多酪氨酸激酶抑制剂的晶型、制备方法及其用途与流程

技术特征：
1.n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型。2.根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型命名为晶型d。3.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型d具有包含具有独立地选自7.8
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
和17.2
±
0.2
°
的
°
2θ角值的衍射峰的x射线粉末衍射图(xrpd)。4.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型d具有包含具有独立地选自7.8
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
和21.7
±
0.2
°
的
°
2θ角值的衍射峰的x射线粉末衍射图(xrpd)。5.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型d具有包含具有独立地选自7.8
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
和26.4
±
0.2
°
的
°
2θ角值的衍射峰的x射线粉末衍射图(xrpd)。6.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型d具有包含具有独立地选自7.8
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
和26.4
±
0.2
°
的
°
2θ角值的衍射峰的x射线粉末衍射图(xrpd)。7.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型d具有包含具有独立地选自7.8
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
和28.2
±
0.2
°
的
°
2θ角值的衍射峰的x射线粉末衍射图(xrpd)。8.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型d具有包含具有独立地选自6.50
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、14.3
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
、25.7
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
和28.2
±
0.2
°
的
°
2θ角值的衍射峰的x射线粉末衍射图(xrpd)。9.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型d具有基本上如图1a所示的xrpd图。10.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型d的特征在于通过差示扫描量热法(dsc)具有在约180℃(起始～178℃)处具有峰最大值的吸热。11.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型d具有基本上如图1b所示的dsc热谱图。12.根据权利要求2所述的晶型，其中所述晶型d具有基本上如图2a(1)或图3c所示的xrpd图。13.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型。14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述晶型为晶型d。15.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求2-12中任一项的晶型。16.根据权利要求13-15中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。17.用于抑制细胞中的多酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括使其中需要抑制多酪氨酸激酶活性的细胞与治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项的晶型接触。18.一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项的n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述晶型的治疗有效量为每天约5至1000mg/kg。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述晶型的治疗有效量为每天约50至200mg/kg。21.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症为肺癌，包括非小细胞肺癌(nsclc)。22.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症为膀胱癌。23.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症为肾癌。24.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。25.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症为胃癌。26.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症为肝癌。27.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症为胶质瘤。28.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。29.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症为肉瘤。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述肉瘤为平滑肌肉瘤。31.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症为多酪氨酸激酶相关癌症。32.根据权利要求1所述的晶型的制备方法，所述方法包括以下任一步骤：1)在丙酮中溶解n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，加热回流，搅拌冷却，以获得晶型d；2)在丙酮中溶解n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，晶型d，作为晶种，加热至回流，搅拌冷却，以获得晶型d；3)在常温下在有机溶剂中研磨n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，过滤浆料，用新鲜有机溶剂代替所述有机溶剂，以获得晶型d，其中所述有机溶剂选自丙酮、acn、chcl3、mtbe、dmf、etoh、硝基甲烷或其混合物；4)在thf中溶解n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，蒸发，在etoac中溶解，沉淀，以获得晶型d；和5)在约40℃下在ipa中研磨n-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，过滤浆料，用新鲜ipa代替ipa，以获得晶型d。

技术总结
本发明涉及N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物1)的晶型、包括该晶型的药物组合物，用于制备该晶型的方法及其使用方法。法。


技术研发人员：弗兰克
受保护的技术使用者：米拉蒂治疗股份有限公司
技术研发日：2020.09.09
技术公布日：2022/4/26