后，分析样品的羰基化蛋白质。羰基的荧光标记是通过与胺-n-氧基官能化的荧光团(定制合成的)反应并形成稳定的共价键来获得的。
[0217]
因此，用特征在于不同激发和发射波长峰的两种不同荧光染料标记样品：(来源：biotium)是光谱类似于cy和alexa555(λex 547nm/λem 572nm)的红色荧光染料，(来源：biotium)是光谱类似于和alexa(λex 639nm/λem 668nm)的远红外荧光染料。该方法允许将两个不同的标记样品加载到相同的双向电泳凝胶中并独立地分析它们。
[0218]
此外，汇集50μg各样品的蛋白质，并标记第三荧光探针(来源：biotium)(λex 483nm/λem 508nm)。是光谱类似于alexa的绿色荧光染料。被用作凝胶间归一化的内标(is)。
[0219]
在特异性荧光标记之后，通过双向电泳分离羰基化的蛋白质，并获得每个特异性标记的样品的荧光图像。
[0220]
蛋白质分离的第一向(等电聚焦)使用具有非线性ph 3至11的凝胶条进行，而电泳分离的第二步骤通过使用4％-20％w/v梯度聚丙烯酰胺凝胶的sds-page进行。通过使用《ettan dige imager》系统(ge healthcare)进行凝胶图像的数字采集。使用软件《progenesis samespots＞＞(nonlinear dynamics,uk)进行数据处理。
[0221]
羰基化蛋白质呈现为两个独立荧光信号(绿色或红色)的叠加图像，并且具有相等强度的一致蛋白质通过用于其标记的两种染料颜色的叠加(绿色和红色的叠加)产生黄色斑点。在凝胶上的两个样品中以不同水平存在的羰基化蛋白质被可视化为红色或绿色斑点，这取决于作为每个样品的独立标记的实验组。
[0222]
结果：
[0223]
每个样品检测到超过200个斑点，在辐照组(uv-a)的样品中数量和强度增加。这些斑点位于37kda和75kda之间。对于每个凝胶，将每个斑点的荧光信号相对于内标斑点信号归一化。通过使用软件progenesis samespots进行来自不同凝胶的斑点的比对以及它们在不同样品和不同组中的羰基化水平的方差分析。
[0224]
当与对照(未辐照)组相比时，在辐照(uv-a)组中检测到8个蛋白质斑点的氧化水平统计学显著增加(p《0.05)。在这8个斑点的组中，检测到5个斑点受0.2％依克多因的作用保护(斑点186、133、184、185、206)。
[0225]
在没有辐照的情况下，依克多因还降低了与保护免受uv-a应激的斑点(斑点100除外)不同的十个蛋白质斑点的氧化水平。
[0226]
这些结果表明，依克多因在基础条件下或在辐照时保护不同的蛋白质斑点，表明由依克多因介导的高效解毒作用。
[0227]
这些结果显示在图1中：在2d-凝胶电泳中鉴定出8种蛋白质，表明通过uv-a辐照上调的蛋白质羰基化。通过0.2％依克多因处理，5种蛋白质表现出减少的蛋白质羰基化(斑点186、133、184、185、206)。对于3种蛋白质(斑点100、230、203)，在依克多因处理后羰基化没有减少。(n＝4)。
[0228]
表1显示得到的数据：处理来自不同的染色的数据：
[0229]
ctrl：没有任何处理/辐照的斑点强度
[0230]
uv-a：辐照之后与ctrl相比的斑点强度
[0231]
uv-a 依克多因0.2％：在uv-a辐照之前用依克多因处理的斑点强度。(n＝4)
[0232]
表1:
[0233][0234]
蛋白质的鉴定：
[0235]
材料和方法：
[0236]
固定双向电泳凝胶，并使用考马斯蓝(g-250，参考27815(sigma-aldrich))对蛋白
质染色。在凝胶片段的还原和烷基化之后，根据商业消化试剂盒(胰蛋白酶/lys-c；ix，质谱级promega)，切除选择的斑点并用lysc/胰蛋白酶(质谱级(promega))消化。通过使用nanolc rslc/esi qexactive(thermo scientific，orbitrap)收集肽质谱信号。
[0237]
根据以下参数，用mascot(matrice science ltd，london，uk)和sequest ht(thermo scientific，2013)分析肽峰强度和质荷比(m/z)值列表：
[0238]
软件：mascot v2.5和sequest ht，经由proteome discoverer v2.2
[0239]
搜索类型：ms/ms离子搜索
[0240]
数据库：swissprot 03/2018(554,241序列；198,410,167残基)
[0241]
分类学：智人(人类)
[0242]
酶：胰蛋白酶
[0243]
可变修饰
[0244]
消化-脱盐
[0245]
脲基甲基(c)、脱酰胺(nq)、氧化(m)
[0246]
lysc/胰蛋白酶-zip-tip，用50％acn/0.1％tfa洗脱
[0247]
液相色谱：60min梯度2-40％b相(a相：98％的h2o，0.1％的甲酸，2％的acn，b相：90％的acn，10％的h2o，0.1％的甲酸)，6μl进样，柱acclaim pepmap100 c18，50cm，75μm
[0248]
质量值：单一同位素
[0249]
蛋白质质量：无限制
[0250]
肽质量限差：5ppm
[0251]
片段质量限差：0.5da
[0252]
肽电荷：2 et 3
[0253]
最大错失切割(max missed cleavages)：2
[0254]
仪器类型：rslc/esi qexactive(orbitrap)
[0255]
显著性阈值：p《0.05
[0256]
ms/ms：dda top 10，分辨率ms 70 000，分辨率msms 17 500
[0257]
由软件protein discoverer 2.2，使用搜索引擎mascot et sequest查询限于《人类》分类的uniprot数据库(03/2018)。
[0258]
结果：
[0259]
结果显示在表2中：
[0260]
表2：
[0261][0262]
1:蛋白质名称(swissprot或ncbinr)
[0263]
2:swissprot数据库中的登记码(http://expasy.org/)
[0264]
3:序列覆盖(百分比)
[0265]
4:独特鉴定的肽的数量
[0266]
5:sequest ht得分：sequest ht搜索算法的得分。在由蛋白质序列和鉴定的肽产生的阈值上鉴定蛋白质(xcorr,thermo scientific,2013)。
[0267]
在该实施例中，在差异蛋白质分析中显示，依克多因显著防止角质层的皮肤屏障功能中具有已知功能的蛋白质中的蛋白质羰基化。
[0268]
实施例2：荧光成像
[0269]
为了证明用0.2％依克多因(来源merck kgaa.darmstadt，germany)处理或未处理并且暴露于或未暴露于uv-a辐照的皮肤外植体(离体)上的选定蛋白质库的表达水平的变化：
[0270]
在第0天(d0)，将来自雌性供体(34岁，光型(phototype)iii，参考号：exp001100f022)的皮肤外植体在37℃和潮湿气氛下，在补充有5％co2的含有10％fcs(胎牛血清)的无钙dmem(dulbecco氏改良eagle培养基)中保持存活。在第1天(d1)，通过在h2o中稀释获得依克多因(0.2％w/v)。在辐照之前，将实验组与活性物质一起培养24小时。
[0271]
在第2天(d2)，将通过用uv-a(led源，峰值在365nm，480j/cm2，40分钟内)辐照诱导的应激施用于外植体。
[0272]
材料和方法：
[0273]
预先用依克多因处理或未处理且用uv-a辐照或未辐照皮肤外植体，冷冻保存在oct(包埋树脂(shandon cryomatrix；thermo scientific，参考号6769006))中，在异戊烷/液氮中快速冷冻并储存在-80℃。
[0274]
通过使用冷冻切片机(cryotome)切割5μm的组织切片，在室温(rt)下风干15分钟，并用95％乙醇/5％乙酸的混合物固定5分钟。然后，在室温下用pbs(磷酸盐缓冲盐水，1x，ph 7.4)中的5％bsa(牛血清白蛋白)饱和固定的组织。
[0275]
将一级抗体(丝聚合蛋白2，多克隆的，invitrogen
tm
兔多克隆抗体，参考号：thermo scientific pa555951，稀释度1/100；lamp-2a，多克隆的，invitrogen
tm
兔多克隆抗体，参考号：invitrogen
tm
512200，稀释度1/200；丝聚合蛋白，santa cruz biotechnology小鼠抗体sc-66192，稀释度1/50)稀释在pbs/5％bsa中，并在室温下，将其应用于组织上1小时，然后用pbs ph 7.4洗涤3个步骤，每次5分钟。
[0276]
将稀释在pbs中的合适的二级抗体(山羊抗小鼠igg(h l)交叉吸附，alexa fluor 488，多克隆的，二级抗体，invitrogen
tm
山羊多克隆二级抗体，参考号：invitrogen r37120，稀释度：1/1000；山羊抗兔igg(h l)交叉吸附，alexa fluor 488，多克隆的，二级抗体，invitrogen
tm
山羊多克隆二级抗体，参考号：invitrogen a11008)和dapi(稀释度1:3000)在室温下应用于组织切片上1小时，然后用pbs ph 7.4洗涤3个步骤，每次5分钟。
[0277]
用落射荧光显微镜(epi-fluorescent microscope)(dmi8，leica)收集荧光图像，并用imagej软件处理(schneider，c.a.，rasband，w.s.，eliceiri，k.w.“nih image to imagej:25years of image analysis”.nature methods 9,671-675,2012)。使用相同的采集条件(100ms和630x)实现不同条件之间的图像比较。
[0278]
结果：
[0279]
结果显示在图2和3中：
[0280]
图2显示，与未辐照的外植体相比，uv-a辐照后丝聚合蛋白表达水平降低。然而，依克多因(“活性物质”)处理预防了uv-a辐照后丝聚合蛋白的这种降低。
[0281]
图3显示在基础条件下(无uv-a)的依克多因(“活性物质”)处理增加了lamp2a表达，这有助于皮肤的伴侣蛋白介导的自噬(cma)解毒功能的活性。
[0282]
实施例3：o/w日间护理制剂
[0283]
[0284][0285]
[0286]
制备方法：
[0287]
将solagum ax分散在水中，并搅拌，直到均质。加入依克多因和甘油，并搅拌，直到均质。
[0288]
将a相和b相分别加热至80℃。将b相搅拌到a相中。均质化。冷却，同时搅拌，并加入防腐剂(将山梨酸钾溶解在水中)。用柠檬酸将ph值调节至6.00以下。
[0289]
供应商：
[0290][0291]
实施例4：w/o夜间护理制剂
[0292]
[0293][0294]
制备方法：
[0295]
将a相和b相加热至75℃。将a相搅拌到b相中。均质化。冷却，同时搅拌。逐步加入c相的成分。
[0296]
供应商：
[0297]
[0298][0299]
实施例5：o/w制剂婴儿护理洗剂
[0300]
[0301][0302]
制备方法：
[0303]
将avicel rc-591f喷洒在水和部分甘油(7％)中，并搅拌约20分钟。加入预混合的黄原胶和剩余的甘油(3％),并搅拌直至均质。溶解依克多因，同时搅拌。然后，加入montanov
tm
l和montanov
tm
14。制备b相，并将a相和b相加热至75-78℃。将b相加入a相中并均质化。加入c相，并搅拌直至均质。缓慢冷却，同时温和搅拌。在t《35℃下，加入d相，并搅拌直至均匀。用e相调节ph在6.8-7之间。供应商：
[0304][0305]
[0306][0307]
制备方法：
[0308]
将卡波姆分散在水中，然后，加入剩余的a相。用b相调节ph值至大约5.5-6.0。分别加入c相的成分，并混合直至均匀。
[0309]
供应商：
[0310][0311]
实施例7：防晒凝胶制剂
[0312]
[0313][0314]
制备方法：
[0315]
将avicel pc 591分散在水中，然后加入b相的剩余成分。将a相和b相加热至80℃，
并将keltrol分散到油相中。将a相搅拌到b相中。均质化。冷却，同时搅拌。加入c相并调节ph(如果需要的话)。
[0316]
供应商：
[0317][0318]
实施例8：防晒的w/o bb制剂
[0319]
[0320]
[0321][0322]
制备方法：
[0323]
将a1相加热至70-80℃。将a2相加入到a1相中，同时搅拌。将a相和b相加热至70-80℃。在强混合下，将b相缓慢加入到a相中。冷却至室温。
[0324]
供应商：
[0325][0326]
实施例9：溶液/2相系统-面部雾(mist)制剂
[0327]
[0328][0329]
制备方法：
[0330]
将pc avicel 611分散在水中，并搅拌至少10分钟。加入b相的剩余成分。为了更好地溶解pristine bright
tm
，可以进行智能加热。制备a相。将a相加入到b相中，同时搅拌。均质化。将ph值调节至5.5至6.5。分别加入c相的成分。
[0331]
供应商：
[0332][0333]
实施例10：溶液/2相体系-防晒2相喷雾剂
[0334]
[0335]
[0336][0337]
制备方法：
[0338]
将b相加热至75℃并搅拌，直至得到均匀相。将其冷却至室温。
[0339]
将a相的成分混合在一起并搅拌，直至均质。如果需要，将ph调节至7.2。
[0340]
将c加入到b中，然后将b c加入到a中并混合。加入d相。
[0341]
供应商：
[0342][0343]
实施例11：具有有机/无机过滤剂的w/o软乳膏
[0344]
[0345]
[0346][0347]
制备方法：
[0348]
将氨基丁三醇溶于b相的水中；加入并搅拌，直至得到澄清溶液。然后，加入b相的剩余成分。将a1相和b相加热至65-70℃。将a2相分散到相a1中。将a相加入到b相中，同时搅拌。均质化。在50-60℃下，加入c相，同时搅拌。均质化。在45℃下加入d相。用e相将ph值调节至6.8-7.2。
[0349]
供应商：
[0350][0351]
实施例12：软乳膏o/w美白制剂
[0352]
[0353]
[0354][0355]
制备方法：
[0356]
将b2相分散到b1相中，并搅拌直至均质。
[0357]
将a相和b相加热至80℃。将a相缓慢加入到b相中，同时搅拌。均质化。
[0358]
冷却至40℃，并加入c相和d相，同时搅拌。如果需要，调节ph值5.0-5.5。
[0359]
供应商：
[0360][0361][0362]
实施例13：软乳膏-o/w制剂晒黑(tanning)制剂
[0363]
[0364][0365]
制备方法：
[0366]
b相：将keltrol分散在水 甘油中。合并a相。将a相和b相分别加热至75℃。将a相加入到b相中，同时搅拌。均质化。冷却，同时搅拌，并在大约35℃下加入c相。最后，加入d相的成分。
[0367]
供应商：
[0368][0369][0370]
实施例14：含有驱虫剂的软乳膏-o/w制剂
[0371]
[0372][0373]
制备方法：
[0374]
将a相加热至80℃，并将b相加热至75℃。将a相加入到b相中，同时搅拌。均质化。用c相调节ph(6.0-7.0)，并冷却，同时搅拌。最后，加入d相。
[0375]
供应商：
[0376][0377]
实施例15：防晒的w/si制剂
[0378][0379]
[0380]
制备方法：
[0381]
冷加工：用高能量混合a相，并充分掺入b相。缓慢加入预溶解的c相，同时搅拌。均质化。加入d相，同时搅拌。
[0382]
供应商：
[0383][0384]
实施例16：洗去型(rinse-off)面膜
[0385][0386][0387]
制备方法：
[0388]
将黄伊利水云母黏土和tapioca pure置于混合器中，并混合2次，持续10秒。加入霍霍巴油，并混合2次，持续10秒。加入renoumer，并混合2次，持续10秒。加入c相并混合2次，持续10秒。
[0389]
供应商：
[0390]