持续释放的曲前列环素-化合物微粒组合物的制作方法

持续释放的曲前列环素-化合物微粒组合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年7月22日提交的美国临时专利申请第62/877,302号的优先权的权益，所述美国临时专利申请的全部内容通过引用在此并入。
技术领域
3.本发明涉及微粒组合物，其适于在哺乳动物受试者体内在延长时间段内释放曲前列环素和相关化合物。本发明还涉及此类组合物在治疗和其它应用中的用途。


背景技术：

4.前列环素(prostacyclin)(也称为前列腺素(prostaglandin)i2或pgi)是基于脂质的心脏保护性类花生酸信号传导分子，其在包含炎性和免疫应答；细胞生长调节；血压控制；以及对组织的局部血流的调节的多种生理系统和过程中发挥作用。前列环素在体内由内皮细胞产生，并且是强大的血管扩张剂以及血小板聚集(凝块形成过程的重要组分)抑制剂。在健康条件下，前列环素与其它影响血管收缩的激素处于平衡状态。
5.肺动脉高压(pah)是进行性和衰弱的病状，如果治疗不充分，可能导致心力衰竭和死亡。pah的五年存活率约为60-80％。发现pah患者的前列环素水平较低，这会导致血管收缩的控制失衡，并且导致肺血管经常出现危及生命的收缩。
6.具有低水平的前列环素和pah的患者需要能够解决低于标准水平的天然前列环素的补偿性血管扩张剂，以帮助扩张收缩的血管并且提高患者将血液泵入肺部的能力。然而，天然前列环素作为治疗机制是有问题的，因为已发现天然前列环素在溶液中不稳定并且经历快速降解，使得天然前列环素在临床应用中非常难以使用。正是这一特性导致报告开发了所述分子的1,000多种合成类似物。曲前列环素(treprostinil)就是一种此类类似物。
7.曲前列环素首先描述于美国专利第4,306,075号中。曲前列环素(c
23h34
o5)是三环联苯胺前列环素类似物，也称为(1r,2r,3as,9as)-[[2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-[(3s)-3-羟基辛基]-1h苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸。所述化合物的分子量为约390.52g/mol。与前列环素一样，曲前列环素在血管舒张方面已证明有效，直接舒张肺和全身动脉血管床，并且抑制血小板活化。另外，曲前列环素抑制平滑肌细胞增殖。作为血管扩张剂，曲前列环素能够减少左和右心室后负荷，增加心输出量，并且增加每搏输出量。因此，曲前列环素能够改善呼吸困难、疲劳和运动能力。
[0008]
与天然前列环素不同，曲前列环素在中性ph溶液中具有相对较好的稳定性并且在室温下是稳定的。此性质与其已证明的功效相结合，已导致曲前列环素被确立为pah治疗方式中的潜在组分。然而，虽然在溶液中比前列环素更稳定，但曲前列环素在人血浆中的半衰期仅为2-4小时这一事实意指当前基于曲前列环素化合物的治疗需要经常施用以维持药物的治疗有效水平。目前市场上有三种此类曲前列环素化合物治疗pah。
[0009]
将曲前列环素作为活性药物成分(“api”)并入的第一种当前市售的产品被调配成输液，用于通过连续输液泵进行皮下或静脉内(iv)施用。此产品(以专有名称remodulin
tm
出
售；美国fda于2002年批准)以20ml小瓶提供，含有20、50、100或200mg曲前列环素，其中最终活性浓度为1mg/ml、2.5mg/ml、5mg/ml或10mg/ml。作为曲前列环素施用途径的输注经常与副作用相关，如严重的输注部位疼痛或反应，并且输液泵的使用通常在患者依从性和患者监测方面提出挑战，限制或抑制此产品的成功使用。
[0010]
将曲前列环素作为api的第二种当前市售的产品被调配成吸入气雾剂，通过专有吸入装置每天施用4次(专有名称tyvaso
tm
；美国fda于2009年批准)。吸入溶液提供在2.9ml安瓿中，其中含有1.74mg曲前列环素(0.6mg/ml)。每次“呼吸”施用6μg曲前列环素，推荐的目标维持/最大剂量为每次呼吸期间9次或每次呼吸期间54μg。通过吸入施用曲前列环素需要患者方面有纪律的治疗方案，这在治疗依从性方面提出了挑战。
[0011]
将曲前列环素组合物(曲前列环素二乙醇胺)作为api的第三种当前市售的产品是口服片剂调配物，片剂每天施用两次，两次给药之间间隔大约12小时(专有名称：orenitram
tm
；美国fda于2013年批准)。每片含有0.125mg、0.25mg、1mg、2.5mg或5mg的活性成分和赋形剂。为了实现这种曲前列环素化合物的每日两次施用，需要使用持续释放的片剂调配物。虽然此产品比其它两种市售曲前列环素化合物产品更方便，但任何需要每天施用一次以上的治疗方案仍然不是最佳的。
[0012]
其它报告的开发曲前列环素化合物调配物的尝试似乎相对较少，这可能是因为鉴于曲前列环素化合物的物理化学性质，药物调配物的典型方法已经失败或预期会失败。在雾化吸入调配物(包括大小为2-10μm，优选地小于约5μm的药滴)之外，本领域中似乎很少有与微粉化曲前列环素组合物相关的公开内容(参见例如us20120177693a1和us20120216801a1)。缺乏报告的开发其它微粉化曲前列环素组合物的尝试可能是由于曲前列环素的挑战、一般微粉化的挑战或这两个因素。
[0013]
药物颗粒的微粉化已被证明有利于开发具有有限溶解度、生物利用度挑战和类似此类因素的药物化合物的调配物。然而，微粉化并未始终被证明是有效的药物产品开发策略。常规的微粉化(例如，珠粒研磨)可能不适用于所有药物物质(例如，热敏材料)，并且可能与低生产率、高成本和产品污染相关。另外，此类传统的微粉化方法可能导致颗粒的组合物在大小和/或形状上具有显著变化，通常导致性质欠佳。较新型的超临界微粉化方法为此类较旧方法提供了替代性方案；然而，由于依赖二氧化碳，这些方法在一些背景下也可能因差溶剂能力、高成本和/或其它问题而受到阻碍。
[0014]
通常，减小粒度还具有改变药物分子形态的潜在风险，从而可能导致不同的多晶型物、无定形api或结晶和无定形api的混合物。微粉化材料也可能带电，并且可能导致离析、结块和其它可能的物理不稳定性。微粒组合物还可导致对免疫系统的不期望刺激。微粉化的结果也可能随着选择用于产生微粉化药物颗粒的微粉化方法而变化。
[0015]
其它人已将开发工作集中在大小尺寸小于约1微米大小的药物颗粒上。此类颗粒可以被称为纳米颗粒。国际专利申请wo2017192993提供了尝试开发新型曲前列环素组合物的最近公开的一个实例，所述组合物使用具有“花粉形状”，并且粒度宽度和长度为1-2μm且深度仅为0.3-0.8μm的干燥颗粒进行吸入。然而，此类超小颗粒可能不适用于所有治疗剂型，例如，由于此类小颗粒与免疫系统的吞噬细胞的相互作用。


技术实现要素：

[0016]
本发明提供了包括微粒的新型组合物，其展现出一种或多种曲前列环素化合物的持续释放(或“长效释放”，有时缩写为“lar.”)。
[0017]
一方面，本发明的微粒可表征为生物相容的、不可再吸收的、可注射的和持续释放的曲前列环素化合物颗粒。在另一个更具体的方面，颗粒此外或可替代地可表征为生物学惰性的。在另一方面，作为不可再吸收的替代物，颗粒可表征为可再吸收的。
[0018]
在任何情况下，颗粒通常还可表征为具有相对较均匀的大小。例如，大多数、基本上大部分、几乎所有或所有的颗粒可以由“单球”(具有基本上类似大小组合物的球形或球体颗粒)构成。
[0019]
一方面，曲前列环素组合物是曲前列环素或其药学上可接受的盐。在其它方面，曲前列环素组合物是其前药、其水合物、其溶剂化物或其多晶型物。在其它方面，曲前列环素化合物是曲前列环素的类似物或衍生物。
[0020]
在一组方面，组合物的颗粒包括载体材料，所述载体材料构成大量(例如，至少约20％-如至少约35％、至少约50％、至少约65％、至少约75％或更多)的颗粒组合物。载体材料可以是或可以包括不可再吸收材料，如生物陶瓷，如在bnist颗粒组合物(定义如下)的情况下。在其它方面，载体材料可以是或可以包括可再吸收材料，如在brist颗粒组合物(定义如下)的情况下。在一个具体方面，本发明提供了包括可再吸收聚酯聚合物载体的brist颗粒组合物。在其它方面，载体材料(或“载体”)可以包括共聚物，此外可以或可替代地主要由其构成，可以几乎完全由其组成(例如，至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少99％由其构成)或完全由其构成。
[0021]
在另一组方面，本发明提供颗粒组合物，其中颗粒具有相对较少量的载体材料(即，小于约20％，如小于约15％、小于约12.5％、小于约10％、小于约7.5％、小于约5％或小于约2.5％的颗粒由载体材料构成)或缺少任何种类的载体材料。在一个此类方面，颗粒本质上或完全由曲前列环素化合物组成。
[0022]
此类组合物通常与一种或多种稀释剂/溶剂一起调配，并且通常此类组合物被配制用于针注射，而不是用于吸入、输注或口服施用。鉴于本发明的组合物中的一些组合物中颗粒的均匀分布，本发明还提供了试剂盒和组合物，其包括用于注射组合物的内径和/或外径相对较小的针或类似递送装置。在这种情况和其它背景下的组合物可以包括一种或多种赋形剂，所述赋形剂赋予此类组合物各种性质。
[0023]
本发明进一步提供了使用此类持续释放的曲前列环素化合物组合物的方法，如施用给哺乳动物受试者，其中施用是每天一次、每两天一次(即每隔一天)、每周两次或三次、每周一次、每月一次或在更长的数周或数月内一次(例如，每6周一次、每2个月一次、每三个月一次或每6个月一次)，导致有效量的曲前列环素组合物在此类延长时间段内的释放/递送。在一些方面，此类方法用于治疗、增强治疗或预防曲前列环素相关病状或治疗曲前列环素可治疗的疾病，如pah。
附图说明
[0024]
图1是使用两种不同制造方法制造的微球调配物的粒度分布的比较。
[0025]
图2是可以用于制造本发明的颗粒的微筛乳化工艺的示意图。
[0026]
图3是本发明的颗粒在27g针的分散体中的图像。
具体实施方式
[0027]
1.构建原则
[0028]
为了帮助理解本文提供的公开内容，应考虑以下原则。
[0029]
本文引用的所有参考文献，包含出版物、专利申请和专利，包含上文引用的专利和专利申请在此通过引用并入，其程度与每篇参考文献被单独并且具体地指明通过引用并入并且在本文中整体阐述一样。因此，读者在理解本公开的全部内容时应查看和考虑此类参考文献。例如，除非与上下文或明确的陈述明显矛盾，否则与组合物和装置的调配物、产生方法和使用方法有关的此类文件的公开内容可以与本文提供的教导组合以提供另外的有用组合物和应用。本文对专利文件的引用和并入限于此类专利文件的技术公开，并且不反映此类文件的有效性、可专利性和/或可执行性。
[0030]
所有标题和小标题(例如，“构建原则”)在本文中只是为了方便而使用，并且不应解释为以任何方式限制本发明。
[0031]
除非本文中另外指示或明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中使用的术语“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”以及类似的指代词应被解释为涵盖单数和复数两者。
[0032]
此文件中数值范围的陈述旨在用作单独引用落入所陈述范围数量级的范围内的每个单独值的速记方法，包含端点。例如，1-2的陈述范围应解释为提供对1.0、1.1、1.2、1.3、...1.9和2.0的支持，并且10-20的陈述范围被解释为提供对10、11、12、13、...19和20的支持。除非另外指示，否则每个此类单独值都被并入说明书中，就好像它在本文中被明确地单独陈述一样。本文所提供的所有范围都包含所提供范围的端点，除非明确说明或明确指示排除此类端点，无论用于描述所述范围的术语如何。除非另有说明，否则本文提供的所有精确值均代表对应的近似值并且反之亦然(例如，关于特定因子或测量提供的所有确切示例性值可以被视为还提供对应的近似测量，由“约”修饰，在适当的情况下——例如，“约10”的公开应理解为精确地支持10)。
[0033]
本文使用近似的术语，如“约”，其中测量被理解为由于测量问题或群体的变异性而变化，如临床研究的结果。此类术语的范围将取决于所讨论的要素的上下文以及本领域技术人员的理解。在本领域缺乏此类指导的情况下，通过相关的教导或实例，术语“约”应理解为意指指示值的 /-10％。术语“大约”将被类似地解释。
[0034]
除非明确说明或与上下文明显矛盾，否则本文使用术语“或”并不意在暗示替代方案是相互排斥的。因此，在本公开中，“或”的使用意指“和/或”，除非本领域技术人员明确说明或理解。在写成取决于两个或更多个其它列出的方面的本发明的任何列出的方面的上下文中，“或”的使用将被理解为回指所参考的方面中的任何方面。
[0035]
除非本文中另外指示或明显与上下文或合理性相矛盾，否则本文所述的所有方法均可以以任何合适的顺序执行。除非明确指示或与上下文相矛盾，否则本文所公开的组合物(例如，药物调配物)的要素可以任何合适的方式并且通过任何合适的方法调配。除非另有明确说明或与上下文明显相矛盾，否则本文描述的本发明的方面的各种要素、步骤、组件和/或特征的任何组合以及其所有可能的变型都应被认为由本发明所涵盖。
[0036]
在本公开中提供了许多实例和方面以更好地说明本发明。除非另外指示，否则没有实例、特定方面或其组合或模式旨在对本发明的范围构成限制。除非明确说明，否则本说明书中的任何语言都不应解释为表明任何要素对于本发明的实践是必不可少的。本发明的广度和范围不应受到示例性实施例的限制。
[0037]
尽管本文档明确和隐含地提供了对本发明某些要素的“手段加功能”风格解释的支持，但任何要素都不应被解释为限于“手段加功能”构建，除非这种意图是明确指示的。具体地，使用术语“被配置成”或“适于”并不是旨在暗示“手段加功能”解释，而是暗示相关的组件、组合物、装置或要素已经使用本文描述的和/或本领域公知的原理，被配置成、设计成、选择成或适于实现某种性能、特性、性质等。
[0038]
以单数形式使用要素或组件应理解为还提供同时公开和支持多个要素或组件，如果支持或以其它方式理解为可能的话。例如，在一种上下文下对曲前列环素化合物的讨论应理解为，为一种、两种或多种曲前列环素化合物提供支持，除非上下文明显矛盾或明确矛盾的陈述。本领域中的普通技术人员在阅读本公开时也将理解反之亦然。换句话说，除非另有说明或与上下文明显矛盾，否则单数旨在在本文中传达复数，反之亦然。
[0039]
本文关于要素、组合物或者组合物或要素的集合使用如“包括”、“具有”、“包含”或“含有”等术语对本发明的任何方面或实施例的描述，无论是否明确说明，均应解释为同时为本发明的类似方面或实施例提供支持，所述类似方面或实施例“由所述特定要素组成”、“本质上由其组成”、“基本上包括其”、“实质上包括其”、“主导性地包括其”、“大量地由其组成”和“基本上由其组成”，除非另有说明或与上下文明显矛盾(例如，本文描述为包括特定要素的组合物应理解为还描述由所述要素组成、基本上包括所述要素、主导性地包括所述要素、大量地由所述要素组成并且基本上由所述要素组成的组合物，除非另有说明或与上下文明显矛盾)。如“包含”、“含有”和“具有”等术语在本文中应以其它方式公开解释，例如，意指“包含但不限于(including,but not limited to/including,without limitation)”或“包括”，除非另有明确说明矛盾的。
[0040]
短语“本质上由...组成”和描述词“本质上”意指“不实质影响所参考的步骤、元素、方法或组合物的基本和新颖的特性”。“基本和新颖的特性”对于本领域中技术人员来说将从本文提供的步骤、要素、方法或组合物的描述中清楚，但在任何情况下都不会比用“基本上由...组成”(定义如下)代替的对应描述的范围更窄。
[0041]
短语/术语“基本上包括”意指组合物、群体或类似集合的至少约1％是或由/通过所参考的特征、物种或要素构成，并且通常意指(并且应该应理解为提供支持)相关特征组成或表示例如组合物或群体的总量的至少约5％、至少约10％或甚至至少约15％。
[0042]“实质上包括”意指组合物、群体或类似集合的至少约20％是或由/通过所参考的特征、物种或要素构成，并且通常意指(并且应该应理解为提供支持)相关特征组成或表示组合物或群体数量的总量的至少约25％、至少约30％或甚至至少约40％。
[0043]“主导性地包括”意指占特征(例如，组合物或事物的群体)的一半以上(即，超过50％)。此量和就本文所提供的定义的术语使用的类似量可以按重量百分比(重量/重量)计、按分子/分子计或在相关公开的上下文中使用的其它相关基础。例如，如果组合物被描述为“主导性地包括”元素/物种a，则按分子和/或重量计，超过50％的组合物将由要素/物质a构成。无论在何处使用此术语，都应理解为同时为超过60％、超过70％和超过80％的组
件或组合物或集合提供支持，所述组件或组合物或集合由所讨论的特征、物种或要素构成。术语“大多数”在本文也应类似地解释。
[0044]“大量地由...组成”意指至少约75％的组合物、群体等是或由现有的所参考的特征、物种或要素构成，并且应理解为提供至少82.5％、至少87.5％、至少92.5％和至少97.5％的组合物、群体等是或由/通过所参考的特征、物种或要素构成的公开。显然，相关组合物、集合等的剩余少数部分可以由其它化合物、材料或其它相关要素构成。短语“大量地所有”和“大量地大部分”应该类似地解释。
[0045]“基本上由...组成”意指至少约90％的组合物、群体等由所参考的特征、物种或要素构成，并且应理解为还提供了至少约95％、至少约99％或至少约99.9％的组合物、集合等由相关的例如要素或特征组成的公开。“几乎所有”和“几乎全部”应该类似地解释。
[0046]
除非另外明确说明，否则对本文所定义的短语的时态或表示的变化(例如，使用“主导性地包括(comprises predominately)”代替“主导性地包括(predominately comprises)”)将不会修改所定义短语的含义。
[0047]
足够详细地描述本文所描述的实施例，以使本领域技术人员能够实践本发明。应当理解，在不脱离本发明的范围和精神的情况下可以使用其它实施例。因此，以下详细描述不应被视为限制意义，并且本发明的范围由所包含的权利要求、方面和/或其等同物限定。
[0048]
除非明确指示，否则本发明的任何方面或实施例的范围不限于所描述的特定过程、组合物或方法，因为这些可以变化。描述中使用的术语仅用于描述特定版本或实施例；并且不旨在限制本发明的范围。除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。类似于或等效于本文所描述的方法和材料的任何方法和材料可以用于实践或测试本文所描述的本发明的实施例、方法、装置和材料。
[0049]
具体实施例的描述将揭示本发明的一般性质，使得在不需要过度实验、不背离本发明的一般概念的情况下，通过应用本领域技术内的知识，其它人可以容易地对此类具体实施例的各种应用进行修改和/或改编。因此，基于本文给出的教导和指导，此类改编和修改旨在处于所公开实施例的等效物的含义和范围内。通常，应该理解，本文中的措辞或术语是出于描述而非限制性目的，使得本说明书的术语或措辞将由技术人员鉴于教导和指导来解释。
[0050]
2.概述和介绍
[0051]
此部分提供了本发明的示例性和重要方面的概述，类似于上文提供的发明内容，但比其更详细，并且提供了对在本公开的其余部分中使用的关键术语和概念中的一些的定义。
[0052]
本发明提供了包括微粒的新型组合物，一旦一种或多种曲前列环素化合物施用于如人等哺乳动物受试者体内，所述微粒适于/配置用于展现一种或多种曲前列环素化合物的持续释放(或“长效释放”)。
[0053]
在任一情况下，术语“持续释放”(或“sr”)和短语“长效释放”(或“lar”)意指释放有效量的曲前列环素化合物，持续时间段为至少约一天(例如，约1-100天的时间段，如约1-180天)。
[0054]
术语“长效释放曲前列环素化合物微粒(或颗粒)”，缩写为“lartcmp”，也可用于描
述包括曲前列环素或另一种曲前列环素化合物并具有此类lar.特性的微粒组合物。
[0055]
本发明人惊奇地发现适合的lartcmp在递送到如人类pah患者等哺乳动物宿主体内时可以适合地递送曲前列环素的lar。本发明人还惊奇地发现，某些lartcmp组合物可以制备成适于与一种或多种合适的稀释剂(通常大量地由水组成或基本上由其组成)调配并且通过相对较小的针/注射递送系统进行注射递送的形式。因此，本发明的lartcmp组合物可以有利地用于医疗应用，并且提供优于本领域已知产品的许多优点。例如，这些组合物可以克服与超过一天一次给药施用相关的问题和/或避免吸入雾化产品或输注递送曲前列环素化合物。
[0056]
如所指示的，本发明的组合物主要涉及微粒，所述微粒通常被理解为在所有尺寸上平均大小(例如，平均直径)为至少约1μm，但小于1000μm，并且通常小于约500μm、小于约300μm、小于约200μm或小于约150μm，例如小于约140μm、小于约130μm、小于约120μm或小于约110μm的颗粒。在大多数实施例中，lartcmp的大小将为至少约5μm，并且经常将具有更大的最小大小(例如，至少约8μm、至少约10μm或至少约15μm，例如至少约20μm、至少约30μm、至少约40μm、至少约50μm、至少约60μm、至少约70μm或例如至少约80μm)。因此，通常组合物中的大多数微粒(例如，至少约65％、至少约75％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约99％的微粒或甚至组合物中约100％的微粒)的大小将落入约20-200μm，通常约30-180μm，经常约50-150μm以及仍通常地约75-125μm如约80-100μm的范围内。
[0057]
如“直径大于xμm的颗粒”等短语在本文中是指将被截断值为xμm的过滤器截留的颗粒，并且类似地如“直径《yμm的颗粒”等短语是指没有被截断值为yμm的过滤器截留的颗粒。例如，短语“直径为至少20μm的颗粒”是指将被截断值为20μm的过滤器截留的颗粒，并且短语“直径小于200μm的颗粒”是指颗粒是指没有被截断值为200μm的过滤器截留的颗粒。在本领域中可获得具有相同或更好可靠性的其它粒度测定方法的情况下，考虑到待分析的组合物和其中颗粒形状不均匀的可能性，此类其它测定可以此外或可替代地用于测定粒度。
[0058]
在另一方面，本发明提供了具有微粒集合的组合物，所述微粒的大小落入有限范围内。在一个此类说明性方面，本发明提供了组合物，其中组合物的微粒大部分、本质上全部或全部落入仅约50μm的范围内(最大直径/尺寸到最小直径/尺寸)。例如，其中大多数、本质上所有或所有微粒的大小介于70μm与120μm之间的组合物将满足此类条件。仍另外的方面提供了组合物，其中微粒的大小大部分、本质上全部或全部落入最大到最小大小的范围内，所述范围的差异仅为约40μm或更小，例如约30μm或更小、约20μm或更小或甚至差异为约20μm或更小)。由具有相对较均匀大小的微粒定义的组合物可以提供若干优点，例如，易于制造和性质的相对均匀性。
[0059]
根据仍其它示例性实施例，至少80％的本发明的颗粒的最大直径介于约5μm与约200μm之间，如介于约50μm与约125μm之间(例如，约70-110μm或约80-100μm)。同样，这与本发明组合物的颗粒为“微粒”的特征很好地吻合。本文中的术语“微粒”意指在所有尺寸上平均大小为至少1微米，并且在所有尺寸上通常为至少约2.5μm，并且在所有尺寸上仍通常大于约5μm，如在所有尺寸上至少约7μm，在所有尺寸上至少约8μm或甚至在大部分尺寸或所有尺寸(在至少大部分尺寸上，如果不是大量地所有、基本上所有或所有组合物的颗粒)上至少约9μm的颗粒。本文中的微粒的最大大小通常小于约200μm，并且通常小于约150μm(例如，约120μm或约100μm)。根据某些实施例的微粒的大小和大小分布在本文别处进一步详细讨
论。
[0060]
本文中的术语“微粒”通常以与术语lartcmp同义的方式使用。术语“颗粒”在本文中也可用于指代lartcmp，应理解此类颗粒是具有这些大小特性的微粒(例如，通常在所有尺寸上大小为至少约5μm)。
[0061]
一方面，本发明的lartcmp/微粒可表征为生物相容的、可注射的和惰性的。在另一个更具体的方面，颗粒还可表征为也是可再吸收的或可表征为可再吸收的作为惰性的替代物。微粒可以包括载体。在一些实施例中，微粒实质上包括载体材料或载体系统(包括两种或更多种载体材料)、主导性地包括其或大量地由其组成。在其它实施例中，微粒包括很少或不包括载体(例如，在一些实施例中，微粒大量地由曲前列环素化合物组成、基本上由其组成、本质上由其组成或完全由其组成)。
[0062]
在任一情况下，颗粒通常还可表征为具有相对较均匀的大小和/或均匀的形状。例如，大多数、基本上大部分、几乎所有或所有的颗粒可以由“单球”(具有基本上类似大小组合物的球形或球体颗粒)构成。
[0063]
本发明的lartcmp组合物可以通过与赋形剂、媒剂(例如，溶剂/稀释剂)或两者以任何适合的方式组合用于任何适合的应用来经受进一步的调配。本发明的组合物通常被配置用于/适于和调配用于通过注射递送到体内，如通过将有效量的微粒分散在组合物如水性液体或凝胶中，而不是通过吸入、输注、或口服施用。本发明的组合物可以包含赋予组合物不同功能(例如，抗菌性质)的另外的赋形剂。
[0064]
本发明的示例性方面体现在包括生物相容的微粒的组合物中，所述微粒的量可在至少一天的治疗期内有效预防或治疗大量患有疾病或病状或有患疾病或病状的风险的患者的曲前列环素可治疗的疾病或病状。在特定的示例性方面，在此类方法中施用的至少约90％的颗粒是单球，并且(a)最大直径介于约5μm与约200μm(例如，约8-160μm，如约9-150μm、约20-140μm、约50-130μm或例如约60-120μm或70到约120μm)之间，(b)包括足以在治疗期(例如，约1-60、约1-90或约1-180天)内提供有效每日释放的量的曲前列环素化合物，(c)任选地包括有效量的载体材料，所述载体材料在施用颗粒时与曲前列环素化合物相关，并且(d)被配置成在治疗期内释放有效每日释放。在存在的情况下，载体材料可以是惰性/不可再吸收材料或生物可降解和可再吸收材料。
[0065]
本发明还提供了将此类组合物用于生理、预防或治疗应用的方法，如治疗肺动脉高压(pah)或更一般的应用，如促进血管舒张。
[0066]
本文的发明内容和示例性方面中提供了与本发明的总体范围有关的另外公开。
[0067]
3.曲前列环素化合物
[0068]
本发明的组合物可以包含任何适合的曲前列环素化合物或曲前列环素化合物的组合，单独或与其它api组合。“曲前列环素化合物”可以是与曲前列环素具有足够的功能和结构类似性以用于本文所描述的方法中的任何化学化合物，如用于改变如人类患者等哺乳动物受试者的曲前列环素相关病状。许多适用于本发明的组合物和方法的曲前列环素化合物对于本领域的普通技术人员来说可根据本文的公开内容立即或通过应用常规实验和/或合成容易获得。
[0069]
曲前列环素化合物也可以是曲前列环素或任何其它曲前列环素化合物的水合物、溶剂化物、盐或多晶型物，其对于施用目标哺乳动物受试者(通常是人)是安全的，并且在此
类施用时提供期望的生理应答(例如，对于曲前列环素可治疗的病状的治疗效果)。因此，例如，曲前列环素化合物可以是曲前列环素的前药、曲前列环素的有效水合物、曲前列环素的溶剂化物、曲前列环素的多晶型物或曲前列环素的盐。根据某些示例性实施例，曲前列环素化合物包括曲前列环素的前药、主导性地包括其、大量地由其组成、基本上由其组成、本质上由其组成或完全由其组成。根据本发明的另外的实施例，曲前列环素化合物包括选自曲前列环素的有效水合物、溶剂化物、多晶型物或盐的化合物，主导性地包括其、大量地由其组成、基本上由其组成、本质上由其组成或完全由其组成。
[0070]
根据具体实施例，曲前列环素化合物包括由其典型形式的曲前列环素、主导性地包括其、大量地由其组成、基本上由其组成、本质上由其组成或完全由其组成。
[0071]
曲前列环素化合物还可以包括两种或更多种不同的曲前列环素化合物的混合物，所述曲前列环素化合物选自曲前列环素、曲前列环素衍生物或曲前列环素类似物。作为另一个实例，曲前列环素化合物可以包含曲前列环素的前药以及曲前列环素的有效水合物、溶剂化物、多晶型物或盐中的一种或多种；曲前列环素的有效水合物与曲前列环素的溶剂化物、多晶型物或盐中的一种或多种组合；曲前列环素的溶剂化物以及曲前列环素的多晶型物或盐中的一种或多种；或曲前列环素的多晶型物以及曲前列环素的盐。两种或更多种曲前列环素化合物的此类组合可以彼此以任何比率，例如约1:1、约1:2、约1:4、约1:6或约1:8的比率或更大，如约1:10、约1:15、约1:20、约1:25或甚至更高，如约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90或约1:100或更多，任一种化合物能够成为所述比率的第一或第二组分。在其中颗粒含有三种或更多种曲前列环素化合物的组合物中，三种此类化合物的比率可以彼此以任何比率，例如约1:1:1、约1:2:1、约1:1:2、约2:1:1、约1:3:1、约1:1:3、约3:1:1、约1:4:1、约1:1:4、约4:1；1、约1:5:1、约1:1:5、约5:1:1、约1:6:1、约1:1:6、约6:1:1、约1:7:1、约1:1:7、约7:1:1、约1:8:1、约1:1:8、约8:1:1、约1:9:1、约1:1:9、约9:1:1、约1:10:1、约1:1:10、约10:1:1或继续组合的任何比率或至多约1:1:20、约1:20:1、约20:1:1的比率，同样，任何此类化合物都能够成为所述比率的第一、第二或第三组分。
[0072]
本发明的曲前列环素化合物的盐通常可以表征为“药学上可接受的”，在大多数方面本发明的组合物的所有组分的性质将是如此。“药学上可接受的”意指所描述的化合物或组合物适用于与受试者/患者的相关组织、循环或器官接触以接受化合物或组合物。药学上可接受的组合物通常缺乏任何显著量的毒性(包含致癌性、遗传毒性和致突变性)、刺激性、免疫原性、变应原性等，并且与合理的益处/风险比相称。适用于本发明的药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的并且描述于例如berge等人,“药物盐(pharmaceutical salts)”，《药物科学杂志(j.pharm.sci.)》,66(1):1-19(1977)。例如，在一个实施例中，本发明的药学上可接受的盐可以是任何酸加成盐，通常是药学上可接受的酸加成盐，包含但不限于卤酸盐，如氢溴酸、盐酸盐、氢氟酸和氢碘酸盐；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，如磺酸盐(如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸葡糖酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、黏酸盐、扑酸盐、泛酸盐、草酸盐和马来酸盐；或氨基酸盐，如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。酸加成盐可以是单酸或二酸加成盐，如二氢卤酸盐、二硫酸盐、二磷酸盐或二有机酸盐。在所有情况下，酸加成盐可以用作非手性试剂，其不是基于任何预期的或已知的与本公开产品的特定旋光异构体的相互作用或沉淀的偏好而选择的。
[0073]
前药是本领域已知的一类化合物，并且因此，本文仅需要简要描述。前药将通常可表征为在体内容易转化为母体化合物的化合物的功能衍生物。因为在一些情况下前药可能比母体化合物更易于施用，所以前药通常是有用的。例如，其可以通过口服施用而成为生物可利用的，而母体化合物却不行。前药还可以在药物组合物中具有增强的超过母体化合物的溶解性。前药可以通过各种机制转化为母体药物，包含酶促过程和代谢水解(如以下中描述：例如rautio等人,“前药在当代药物设计和开发中的作用不断扩大(the expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development)”,《自然综述：药物发现(nature reviews drug discovery)》17:559-587(2018)；clas等人,“化学启用的药物递送(前药)：最近的进展和挑战(chemistry-enabled drug delivery(prodrugs):recent progress and challenges)”,《今日药物发现(drug discov.today)》19:79-87(2014)；rautio,j.《前药和靶向递送(prodrugs and targeted delivery)》,威利-vch出版社公司(wiley-vch verlag gmbh&co.kgaa)(2011)；stella,v.j.等人《前药：挑战与回报(prodrugs:challenges and rewards)》第1-2卷,斯普林格&aaps出版社(springer&aaps press)(2007)；以及例如rautio,j.等人,“前药：设计和临床应用(prodrugs:design and clinical applications)”,《自然综述：药物发现》7,255-270(2008))。
[0074]
溶剂化物在本领域中同样是已知的。溶剂化物通常可表征为通过将溶剂的分子或离子与化合物组合形成的复合物。溶剂化物还可表征为通过溶剂化过程获得的复合物，其中溶剂和一种或多种溶质分子重组为溶剂化复合物。溶剂化物通常包含含有化学计量或非化学计量量的溶剂的晶体形式。
[0075]
水合物是另一类已知的化合物。通常，水合物是这种形式的化合物：它从其环境中吸收水分子并且将包含作为其结构的一部分。在一些情况下，有机化合物的水合物使得水与有机化合物发生化学反应。在一些情况下，水合物包含溶剂化物，其中并入的溶剂是水。
[0076]
普通技术人员也将熟悉多晶型物。根据化合物，多晶型物可以是化合物的结晶多晶型形式或无定形多晶型形式。结晶多晶型物在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。无定形多晶型物由不具有可区分的晶格的分子的无序排列组成。
[0077]
本发明组合物的曲前列环素化合物也可以是曲前列环素的衍生物。在此方面，衍生物是以下化合物：包括曲前列环素或至少约90％(例如，至少约95％)的曲前列环素原子(其排列与曲前列环素中的原子排列相对应)，但进一步包含通过共价键与曲前列环素化合物核心相关的一个或多个原子、分子或基团。通常，衍生物将包括所有或本质上所有对应的未衍生化曲前列环素化合物结构，但进一步包括添加一个或多个原子、基团、部分、侧链等，其通常将赋予衍生化合物修饰的官能度，同时至少保留曲前列环素在施用时诱导期望的生理、治疗、预防或类似效果的能力方面的大部分性质。
[0078]
曲前列环素化合物也可以是曲前列环素的类似物。本公开上下文中的类似物意指与曲前列环素具有类似结构和类似药理学/生理功能的化合物。普通技术人员将通常能够评估化合物是否应被视为曲前列环素的类似物。通常，化合物的类似物如曲前列环素类似物将包括存在于曲前列环素中相同配置的至少约80％、至少约90％或至少约95％的原子。此外或可替代地，当化合物与曲前列环素有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种修饰(差异)时，它可以被认为是曲前列环素的类似物，所述修饰可以是被认为选自曲前列环素中原子的取代、添加和/或缺失。通常，此类修饰将保留曲前列环素结构的核心组分，其是所述化合
物和类似物的功能所需的，如化合物的中心三环核心结构。例如，一方面，曲前列环素类似物拥有三环联苯胺类前列腺素结构并且展现出血管扩张剂性质，使得所述类似物能够在治疗上可检测地和理想地减少肺血管收缩，同时还展现出对全身性血压可接受的效果水平，理想地是最小可检测到的效果。
[0079]
本发明的lartcmp(微粒)通常将包含对组合物的预期用途有效的量的一种或多种曲前列环素化合物。基于在类似受试者的类似群体中的有效性，在这方面的有效量可以是适合于引起一种或多种预期效果的任何量，通常意指在哺乳动物受试者中，并且通常在人患者中的效果，或者已经确定可能引起此类效果的任何量。由于受试者和患者的可变性，有效量通常是在相关上下文下在相当大比例的受试者或患者群体中被证明有效的量(例如，如通过一项、两项或多项控制良好且充分的临床研究确定)。
[0080]
根据某些实施例，本发明组合物的颗粒可以包括在约1重量％(“wt％”)到约80wt％或约1wt％到约100wt％的范围内的量的曲前列环素化合物(其有时可被描述为“载药量”)。例如，本发明的组合物可以包括浓度范围为约1wt％、大约5wt％、大约10wt％、大约15wt％、大约20wt％、大约25wt％、大约30wt％、大约35wt％、大约40wt％或大约45wt％或大约50wt％，例如约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％、约75wt％、约77.5wt％或约80wt％的曲前列环素。在一些方面，如将在本文别处讨论的，本发明的颗粒有时可以包含更高浓度的曲前列环素化合物，如至少约90wt％、至少约95wt％、至少约98wt％或至少约99wt％的曲前列环素化合物，并且在一些情况下可以完全由曲前列环素化合物构成，例如约100wt％(例如，约100.0wt％)的曲前列环素化合物。很多时候，本文中的术语百分比(％)实际上用于指wt％，特别是相对于组合物的含量而言。
[0081]
颗粒中曲前列环素化合物的精确量可以根据颗粒的性质和其中的曲前列环素化合物的预期浓度(载药量)而变化。包括颗粒的组合物中曲前列环素化合物的量可以随预期应用而变化，并且考虑到组合物在施用时的预期效果、给药方案和颗粒的释放性质，将反映对预期用途有效的曲前列环素的量(例如，施用时组合物的施用的组合物量、施用频率和曲前列环素化合物的释放速率)。在某些方面，组合物中存在的曲前列环素化合物的量，如用于施用的单剂量，可以落入约0.1mg到约2000mg，例如约0.1mg到约2100mg如约10mg到约1800mg如约50mg到约1500mg，例如约100mg到约1400mg、约100mg到约1250mg、约100mg到约1000mg、约200mg到约1200mg、约250mg到约1250mg、约250mg到约1000mg、约250mg到约750mg、约400mg到约1200mg、约400mg到约800mg或约500mg到约1000mg的范围内。
[0082]
4.微粒特性
[0083]
本发明的大多数组合物和方法的主要组分是微粒，所述微粒包括有效量的一种或多种曲前列环素化合物，并且被配置成在施用于体内后提供此类曲前列环素化合物的持续释放(换句话说，lartcmp)。如别处所指出的，lartcmp的大小将通常小于约0.25mm(例如，小于约200μm(μm)，但在本发明中将通常意指大小小于约0.15mm或大小经常小于约0.1mm的颗粒。
[0084]
在一些情况下，例如，由于制造工艺，微粒组合物的更好地特征在于组合物中至少约一定量的颗粒是微粒或者是特定大小的微粒(例如，组合物中至少约95％、至少约98％、至少约99％或甚至至少约99.5％的颗粒是满足期望的颗粒范围限制的微粒，如约5-150μm、约7-130μm、约9-110μm或约10-90μm)。本发明的颗粒可以落入此范围的下限，然而在一些实
施例中可以更通常地落入这些范围的上限，例如组合物中至少约一定量的颗粒，如组合物中至少约95％、至少约98％、至少约99％或甚至至少约99.5％的颗粒是大小介于约50与约130μm之间，如约60与约120μm之间、约70与约110μm之间或例如约80与约100μm之间的微粒。在一个示例性方面，本发明提供了大量地由或基本上由介于约6μm与约95μm之间，如在约7μm与约90μm之间的微粒组成的微粒组合物。在更常见的方面，本发明提供了大量地由或基本上由介于约50与约130μm之间，如在约70与约110μm之间的微粒组成的微粒组合物。
[0085]
a.颗粒组合物特性
[0086]
除了具有上文所描述大小特性和包括有效量的一种或多种曲前列环素化合物之外，本发明的颗粒通常可以通过拥有和/或展现出许多另外的有利性质来表征。
[0087]
第一个此类性质是颗粒将是生物相容的，这意味着颗粒在施用时将不会对颗粒接触的活组织有害。生物相容性的评估为本领域所理解。生物相容性将通常意指颗粒缺乏毒性组分或本质上不含毒性、过敏性和/或免疫原性组分(例如，小于约0.01wt％，通常小于约0.001wt％或小于约0.0001wt％的颗粒由此类毒性、过敏性、致癌性或免疫原性材料构成)。
[0088]
本发明的颗粒通常也将是可注射的，如下文将进一步讨论的。这意指颗粒可以通过与一种或多种合适的稀释剂/溶剂接触而配制成分散体，并且分散体调配物通过注射系统如针递送系统递送到哺乳动物受试者的组织。重要的是要注意，尽管这表示本发明的关键方面，但这并不意指必须以这种方式递送颗粒，因为颗粒可以可替代地通过植入或其它递送程序递送。
[0089]
颗粒的可注射性通常与颗粒的最大大小、颗粒的大小分布和颗粒的形状有关，所有这些都是与可以在本发明的组合物中形成的任何颗粒聚集体的大小有关的因素，如颗粒的水分散体。大的聚集体可以导致针和其它注射系统堵塞和失效。下文将详细讨论这些原则。
[0090]
颗粒的另一个特征是颗粒提供颗粒中曲前列环素化合物的持续释放(延长释放、长效释放)。颗粒的持续释放效果可归因于载体系统的存在、颗粒的配置或两者兼而有之。如将在本文别处讨论的，本发明的颗粒可以大量地由曲前列环素组成、基本上由其组成、本质上由其组成或完全由其组成，但仍提供化合物的持续释放。
[0091]
如本文别处已经陈述的，“持续释放”或lar.意指至少一天，并且通常在约1到约180天的时间段内的释放。释放是指有效量的曲前列环素化合物的释放。如本文别处所讨论和描述的，“有效量”可以随预期用途的背景而变化，但通常意指足以在预期接受者中提供期望效果的或者更通常地，能够在相当大比例的类似受试者群体中提供期望效果的组合物的量(例如，如通过在一项或多项控制良好的、充分的组合物临床研究中鉴定出统计学上显著的效果来确定)。根据示例性方面，延长释放时间段可以是至少约1周、至少约2周、至少约1个月、约2个月、约3个月或甚至约6个月，例如约20-约30周(如约22-约26周)。
[0092]
如前一段落所陈述，本发明的颗粒可以表征为包括载体系统、具有低量的载体或缺少任何载体系统组分。具有载体系统的颗粒可以基于此类载体材料是可再吸收的还是惰性的而进一步划分。惰性载体旨在无限期地保留在体内，并且通常不会在大多数受试者的体内吸收。另一方面，可再吸收载体材料将在一段时间后再吸收到体内，尽管此类时间段通常可以具有显著的持续时间(例如，约6个月或更长、约8个月或更长、约14个月或更长、约20个月或更长或甚至平均约24个月或更长)并且可能因个体而异。颗粒还可能包含此类不同
载体材料的混合物，并且组合物可以包括所有四种类型的颗粒。
[0093]
i.可能的颗粒组合物特性汇总
[0094]
如从前面的段落中指示的，本发明的颗粒中通常存在许多不同的特性，并且可以基于它们的载体材料特性将颗粒分成四个不同的类别。下表1提供了此类特性的概述。
[0095]
表1-颗粒组合物特性概述
[0096][0097]
如下文将例示的，本发明的组合物可以包含展现出可变载体特性的各种组合的颗粒，但通常将包括大多数(如果不是全部)共同特性，并且这些特性可以与其它有关例如粒度、颗粒形状或其它内容物如赋形剂或其它api的存在的可变特性组合。下文更详细地描述本发明颗粒的共同特性和可变载体特性。
[0098]
ii.载体材料/系统(通常)
[0099]
本公开中的“载体材料”或“载体”意指包含在本发明的颗粒中的任何材料或以其它方式构成本发明的颗粒的一部分的任何材料，连同曲前列环素化合物和任何另外的颗粒中的api，其未被归类为api或赋形剂。
[0100]“赋形剂”是组合物的组分，其中除了稀释剂/碱溶剂(例如，水)之外还含有颗粒。一方面，赋形剂是至少在一些情况下结合到颗粒表面或构成颗粒的一部分的化合物、分子或组合物。在其它方面，赋形剂是化合物或分子，所述化合物或分子此外或可替代地构成其中分散有lartcmp的溶剂系统的一部分。在任一种情况下，如果赋形剂以有效量存在，则通常情况下，赋形剂可以在组合物的上下文中展现出功能性质(例如，防腐剂功能、表面活性剂功能等)。一方面，赋形剂可以是佐剂，意指可检测地有助于曲前列环素化合物和/或包含在lartcmp中的其它api的功能的组合物。在一些情况下，与载体颗粒结合或混合的赋形剂(例如，在干燥的组合物中)将在其它情况下会从颗粒中释放出来或以其它方式与颗粒分离(例如，当赋形剂和颗粒的混合物被复原时)。
[0101]
赋形剂在本领域中经常通过如稳定剂、稀释剂、抑菌剂或抑真菌剂和类似物、抗氧化剂、缓冲剂、悬浮剂或增稠剂或其任何组合的术语来不同地描述。本发明的组合物可以包含任何适合的赋形剂或赋形剂的组合。可以包含在组合物中的赋形剂的非限制性实例可以包含稳定剂、防腐剂、杀菌剂、杀真菌剂或其它保持无菌的药剂、一种或多种有助于溶解干
燥颗粒材料的化学品、缓冲剂、盐(例如氯化钠以形成盐溶液)、一种或多种表面活性剂(例如，一种或多种非离子表面活性剂)；或一种或多种防腐剂或其任何两种或更多种的任何组合。一方面，赋形剂包括表面活性剂。在另一方面，本发明的组合物此外或可替代地包含一种或多种适合的聚合或疏水赋形剂。如本文别处例示的，本发明的一个方面体现在干燥的微粒组合物中，所述微粒组合物可以包括或不包括一种或多种此类赋形剂，然后通常在使用之前将其添加到液体调配物中(复原)，所述液体调配物此外或可替代地可以包含一种或多种赋形剂。
[0102]
根据一些实施例，颗粒组合物可以包括一种或多种赋形剂，其中大部分或所有在复原时可以与颗粒分离，使得存在的赋形剂或佐剂总量的一部分可以与悬浮液中的颗粒结合，并且最初存在于颗粒组合物中的赋形剂或佐剂总量的一部分或所有变成在微粒的复原或悬浮/分散中形成的溶液中的溶剂。根据另外的实施例，调配物的一种或多种赋形剂或佐剂此外或可替代地可以是液体组合物稀释剂的一部分。此类实施例在本文别处例示。
[0103]
通常，载体材料可以可检测地改变颗粒的一种或多种性能特性。此类效果通常直接作用于颗粒，而不是作用于组合物的其它组分。在一个示例性方面，载体材料的存在可检测地改变颗粒的持续释放曲线，通常通过可检测地增加有效量曲前列环素化合物的释放时间。
[0104]
一方面，载体材料的特征可以是在人受试者中的平均再吸收时间少于约2年，例如少于约18个月或少于约15个月。根据典型的实施例，载体材料可以在人受试者中平均在少于约12个月内被再吸收，例如少于约11个月、少于约10个月、少于约10个月、少于约9个月、少于约8个月、少于约7个月或例如载体材料可以在约6个月内被再吸收(平均在人受试者中——在一些情况下，载体材料在约12个月内、约10个月、约9个月内、约7个月内、约6个月内或其它参考的再吸收时间中的任何一种在至少约65％、至少约80％、至少约90％或至少约95％的人受试者中被再吸收)。载体材料还可以包含用于增加微粒大小的“填充”材料，其中期望某个较大的大小。载体材料还可以提供其它功能性质，如可检测性、组织靶向、稳定性增强、佐剂效果或类似的效果/性质。本公开中的“载体系统”意指在具有或不具有其它“填料”材料的情况下，两个或更多个载体的集合，尽管这并不要求此类两个或更多个载体必要地必须接触或一起起作用。如本文别处所描述的，颗粒可以可替代地与单一组合物载体结合，而不是与两种或更多种载体结合。换句话说，单个颗粒、组合物的一些颗粒或组合物的所有颗粒可以包括单材料载体或多材料载体。在相关的意义上，组合物内的全部颗粒群体可以包含包括单一材料的颗粒、包括多种材料的颗粒或颗粒的混合物，其中一些包括单一材料的载体，并且其中一些包括多种材料的载体。
[0105]
本发明的组合物可以包含任何合适量的载体材料或载体系统。如所指出的，在一些方面，本发明的组合物可以包含非常少的载体材料(例如，约15wt％或更少、约10wt％或更少、约5wt％或更少、约3wt％或更少、约2wt％或更少、约1wt％或更少、约0.wt5％或更少或甚至约0.1wt％或更少)。在其它方面，颗粒可以实质上包括载体材料或载体系统、主导性地包括其或甚至大量地由其组成。因此，在示例性实施例中，提供了本发明的颗粒，所述颗粒包括约20-约100wt％，如约20-约80wt％，例如，约25-约75wt％或约35-约70wt％的颗粒。
[0106]
载体材料或载体系统通常以能够促进在治疗期间的过程中释放(被配置成释放)装载在载体材料上、载体材料中和/或与载体材料一起装载的曲前列环素化合物的量存在。
在存在的情况下，载体材料通常以一定量存在和/或配置成在预期治疗期间可检测地改变(并且通常维持)曲前列环素化合物的释放。
[0107]
根据一些实施例，本发明的组合物可以包括颗粒，其中至少约30％的颗粒组合物可以由载体构成。例如，至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或更多，例如至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％或甚至更多，例如至少大约85％、至少大约90％或至少大约95％的颗粒组合物由载体或载体系统构成。在此类情况下，颗粒组合物的其余部分可以在某个部分包括一种或多种曲前列环素化合物，任选地除了一种或多种赋形剂之外。例如，其中至少约30％的颗粒组合物可以由载体构成，至多约70％的颗粒组合物可以包含一种或多种曲前列环素化合物。示例性实施例可以包含颗粒，所述颗粒例如由约30％载体材料和约70％曲前列环素、约35％载体材料和约65％曲前列环素、约40％载体和约60％曲前列环素、约45％载体和约55％曲前列环素、约50％载体和约50％曲前列环素、约55％载体和约45％曲前列环素、约60％载体和约40％曲前列环素、约65％载体和约35％曲前列环素、约70％载体和约30％曲前列环素、约75％载体和约25％曲前列环素、约80％载体和约20％曲前列环素、约85％载体和约15％曲前列环素、约90％载体和约10％曲前列环素、约95％载体和约5％曲前列环素或大于约95％载体和小于约5％曲前列环素或其它曲前列环素化合物构成。
[0108]
通常，载体材料将由合适的聚合物或共聚物构成，如在本公开的以下部分中描述的可再吸收聚合物或共聚物或陶瓷材料(其通常可以在本领域中表征作为“生物陶瓷”)，其可以是可再吸收的或不可再吸收的和/或惰性的或生物活性的。因此，例如，载体材料可以是例如不可再吸收的生物陶瓷、可再吸收的生物陶瓷或两者的混合物。
[0109]
可以用作载体的生物陶瓷可以包含全结晶、部分结晶或非结晶生物陶瓷。结晶生物陶瓷可以是单晶材料或可替代地多晶材料。生物陶瓷可以包含生物活性玻璃(“生物玻璃”)、碳酸钙(也称为珊瑚或天然珊瑚)、硫酸钙、生物衍生的磷酸钙，如衍生自骨头、珊瑚或藻类的磷酸钙或合成磷酸钙化合物。根据具体实施例，生物陶瓷可以是可再吸收的结晶生物陶瓷磷酸三钙(tcp)。根据替代性实施例，生物陶瓷可以是选自双相磷酸钙(bcp)、磷酸八钙(ocp)、磷酸二钙(dcp)或磷酸一钙(mcp)的组的磷酸钙。根据一些实施例，生物陶瓷可以是羟基磷灰石(ha)(生物活性和生物可再吸收的磷酸钙，生物可再吸收性在其速率和程度方面是可变的)。
[0110]
许多另外类型的载体材料将在下文进行表征和进一步描述，此类材料的混合物也将如此。可以基于活性剂的应用选择适当的载体材料，例如本发明的一种或多种活性剂，并且组合物或调配物的预期治疗目标可能需要载体材料(如果存在)具有特定的再吸收性、生物活性或类似特性，其可以确定在组合物或调配物中使用的最适当的载体材料。
[0111]
iii.可再吸收载体/brist颗粒
[0112]
一方面，本发明提供了包括一种或多种可生物降解和可再吸收(“生物可再吸收”)载体、基本上包括其、实质上包括其、主导性地包括其或甚至大量地由其组成的颗粒(术语“可再吸收”、“再吸收”等用于表示参考材料在一段时间内被身体组织分解然后再吸收)。此类生物相容的、可再吸收的、可注射的、持续释放的曲前列环素化合物颗粒可以称为“brist”颗粒。brist颗粒表示本发明的一个重要方面。
[0113]
尽管此类颗粒中的载体可以表征为在此类方面是可再吸收的，但载体材料的再吸
收性通常使得颗粒在施用后在体内保持可检测一段持续时间。在一个示例性实施例中，组合物中至少约75％的颗粒，例如组合物中至少约80％的颗粒，如组合物中至少约90％的颗粒在施用的6个月、在施用的至少约9个月、在施用的至少约12个月、在施用的至少约18个月、在施用的至少约21个月或约24个月或更长时间(例如，约18-30个月或约20-26个月)内是可再吸收的(例如，如通过体内研究确定的)。根据各实施例，至少约95％或至少约99％或至少约99.5％的颗粒在施用的约2.5年或约2年内被再吸收。在另一个方面，此外或可替代地，至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％的颗粒在施用后约3个月、约6个月、约9个月、约12个月或约15个月内不再吸收。然而，在其它方面，可以提供更短的再吸收时间颗粒(例如，其中颗粒在3个月或更短、2个月或更短、1个月或更短或1周或更短的时间内被再吸收的颗粒)。在其它方面，一定比例的颗粒可以被再吸收和/或保留(不被再吸收)，持续此类时间段，如至少约50％的初始颗粒、至少约70％的初始颗粒、至少约80％的初始颗粒、至少约90％的初始颗粒或至少约95％的颗粒被再吸收和/或保留，持续本段之前提供的指定时间段中的一个或多个。
[0114]
在其它某些实施例中，当存在于组合物中时，载体材料可以在约1年或更长时间内可再吸收。例如，至少约75％的可再吸收载体材料，如约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％或更多，例如约97％、约98％、约99％、约99.5％或更多，如约100％的可再吸收载体材料可以在注射时在约2年内，如约18个月内、约12个月内，例如约11个月内、约10个月内、约9个月内、约8个月内在接受者的生理环境内再吸收或从施用时约7个月内吸收，例如约6个月内。
[0115]
根据替代性实施例，载体材料可以展现出延迟再吸收，使得载体材料或颗粒在接受者中是可检测的(至少在大比例的最初施用的颗粒中，如至少约25％、至少约50％或至少约75％的初始施用颗粒)，持续约1年或更长时间，例如约1.5年、约2年、约2.5年或约3年。在典型的实施例中，载体材料可以展现出小于约1年的再吸收时间，使得小于约25％，如小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％或小于约0.9％、小于约0.8％、小于约0.7％、小于约0.6％、小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％或甚至小于约0.1％的初始施用颗粒在大约1年或更短时间后检测不到，例如约12个月后、约11个月后、约10个月后、约9个月后、约8个月后、约7个月后、约6个月后、约5个月后、约4个月后、约3个月后、约2个月后或甚至约1个月后。
[0116]
在各方面，在向患者施用组合物后大约六个月、大约五个月、大约四个月、大约三个月、大约两个月或大约一个月，没有残留在患者体内的可检测量的颗粒。在各方面，在施用后约六个月、约五个月、约四个月、约三个月、约两个月或约一个月后，没有检测到残留在本文所描述组合物的接受者群体中的颗粒的统计学显著性发生。
[0117]
可再吸收载体材料可以由可再吸收聚合物形成或包括其(例如，载体材料可以实质上包括可再吸收聚合物或主导性地包括其)。聚合物可以是单一聚合物、共聚物或聚合物和/或共聚物材料的混合物。通常，聚合物将是合成聚合物。
[0118]
如已经指示的，用作载体材料的聚合物材料可以是聚合物和/或共聚物的混合物或基质。可以基于如生物相容性、生物降解性(例如，再吸收曲线)、机械性质、化妆品外观、界面性质等标准选择性地选择聚合物基质材料，聚合物基质材料的选择进一步受到本发明的调配物中活性物质的特定应用的驱动。
[0119]
根据各实施例，本发明中的颗粒载体材料的组合物可以包含至少约1％的可生物降解的可再吸收聚合物或共聚物，例如至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％或至少约25％的颗粒载体材料可以包含可生物降解的可再吸收聚合物或共聚物。在另一个方面，至少大约30％、至少大约35％、至少大约40％、至少大约45％或至少大约50％的载体材料是可生物降解的可再吸收聚合物材料(其可以是单一的聚合物、共聚物或聚合物或共聚物的混合物)。在其它方面，组合物主要包括此类聚合物材料，例如至少大约55％、至少大约60％、至少大约65％、至少大约70％或更多的颗粒载体材料可以包含可生物降解的可再吸收聚合物，如至少约75％、至少约80％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约92.5％、至少约95％、至少约97.5％、至少约98％、至少约98.5％、至少约99％、至少约99.5％或至少约99.9％的颗粒载体材料可以包含可生物降解的聚合物。本发明提供组合物，其中约1-约90％、约2-约80％、约5％-约75％或约10％到约65％、例如约12.5％到约50％的载体材料由一种或多种可生物降解的可再吸收聚合物构成。
[0120]
在其它方面，组合物主要包括此类共聚物材料，例如至少大约55％、至少大约60％、至少大约65％、至少大约70％或更多的颗粒载体材料可以包含可生物降解的可再吸收共聚物，如至少约75％、至少约80％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约92.5％、至少约95％、至少约97.5％、至少约98％、至少约98.5％、至少约99％、至少约99.5％或至少约99.9％的颗粒载体材料可以包含可生物降解的共聚物。本发明提供组合物，其中约1-约90％、约2-约80％、约5％-约75％或约10％到约65％、例如约12.5％到约50％的载体材料由一种或多种可生物降解的可再吸收共聚物构成。
[0121]
在一个实施例中，可再吸收载体由材料构成，如生物可降解的可再吸收聚合物、共聚物或聚合物混合物，其主要、本质上完全或完全经历表面侵蚀生物降解。在另一个实施例中，可再吸收聚合物载体由材料或材料混合物构成，如一种或多种聚合物，其主要、本质上全部或全部经历整体侵蚀。在仍另一方面，可生物降解的可再吸收载体材料展现出两种类型的侵蚀。
[0122]
一方面，颗粒可以包括聚酸酐聚合物和/或一种或多种经历表面侵蚀的聚合物，其例如可以是癸二酸(sa)、对羧基苯氧基丙烷(cpp)共聚物或可以包括sa或cpp作为单独的聚合物。sa-cpp共聚物可以包括以足以赋予lartcmp调配物期望的靶向性质的任何比率的sa和cpp的组合(并且可以验证此类组合物具有目标范围的sa和cpp单体)。根据各实施例，聚合物可以是或包括可以经历表面侵蚀的聚酐-共-酰亚胺。根据另外的示例性实施例，可生物降解的聚合物可以是聚(原酸)酯，其可以被设计成经历表面侵蚀，并且可以任选地进一步表征为iv型聚(原酸)酯或自催化聚(原酸)酯。此类聚合物的实例描述在例如ng.等人,“自催化聚(原酸酯)的合成和侵蚀研究(synthesis and erosion studies of self-catalyzed poly(ortho ester)s)”,《大分子(macromolecules)》,30(4),第770-772页(1997)。
[0123]
根据某些实施例，生物可降解聚合物可以包括一种或多种可再吸收聚酯聚合物(“rpp”)材料。根据另外的实施例，rpp材料可以由聚乙交酯(pga)、聚乳酸(pla)、聚己内酯(pcl)、聚羟基丁酸酯(phb)、其两种或更多种的共聚物或其任何两种或更多种的混合物构成。根据又另外的实施例，构成载体的rpp材料可以包括聚(乳酸-共-乙醇酸)酸(plga)。此类plga可以主要包括单晶、光学纯异构体聚-l-乳酸(plla)、单晶、光学纯异构体聚-d-乳酸
(pdla)或者可以是无定形的，具有无规立构有序聚合物链，包括plla和pdla的混合物，有时称为pdlla。根据一个实施例，本发明的典型聚合物可以是dl-丙交酯的共聚物或dl-丙交酯和乙交酯的共聚物。
[0124]
一方面，rpp颗粒包括选自聚-l-乳酸(plla)(结晶)或聚-d-乳酸(pdla)(结晶)或其混合物(plla和pdla(均聚物，结晶)或pdlla(共聚物，无定形))的pla、基本上包括其、实质上包括其、大量地由其组成、本质上由其组成、基本上由其组成或全部由其组成。在一方面，rpp颗粒包括plla、基本上包括其、实质上包括其、大量地由其组成、基本上由其组成、本质上由其组成或全部由其组成。
[0125]
一方面，rpp颗粒包括dl-丙交酯的共聚物(pdl共聚物)或dl-丙交酯和乙交酯的共聚物(pdlg共聚物)、基本上包括其、实质上包括其、大量地由其组成、本质上由其组成、基本上由其组成或全部由其组成。此类共聚物可以以不同的摩尔比存在，例如50/50比率、55/45比率、60/40比率、65/35比率、70/30比率、75/25比率、80/20比率、85/15比率、90/10比率、95/5比率或类似比率，基于靶向产品概况选择的比率，如但不限于例如产品活性释放特性。在某些实施例中，所选择的共聚物是酸封端共聚物。此类聚合材料的实例在本文别处提供。
[0126]
一方面，本发明提供了微粒组合物，其中所述微粒包括rpp共聚物材料。如本领域所理解和本文别处所讨论的，rpp共聚物的成分可以被修改以改变rpp材料的性质。例如，pga没有甲基侧基，并且具有比pla更高的晶体结构；而pla的甲基侧基使其比pga更具疏水性。因此，富含pla的plga共聚物亲水性较低，吸收的水分较少，并且因此在体内降解较慢。plga的例如亲水性、水解基团相互作用、结晶度和体积与表面比的“调节”允许用户生成此类分子，其具有修改的降解时间，范围为例如小于约一(1)个月到大于约六(6)个月。一方面，聚合物是如rpp等材料，它已通过并入特定比率的材料或其它修改来进行调整，以实现此类性质中的一种或多种，通常还意指材料根据特定标准进行验证，所述标准是此类“调节”的目标。
[0127]
根据各实施例，rpp颗粒包括由聚-l-乳酸、聚-d-乳酸或其混合物构成的plla颗粒、大量地由其组成或基本上由其组成和/或本质上由其组成或全部由其组成。
[0128]
根据各实施例，rpp颗粒包括dl-丙交酯共聚物或dl-丙交酯和乙交酯的共聚物、大量地由其组成或基本上由其组成和/或由其组成或全部由其组成。此类共聚物可以是或可以不是酸封端的。
[0129]
构成大部分、基本上所有或所有的本发明组合物颗粒(如果不是基本上所有大部分的话)的聚合物载体材料如rpp，例如pla聚合物，例如dl-丙交酯共聚物、dl-丙交酯和乙交酯共聚物或plla聚合物的由粘度法(即，粘均分子量(“mv”))计算的分子质量通常为约5,000-约650,000道尔顿。根据更特定的实施例，组合物的lartcmp的主要或唯一聚合物载体材料的mv为约10,000-约250,000道尔顿，如约80,000-120,000道尔顿，例如约90,000-约110,000道尔顿，并且在一些约100,000道尔顿。
[0130]
根据各实施例，构成大部分(如果不是大量地所有的话)、基本上所有或所有的本发明组合物颗粒的载体材料聚合物如rpp聚合物，更具体地如pla聚合物或者甚至仍更具体地plla聚合物的固有粘度此外或可替代地介于约0.1dl/g与约4.0dl/g之间。在更具体的实施例中，将固有粘度为约0.1-约2.0dl/g的rpp载体材料并入到lartcmp中。在仍更精确的方面，rpp载体材料的固有粘度为约0.50-约1.10dl/g，例如约1dl/g。
[0131]
在另外的方面，提供了本发明的颗粒，所述颗粒包括rpp载体，如由pla例示，其可以此外或可替代地是手性聚合物。在更具体的方面，聚合物可以是光学活性的左旋聚合物。在示例性方面，聚合物可以是比旋光度介于约-150与-160cm2/g之间的plla，通常简写为度数(
°
)。
[0132]
在一实施例中，提供了本发明的颗粒，所述颗粒包括rpp载体，如由以下例示：dl-丙交酯共聚物或dl-丙交酯和乙交酯共聚物，比旋光度为约0度，例如介于大约-5与大约5度之间，如介于约-4与约4度之间、介于约-3与约3度之间、介于约-2与约2度之间并且如比旋光度介于约-1与约1度之间。
[0133]
并入到本发明组合物的微粒中的载体材料有时基于材料的熔点来表征，这反映了在一些情况下重要或期望控制的材料的性质。通常，载体材料可以具有任何合适的熔点。在一个示例性方面，组合物的一些、大部分、基本上所有或所有颗粒的载体材料，如rpp，如plla，的熔点可以介于约170℃与约200℃之间，如175-195℃，并且在更具体的实施例中，介于177与192℃之间(例如，178.0-190.1℃)。此外或可替代地，其中100％结晶plla的熔化热(也称为熔化焓)为约90j/g，具有plla和pdla聚合物的混合物的本发明中颗粒的rpp，如大多数pla的熔化热的范围可以介于约50j/g与约100j/g之间，如介于85j/g与90j/g之间。
[0134]
满足载体聚合物的各种上文所描述的特征的材料是已知的或者可以使用本领域已知的方法通过撤销实验来产生。例如，具有上文提供的特定方面的低残留单体、低残留溶剂、高熔融温度和高热熔特性的plla产品和/或如上文所描述的pdl共聚物或pdlg共聚物当前可从科碧恩公司(corbion)(荷兰戈林赫姆)和赢创营养与消费化学品有限公司(evonik nutrition&care gmbh)(德国埃森)商购获得。
[0135]
rpp载体材料可以通过非特异性水解在体内生物降解，并且可以释放天然内源性和/或容易在哺乳动物接受者中代谢的单体成分，如乳酸、乙醇酸或这两种化合物。
[0136]
根据某些实施例，聚合物载体材料包括plga，并且plga的性质根据产品性能的关键要素进行调整，如施用方式或者此外或可替代地通过改变成分的嵌段比和聚合物的分子量的药物释放速率。此类修改提供了选择活性物质的扩散速率和聚合物的降解速率的能力，这应该与期望的释放时间段相匹配。根据某些实施例，可以选择聚合物使得释放速率随时间推移的降低(扩散控制释放调配物的典型特性)由与降解相关的释放率补偿，其随时间推移增加。在此类实施例中，聚合物混合物可以包括任意比率的两种异构体plla和pdla，以赋予调配物期望的特性，如药物释放速率和材料再吸收速率。一方面，选择和/或验证此类材料具有此类性质。
[0137]
根据替代性实施例，组合物微粒中使用的载体材料将主要、实质上或全部由再吸收率可测量地低于plla或pdla的材料构成，使得在大部分、几乎所有、实质上所有或所有可检测的情况下，载体材料在少于约1年，如少于约10个月，如少于约8、少于约7或少于约6个月内再吸收，因此尽管在一些方面是可接受的，但在许多方面，本发明的聚合物不是基于plla和/或pdla的材料(或具有类似再吸收性质的材料)。根据示例性实施例，dl-丙交酯的共聚物或dl-丙交酯和乙交酯的共聚物可以用作组合物的大部分、实质上所有或所有微粒中的主要或唯一载体材料。此类共聚物可以是或可以不是酸封端的。根据一些实施例，共聚物可以是具有1年或更短，如约9个月或更短或约6个月或更短的降解曲线的那些。具有可以用于组合物微粒中的载体材料的所描述特性中的一种或多种的具体示例性聚合物当前可
作为以下商购获得：pdlga5002a，即dl-丙交酯和乙交酯以50/50摩尔比的酸封端共聚物；pdlg7507，即dl-丙交酯和乙交酯以75/25摩尔比的共聚物；和pdl02，即dl-丙交酯的共聚物(科碧恩公司；荷兰戈林赫姆)。
[0138]
可以用作本发明颗粒中的载体材料的pla聚合物的范围可以从无定形玻璃状聚合物到半结晶和高结晶聚合物。利用不同的技术来修改或增强pla的机械性质是已知的技术。作为非限制性实例，退火、添加成核剂、与纤维或纳米颗粒形成复合物、链延伸和引入交联结构都是修改可以在本发明的颗粒的上下文中采用的pla的机械性质的方式。
[0139]
根据某些实施例，载体材料可以包括plga聚合物，其中plga共聚物的单体比率介于约50与约100之间。例如，根据具体实施例的plga共聚物的单体比率可以为约1-约100(即，约比率50:50到约比率100:1，通常意指聚合物包括的此类材料的比率范围为约1-50个乳酸单体到每1-50个乙醇酸单体到约100个乳酸单体到每1个乙醇酸单体或反之亦然(例如，约1:1))。在更特定的方面，本发明提供了包括plga共聚物的微粒，其单体比率为约1-50、约60-40、约70-30、约80-200、约90-10或约100-1(例如，约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95或约100)。
[0140]
根据某些实施例，载体材料可以包括分子量介于约5kda到约200kda之间的rpp材料。例如，在本发明的某些实施例中用作载体材料的rpp的分子量可以是约5kda、约10kda、约20kda、约30kda、约40kda、约50kda、约60kda、约70kda、约80kda、约90kda或约100kda，例如约110kda、约120kda、约130kda、约140kda、约150kda、约160kda或例如约170kda，如分子量为约180kda、185kda、190kda、195kda或约200kda。
[0141]
在某些实施例中，本文提供的颗粒的rpp载体材料也可以是均聚物，即由相同单体单元组成的聚合物。根据某些实施例，rpp载体材料可以是脂肪族可再吸收聚酯均聚物(arph)。包括与其它组分混合的聚酯单体组分并且具有与本文所描述的各种类型的本发明颗粒相关的其它性质(例如，基本上均匀的大小、形状和/或两者)的其它可再吸收聚合物可以此外或可替代地并入到本发明的组合物和系统和/或在本发明的方法中使用。
[0142]
rpp材料通常是合成的(通过化学合成从合成或天然材料或两者开始产生)。因此，此类材料避免包含(即不含)牛和其它动物来源的材料。许多rpp产品来源于植物材料。在一种情况下，rpp颗粒可以来源于此类天然来源。在另一种情况下，rpp颗粒可以此外或可替代地通过使用合成起始材料的化学合成来产生。
[0143]
许多rpp组合物是已知的，并且几种已在不同程度上用于人的审美修改。此类rpp材料可以构成大部分(如果不是所有的话)本文提供的任何组合物的颗粒的大部分(如果不是所有的话)rpp组分。一方面，rpp材料包含聚乙交酯(“pga嵌段”)、基本上由其组成、实质上由其组成或由(至少在检测水平内)其组成。聚乙交酯是本领域已知的并且在本文别处讨论。在另一方面，颗粒的rpp材料类似地是或包含聚己内酯(“pcl嵌段”)。此类材料在本领域中也是已知的。在仍另一方面，rpp组合物类似地是或包含聚羟基丁酸酯(“phb嵌段”)，其为本领域所理解的材料。在仍另一方面，rpp是或类似地包含聚乳酸(或“pla”)。pla在本文别处描述和例示并且也是本领域已知的。rpp颗粒还可以包含此类材料中的两种、三种或更多种的混合物和/或可以包含由此类材料中的两种或更多种形成的共聚物。在一些方面，rpp颗粒将基本上仅由一种类型的rpp材料组成或由其组成。在一些方面，rpp颗粒将基本上仅由rpp材料组成或由其组成。在一些方面，rpp颗粒将基本上由rpp材料组成或由其组成，所
述rpp材料仅由一种类型的rpp(例如，颗粒将全部由pla组成，如plla)组成。在其它方面，本文所描述的嵌段或单体可以形成由(随机)改变的单体单元构成的rpp。
[0144]
本领域普通技术人员将认识到，由于产生过程的正常方面，颗粒组合物通常将不会是完全纯的。因此，例如，rpp颗粒组合物可以含有一定量的残留溶剂、残留单体或两者。残留溶剂是制造过程中残留的溶剂，所述溶剂未被去除，但被认为以可接受的水平存在。残余单体(例如，在pla的情况下，乳酸)是在聚合物产生过程期间未聚合的rpp单体，它们通常也以被认为合适的水平存在。根据一些实施例，颗粒中使用的rpp将与小于约1％，如小于0.1％、小于0.05％或小于0.01％的残留溶剂(例如，小于0.005％或少于0.001％的残留溶剂)相关。用于颗粒的rpp将此外或可替代地与小于约2％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.1％的残余单体(例如，在pla载体材料的情况下，乳酸)(如小于约0.05％、小于约0.025％或小于约0.01％的残留单体)相关。
[0145]
在另一方面，载体材料可以是或可以包括天然存在的材料或可以衍生自天然存在的材料，在一些情况下具有限制性的修改，使得天然材料的大部分天然性质得以维持或基本上维持。在其它方面，所述材料可以是此类材料的合成版本。在一个此类方面，本发明颗粒的载体材料可以包括蛋白质材料。此类蛋白质材料可以包含如角蛋白、弹性蛋白、骨、胶原蛋白、细胞外基质材料等材料。蛋白质材料载体材料在某些方面可能是有利的，因为此类材料通常是生物相容的、可生物降解的，并且还可以是高度“可调的”，即可以经受已知的修改以获得特定的材料特性。一方面，蛋白质材料是在并入颗粒中以实现这种“调节”之前已被修改的材料和/或所述材料已被分析/验证并且经受选择和拒绝和/或纯化以在并入颗粒之前实现这种调节。
[0146]
天然存在的载体材料，如蛋白质载体，可以以任何合适的量存在，其可以对应于本文别处描述的聚合物材料的量。因此，例如，根据本发明的某些实施例，由如蛋白质等天然材料构成的载体材料可以以使得至少约1％的载体材料可以包含一种或多种蛋白质材料的量存在。根据一些实施例，至少约1％的载体材料是蛋白质材料，如至少约2％、至少约4％、至少约6％、至少约10％或更多，例如至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％或至少约50％的载体材料是蛋白质的。在其它实施例中，lartcmp的载体材料主导性地包括蛋白质材料。一方面，大约55％、至少大约60％、至少大约65％、至少大约70％或至少大约75％的载体材料是蛋白质材料。在仍其它方面，至少大约80％、至少大约85％、至少大约90％、至少大约95％、至少大约99％、至少大约99.5％或至少大约99.9％的载体材料由一种或多种蛋白质材料构成。
[0147]
根据各实施例，天然存在的载体材料或其衍生物是被认为是生物学上明确定义的材料，如骨或真皮胶原蛋白材料的情况。纯化的蛋白质和蛋白质混合物也将具有此类特性。其它天然存在的蛋白质材料可以包含细胞外基质组分，其可以经受各种水平的纯化或表征/均一性。
[0148]
载体可以包含两种或更多种蛋白质材料，可以以提供组合物的靶向特性(例如药物释放速率或生物活性水平)的任何比率组合的此类两种或更多种蛋白质材料。
[0149]
此外或可替代地，蛋白质材料可以与非蛋白质材料组合使用作为本发明颗粒的具体实施例中的载体材料的基础。在此类情况下，此类材料可以相对于彼此以赋予载体材料的靶向特性(例如，药物释放特性、生物再吸收速率或生物反应性水平)的任何比率使用。下
文进一步讨论材料载体的另外的组合。
[0150]
在一些方面，可再吸收的载体材料是可再吸收的陶瓷(适合施用于受试者体内的陶瓷材料在本领域中通常可替代地被称为“生物陶瓷”)。在此类情况下，任何合适的可生物降解和可再吸收的生物陶瓷材料都可以用作载体材料。可生物降解/可再吸收的生物陶瓷包含磷酸铝钙(alcap)陶瓷(例如，al-ca-p氧化物)；玻璃纤维和其复合物；珊瑚(例如，corraline——源自珊瑚藻科的各种红藻的材料，其叶子上覆盖有钙质沉积物)；硫酸钙；碳酸钙；锌钙磷氧化物(zcap)陶瓷；硫酸锌-磷酸钙氧化物(zscap)陶瓷；和铁钙磷氧化物(fecap)陶瓷。可生物降解/可再吸收的生物陶瓷可以此外或可替代地包括或为磷酸钙陶瓷，包含磷酸钙盐和可再吸收的磷灰石陶瓷(例如，由式m
10
(xo4)6z2定义的陶瓷，其中m＝ba、ca、ce、k、na、pb、sr和y；x＝as、p和si；并且z＝f、cl、o、oh和h2o，根据本领域已知的原理，它们可以在如z位点等某些位点处具有取代基)。还有另一种类型的可再吸收材料是二氧化硅-磷酸钙纳米复合物。磷酸三钙材料通常是可再吸收的并且经常被用作各种装置中的载体并且可以作为载体材料并入本发明的颗粒中。本文所描述的这些和其它陶瓷可以被衍生化(或“掺杂
”‑
例如，添加oh-、f-、naf-、cao-、mgo-、zno-或sio
2-基团)、烧结或类似地改性，得到不同的性质，如更大的密度、稳定性或两者。
[0151]
在一些实施例中，可以用作载体的另一种可再吸收材料是羟基磷灰石(例如，ca
10
(po4)6(oh)2)。羟基磷灰石载体可以通过其密度和/或c/p比来定义。示例性羟基磷灰石材料可以具有例如设定的ca/p比，例如约10/6(例如约8-12:约4-8)和/或约3-3.5g/ml的密度，如约3.2g/ml。
[0152]
根据具体实施例，用于本发明颗粒的载体材料可以包括一定量的可再吸收生物陶瓷。根据另外的实施例，至少约1％的生物陶瓷载体材料可以是可再吸收的生物陶瓷，例如至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％或至少约25％的所用载体材料包括可再吸收的生物陶瓷，如至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％的材料是可再吸收的生物陶瓷材料。在其它方面，lartcmp的载体材料主导性地包括生物可再吸收载体。根据各实施例，至少约55％、至少约60％或更多，如至少大约65％、至少大约75％、至少大约85％、至少大约90％、至少大约95％、至少大约97.5％、至少大约99％或甚至约100％(或100％)的用于本发明的颗粒的载体材料可以包括可再吸收的生物陶瓷。
[0153]
iv.不可再吸收载体
[0154]
如上文所指示，在一些情况下，lartcmp可以包括不可再吸收(“nr”)载体，通常是惰性和不可再吸收的载体材料或载体系统或含有此类材料的醚类的载体材料或载体系统。由生物相容的可注射不可再吸收持续释放曲前列环素化合物材料构成的颗粒可称为“bnist颗粒”。
[0155]
不可再吸收材料可以是任何材料，其在至少10年的时间段内，但通常在更长的时间段内，如至少15年、至少约20年、至少约25年、至少约30年或更长时间，将平均经历小于约10％、小于约5％、小于约2％或小于约1％的再吸收。通常，此类材料在施用于身体后在受试者的剩余生命周期中通常将保持基本上完整，除非被移除。术语“惰性”意指材料不会引起可检测的组织应答或相互作用。并非所有不可生物再吸收材料都是惰性的，并且下文讨论了不可生物再吸收或可再吸收的生物活性载体材料(尽管在本节和前一节中也例示了此类
材料的具体实例)。
[0156]
bnist微粒可以包括任何合适的不可再吸收载体材料或具有此类特性的两种或更多种材料的组合。载体颗粒可以例如由氧化铝(alumina)形成，通常是氧化铝(aluminum oxide)(例如，al2o3的化合物或包括其的化合物)，如蓝宝石氧化铝，或者可以包括此类材料(例如，载体可以实质上包括此类氧化铝材料)。另一方面，载体材料可以是或可以包括氧化锆基陶瓷材料。此类材料的实例包含钇稳定的四方多晶氧化锆、氧化锆/氧化铝复合物、氧化锆增韧氧化铝和氧化铈和/或氧化镁掺杂的氧化锆。根据其它实施例，nr载体可以是或可以包括nr碳材料。例如，nr载体可以由玻璃碳材料；气相沉积碳材料(例如，超低温各向同性碳或ulti)；或热解碳材料(例如，低温各向同性(lti)碳材料)形成。仍另一个示例性nr载体材料是由铝酸钙材料、无机硅酸盐、金属氧化物和/或难熔氢化物、硫化物或硒化物组成、基本上由其组成或包括其的材料。
[0157]
在一实施例中，不可再吸收(“nr”)材料可以是莫氏硬度(moh scale hardness)为约4-10的材料，如约4-9或约5-9。
[0158]
在另一种意义上，nr材料可以包括金属、某些nr陶瓷(通常可表征为生物陶瓷)、某些nr聚合物或选择不可再吸收的无机材料或其任何一种或所有的组合。例如，惰性、不可再吸收的材料可以包括但不限于惰性钛或钛合金、银、金、氧化铁、不锈钢、生物惰性氧化物如铝酸盐(氧化铝)或氧化锆陶瓷材料、nr磷酸钙如nr羟基磷灰石(hap)化合物，例如烧结羟基磷灰石、合成羟基磷灰石或几乎没有生物可再吸收性的合成烧结羟基磷灰石、生物惰性碳陶瓷、二氧化硅、惰性生物玻璃、hd-聚乙烯、碳(石墨)、cfrp或其它惰性的并且可再吸收性有限或没有的类似或相关的化合物。
[0159]
在nr载体材料lartcmp中，nr材料可以占载体材料的组合物的大于约1％(即，其中1％＝1wt％)。例如，根据某些实施例，至少约1％、大于约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、大于约45的载体由如nr生物陶瓷等nr材料构成。在其它方面，lartcmp的载体材料主导性地包括nr材料。在某些实施例中，至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、大于约85％或更多，如在至少约90％、至少约95％、至少约99％或约100％(或100％)的载体材料的组合物可以由一种或多种不可再吸收的载体材料，如nr生物陶瓷构成。
[0160]
载体可以包含一种或多种生物陶瓷材料，并且此外或可替代地载体材料可以包括一种或多种由单晶生物陶瓷、一种或多种多晶生物陶瓷或两者的组合构成的生物陶瓷。如本文别处所指出的，此类材料可以是可再吸收的或不可再吸收的，或者甚至包含可再吸收材料和nr材料的混合物。
[0161]
根据某些实施例，在本发明中用作载体材料的生物陶瓷材料的至少约1％包括单晶材料，其通常是nr材料。此类单晶生物陶瓷材料可以是例如但不限于蓝宝石或单晶氧化铝。例如，在本发明的载体中使用的生物陶瓷材料可以包括至少约5％、至少约10％或更多，例如至少约15％、至少约20％、至少约25％至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约45％的生物陶瓷载体材料由单晶材料构成。在其它方面，超过50％的载体由此类材料构成(例如，至少约65％、至少约75％、至少约90％、至少约95％或约100％，如100％的载体由单晶材料构成)。根据其它实施例，lartcmp包括多晶生物陶瓷材料，其在一方面是nr材料。此类多晶生物陶瓷材料可以是例如但不限于多晶氧化铝。此类材料可以任何合适的量存在，
如本段中描述的单晶生物陶瓷载体材料的任何量。载体材料此外或可替代地可以包括任何此类量的一种或多种单晶材料和一种或多种多晶材料的组合。在仍另一方面，载体材料此外或可替代地包括非结晶生物陶瓷材料、实质上包括其、主导性地包括其、本质上由其组成或完全由其组成，所述非结晶生物陶瓷材料可以以上文陈述的量中的任何一种存在。在另外的具体方面，非结晶生物陶瓷材料是适于/配置成不可再吸收的生物玻璃材料。在一些方面，此类材料可以被配置成/适于可再吸收，并且此类材料可以提供用于上文所描述的brist颗粒的可再吸收载体材料。
[0162]
v.生物活性载体
[0163]
根据替代性实施例，本发明颗粒的一种或多种载体材料可以由生物活性材料构成或可以包括其。“生物活性”材料是当材料施用于身体时可检测地与组织相互作用的任何材料。通常，相互作用是可测量的组织粘附效应。生物活性材料可以是可再吸收的或nr。生物活性和非生物活性材料还可以有条件地可再吸收/nr。
[0164]
生物活性材料可以展现出与任何合适类型的组织的任何合适种类的相互作用。生物活性材料可以例如与硬组织(例如，骨)、软组织(肌肉、肌腱、纤维组织、脂肪组织等)或硬组织和软组织两者形成可检测地可测量键。本领域普通技术人员将能够识别硬组织与软组织之间的差异。通常，大多数组织被归类为软组织，其中硬组织通常限于大多数骨组织、牙本质、牙骨质和牙釉质。
[0165]
根据一些实施例，颗粒可以包括生物活性材料、实质上包括其或例如主导性地包括其，所述生物活性材料为或包括生物活性玻璃。此类材料可以包括以下的各种组合：sio2；cao；na2o；和p2o5；通常与mgo；k2o al2o3；f；tio2；或zro2中的一种或多种组合。在一些方面，此类生物玻璃包括根据式sio
2-cao-na2o-p2o5的结构。在一些方面，所述材料包括约25-55wt％sio2、0.1-50wt％cao；2.5-25wt％na2o；和约2.5-20wt％p2o5。可以是合适的可商购获得的玻璃材料的实例以商品名bioglass
tm
和ceravital
tm
出售。
[0166]
根据一些实施例，生物活性材料可以是生物活性陶瓷，如生物活性玻璃、羟基磷灰石、烧结β-磷酸三钙(β-tcp)和玻璃陶瓷a-w(含有磷灰石(“a”和硅灰石“b”)、磷酸钙材料或表现生物活性的类似此类材料。如已经指出的，载体材料此外或可替代地可以包括生物活性羟基磷灰石化合物。此类羟基磷灰石材料可以是烧结羟基磷灰石、合成羟基磷灰石或合成烧结羟基磷灰石。
[0167]
根据某些实施例，生物活性载体材料，当作为本发明的颗粒的要素存在时，可以占载体材料组合物的大于约1％。例如，根据某些实施例，至少约2.5％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约45％的载体材料由生物活性材料构成。在其它方面，载体材料至少主导性地包括生物活性材料。根据此类实施例，载体材料大量地由生物活性材料组成，基本上由生物活性材料组成或由生物活性材料组成(例如，至少约60％、至少约85％、至少约100％或100％的载体材料由生物活性材料构成)。
[0168]
一方面，生物活性载体是仿生材料。仿生材料是展现出如生长等类似组织性质的材料。例如，一些聚合物仿生材料通过体内的成核进行生长，类似于骨骼的生长。仿生材料的实例是由在生理流体中温育的多孔聚丙交酯-共-乙交酯支架构成的材料。
[0169]
vi.载体材料混合物
[0170]
如上文若干次指示的，本发明的另一方面体现在包括具有载体材料混合物的颗粒的组合物中，包含在组成和功能方面显著不同的载体材料的混合物。根据某些实施例，本发明的颗粒可以包括由不同载体材料的混合物构成的载体材料，如一种或多种选自组生物陶瓷、蛋白质或生物可降解聚合物或共聚物的元素的混合物；例如，一种或多种生物陶瓷与蛋白质材料的混合物、一种或多种蛋白质材料与可生物降解聚合物或共聚物的混合物、一种或多种可生物降解聚合物或共聚物与一种或多种生物陶瓷的混合物或其任何一种或所有的组合。此类混合物可以设计成靶向调配物的特定特性，如药物释放特性、生物活性水平或再吸收时间。此类颗粒可以被验证具有此类功能，如提供再吸收时间(例如，平均再吸收时间)，如在本文别处特别陈述的那些(例如，2年、18个月或6个月)。
[0171]
根据另外的实施例，本发明的颗粒可以包括有效量的可再吸收材料和不可再吸收材料以提供有效递送装载到载体材料上的药物的任何比率的组合，如本文进一步描述的。
[0172]
vii.很少或没有载体材料的颗粒
[0173]
在本发明的一些调配物中，本发明的lartcmp药物组合物的曲前列环素颗粒可以包括很少到没有载体材料。根据一些实施例，颗粒可以包括小于约20％(即，小于约20wt％)的载体组分，如小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约1％、小于约0.5％的载体材料、小于约0.1％的载体材料或甚至更少的载体材料，例如其中颗粒不包括可检测的载体材料或颗粒包括曲前列环素化合物和与曲前列环素化合物共同递送的任何其它api的实施例，其中颗粒中唯一的外来材料是加工残余物和/或api降解产物。在此类情况下，其余部分可以至少部分包括一种或多种曲前列环素化合物，并且任选地进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。例如，其中颗粒包括小于约30％的载体组分，颗粒组合物的其余部分可以包括至少约70％的一种或多种曲前列环素化合物或曲前列环素化合物和赋形剂，例如颗粒可以包括约30％的载体和约70％的曲前列环素化合物/赋形剂、约25％的载体和约75％的曲前列环素化合物/赋形剂、约20％的载体和约80％的曲前列环素化合物/赋形剂、约15％的载体和约85％的曲前列环素化合物/赋形剂、约10％的载体和约90％的曲前列环素化合物/赋形剂、约5％的载体和约95％的曲前列环素化合物/赋形剂或甚至更少的载体，如约1％的载体和约99％的曲前列环素化合物/赋形剂或甚至更少的载体，使得颗粒不能含有任何载体材料，仅含有曲前列环素和任选地一种或多种药学上可接受的佐剂或赋形剂。
[0174]
根据此类方面的任何颗粒将被配置成或适于提供曲前列环素的持续释放。因此，可归因于颗粒设计和/或制造颗粒的方式的颗粒本身的物理性质将提供曲前列环素化合物的此类lartcmp，即使颗粒本质上由此类曲前列环素化合物组成、基本上由其组成或由其组成。本发明的这一方面的一个令人惊讶的方面是能够产生此类低载体材料微粒并且当施用于受试者的身体时仍然能够提供一种或多种成分曲前列环素化合物的长效释放/持续释放/延长释放。发明人已经发现，此类微粒产品可以通过例如应用本文别处例示的微筛微粒产生方法来获得。
[0175]
viii.另外的api
[0176]
如已经提到的，除了颗粒中的一种或多种曲前列环素化合物之外，本发明的颗粒可以包含一种或多种另外的非曲前列环素化合物api。任何合适的第二api可以并入此类颗粒组合物中。在此类实施例的第一实例中，第二api或另外的api是可以表征为属于以下化合物类别之一的化合物：内皮素受体拮抗剂(era)、5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂、可溶性鸟
苷酸环化酶刺激剂、前列环素受体激动剂和前列环素类似物。另一方面，第二api可以选自匹伐他汀(pitavastatin)、一氧化氮、雷帕霉素(rapamycin)、法舒地尔(fasudil)、贝前列素(beraprost)、伊洛前列素(iloprost)、沙丁胺醇(salbutamol)、姜黄素或其任何或所有的组合。另外的api还可以是核酸载体或包括用于表达基因或用于其它核酸功能的核酸的载体，如sirna。在仍另一方面，第二api是促血管生成剂，如vegf、hif蛋白(例如，hif-1α)或fgf血管生成蛋白(例如，fgf-2)。
[0177]
b.粒度、形状和大小分布
[0178]
i.通常的粒度和形状特性
[0179]
如上所指出的，微粒的大小和形状特性可以对组合物的性质产生影响，特别是关于包括此类微粒的组合物(例如，微粒分散体)的可注射性。本领域技术人员将认识到可注射性不是绝对特性，而是在程度上变化并且取决于调配物组合物和注射装置的背景的特性。然而，一般而言，较小大小，例如小于150μm的颗粒通常会表现得更好，具有更均匀大小和/或形状特性的组合物也会表现得更好，例如在大小相对较均匀且足够小的单球微粒组合物的情况下。然而，如本文别处还指示的，还可以重要的是，微粒由绝对、典型或平均最小大小定义，因为大小非常小的颗粒可能具有不期望的特性，如与受试者的免疫系统的负相互作用。因此，本发明的组合物的特性可以是所述组合物缺少或不含非常小的颗粒，例如，平均最大尺寸或直径小于约7μm、平均直径小于约6μm、最大尺寸或平均直径小于约5μm或平均直径小于约2μm或甚至具有如下配置的颗粒：颗粒在任何一个或多个尺寸上大小小于约7、5或2μm。
[0180]
一方面，本发明组合物的lartcmp可以表征为在大小、形状或两者上基本上均匀。微粒的大小和/或形状均匀性可以与曲前列环素的可检测地更长或更稳定的释放和/或可测量地更好的可注射性相关。
[0181]
可以证明粒度对本发明的重要性的一种方式是表征组合物中存在的小颗粒数量的限制。这很重要，因为如先前所讨论的，特别小的颗粒可能会活化免疫系统(例如，刺激巨噬细胞的吞噬作用)。因此，根据另一方面，组合物的rpp颗粒可以此外或可替代地特征在于包含有限/少量在任何方向上最大直径大小小于20μm的颗粒(例如，小于约10％、小于7.5％、小于约5％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.1％)。一方面，组合物的rpp颗粒可以表征为包括少于5％的颗粒，如少于5％、少于4％、少于3％、少于2％或少于1％的颗粒，所述颗粒的大小小于10μm，如大小小于9μm、大小小于8μm、大小小于7μm或者例如大小小于6μm。在另外的方面，提供了组合物，其中小于约10％、小于7.5％、小于约5％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.1％或颗粒在任何方向上最大直径大小小于5μm，如小于4μm或例如大小小于3μm。
[0182]
用于持续药物递送的含有曲前列环素的单分散微球实现曲前列环素在期望时间段内以恒定速率逐渐释放。根据某些实施例，所述时间是约1天到约6个月的预定时间段。根据某些实施例，载体材料或载体基质材料的微球大小和仔细选择允许释放期的靶向设计。微筛乳化技术可以用于提供高可预测性和再现性、稳健性、可扩展性、大小控制和窄粒度分布。此外，还可以实现其它特征，如良好的可注射性、有限的或没有吞噬作用、高封装效率和无药物释放爆发。根据具体实施例，活性物质的扩散速率和聚合物的降解速率与期望的释放期相匹配。
[0183]
ii.颗粒的平均直径或最大尺寸大小
[0184]
表征本发明组合物的一种可能方式是颗粒在任何一种尺寸上的平均最大大小或在球体或球形颗粒的情况下的最大平均直径。应当理解，这些概念可以在本文中互换，使得关于最大平均直径的任何方面的描述，如应用于例如球体颗粒，应理解为，为在对应大小的任何尺寸上具有平均最大大小的非球体颗粒提供对应的支持。
[0185]
一方面，组合物中至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或约100％的颗粒的最大直径(或平均最大尺寸)介于约5μm与约200μm之间，如介于约5μm与约150μm之间，例如约5μm与约100μm，例如介于约5μm与约85μm之间，例如介于约7μm与约140μm、约7μm与约105μm之间或介于约7μm与约70μm或约8μm与约120μm之间，如介于约8μm与约90μm之间。在仍其它常见的方面，至少约75％、至少约85％、至少约92.5％或至少约97.5％或更多的组合物的颗粒，如约100％的组合物的颗粒的大小介于约10μm与150μm之间，如介于约30μm与约140μm之间，如介于约50μm与约130μm之间或介于约70μm与约120μm之间或介于约75μm与约110μm之间。
[0186]
根据某些实施例，本发明提供了一种组合物，其包括有效量的持续释放的曲前列环素化合物单球，即，所述组合物的颗粒主导性地包括形状为球形或球体且大小相对较一致，含有一种或多种曲前列环素化合物作为储库的颗粒，大量地由其组成，基本上由其组成，本质上由其组成或由其组成。在一些实施例中，本发明包括长效释放组合物，其包括曲前列环素的可生物降解微粒和一种或多种药学上可接受的赋形剂。此类微粒的平均粒度(在直径或最大尺寸方面)大小可以小于约150μm、小于约125μm并且通常将小于约100μm、小于约80μm、小于约60μm、小于约50μm、小于约45μm或小于约40μm(并且在一些情况下大小可以小于约35μm或小于约30μm)。如别处所指出的，在大多数情况下，本发明的颗粒通常还将具有最小大小，例如至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或约100％的微粒将具有至少约5μm的平均直径、最大尺寸或最小尺寸，如至少约8μm、至少约9μm或至少约10μm(并且在一些情况下至少约12μm、至少约14μm或至少约15μm)。可以组合这些最小和最大大小/尺寸中的任何一个以提供将反映本发明组合物的不同方面/特性的粒度范围。
[0187]
根据某些具体示例性实施例，平均微球直径在约10μm到约200μm之间的范围内，例如颗粒的平均最大直径为约10μm、约20μm、约30μm、约40μm、约50μm或约60μm，例如大约65μm、大约70μm、大约80μm、大约90μm或大约100μm，如约110μm、约120μm、约130μm、约140μm或约150μm，例如大约160μm、大约170μm、大约180μm、大约190μm或大约200μm。在一些实施例中，平均微球直径在约75μm到约105μm之间的范围内，如平均微球直径为约75μm、约76μm、约77μm、约78μm或约79μm，如约80μm、约81μm、约82μm、约83μm、约84μm、约85μm、约86μm、约87μm、约88μm、约89μm、约90μm、约91μm、约92μm、约93μm、约94μm、约95μm、约96μm、约97μm、约98μm、约99μm、约100μm、约101μm、约102μm、约103μm、约104μm或约105μm。
[0188]
根据特定实施例，组合物中至少约80％的颗粒大小介于5μm与200μm之间，例如组合物中至少约80％、至少约82％、至少约84％、至少约86％、至少约88％、至少约90％、至少约92％、至少约94％、至少约96％、至少约98％或至少约99％的颗粒大小介于约5μm与约200μm之间。根据另外的实施例，至少约90％，例如约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约99.9％的颗粒大小介于约5μm与约200μm之间。根据又另
外的实施例，至少约65％，例如至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97.5％或至少约99％，例如至少大约99.5％的组合物颗粒的平均直径在约20μm到150μm的范围内。在另外的实施例中，组合物中至少约70％，例如至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97.5％、至少约99％或至少约99.5％的颗粒的平均直径介于约20μm到约150μm之间的范围内。根据仍另外的实施例，至少约70％的微粒(例如，单球体)的最大直径大小介于约50μm与约130μm之间。显然，可以从此类公开中生成可接受的颗粒范围。例如，一方面，颗粒的平均直径在约20μm-150μm的范围内或在约70-110μm的范围内。
[0189]
根据某些实施例，本文所描述的组合物的三个附聚颗粒的最大平均尺寸小于约500μm，例如直径小于约490μm、小于约480μm、小于约470μm、小于约460μm或小于约450μm，例如小于约440μm、小于约430μm、小于约420μm、小于约410μm或甚至小于如小于约400μm。例如，本文所描述的组合物的三个附聚颗粒的最大平均尺寸小于约400μm，如小于约390μm、小于约380μm、小于约370μm、小于约360μm、小于约350μm、小于约340μm、小于约330μm、小于约320μm、小于约310μm或甚至小于约300μm。此大小尺寸与组合物颗粒的最大大小尺寸直接相关(例如，直径为约100μm的球形颗粒，预期最大三颗粒聚集大小为约300μm)。多个颗粒的聚集大小是相关的，即如果微粒组合物中的颗粒如水性液体分散体聚集，则聚集体的可能大小可以确定注射递送系统(例如，注射器)任何部分的内径将被堵塞。换句话说，潜在聚集体的大小(以及聚集频率)通常确定可注射性。
[0190]
iii.颗粒的大小分布和产生方法
[0191]
本发明的组合物此外或可替代地可以基于组合物中颗粒的大小分布来表征。在这方面，值得注意的是，本发明的许多组合物将包括由于制造过程、处理或类似原因出现的差异而大小不同的颗粒。如已经指出的，具有相对较均匀大小的组合物可以提供有利的性质，包含有助于组合物的可注射性。许多微粒产品具有非常大的大小分布(例如，此类组合物中至少约10％的颗粒的平均直径或平均最大大小可以变化约5x、约7x、约10x、约12x、约15x、甚至约20x)。虽然此类组合物不一定被排除在本公开的范围之外，但本发明的一方面提供具有相对较均匀大小分布的生物相容的lartcmp的组合物。
[0192]
本发明的lartcmp的粒度的相对均匀性可以通过描述组合物中粒度的变化系数来表征。例如，在一些方面，组合物的微球的粒度变化系数(cv)小于约50％，如小于约45％、小于约40％、小于约35％、小于30％、小于约25％、小于约20％、小于15％、小于约12.5％、小于约10％或小于约7.5％，如小于约7％、小于约6％或小于约5％。
[0193]
一方面，本发明提供组合物，其中组合物的颗粒的平均直径(或任何尺寸上颗粒的平均最大大小)的变化系数(cv)小于约20％。在更特定的方面，本发明提供了包括球体生物相容的lartcmp的组合物，其中颗粒平均直径的cv小于约15％，例如小于约12％、小于约10％、小于约7.5％或甚至小于约5％。
[0194]
提供均匀分布的颗粒可以通过任何手段实现。下文描述了合适方法的实例，但有可能将在未来开发或当前存在替代性方法，所述方法将提供具有相同或可比性质的颗粒组合物。
[0195]
一种此类产生方法包括流动聚焦装置，其中流体通过喷嘴注入到另一种流体流中，并且液滴由于瑞利不稳定性(rayleigh instability)而分离。虽然通过采用此类产生
方法可以在实验室中获得实质上完美的单分散颗粒，但将此类方法放大用于工业目的是极其困难的，主要是由于低生产率和需要对两种不同的流体流进行精确控制(对于获得一定的液滴大小至关重要)。目前，为了产生适合制药应用的体积，需要许多并行操作的复杂装置，每个装置都具有完全相同的两种不同的流体流的供应。因此，可以限制此类方法的当前应用。
[0196]
在替代性方面，颗粒通过包括微筛(micro-sieve或microsieve)乳化方法的方法进行产生。发明人已经发现，与如溶剂萃取/蒸发和高速均质化微粉化方法等其它方法相比，本文别处和本领域中进一步描述的微筛乳化方法可以产生展现出相对较窄的粒度和形状分布的lartcmp。图1示出了通过两种方法产生的类似含量微粒的大小和大小分布的比较，曲线图(a)展示了使用微筛乳化方法获得的微粒大小分布，并且曲线图(b)展示了使用常规乳化方法通过均质器获得的微粒大小分布。
[0197]
预计通过此类方法产生的lartcmp的大小分布将在大小和形状方面展现出类似的相对均匀性模式。包括通过微筛产生方法产生的微粒的组合物表示本发明的另一方面。
[0198]
用于获得均匀和单分散液滴和颗粒的另一种方法是通过膜乳化提供。在膜乳化中，使流体通过多孔膜。出现在膜表面另一侧上的液滴被穿过膜的另一种流体流引起的剪切力擦掉。使用的典型膜类似于用于过滤目的的那些膜。对液滴大小和均匀性的控制优于高剪切均质器，但不如通过单个微流体装置实现的控制。
[0199]
微筛技术克服了膜乳化和流体注射微粉化方法的限制。这是相对较新型技术，但由于所述技术在本领域中是已知的和描述过，为了方便本公开的读者并证明本发明的各方面的实现，本文仅对其进行简要描述。
[0200]
通常，在微筛乳化中，单分散液滴是通过将一种流体通过精确的微筛分散到第二个不混溶的流体中来生成的(参见图2)。微筛是膜，通常是基于硅的膜，所述微筛是在洁净室环境中通过成熟的精密半导体技术制造的，通常是通过光刻技术。通过在颗粒组合物产生过程中使用此类膜，以高度可再现的方式获得优异的孔径和形状均匀性。
[0201]
因为此过程中的每个孔通常是相同的，所以由膜生成的每个液滴也是相同的(或至少基本上相同)，从而产生高度均匀、可再现和尺寸可控的液滴或者在适当的固化步骤之后的颗粒。所述方法适用于各种液滴大小，使得所得粒度主要(如果不是完全)由膜设计驱动。所述过程通常也不需要交叉流来产生颗粒(这是其它竞争方法的特征)。
[0202]
将此方法应用于产生lartcmp可以通过制备曲前列环素化合物溶液来进行，其中曲前列环素化合物和任选地其它颗粒组分/成分溶解在合适的挥发性溶剂中，并且然后通过与包括合适表面活性剂的水溶液接触而乳化。从此组合物中除去溶剂，通常通过蒸发，导致形成固体微粒。
[0203]
国际专利申请wo 2018/193389中提供了与通过微筛乳液技术产生微粒有关的方法，关于lartcmp的产生，所述国际专利申请通过引用并入本文。发明人已发现，'389申请的方法可用于生成此类微粒。因此，将'389应用方法应用于此类组合物和包括通过'389应用方法产生的lartcmp的组合物表示本发明的另外方面。
[0204]
用于产生可以满足本文提供的本发明方面的特征中一些特征的微粒的替代性方法是本领域已知的并且在本文别处(包含在本公开的背景技术中)涉及。例如，wo2005/115599中描述了此类替代性现有技术方法的一个公开来源。根据另一个实施例，本发明的
微米球和/或纳米球是使用美国专利第8,100,348号中公开的方法制备的，关于产生方法和微粒特征，所述美国专利也整体并入本文。
[0205]
本文所描述的组合物的颗粒可以具有这样的大小分布使得至少约20％如至少约22％、至少约24％、至少约26％、至少约28％、至少约30％、至少约32％、至少约34％、至少约36％、至少约38％、至少约40％、至少约42％、至少约44％、至少约46％、至少约48％或至少约50％如至少约52％、至少约54％、至少约56％、至少约58％、至少约60％、至少约62％、至少约64％、至少约66％、至少约68％、至少约70％、至少约72％、至少约74％、至少约76％、至少约78％或至少约80％的组合物的颗粒的最大粒径处于组合物中颗粒的平均粒径的约50％内，例如约50％内、约48％内、约46％内、约44％内、约42％内、约40％内、约38％内、约36％内、约34％内、约32％内、约30％内或大约28％内、大约26％内、大约24％内、大约22％内、大约20％内、大约18％内、大约16％内、大约14％内、大约12％内或大约10％内。根据具体实施例，至少约65％的组合物的颗粒的最大粒径处于组合物中颗粒的平均粒径的35％内。根据替代性具体实施例，至少约70％的组合物的颗粒的最大粒径处于组合物中颗粒的平均粒径的约33％内。根据又另外的实施例，至少33％的颗粒的最大直径在组合物中颗粒的平均粒径的约15％内。在又另一个实施例中，至少约40％的颗粒的最大直径在组合物中颗粒的平均粒径的约20％内。
[0206]
在一些方面，长效释放曲前列环素微粒可以此外或可替代地具有变化系数(关于颗粒的平均直径或颗粒的最大尺寸)为以下的大小分布：小于约5％，例如小于约5％、小于约4.9％、小于约4.8％、小于约4.7％、小于约4.6％、小于约4.5％、小于约4.4％、小于约4.3％、小于约4.2％、小于约4.1％或小于约4.0％，例如小于约3.9％、小于约3.8％、小于约3.7％、约3.6％、小于约3.5％、小于约3.4％、小于约3.3％、小于约3.2％、小于约3.1％或小于约3.0％，如小于大约2.9％、小于大约2.8％、小于大约2.7％、小于大约2.6％、小于大约2.5％、小于大约2.4％、小于大约2.3％、小于大约2.2％、小于大约2.1％或小于大约2.0％，例如小于约1.9％、小于约1.8％、小于约1.7％、小于约1.6％、小于约1.5％、小于约1.4％、小于约1.3％、小于约1.2％、小于约1.1％或小于约1.0％，例如小于约0.9％、小于约0.8％、小于约0.7％、小于约0.6％、小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％、小于约0.1％或变化系数小于约0.05％的大小分布。
[0207]
根据某些实施例，小于约20％的颗粒，如小于约15％、小于约10％或例如小于约5％的本发明颗粒的平均最大尺寸/直径小于50μm。根据某些实施例，组合物中小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约2.5％或小于约1％的颗粒的平均最大尺寸/直径小于约60μm、小于约65μm或小于约70μm。在一些实施例中，大部分、基本上所有、实质上所有的颗粒的最小直径为至少约70μm、至少约75μm或至少约80μm。
[0208]
根据某些实施例，小于约5％的本发明颗粒的平均最大直径小于5μm，预计吞噬作用风险将增加的点。例如，小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％或小于约0.5％的本发明颗粒的平均最大直径小于5μm。根据某些实施例，少于约5％的颗粒的最大直径大于150μm。例如，小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％、小于约1％或小于约0.5％的本发明颗粒的平均最大直径大于150μm。根据另外的实施例，小于约10％的颗粒的大小大于140μm，例如小于约10％、小于约9.5％、小于约9％、小于约8.5％、小于约8％、小于约7.5％、小于约7％、小于约6.5％、小于约6％、小于约5.5％、小于约5％、小于约4.5％、小
于约4％、小于约3.5％、小于约3％、小于约2.5％或甚至更少，如小于大约2％、小于大约1.5％或小于大约1％的颗粒的最大直径大于140μm。根据具体实施例，小于7.5％的颗粒的大小大于140μm。根据具体实施例，小于20％的颗粒的大小小于50μm且大于140μm。
[0209]
在一些方面，本发明组合物的颗粒可以可替代地通过它们相对于彼此的大小来描述。根据某些实施例，本文所描述的组合物/调配物的微粒是单分散的，具有至少约85％、至少约90％、至少约95％或更多(例如，至少约97.5％或至少约99％)的rpp颗粒，其平均最大直径在彼此的约15μm内、约12.5μm内、约10μm内或约5μm内。
[0210]
iv.颗粒形状/粒径的分布
[0211]
除了上文在某些方面描述的可能的大小特性和大小分布特性之外，本文提供的本发明组合物的颗粒可以此外或可替代地基于组合物中颗粒的一些、大部分、大量地所有、基本上所有或所有的形状来表征。
[0212]
本发明的颗粒可以具有任何合适的形状。例如，颗粒可以具有“花粉”形状、方圆形状、圆盘形状或其它形状。在一个典型的方面，颗粒具有球形或球体形状。颗粒形状的均匀性可以通过颗粒尺寸的比较来确定。一方面，组合物实质上包括在大多数尺寸、至少65％的尺寸、至少75％的尺寸、至少90％的尺寸或所有尺寸上具有相对较类似比例的颗粒，主导性地包括其，大量地由其组成，基本上由其组成，实质上由其组成或由其组成。在这方面，尺寸意指颗粒三维形状的所有平面中的尺寸。例如，在一些方面，至少约50％、至少约70％、至少约85％、至少约95％或至少约100％的颗粒可以表征为具有相同的形状。
[0213]
通常除了具有相同的形状之外，所述颗粒还将具有相同的大小，使得上文所描述的比例可以是1:1或约1:1。例如，在组合物中颗粒的大部分、大量地所有、几乎所有或所有为球形/球体的情况下，小于约10％的颗粒的最大直径通常可以比组合物中颗粒的平均直径大40％以上或比组合物中颗粒的平均直径小约40％。例如，小于约10％、小于约9％、小于约8％、小于约7％、小于约6％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％，如小于约0.9％、小于约0.8％、小于约0.7％、小于约0.6％、小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％、小于约0.1％、小于约0.05％或小于约0.01％的颗粒的最大直径比组合物中颗粒的平均直径大或小40％以上，如约42％以上、约44％以上、约46％以上、约48％以上、约50％以上、约52％以上、约54％以上、约56％以上、约58％以上或约60％以上，例如约62％以上、约64％以上、约66％以上、约68％以上、约70％以上、约72％以上、约74％以上、约76％以上、约78％以上、约80％以上、约82％以上、约84％以上、约86％以上、约88％以上或约90％以上，例如大约92％以上、大约94％以上、大约96％以上、大约98％以上、大约99％以上。根据一个实施例，小于1％的颗粒的最大直径比组合物中颗粒的平均直径大66％以上或比组合物中颗粒的平均直径小约66％。根据一个实施例，小于约10％的颗粒的最大直径比组合物中颗粒的平均直径大50％以上或小约50％以下。
[0214]
如先前在附图中所展示和通过描述所暗示的，本发明的颗粒可以具有基本上圆形或球形的形状。可以通过任何合适的方法来实现颗粒形状的确定，包含简单的目视显微镜检查。具有基本上类似大小的基本上均匀的球形/球体单球颗粒的组合物可以具有可测量改进的性质，例如更均匀的药物释放或减少的附聚。
[0215]
在一个示例性方面，本发明提供组合物，其中组合物的至少约80％的颗粒的直径可以在任何方向上变化不超过约5％。即，例如，至少约80％、例如至少约82％、至少约84％、
至少约86％、至少约88％或例如至少大约90％、至少大约92％、至少大约94％、至少大约94％、至少大约96％、至少大约98％、至少大约99％或至少大约99.5％的本发明的颗粒变化不超过约15％，例如变化不超过约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％或甚至更少，例如约3％、约2％或在任何方向上变化不超过1％，赋予颗粒主要的球形形状。根据具体实施例，组合物的至少约80％的颗粒在任何方向上变化不超过15％。根据更具体实施例，组合物的至少约90％的颗粒在任何方向上变化不超过约5％。根据一个实施例，组合物的至少约80％的颗粒在任何方向上变化不超过约2％，并且根据又另外的具体实施例，至少约85％的本发明的颗粒在任何方向上变化不超过约1％。
[0216]
在另一方面，本发明提供了颗粒，其中组合物的至少80％的颗粒(例如，至少约90％的颗粒或至少约95％的颗粒)的直径(或平均最大尺寸、平均尺寸和/或平均最小尺寸)在任何方向上变化不超过15％。在更特定的方面，至少约85％、至少约85％或至少约99％的颗粒的直径相对于组合物中颗粒的平均直径变化5％或更小。在仍更精确的方面，至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约85％或至少约95％的颗粒的直径可以在平均粒径的约2％内或甚至在平均粒径的约1％内。
[0217]
c.受控释放
[0218]
本发明的微粒特性的重要方面是其中所含曲前列环素的受控释放。此类受控释放(也称为储库调配物)为本发明提供了优于现有技术的许多益处，因为它减轻了更恒定或连续的治疗施用以克服曲前列环素的短半衰期的需要。
[0219]
包括lartcmp的药物组合物可以被描述为具有“受控释放”，其中曲前列环素在时间过程内以受控方式缓慢释放。根据某些实施例，术语“受控释放”意指曲前列环素以比立即释放慢的速率释放，如在约24小时、约一周、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月或甚至至多约六个月的时间段内单剂量后释放曲前列环素。
[0220]
根据另外的方面，装载的曲前列环素可以在施用于患者时，即在暴露于患者身体的生理环境时从微粒和/或纳米颗粒中释放。在某些方面，曲前列环素从微粒或纳米颗粒载体的释放是受控释放，此类受控释放在如1天到约6个月的过程时间段(例如，约1天到约90天、约1天到约120天或约1天到约300天)内发生，为患者提供相对较连续剂量的曲前列环素(例如，在适用的治疗期间每天变化不超过约20％、不超过约15％、不超过约10％、不超过约5％、不超过约2％或甚至不超过约1％的剂量)。
[0221]
本发明的药物组合物和调配物的长效释放特性可以支持此类组合物和调配物的治疗施用方案，其中每天施用组合物/调配物不超过一次，例如约每天一次、约每48小时一次、约每3天一次、约每4天一次、约每5天一次、约每6天一次、约每周一次、约每1.5周一次、约每个月一次两次、约每个月一次、约每1.5个月一次、约每2个月一次、约每2.5个月一次、约每12周一次、约每3.5个月一次、约每4个月一次、约每18周一次、约每5个月一次、约每21周一次、约每22周一次、约每23周一次或约每6个月一次。
[0222]
本发明的长效释放特性使得曲前列环素可以在施用于患者后在时间过程内缓慢且以受控方式释放，例如施用的单剂量可以在约24小时、约48小时、约3天、约4天、约5天、约6天、约一周、约1.5周、约一个月、约1.5个月、约2个月、约2.5个月、约12周、约3.5个月、约4个月、约18周、约5个月、约21周、约22周、约23周或约6个月的过程内缓慢释放曲前列环素。
[0223]
5.调配物、药物/装置组合和试剂盒
[0224]
lartcmp可以作为表示本发明的另外方面的各种不同调配物存在或并入其中。一方面，本发明提供了一种组合物，所述组合物大量地由lartcmp组成、基本上由其组成、实质上由其组成或完全由其组成。在一个实施例中，此类组合物作为干燥调配物存在。
[0225]
本发明的另一方面体现在包括一种或多种lartcmp的调配物的组合物中。在本公开的上下文中，“调配物”或“调配物组合物”是包括以下的组合物：(1)有效量的lartcmp(例如，包括或不包括载体材料的brist颗粒或bnist颗粒)；(2)“媒剂”组分，其可以是凝胶，但通常是“稀释剂”组分，它可以包含一种或多种液体溶剂，用于形成lartcmp的液体，通常是水性悬浮液/分散体；和任选地(3)一种或多种赋形剂。本发明的调配物可以包含任何合适的媒剂组分，如任何合适的稀释剂组分，并且可以任选地包括一种或多种赋形剂。一方面，本发明提供了适合注射的调配物组合物，如通过针注射。
[0226]
例如，lartcmp可以与如注射用水等药学上可接受的稀释剂和任选的一种或多种赋形剂一起调配，以形成液体分散体(有时称为液体溶液)。可以将液体分散体放入如针等递送装置中。可替代地，液体分散体组合物或用于制备此类组合物的单独组分(例如，含有干燥微粒和稀释剂组合物的单独容器)可以提供作为“试剂盒”、组合物/装置组合或“系统”的递送系统。下文将进一步例示这些类型的组合物中的每一种。
[0227]
可注射组合物的典型稀释剂的实例包含注射用水。在其它方面，稀释剂可以此外或可替代地包含一种或多种油，如石油、动物、蔬菜、植物或合成来源的油。
[0228]
根据某些实施例，本发明的组合物和调配物适合可注射使用(例如，如本文别处例示的，静脉内、动脉内、肌内等)，使得组合物和调配物包括无菌水溶液或悬浮液和无菌粉末或用于立即或临时制备无菌可注射溶液或悬浮液的干燥材料。根据主要实施例，本发明的组合物和/或调配物是无菌的以适合注射到生物体内。根据某些实施例，本发明的组合物/调配物在存在易于注射性(易于通过包括针的注射器系统分配)的程度上是流体；在替代性实施例中，本发明的组合物/调配物不是液体；然而，根据任一形式，根据最常见的实施例，任一形式的材料适合注射到可以受益于接受此类组合物/调配物的生物体内。
[0229]
为了维持对可以受益于接受本文所描述的组合物/调配物的生物的施用的适宜性，根据某些实施例，本发明的组合物在制造和储存条件下是稳定的，并且包括支持防止如细菌和真菌等微生物污染作用的元素，其可能包含充当防腐剂的赋形剂以及用于预防和控制污染的包装手段。此类稳定性通过例如根据某些方面将组合物/调配物的组分有效密封在有效包装中来维持。此外或可替代地，可以通过使用有助于防止污染的适当赋形剂例如抗微生物剂来提供、维持或支持此类适用性。
[0230]
i.微粒组合物(mpc)
[0231]
如所指出的，具有上文所描述特性的微粒可以称为长效释放曲前列环素化合物微粒或lartcmp。在本发明的一些方面，lartcmp作为干燥的颗粒组合物提供(例如，以冷冻干燥或冻干的形式或以其它方式干燥的形式)。根据一些实施例，一种或多种赋形剂可以与干燥形式的lartcmp一起存在，与lartcmp分开或作为其一部分。此类仅lartcmp或lartcmp加赋形剂组合可以称为微粒组合物或“mpc”。术语“mpc”用于避免与其中lartcmp分散或悬浮在液体稀释剂/溶剂、凝胶或其它合适的调配物媒剂中的组合物混淆。mpc组合物可用于lartcmp的储存和运输。所述组合物也可以直接用作植入物或用于某些注射系统。此外，mpc可以是组合物的组分，如试剂盒，所述组合物包括mpc和其它组分，例如针递送系统、储存容
器和可能的一种或多种媒剂，用于形成分散体、凝胶或其它类型的合适调配物，用于向受试者施用lartcmp。因此，mpc是本发明的重要方面。
[0232]
上文所描述的微粒的组合物可以呈任何合适的形式或可以呈现多种形式，这取决于如何调配这些干燥组合物本身。一方面，微粒组合物是基本上干燥或干燥的组合物(例如，水或液体含量小于约1％、小于约0.1％、小于约0.001％或小于约0.0001％的或具有反映组合物干燥的其它指标的组合物)。干燥的颗粒组合物可以通过任何合适的方法制备，包含干法生产或通过应用本领域已知的干燥技术。
[0233]
ii.液体调配物
[0234]
根据本发明的一个方面，mpc被调配成液体分散体。这些调配物(此处注意术语“调配物”适用于组合物包含mpc、媒剂，在此上下文中通常为稀释剂和任选的一种或多种赋形剂)包含干燥颗粒组合物和干燥颗粒分散或悬浮在媒剂或稀释剂中的组合物。术语“复原”在本文中用于描述此类液体分散体的调配物，其通常是水性分散体。尽管本文使用了术语“分散体”，但应认识到调配物组合物还可以是悬浮液，因为媒剂可以是凝胶或可替代液体溶剂的其它媒剂。
[0235]
上文所描述的微粒组合物可以并入表示本发明的另外方面的各种不同调配物中。媒剂和因此调配物的形式可以是任何适合用于使用微粒的形式和调配物(例如，用于治疗曲前列环素化合物可治疗的病状)。作为简单的实例，调配物可以是水性调配物、乳液或任何支持以适合于向需要此类治疗的靶标施用的形式施用lartcmp的任何调配物。
[0236]
液体分散体/溶液调配物可以通过与本发明的颗粒组合物组合的任何合适的稀释剂或稀释剂的组合来形成。如所指出的，在一些方面，液体分散体是水性液体组合物，其中主要稀释剂是水，通常是纯净水，如被分类为“注射用水”的水。其它调配物可以包含任何其它合适的无菌或其它药学上可接受的媒剂。另外的稀释剂(在本领域中有时称为载体或媒剂)可以包含但不限于水、盐水、糖溶液如葡萄糖水溶液和相关糖，以及二醇如丙二醇或聚乙二醇。
[0237]
根据某些实施例，调配物包括分散体或悬浮液，其进一步包括赋形剂，如一种或多种乳液形成材料或乳液相组分。一方面，液体组合物可以包括合适的油组分，所述油组分可以是蔬菜油、另一种植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。
[0238]
在仍其它示例性方面，调配物可以包含一种或多种离子交换树脂或微溶衍生物(例如，作为本领域中被表征为微溶盐的材料)。
[0239]
媒剂(例如，稀释剂)、载体和赋形剂通常是展现出药学上可接受水平的生物相容性、生物降解性、机械性质、化妆品外观和界面性质(如果适用/相关)的材料，如将在本领域技术人员的能力范围内确定。
[0240]
如先前所述，液体分散体或悬浮液组合物/调配物可以以即用型形式存在，预装载到如配备有针的注射器等递送装置中。可替代地，用于制备此类组合物的单独组分(例如，含有干燥微粒和稀释剂组合物的单独容器)可以提供作为“试剂盒”、组合物/装置组合或“系统”的递送系统。下文进一步例示了这些类型的呈现中的每一个。
[0241]
液体微粒分散体/悬浮液调配物可以包括任何合适量的稀释剂和任何合适量的微粒(以及因此任何合适浓度的微粒)。根据各实施例，约0.5ml到大约10ml的液体可以用于例如复原干燥的mpc组合物。例如，约0.5ml、约1ml、约1.5ml、约2ml、约2.5ml或约3ml液体，如
约4ml、约4.5ml、约5ml、约5.5ml、约6ml、约6.5ml、约7ml或约7.5ml，例如约8ml、约8.5ml、约9ml、或约9.5ml或大约10ml的液体可以用于微粒组合物材料的复原/分散。
[0242]
本发明的液体分散体/悬浮液可以具有任何合适的悬浮液密度。根据个实施例，悬浮液密度的范围可以为约10wt％到约50wt％，例如大约5wt％、大约7.5wt％、大约10wt％、大约12.5wt％、大约15wt％、大约17.5wt％、大约20wt％、大约22.5wt％或大约25wt％最终悬浮液密度，即约27.5wt％、约30wt％、约32.5wt％、约35wt％、约37.5wt％、约40wt％、约42.5wt％、约45wt％或约47.5wt％悬浮液密度，如约50％悬浮液密度或约52.5wt％或约55％wt％悬浮液密度。
[0243]
根据另外的实施例，如所描述的lartcmp的液体调配物适合于可注射施用于如人患者等受试者。在另外的实施例中，lartcmp适于(调配成)通过皮下或肌内途径施用。根据主要实施例，本文所描述的用于施用于生物的液体调配物呈适合于此类施用的形式，即，呈无污染的有效稳定的形式，如先前所描述的。
[0244]
如先前所描述的，在一些实施例中，调配物组合物在构成时可以变成水性悬浮液。在替代性实施例中，当利用油基或基于脂质的稀释剂时，调配物变成乳液。根据一些实施例，调配物在复原时可能会或可能不会变成凝胶。本发明的许多调配物组合物可以适合通过肠胃外途径施用，如皮下或肌内注射，并且可以包含适合用于此类施用途径的调配物的情况的其它赋形剂或媒剂。
[0245]
iii.任选地排除的特征或元素
[0246]
本发明的lartcmp提供了调配物灵活性以支持多种施用手段。此类灵活性提供了针对更广泛的目标群体的手段，所述目标群体可以受益于曲前列环素递送。在一些目标条件下，可能有比其它更适合的施用手段，例如那些呼吸特别受限、可能受益于曲前列环素治疗的人可能无法受益于设计成通过吸入施用的调配物。
[0247]
因此，情况是这样的：根据某些实施例，调配物可以被表征为不是雾化调配物和/或可以被表征为缺乏气溶胶调配物的属性和/或组分(例如，气溶胶调配物组分)。根据某些方面，其中包括的组合物不适合通过吸入施用。
[0248]
根据一些方面，本发明的调配物组合物可以此外或可替代地描述为不通过输注递送或适合地调配用于通过输注递送。在某些实施例中，本发明的调配物组合物此外或可选择地不适于被吸入或表征为通过吸入施用。在仍另一方面，调配物组合物可以此外或可替代地表征为不适合(例如，适于、调配用于或配置用于)静脉内施用。
[0249]
本发明的调配物可以不含某些材料。在一个实施例中，本发明的调配物组合物表征为不含例如水凝胶。另一方面，调配物组合物此外或可替代地表征为不含包括交联聚合物链的聚合物凝胶，在其它载药微粒方法中，此类凝胶被观察为载体材料的元素。根据某些实施例，调配物不包括胶原蛋白水凝胶、磷酸钙水凝胶、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(2-甲基丙烯酸羟丙酯)、聚丙烯酸、pec或聚氨酯聚合物、卡波姆(例如，卡波姆940或卡波姆980)、明胶、藻酸盐、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素。根据某些实施例，lartcmp颗粒不含任何水凝胶组分或本段中描述的此类其它材料。
[0250]
根据一些实施例，本文所描述的lartcmp未调配成以口服片剂形式或其它口服递送形式施用。
[0251]
iv.施用：针/注射装置或其它递送系统
[0252]
如先前所讨论的，在一些方面，可注射性或通过注射器施用本文所描述的组合物而不会由于附聚而堵塞的能力是本发明组合物的特征(还可能适用于本文还讨论的更一般的可注射性概念)。由于本文所描述的lartcmp的组合物/调配物在某些实施例中可以设计成通过皮下、肌内或类似的注射方式施用，本发明的特别有益的方面是，包括大小和/或形状基本上均匀的颗粒，尤其是球形/球体颗粒的组合物可以包含在相对较薄的(并且因此相对无痛的)针递送系统中并通过其递送，如由图3所示的含微粒针组合物例示的，其中所示的plga单分散微粒(微球)具有21μm的平均直径并且在图中示出在27g针的分散体内。
[0253]
如先前所述，本发明的组合物或调配物可以通过皮下注射、肌内注射或其它肠胃外途径施用。根据具体实施例，组合物通过递送系统递送。递送系统可以包括用于肠胃外施用本发明的组合物的手段，如通过注射，进一步如通过无针注射技术(nfit)、使用修改的针/注射系统的自动注射装置或传统的针递送系统。nfit技术可以包括基于洛伦兹力(lorentz forces)、冲击波、气体压力、电泳压力的技术或能够在不使用皮下注射针的情况下驱动或推动本发明的组合物通过皮肤的其它技术。自动注射装置可以包括机械装置，所述机械装置插入短针并且实质上同时将组合物递送到目标患者。此类装置可以用于有针恐惧症的那些，并且可以提高安全性、协助患者舒适和治疗方案，并且如果使用传统的皮下注射针存在问题，则为更多的患者提供自我施用本发明组合物的手段。
[0254]
根据最常见的实施例，本发明的组合物或调配物通过皮下注射针递送系统施用。皮下注射针系统可以是任何合适类型的此类系统。根据各实施例，此类系统/组合物的针是20号针或更小，如20号、21号、22号、23号、24号、25号或26号针，如27号针、28号针或30号针。根据某些实施例，本发明的lartcmp组合物/调配物的递送系统可以包括分类为小于30号的针。根据某些实施例，针的内径为约0.1mm(100μm)到约0.61mm(610μm)，例如约0.1mm(100μm)到约0.6mm(600μm)、约0.2mm(200μm)到约0.5mm(500μm)或约0.2mm(200μm)到约0.4mm(400μm)。根据一些方面，递送系统的针的内径为约0.2mm(200μm)到约04mm(400μm)，如约0.210mm(210μm)到约0.39mm(390μm)。根据某些实施例，包含在施用试剂盒中并用于注射本发明的lartcmp组合物的针的内径可以不大于约0.5mm(500μm)。
[0255]
根据常见的实施例，本发明的组合物的递送系统包括20号皮下注射针(或与此类针相当或类似的针)或更小，所述针的外径介于约0.3mm(300μm)到约0.91mm(910μm)之间，例如约0.4mm(400μm)到约0.8mm(800μm)或更具体地约0.3(300μm)到约0.8mm(800μm，如约0.4mm(400μm到约0.7mm(700μm)。根据某些实施例，用于注射本发明的lartcmp药物组合物和/或调配物的针的外径可以不大于大约0.908mm(908μm)。根据又替代性实施例，用于注射本发明的lartcmp药物组合物和/或调配物的针的外径可以不大于大约0.8mm(800μm)。
[0256]
在一些方面，用于本发明的组合物或调配物的递送针的内径不大于20号针(或与此类针相当或类似的针)。此外或可替代地，递送针的外径可以不大于20号针。
[0257]
本发明的递送系统或试剂盒的针可以是例如20号、21号、22号、23号、24号、25号、26号、27号、28号、29号或30号针或小于30号针的任何针，特别是在微粒组合物具有最大大小特性、均匀大小特性和/或均匀形状特性的情况下，如上文所例示的，使得由于附聚而导致注射失败的可能性非常低。根据具体实施例，存在于试剂盒中的注射针的内径不大于约0.603mm(603μm)和/或此外或可替代地外径不大于约0.91mm(910μm)，如先前所描述的。根据一些实施例，存在于试剂盒中的注射针的内径、外径或两者的典型大小为20号或更小。在
一些实施例中，递送系统的注射针被分类为具有等于或小于23号针规格的规格。在一些实施例中，递送系统的注射针被分类为具有等于或小于24号针规格的规格。在一些实施例中，递送系统的注射针被分类为具有等于或小于25号针规格的规格。在一些实施例中，递送系统的注射针被分类为具有等于或小于26号针规格的规格。针的内径与外径之比通常将介于约0.2与约0.8之间，通常介于约0.45与约0.7之间，并且通常介于约0.5与约0.65之间(例如，0.51-0.67或0.52-0.66)。
[0258]
通常，试剂盒或含针组合物的针将的内径将为约0.6mm或更小，如约0.525mm或更小，并且通常为约0.45mm或更小。根据一些实施例，针的内径为约0.4mm(400μm)或更小。根据其它方面，此外或可替代地针的外径为约0.9mm或更小、约0.85mm或更小或约0.8mm(800μm)或更小(例如，约0.4-0.9mm，如约0.5-0.85mm，例如约0.51mm-约0.82mm)。
[0259]
根据各实施例，本发明中组合物的大部分(如果不是基本上所有大部分的话)、基本上所有或所有颗粒在任何一个方向上的最大直径不超过大约120μm，并且通常不超过约100μm，使得3个颗粒的附聚在任何一个方向上提供不超过大约360μm，并且通常不超过约300μm的最大直径，并且此类组合物通常使用注射器来递送，注射器的内径足以递送组合物而不必担心由于3个颗粒的附聚而导致的堵塞，其内径至少大约约350μm，例如约400μm或更大。相对于本公开中描述的其它类型的颗粒，此原理可以应用于其它最大粒度。
[0260]
根据替代性说明性实施例，本发明中组合物的大部分(如果不是基本上所有大部分的话)、基本上所有或所有颗粒在任何一个方向上的最大直径不超过大约90μm，使得3个颗粒的附聚在任何一个方向上提供不超过大约270μm的最大直径，并且此类组合物使用注射器来递送，注射器的内径足以递送组合物而不必担心由于3个颗粒的附聚而导致的堵塞，其内径至少大约270μm，例如大约至少约270μm、约280μm、约290μm或至少约300μm。
[0261]
根据另一个替代性示例性实施例，本发明中组合物的大部分(如果不是基本上所有大部分的话)、基本上所有或所有颗粒在任何一个方向上的最大直径不超过大约80μm，使得3个颗粒的附聚在任何一个方向上提供不超过大约240μm的最大直径，并且此类组合物使用注射器来递送，注射器的内径足以递送组合物而不必担心由于3个颗粒的附聚而导致的堵塞，其内径至少大约240μm，例如大约至少约240μm、约250μm、约260μm或至少约270μm。
[0262]
v.试剂盒/系统
[0263]
药物组合物和其组成组分，如干燥形式的递送mpc、稀释剂、复原(液体)形式的mpc和递送系统可以作为“试剂盒”提供。在这个意义上，“试剂盒”意指本文所描述的本发明组合物的各种组分的任何集合，以及一种或多种用于储存、混合和/或施用此类组合物的装置。术语“系统”可以可替代地用于描述此类集合。试剂盒还可以包括使用说明和/或用于验证组合物或试剂盒组分的一个或多个方面的装置或材料。此类试剂盒可以包括例如以下元素中的一种或多种：a)包含在第一存储组件内的呈干燥形式或者可替代地在第一存储组件中复原(呈液体形式的mpc，已经用稀释剂复原)的mpc；b)包含在第二存储组件中的稀释剂；c)用于从第二存储组件中取出稀释剂并且将其添加到第一存储组件的干燥mpc中的转移机构；d)预填充有复原(液体)调配物的递送系统或e)空递送系统。
[0264]
根据一些方面的试剂盒的第一储存组件，其含有有效量的干燥(例如冻干)形式的mpc或可替代地含有有效量的复原(液体)形式的mpc，可以用能够被材料转移机构穿透的密封件进行密封，例如针。存储组件可以是小瓶、安瓿、瓶子或由玻璃或惰性物质(如某些塑
料)制成的类似此类容器，所述容器保护其中所含的材料并且不与其发生反应。此类容器在本领域中是常用的。储存容器的密封件可以由橡胶、硅酮、聚丙烯、ptfe、特氟隆或本领域常用的任何类似材料制成，以在小瓶或容器盖中形成针可穿透的密封件。此类密封件可以包含任何一种或多种此类材料的组合，如硅酮/ptfe密封件、橡胶/ptfe密封件或类似物。根据另外的实施例，含有有效量的组合物/调配物的储存组分可以用能够在储存组件内维持无菌环境的密封件来密封。根据一些实施例，密封件能够防止污染。
[0265]
根据一些方面，试剂盒的第二储存组件可以包括稀释剂，当存在于此类试剂盒中时，用于复原干燥的mpc。试剂盒的此类第二存储组件可以是由玻璃或惰性物质(如某些塑料)制成的小瓶、安瓿、瓶子，其保护其中所含的材料并且不与其发生反应，如针对第一存储容器所描述的。此第二存储容器在其设计上可以与第一存储容器类似、相同或不同。此类第二存储容器可以根据针对第一存储组件描述的方式和材料密封，以便还防止污染。此类第二存储组件可以设计成接受转移装置，所述转移装置设计成取出包含在其中的稀释剂，以便于将稀释剂转移到第一存储容器以复原其中含有的干燥材料。
[0266]
试剂盒可以进一步包括用于从第二存储组件中取出稀释剂并且将其添加到第一存储组件的干燥mpc中的转移机构。此类转移装置可以是任何能够穿透稀释剂储存容器的盖或密封件，取出其中含有的一定量的稀释剂，并且将取出的稀释剂添加到含有干燥mpc的储存容器中的转移装置。根据常见的实施例，此类转移装置是常用的注射器和针系统，并且在本领域中对于此类材料转移是公知的。在某些实施例中，转移装置可以是递送系统的注射器，旨在从含有适量稀释剂(稀释剂任选地含有一种或多种赋形剂)的第二储存组件中取出稀释剂，促进将稀释剂添加到干燥mpc中，取出复原的调配物，并且将调配物施用于有需要的接受者。
[0267]
试剂盒还可以进一步包括用于将本发明的组合物/调配物递送到活体的递送系统。此类递送系统可以是能够将有效量的本发明的组合物/调配物施用于生物的任何递送系统。在常见的实施例中，递送系统被设计成通过注射施用组合物/调配物，如通过皮下或肌内注射。递送系统可以包括注射针、针系统或无针递送系统，其能够将本发明的微粒施用和递送到需要治疗的患者。根据本发明的一个共同方面，递送系统是包括针递送系统的注射器。本发明的组合物/调配物可以预填充在递送系统的注射器部分中，并且因此准备好通过具有如本文别处描述的特性的连接针递送系统注射到生物体内。可替代地，本发明的第二个共同方面是注射器和针递送系统，其中注射器未预填充有组合物/调配物，但其中连接针系统在某些实施例中能够穿透含有待施用的组合物/调配物的第一储存容器的盖或密封，注射器能够促进从储存容器中取出组合物/调配物，并且然后系统能够将取出的组合物/调配物施用于生物。
[0268]
试剂盒中存在的组合物/调配物可以方便地以单位剂型存在。可替代地，组合物/调配物可以以多剂量或多单位形式存在。根据某些实施例，本文所描述的组合物/调配物可以作为递送系统或包装的试剂盒的一部分提供，如先前所描述，此类试剂盒包括单剂量的本发明的组合物和/或调配物。可替代地，此类试剂盒可以包括多剂量的本发明的组合物和/或调配物，使得可以在预定的时间段内施用多剂量，多剂量系列的每个单剂量来源于或最初容纳在单个试剂盒内。例如，单个试剂盒可以包括单剂量的本文所描述的组合物/调配物。可替代地，单个试剂盒可以包括一剂、二剂、三剂或更多剂，如四剂、五剂或六剂或更多
剂，使得可在第一天施用单剂量，可以在第二天施用第二单剂量，可以在第三天施用第三单剂量，依此类推，或者可替代地可以在第一天施用单剂量，可以在一周后施用第二剂量，可以在初始剂量后两周施用第三剂量，依此类推，或者可替代地可以在第一天施用单剂量，可以在一个月后施用第二剂量，可以在初始剂量后两个月施用第三剂量，依此类推，或者可替代地可以在第一天施用单剂量，可以在初始剂量后两个月、三个月、四个月、五个月或六个月施用第二剂量，并且可以在第二剂量后一个月、两个月、三个月、四个月、五个月或六个月施用第二剂量，以此类推。在此类实例中，后续剂量中的每个剂量可以源自与初始剂量相同的试剂盒。
[0269]
6.治疗方法和其它使用方法
[0270]
根据本发明的一方面，本发明是用于用本文所描述的组合物/调配物治疗曲前列环素可治疗的病状的方法，将有效量的本文所描述的组合物/调配物施用于有需要的受试者。许多疾病和病状可以受益于曲前列环素的施用。本发明的一个共同方面是用本发明所描述的组合物和调配物治疗肺动脉高压(pah)的方法。根据一些实施例，可以利用本文所描述的递送系统和施用方案将有效剂量本文所描述的组合物/调配物施用于已诊断患有pah的患者。
[0271]
根据某些实施例，施用的组合物/调配物的量将根据患者和施用方式而变化，并且可以是任何有效量。在一个实施例中，典型剂量可以包含约0.01mg到约3000mg，例如约0.01mg到约3000mg、约0.01mg到约2500mg、约0.01mg到约2000mg或大约0.01mg到约1500mg。根据另一个实施例，剂量可以包含约0.01到约1000mg，例如约0.01mg到约1400mg、约0.01mg到约1300mg、约0.01mg到约1200mg或约0.01mg到约1100mg。根据另外的实施例，典型剂量的范围可以为约0.01mg到约100mg，如约0.01mg到约1000mg、0.01mg到约900mg、约0.01mg到约800mg、约0.01mg到约700mg、约0.01mg到约600mg、约0.01到约500mg、约0.01到约400mg、约0.01到约300mg或约0.01到约200mg。根据又另外的实施例，施用的lartcmp组合物的典型剂量可以为约0.01mg到约10mg，如约0.01mg到约9mg、约0.01mg到约8mg、约0.01mg到约7mg、约0.01到约6mg、约0.01到约5mg、约0.01到约5mg、约0.01mg到约5mg、约0.01mg到约4mg、约0.01mg到约3mg、约0.01到约2mg或约0.01到约1mg。一方面，组合物中曲前列环素的量为约50-200mg，如约75-150mg，如约80-120mg或约100mg。一方面，药物与微粒的比率此外或可替代地为约2.5-25％或约5-25％，如约7.5-17.5％或7.5-15％或约7.5-12.5％，例如约8-12％或约10％。
[0272]
i.一般应用/治疗pah
[0273]
在一个实施例中，治疗方法包含选择已被诊断患有肺动脉高压(pah)或此外或可替代地已表现出pah的临床体征和症状的受试者，使得治疗由受过训练的医疗保健提供者确定为合适的并且向受试者施用治疗有效量的本文所描述的组合物/调配物。
[0274]
需要治疗的受试者可以是基于以下被诊断患有pah的受试者：例如肺动脉压和rv收缩压的测量结果，以估计肺血管阻力此外或可替代地鉴定与肺动脉高压相关的形态学变化，例如通过使用多普勒超声心动图或其它症状和/或诊断指标。在替代性实施例中，可以使用单独使用的或与多普勒超声心动图结合使用的技术，如肺通气/灌注扫描(v/q扫描)、肺功能测试、过夜血氧饱和度和结缔组织病症的血清学测试。在替代性或补充实施例中，右心导管插入术可以用于确认诊断和/或评估患者血流的动态。在某些实施例中，平均肺动脉
压(mpap)》25mmhg和肺血管阻力(pvr)》3个伍德单位(wood unit)是用于诊断pah的临床诊断标准。在某些实施例中，使用吸入一氧化氮或静脉内施用依前列醇(epoprostenol)或腺苷通过急性血管扩张剂反应测试来鉴定怀疑患有特发性pah的患者、患者。
[0275]
在某些实施例中，治疗肺动脉高压(pah)的方法包含施用lartcmp，其包括治疗有效量的如曲前列环素等曲前列环素化合物，其中治疗有效量可以为约0.1mg到约2000mg，例如约0.1mg到约2000mg，如约10mg到约1800mg，如约50mg到约1500mg，例如约100mg到约1400mg、约200mg到约1300mg、约300mg到约1200mg、约400mg到约11mg，如约500mg到约1000mg。
[0276]
在一些实施例中，治疗有效量的曲前列环素或其它曲前列环素化合物可以作为单剂量施用以执行此类方法。在一些实施例中，治疗有效量的曲前列环素、其前药、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物或其药学上可接受的盐可以作为单剂量施用，时间间隔为1天与6个月之间范围的时间段。在一些实施例中，治疗有效量的曲前列环素化合物可以通过可注射途径或通过其它肠胃外途径施用。除非另外指示或与上下文或合理性明显矛盾，否则这些原则还将适用于本发明组合物的施用以及其它曲前列环素化合物可治疗的病状的治疗或预防或增强其中之一。
[0277]
ii.替代性治疗目标
[0278]
另一方面，本发明的组合物以有效量施用于已被诊断患有肾功能病状的受试者，如人患者。
[0279]
在不同的方面，本发明的组合物以治疗肺病状的有效量施用。此类肺症状可以包含但不限于肺纤维化、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、间质性肺病或哮喘。
[0280]
根据本发明的又另外的方面，本文所描述的组合物和/或调配物用于治疗外周血管疾病、预防缺血性损伤或神经性糖尿病足溃疡。
[0281]
在其它方面，施用本发明的组合物以引起、促进或增强一种或多种生理作用。在一个示例性方面，组合物的施用导致氧流量增加或血管舒张。
[0282]
另一方面，本发明的组合物/调配物用于治疗胃分泌过多、胃溃疡或十二指肠溃疡。
[0283]
炎性病症提供了由本发明的另外方面体现的又另一治疗目标。
[0284]
在仍另一个实施例中，所述方法导致tnf-α、il-1β或干扰素γ的促炎细胞因子表达降低或il-10上调/表达。因此，本发明的另外方面是用本文所描述的组合物/调配物治疗炎性病症。
[0285]
可以施用本发明的组合物以增加血液灌注并且治疗如局部缺血等与低灌注相关的病状。另一方面，施用本发明的组合物以治疗、预防或增强血栓形成相关疾病或病症的治疗或预防。
[0286]
在又另一个实施例中，施用本发明的组合物以治疗或调节一种或多种微循环系统病症，所述病症例如在施用x射线、nmr或超声造影剂时受影响、诱导或恶化。
[0287]
iii.直接和预防性曲前列环素治疗
[0288]
根据一些实施例，曲前列环素可以用作上述疾病或病状中的任何一种或可以受益于曲前列环素或曲前列环素化合物的任何疾病或病状的直接治疗或预防性治疗。
[0289]
例如，如本文所描述的组合物/调配物可以以治疗有效量施用于在施用x射线、nmr
或超声造影剂时已被诊断患有pah、肾功能病状、肺病状如肺纤维化、慢性血栓栓塞性肺动脉高压以及间质性肺病和哮喘、外周血管疾病、预防缺血性病变、神经性糖尿病足溃疡、胃分泌过多、胃溃疡或十二指肠溃疡、炎性病症或微循环系统病症的患者。根据另一个实施例，可以将如本文所描述的组合物/调配物以治疗有效量施用于在施用mri造影剂时已被诊断患有微循环系统病症的患者。
[0290]
还可以施用本发明的组合物以预防此类疾病或病状。在这方面，预防可以意指任何此类疾病或病状的发生可能性、发生频率或发生严重程度的任何降低。
[0291]
用于任何此类治疗或预防性治疗的曲前列环素或曲前列环素化合物的施用手段可以是通过施用或应用本文所描述的各种组合物中的任何组合物。根据一些实施例，本发明的lartcmp组合物/调配物可以通过肠胃外施用来施用。根据替代性实施例，本发明的lartcmp组合物/调配物可以通过皮下施用；静脉内、动脉内或肌内注射；胸腔内施用；腹腔施用；腔内或膀胱内滴注；或通过眼内、心室内、病灶内或椎管内施用来施用。根据另外的实施例，本发明的lartcmp组合物/调配物可以通过应用于粘膜如鼻、喉和支气管的粘膜来施用。此外或可替代地，本发明的lartcmp组合物/调配物可以通过本领域已知的并且适用于目标疾病状态的任何类似且有效的施用方式施用。根据具体实施例，施用途径可以包含通过肠胃外(包含皮下、肌内、静脉内、皮内、气管内和硬膜外)施用。此外或可替代地，施用途径可以是适合剂型的那些途径，如在注射前重新悬浮在稀释剂中的干粉或准备注射的混悬剂或本领域技术人员可获得的其它剂型。
[0292]
iv.施用/治疗方案
[0293]
上文所描述的治疗和预防方法可以使用任何合适的施用或治疗方案进行。
[0294]
根据一种治疗方案，治疗方法可以包括治疗人员首先确定需要用本发明的调配物治疗的受试者；其次向受试者施用单剂量的治疗有效量的如本文所描述的药物组合物/调配物；第三，监测患者的反应和应答；以及最后任选地向受试者施用一个或多个后续剂量，彼此时间间隔为1天到约6个月之间的时间段(例如，约1-30天、约1-60天、约1-90天、约1-100天、约1-120天或约1-150天)。
[0295]
在一些方面，使用如本文所描述的组合物/调配物的治疗有效治疗可以是单剂量。可替代地，使用如本文所描述的组合物/调配物的治疗有效治疗可以是一系列单剂量，例如彼此时间间隔为1天到6个月的时间段的多剂量方案。
[0296]
此类适当的治疗有效治疗和给药方案可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择、调整或滴定以获得最佳临床应答。根据主要实施例，施用的组合物/调配物的量可以是治疗有效的量。待施用的剂量可以取决于被治疗受试者的特性，例如但不限于所治疗的特定动物或人受试者、年龄、体重、体重指数、体表面积、健康、同时治疗的类型(如果有的话)以及治疗频率，并且可以由本领域技术人员例如临床医生容易地确定。
[0297]
可以通过实施此类方法治疗的疾病或病状可以是可以在治疗期(通常为约1-180天的时间段)内通过释放曲前列环素化合物来治疗的任何病状或疾病。一方面，待治疗的疾病是pah。另一方面，待治疗或预防的疾病或病状是不同的疾病或病状，其许多实例已在本文中提供或在本领域中以其它方式已知。一方面，执行所述方法以便可检测地改变受试者的血管舒张或受试者的一个或多个系统的血管舒张，如肺和全身动脉血管床的血管舒张。另一方面，执行所述方法以引起或促进血小板活化。在这方面，术语“促进”可以意指增加活
动/效果发生的可能性，增加活动/效果的程度或增加活动/效果的持续时间。在其它实施例中，执行所述方法以增加可能性/增强或引起平滑肌细胞增殖。在仍另一方面，执行所述方法以治疗或预防呼吸困难、疲劳和低运动能力或增强对这些病状的其它治疗。所述方法通常可以与其它已知的和合适的针对如pah等本文所描述的疾病或病状中的任何一个的治疗组合。所述方法可以增强其它方法的执行或共同创造对相关疾病或病状的更好的整体治疗或预防。
[0298]
v.患者/提供者满意度和功效
[0299]
本发明的另外的方面体现在治疗或预防上文所描述的疾病或病状中的任何一种或调节上文所描述的生理作用以及一种或多种可归因于施用的调配物或组合物的lartcmp元素的益处。
[0300]
一方面，预期本发明方法的使用与治疗、预防或生理功效的测量改进/增强相关，如由待治疗的疾病或病状的一个或多个临床终点确定，如与pah产品和试验相关的那些终点。在一个设想的实施例中，本发明的方法导致一个或多个终点或其它功效标志物的至少约5％的改进、至少约10％的改进、至少约15％的改进、至少约20％的改进或至少约25％的改进或甚至更高的改进。下文描述了功效标志物的实例。
[0301]
一方面，与可用于治疗pah的其它产品相比，通过6分钟步行距离测试的改进来证明本发明方法中改进的功效指标。6分钟步行测试是其中患者能够在坚硬、平坦的表面上在总共六分钟内步行的距离的测试。在基线(治疗前)处和再次在疗法的12周后记录的结果报告为6分钟步行距离(6mwd)，以米为单位。在示例性实施例中，治疗12周后在pah患者中执行本发明的方法导致此类患者在6mwd测试中可以步行的距离从基线改进约5％、约10％、约15％、约20％或约25％或更多。
[0302]
此外或可替代地，与一种或多种当前fda批准的产品相比，用本发明的组合物或调配物治疗肺动脉高压(pah)可以与1年存活率的可测量改进相关(实现例如约90％或更高的1年存活率，如至少约92％或至少约95％)。此外或可替代地，本发明的方法可以与优于一种或多种当前fda批准的产品的2年存活率相关(例如，实现至少约80％的存活率，如至少约82.5％、至少约85％、至少约87.5％、至少约90％、至少约92.5％或至少约95％)。在其它方面，就3年存活率而言，执行此类方法与一种或所有当前fda批准的产品的性能有可测量的改进相关(例如，实现至少约75％、至少约85％、至少约87.5％或至少约90％的3年存活率)。
[0303]
根据某些实施例，相较于如等其它现有和当前市售的注射或输注施用的pah药物，用本发明的药物组合物或调配物进行治疗产生较低的副作用报告率和此外或可替代地可测量的较低的不良反应报告率。根据某些实施例，本文所描述的组合物/调配物的施用导致针对pah治疗的平均群体的任何一种或多种副作用的报告率可测量地低于通过使用在相同时间长度内进行治疗所提供的报告率，例如比使用在相同时间长度内治疗报告的速率低至少0.5％、低至少约1％、低至少约5％或低至少约10％。
[0304]
根据一个实施例，少于约25％的用本发明的组合物或调配物治疗的患者报告头痛作为治疗的副作用，如通过充分有力的临床研究确定的。此外或可替代地，根据某些实施例，少于约20％的用本发明的组合物或调配物治疗的患者报告恶心作为副作用，如通过充分有力的临床研究确定的。根据各实施例，少于约25％的用本发明的组合物或调配物治疗
的患者此外或可替代地报告腹泻作为副作用，如通过充分有力的临床研究确定的。一方面，少于约15％(例如，少于约10％)的用本发明的组合物或调配物治疗的患者此外或可替代地报告皮疹作为治疗的副作用，如通过充分有力的临床研究确定的。此外或可替代地，根据某些实施例，少于约10％的用本发明的组合物或调配物治疗的患者(例如，少于约9％的患者、少于约7.5％的患者或少于约5％的患者)报告头晕作为治疗的副作用，如通过充分有力的临床研究确定的。在其它方面，少于约10％的用本发明的组合物或调配物治疗的患者(例如，少于约9％的患者或少于约7.5％的患者)报告水肿作为治疗的副作用，如通过充分有力的临床研究确定的。此外或可替代地，根据某些实施例，少于约8％的用本发明的组合物或调配物治疗的患者报告瘙痒作为治疗的副作用，如通过充分有力的临床研究确定的(例如，少于约5％的此类患者报告此类副作用)。根据另外的实施例，少于约5％的用本发明的组合物或调配物治疗的患者(例如，少于约4％的患者，如少于约2.5％的患者)此外或可替代地报告低血压作为治疗的副作用，如通过充分有力的临床研究确定的。
[0305]
根据某些实施例，本发明的组合物和调配物的施用导致患者依从性和患者/用户满意度至少和与包括曲前列环素化合物的当前fda批准的药物(用于治疗肺动脉高压(pah))相关的患者依从性和患者/用户满意度相当或高于其。用于确定患者或用户依从性或满意度的方法在本领域中是已知的。患者或医师访谈或正式的、适当动力的临床研究或通过如问卷调查等手段使用组合物对患者和医师的适当动力和受控的询问。设想患者或用户(例如，医师)满意度和/或患者依从性方面至少约5％的改进、至少约10％的改进、至少约15％的改进或至少约20％的改进可以通过使用本发明的组合物来实现，如与当前批准的fda治疗方法中的任何或所有治疗方法相比。
[0306]
8.使用替代性手段来实现结果/执行功能
[0307]
本发明的上文所描述的方面和其元素可以通过所陈述的组合物、装置和本文所陈述的方法中的任何一种的任何合适的替代方案来执行，特别是当此类方面或元素涉及本领域已知的主题时。在这方面，可以认为这里的公开内容提供了用于执行本发明的各方面的各种“手段”。
[0308]
在一个此类示例性方面，关于本发明的一方面，本文所描述的各种载体还可以被认为是“载体手段”，其中曲前列环素化合物被描述为包括“载体手段”或例如“用于促进长效释放的手段”。此类潜在的载体材料可以变化，但用于为调配物提供稳定性，帮助递送曲前列环素化合物和/或支持调配物的长效释放方面。组合物可以进一步任选地包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，其还可以用用于实现某些结果的“手段”来描述。本发明的组合物/调配物的长效释放曲前列环素化合物颗粒以有效治疗曲前列环素化合物可治疗病状的量存在。通常，通过稀释剂(或稀释剂手段)将颗粒悬浮或分散在液体介质中，所述调配物组合物在一些方面可以是粘性溶液或凝胶。在另外的方面，本发明提供了包括储存和/或递送装置的组合物，所述储存和/或递送装置包括颗粒或调配物组合物、与其一起包装或以其它方式结合。此类递送系统还可以描述为用于注射此类组合物的手段。
[0309]
示例性方面
[0310]
以下是本发明示例性方面的非限制性列表，其旨在突出本发明的各种实施例中的一些。
[0311]
1.一种组合物，其包括生物相容的、可再吸收的、可注射的、持续释放的曲前列环
素化合物(brist)颗粒，其量可在至少一天的治疗期内有效治疗大量患有曲前列环素可治疗的病状的患者的所述病状，至少约90％的所述颗粒(a)的最大直径介于约5μm与约200μm之间，(b)包括足以在治疗期内提供有效每日释放的量的曲前列环素化合物，并且(c)被配置成在治疗期内释放有效每日释放。
[0312]
2.一种组合物，其包括生物相容的、不可再吸收的、可注射的、持续释放的曲前列环素化合物(bnist)颗粒，其量可在至少一天的治疗期内有效治疗大量患有曲前列环素可治疗的病状的患者的所述病状，至少约90％的所述颗粒(a)的最大直径介于约5μm与约200μm之间，(b)包括足以在治疗期内提供有效每日释放的量的曲前列环素化合物，(c)包括有效量的不可再吸收载体材料并且(d)被配置成在治疗期内释放有效每日释放。
[0313]
3.根据方面2所述的组合物，其中所述颗粒是惰性的。
[0314]
4.根据方面1到3中任一项所述的组合物，其中所述曲前列环素化合物包括曲前列环素的前药。
[0315]
5.根据方面1到3中任一项所述的组合物，其中所述曲前列环素化合物包括选自曲前列环素的有效水合物、溶剂化物、多晶型物或盐的化合物。
[0316]
6.根据方面1到3中任一项所述的组合物，其中所述曲前列环素化合物包括曲前列环素的类似物或衍生物。
[0317]
7.根据方面1到3中任一项所述的组合物，其中所述曲前列环素化合物包括其典型形式的曲前列环素。
[0318]
8.根据方面1到7中任一项所述的组合物，其中所述曲前列环素化合物包括两种或更多种不同曲前列环素化合物的混合物。
[0319]
9.根据方面1到8中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括约1wt.％到约80wt.％的曲前列环素化合物。
[0320]
10.根据方面1或4到9中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括约70wt.％到约100wt.％的曲前列环素化合物。
[0321]
11.根据方面1到10中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括总数介于约0.1mg到约2000mg之间，如约0.1mg到约1000mg或约500mg到约1000mg的一种或多种曲前列环素化合物。
[0322]
12.根据方面1到11中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括小于约30％的载体组分，使得至少约70％的颗粒由曲前列环素化合物构成。
[0323]
13.根据方面12所述的组合物，其中所述颗粒包括小于约10％的载体组分。
[0324]
14.根据方面13所述的组合物，其中所述颗粒包括小于约5％的载体组分。
[0325]
15.根据方面14所述的组合物，其中所述颗粒的组合物包括小于约1％的载体组分。
[0326]
16.根据方面15所述的组合物，其中至少99％的颗粒的组合物由一种或多种曲前列环素化合物构成。
[0327]
17.根据方面16所述的组合物，其中至少99.5％的颗粒的组合物由一种或多种曲前列环素化合物构成。
[0328]
18.根据方面1或4到17中任一项所述的组合物，其中所述颗粒不包括载体组分。
[0329]
19.根据方面1到11中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括载体材料，所述
载体材料是生物相容的并且以一定量存在并且被配置成在治疗期期间可检测地促进曲前列环素化合物的释放。
[0330]
20.根据方面19所述的组合物，其中至少约30％的颗粒的组合物由载体构成。
[0331]
21.根据方面20所述的组合物，其中至少约50％的颗粒的组合物由载体构成。
[0332]
22.根据方面21所述的组合物，其中至少约70％的颗粒的组合物由载体构成。
[0333]
23.根据方面19到22中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括载体材料，所述载体材料是生物相容的和可再吸收的并且以一定量存在并且被配置成在治疗期期间可检测地促进曲前列环素化合物的释放。
[0334]
24.根据方面23所述的组合物，其中至少约30％的颗粒的组合物由载体构成。
[0335]
25.根据方面24所述的组合物，其中至少约50％的颗粒的组合物由载体构成。
[0336]
26.根据方面25所述的组合物，其中至少约70％的颗粒的组合物由载体构成。
[0337]
27.根据方面19到26中任一项所述的组合物，其中所述载体材料是生物活性的，与硬组织、软组织或硬组织和软组织两者形成可检测地可测量的键。
[0338]
28.根据方面27所述的组合物，其中至少50％的载体材料的组合物由生物活性组合物形成。
[0339]
29.根据方面23到26中任一项所述的组合物，其中所述载体材料包括可再吸收的生物陶瓷载体材料。
[0340]
30.根据方面29所述的组合物，其中至少约50％的载体材料是可再吸收的生物陶瓷材料。
[0341]
31.根据方面30所述的组合物，其中至少约90％的载体材料是可再吸收的生物陶瓷材料。
[0342]
32.根据方面31所述的组合物，其中至少约98％的载体材料是可再吸收的生物陶瓷材料。
[0343]
33.根据方面29到32中任一项所述的组合物，其中所述载体材料由两种或更多种可再吸收的生物陶瓷化合物组成。
[0344]
34.根据方面33所述的组合物，其中所述生物活性组合物是羟基磷灰石化合物。
[0345]
35.根据方面34所述的组合物，其中羟基磷灰石材料是烧结羟基磷灰石、合成羟基磷灰石或合成烧结羟基磷灰石。
[0346]
36.根据方面29到33中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可再吸收的生物陶瓷载体材料包括非结晶生物陶瓷材料。
[0347]
37.根据方面36所述的组合物，其中所述非结晶生物陶瓷材料包括生物玻璃。
[0348]
38.根据方面29到33中任一项所述的组合物，其中所述生物陶瓷载体材料至少50％由单晶材料构成。
[0349]
39.根据方面29到33中任一项所述的组合物，其中所述生物陶瓷载体材料至少50％由多晶材料构成。
[0350]
40.根据方面29到33中任一项所述的组合物，其中所述可再吸收的生物陶瓷组合物是磷酸三钙。
[0351]
41.根据方面29到33中任一项所述的组合物，其中至少50％的生物陶瓷载体材料由磷酸钙材料构成。
[0352]
42.根据方面41所述的组合物，其中磷酸钙材料选自双相磷酸钙(bcp)、磷酸八钙(ocp)、磷酸二钙(dcp)或磷酸一钙(mcp)。
[0353]
43.根据方面29到33中任一项所述的组合物，其中至少50％的生物陶瓷载体材料由碳酸钙或硫酸钙构成。
[0354]
44.根据方面23到26中任一项所述的组合物，其中所述载体材料包括蛋白质材料。
[0355]
45.根据方面44所述的组合物，其中所述蛋白质材料构成至少50％的载体材料。
[0356]
46.根据方面44或方面45中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质材料是骨。
[0357]
47.根据方面44或45中任一项所述的组合物，其中所述蛋白质材料是胶原蛋白。
[0358]
48.根据方面23到26中任一项所述的组合物，其中所述组合物是细胞外基质。
[0359]
49.根据方面23到26中任一项所述的组合物，其中所述载体材料包括可生物降解的聚合物。
[0360]
50.根据方面49所述的组合物，其中至少约50％的载体材料组合物由可生物降解的聚合物构成。
[0361]
51.根据方面49或方面50中任一项所述的组合物，其中所述可生物降解的聚合物展现出表面侵蚀而不是整体侵蚀。
[0362]
52.根据方面49到51中任一项所述的组合物，其中所述可生物降解的聚合物是聚酐聚合物。
[0363]
53.根据方面52所述的组合物，其中聚酸酐是癸二酸(sa)、对羧基苯氧基丙烷(cpp)或其组合。
[0364]
54.根据方面52所述的组合物，其中聚酸酐是聚酸酐-共-酰亚胺。
[0365]
55.根据方面49到51中任一项所述的组合物，其中所述组合物是聚(原酸)酯。
[0366]
56.根据方面55所述的组合物，其中聚(原酸)酯可表征为iv型聚(原酸)酯或自催化聚(原酸)酯。
[0367]
57.根据方面49或方面50中任一项所述的组合物，其中所述生物可降解的聚合物包括一种或多种可再吸收的聚酯聚合物(rpp)材料。
[0368]
58.根据方面57所述的组合物，其中所述可再吸收聚酯聚合物材料由聚乙交酯(pga)、聚乳酸(pla)、聚己内酯(pcl)、聚羟基丁酸酯(phb)、其两种或更多种的共聚物或其任何两种或更多种的混合物构成。
[0369]
59.根据方面58所述的组合物，其中所述可再吸收聚酯聚合物材料包括聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)。
[0370]
60.根据方面59所述的组合物，其中plga主要是聚-l-乳酸(plla)(结晶)。
[0371]
61.根据方面59所述的组合物，其中plga主要是聚-d-乳酸(pdla)(无定形)。
[0372]
62.根据方面59到61中任一项所述的组合物，其中plga是plla和pdla的混合物。
[0373]
63.根据方面1所述的组合物，其中所述brist颗粒包括载体材料，所述载体材料主要包括共聚物，所述共聚物选自由dl-丙交酯的共聚物或dl-丙交酯和乙交酯的共聚物组成的组。
[0374]
64.根据方面58所述的组合物，其中plga是dl-丙交酯和乙交酯的共聚物或dl-丙交酯的共聚物。
[0375]
65.根据方面59到64中任一项所述的组合物，其中所述plga聚合物的单体比率介
于50-100之间。
[0376]
66.根据方面57到65中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种可再吸收聚酯聚合物中的每一种的分子量介于5,000-250,000道尔顿之间。
[0377]
67.根据方面18到66中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包括由不同载体材料的混合物构成的载体材料。
[0378]
68.根据方面67所述的组合物，其中所述混合物选自一种或多种生物可降解聚合物和一种或多种蛋白质材料。
[0379]
69.根据方面67所述的组合物，其中所述混合物选自一种或多种生物可降解聚合物和一种或多种可再吸收的生物陶瓷。
[0380]
70.根据方面67所述的组合物，其中所述混合物选自一种或多种蛋白质材料和一种或多种可再吸收的生物陶瓷。
[0381]
71.根据方面18到70中任一项所述的组合物，其中活性剂的特定应用将限定合适的载体调配物。
[0382]
72.根据方面23到71中任一项所述的组合物，其中所述组合物的至少90％的颗粒在施用的6个月内是可再吸收的。
[0383]
73.根据方面72所述的组合物，其中组合物的至少95％的颗粒在施用后6个月内是可再吸收的。
[0384]
74.根据方面73所述的组合物，其中组合物的至少99％的颗粒在施用后6个月内是可再吸收的。
[0385]
75.根据方面74所述的组合物，其中在施用后6个月后没有残留可检测量的组合物颗粒。
[0386]
76.根据方面23到71中任一项所述的组合物，其中所述组合物的至少90％的颗粒在施用后的3个月内是可再吸收的。
[0387]
77.根据方面76所述的组合物，其中组合物的至少95％的颗粒在施用后3个月内是可再吸收的。
[0388]
78.根据方面77所述的组合物，其中组合物的至少99％的颗粒在施用后3个月内是可再吸收的。
[0389]
79.根据方面78所述的组合物，其中在施用后3个月后没有残留可检测量的组合物颗粒。
[0390]
80.根据方面23到71中任一项所述的组合物，其中所述组合物的至少90％的颗粒在施用后的1周内是可再吸收的。
[0391]
81.根据方面80所述的组合物，其中组合物的至少95％的颗粒在施用后1周内是可再吸收的。
[0392]
82.根据方面81所述的组合物，其中组合物的至少99％的颗粒在施用后1周内是可再吸收的。
[0393]
83.根据方面82所述的组合物，其中在施用后1周后没有残留可检测量的组合物颗粒。
[0394]
84.根据方面23到71中任一项所述的组合物，其中所述组合物的至少90％的颗粒在施用后的1天内是可再吸收的。
[0395]
85.根据方面84所述的组合物，其中组合物的至少95％的颗粒在施用后1天内是可再吸收的。
[0396]
86.根据方面85所述的组合物，其中组合物的至少99％的颗粒在施用后1天内是可再吸收的。
[0397]
87.根据方面86所述的组合物，其中在施用的1天后没有残留可检测量的组合物颗粒。
[0398]
88.根据方面19到22中任一项所述的组合物，其中所述颗粒是生物相容的和不可再吸收的。
[0399]
89.根据方面88所述的组合物，其中所述颗粒是生物活性的，与硬组织、软组织或硬组织和软组织两者形成可检测地可测量的键。
[0400]
90.根据方面89所述的组合物，其中至少50％的载体材料的组合物由生物活性组合物形成。
[0401]
91.根据方面88所述的组合物，其中载体材料包括不可再吸收的生物陶瓷载体材料。
[0402]
92.根据方面91所述的组合物，其中至少约50％的载体材料是不可再吸收的生物陶瓷材料。
[0403]
93.根据方面92所述的组合物，其中至少约90％的载体材料是不可再吸收的生物陶瓷材料。
[0404]
94.根据方面93所述的组合物，其中至少约98％的载体材料是不可再吸收的生物陶瓷材料。
[0405]
95.根据方面91到94中任一项所述的组合物，其中所述生物活性组合物是羟基磷灰石化合物。
[0406]
96.根据方面95所述的组合物，其中羟基磷灰石材料是烧结羟基磷灰石、合成羟基磷灰石或合成烧结羟基磷灰石。
[0407]
97.根据方面88到96中任一项所述的组合物，其中所述载体材料由两种或更多种不可再吸收的生物陶瓷化合物组成。
[0408]
98.根据方面88到97中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包括由不同载体材料的混合物构成的载体材料。
[0409]
99.根据方面98所述的组合物，其中不同载体材料的混合物选自不可再吸收聚合物和陶瓷。
[0410]
100.根据方面88到99中任一项所述的组合物，其中活性剂的特定应用将限定合适的载体材料调配物。
[0411]
101.根据方面19到100中任一项所述的组合物，其中所述载体材料的载药量介于1到80wt％的范围之间。
[0412]
102.根据方面101所述的组合物，其中所述载体材料的载药量大于50wt％。
[0413]
103.根据方面1到102中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有这样的大小分布使得所述组合物的至少65％的颗粒的最大粒径处于所述组合物中颗粒的平均粒径的35％内。
[0414]
104.根据方面103所述的组合物，其中所述颗粒具有这样的大小分布使得所述组
合物的至少70％的颗粒的最大粒径处于所述组合物中颗粒的平均粒径的35％内。
[0415]
105.根据方面104所述的组合物，其中所述颗粒具有这样的大小分布使得所述组合物的至少33％的颗粒的最大粒径处于所述组合物中颗粒的平均粒径的15％内。
[0416]
106.根据方面105所述的组合物，其中所述颗粒具有这样的大小分布使得所述组合物的至少40％的颗粒的最大粒径处于所述组合物中颗粒的平均粒径的20％内。
[0417]
107.根据方面106所述的组合物，其中小于约1％的颗粒的最大直径比组合物中颗粒的平均直径大66％以上或比组合物中颗粒的平均直径小约66％。
[0418]
108.根据方面107所述的组合物，其中小于约10％的颗粒的最大直径比所述组合物中颗粒的平均直径大50％以上。
[0419]
109.根据方面108所述的组合物，其中小于约10％的颗粒的最大直径比所述组合物中颗粒的平均直径大50％以上或小约50％。
[0420]
110.根据方面1到109中任一项所述的组合物，其中小于约5％的颗粒的大小小于5μm。
[0421]
111.根据方面1到110中任一项所述的组合物，其中小于约5％的颗粒的最大直径大于100μm。
[0422]
112.根据方面110或方面111所述的组合物，其中小于7.5％的颗粒的大小大于50μm。
[0423]
113.根据方面1到112中任一项所述的组合物，其中组合物中至少93％的颗粒的大小介于5μm与200μm之间。
[0424]
114.根据方面1到113中任一项所述的组合物，其中组合物中至少65％的颗粒的平均直径在20μm-150μm的范围内。
[0425]
115.根据方面114所述的组合物，其中所述组合物的至少约70％的装载曲前列环素的微米或纳米颗粒的最大直径在大小上介于50-130μm之间。
[0426]
116.根据方面1到115中任一项所述的组合物，其中所述组合物的三个附聚颗粒的最大平均尺寸小于500μm。
[0427]
117.根据方面116所述的组合物，其中所述组合物的三个附聚颗粒的最大平均尺寸小于360μm。
[0428]
118.根据方面116或方面117所述的组合物，其中附聚的频率比使用典型的载药微粒或纳米颗粒递送系统的附聚的频率低至少5％，所述典型的载药微粒或纳米颗粒递送系统具有以下：
[0429]
a.最大粒度直径比平均粒度直径大至少70％；
[0430]
b.最小粒度直径比平均粒度直径小至少70％；
[0431]
c.粒度直径在任何两个或更多个方向上的最大变化量变化超过70％；或者
[0432]
d.上述(a)、(b)和/或(c)的任何组合。
[0433]
119.根据方面1到118中任一项所述的组合物，其中所述组合物的至少80％的颗粒的直径在任何方向上变化不超过15％。
[0434]
120.根据方面119所述的组合物，其中所述组合物的至少90％的颗粒的直径在任何方向上变化不超过约5％。
[0435]
121.根据方面120所述的组合物，其中所述组合物的至少80％的颗粒的直径在任
何方向上变化不超过约2％。
[0436]
122.根据方面121所述的组合物，其中所述组合物的至少85％的颗粒的直径在任何方向上变化不超过约1％。
[0437]
123.根据方面122所述的组合物，其中组合物的颗粒是基本上球形的。
[0438]
124.一种调配物，其包括根据方面1到123中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈干粉形式并且适于用复原稀释剂悬浮以形成颗粒的悬浮液。
[0439]
125.根据方面124所述的调配物，其中所述调配物进一步含有一种或多种赋形剂。
[0440]
126.根据方面125所述的调配物，其中干燥粉末调配物包括一种或多种赋形剂，其在复原时形成溶液中的溶剂但不是悬浮液中颗粒的一部分。
[0441]
127.根据方面126所述的调配物，其中复原稀释剂含有一种或多种乳液形成材料。
[0442]
128.根据方面127所述的调配物，其中所述乳液形成材料包括一种或多种油。
[0443]
129.根据方面128所述的调配物，其中所述一种或多种油选自由以下组成的组：石油、动物、蔬菜、植物或合成来源的油。
[0444]
130.根据方面129所述的调配物，其中由干粉形式的组合物与一种或多种油复原所得的调配物形成乳液。
[0445]
131.根据方面124到126中任一项所述的调配物，其中复原稀释剂包括注射用水。
[0446]
132.根据方面131所述的调配物，其中由干粉形式的组合物与注射用水复原所得的调配物形成水溶液。
[0447]
133.一种调配物，其包括根据方面1到132中任一项所述的组合物中的任何组合物，其中所述调配物使用递送系统递送。
[0448]
134.根据方面133所述的调配物，其中递送系统是针。
[0449]
135.根据方面134所述的调配物，其中递送系统的针的内径范围介于0.1mm与0.8mm(100-800μm)之间。
[0450]
136.根据方面135所述的调配物，其中递送系统的针的内径不大于0.65mm。
[0451]
137.根据方面134到136中任一项所述的调配物，其中递送系统的针的外径范围介于0.3mm与0.9mm之间。
[0452]
138.根据方面137所述的调配物，其中递送系统的针的外径不大于0.85mm。
[0453]
139.根据方面134到138中任一项所述的调配物，其中递送系统的针被分类为具有等于或小于23号的规格。
[0454]
140.根据方面139所述的调配物，其中递送系统的针被分类为具有等于或小于24号或25号的规格。
[0455]
141.根据方面140或方面139所述的调配物，其中所述针的内径与外径之比为约0.4到约0.8。
[0456]
142.一种递送系统，其包装为试剂盒，用于施用包括方面1到141中任一项的曲前列环素的长效释放药物组合物，其中所述试剂盒包括：
[0457]
a.储存组件，所述储存组件在有或没有可再吸收聚酯聚合物载体颗粒以及有或没有一种或多种佐剂或赋形剂的情况下含有有效量的持续释放的药物组合物，所述药物组合物包括曲前列环素；
[0458]
b.针，所述针被配置成将组合物递送到需要接受药物组合物的患者；
[0459]
c.注射器，或者：
[0460]
i.预填充有稀释剂，所述稀释剂任选地含有一种或多种佐剂或赋形剂或
[0461]
ii.能够在与试剂盒的任选第二针部分一起使用时，从含有此类稀释剂的第二储存组件中取出可能含有或可能不含有一种或多种佐剂或赋形剂的稀释剂，并且将稀释剂转移到含有有效量的包括颗粒曲前列环素的药物组合物的储存组件中，所述组合物任选地包括载体材料。
[0462]
143.根据方面142所述的递送系统，其中在有或没有载体材料的情况下含有有效量的包括曲前列环素的长效释放曲前列环素化合物药物组合物的储存组分用能够被针穿透的密封件密封。
[0463]
144.根据方面143所述的递送系统，其中所述密封件能够保持无菌环境。
[0464]
145.根据方面142到144中任一项所述的递送系统，其中在有或没有载体材料的情况下包括曲前列环素化合物的长效释放药物组合物呈冻干形式。
[0465]
146.根据方面142到145中任一项所述的递送系统，其中在有或没有冻干形式的载体颗粒、有或没有一种或多种佐剂或赋形剂的情况下，包括曲前列环素的长效释放药物组合物用预先填充在递送系统的注射器中或储存在试剂盒的第二储存容器中的稀释剂复原，此类稀释剂任选地包括一种或多种佐剂或赋形剂。
[0466]
147.根据方面142到146中任一项所述的递送系统，其中用于注射包括曲前列环素的长效释放药物组合物的针是23号针或更小。
[0467]
148.根据方面147所述的递送系统，其中用于注射长效释放曲前列环素化合物组合物的针的内径小于0.4mm(400μm)。
[0468]
149.根据方面147到148中任一项所述的递送系统，其中用于注射lar.药物组合物的针的外径小于0.825mm(825μm)。
[0469]
150.根据方面142到149中任一项所述的递送系统，其中在包装为试剂盒的递送系统中的药物组合物中曲前列环素、其前药、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg到约2000mg。
[0470]
151.根据方面142到150中任一项所述的递送系统，其中在包装为试剂盒的递送系统内任选地含有一种或多种佐剂或赋形剂的稀释剂的量介于0.5与10ml之间。
[0471]
152.根据方面1到151中任一项所述的组合物、调配物或试剂盒，其中所述组合物、调配物或试剂盒不包括气溶胶或气溶胶形式的元素。
[0472]
153.根据方面1到152中任一项所述的组合物、调配物或试剂盒，其中所述组合物或调配物不通过输注递送。
[0473]
154.根据方面1到153中任一项所述的组合物、调配物或试剂盒，其中所述组合物或调配物不通过静脉内(iv)递送进行递送。
[0474]
155.根据方面1到154中任一项所述的组合物、调配物或试剂盒，其中所述组合物或调配物不通过吸入递送。
[0475]
156.根据方面1到155中任一项所述的组合物、调配物或试剂盒，其中所述组合物或调配物不用超过每天一次更频繁地施用。
[0476]
157.根据方面1到156中任一项所述的组合物、调配物或试剂盒，其中所述组合物、调配物或试剂盒不包括水凝胶。
[0477]
158.根据方面1到157中任一项所述的组合物、调配物或试剂盒，其中所述组合物、调配物或试剂盒不包括凝胶或凝胶形式的元素。
[0478]
159.根据方面1到158中任一项所述的组合物、调配物或试剂盒，其中所述组合物、调配物或试剂盒不包括片剂或片剂形式的元素。
[0479]
160.一种治疗、预防或调节哺乳动物受试者的病状的方法，所述方法包括向患有曲前列环素可治疗的病状的患者施用于受试者的有效量的根据方面1到159中任一项所述的组合物。
[0480]
161.根据方面160所述的方法，其中所述组合物作为单剂量施用。
[0481]
162.根据方面160或方面161中任一项所述的方法，其中所述组合物作为一系列单剂量施用，在时间上间隔约1天到约6个月。
[0482]
163.根据方面162所述的方法，其中所述组合物作为一系列单剂量施用，在时间上间隔约1天到3个月。
[0483]
164.根据方面163所述的方法，其中所述组合物作为一系列单剂量施用，在时间上间隔约1天到1周。
[0484]
165.根据方面164所述的方法，其中所述组合物作为一系列单剂量施用，在时间上间隔约1天。
[0485]
166.根据方面160到165中任一项所述的方法，其中所述组合物通过肠胃外途径施用。
[0486]
167.根据方面166所述的方法，其中所述组合物通过皮下注射施用。
[0487]
168.根据方面166所述的方法，其中所述组合物通过肌内注射施用。
[0488]
169.根据方面166所述的方法，其中所述组合物通过皮内注射施用。
[0489]
170.根据方面166所述的方法，其中所述组合物通过硬膜外注射施用。
[0490]
171.根据方面160到170中任一项所述的方法，其中所述病状选自包括以下的组：在施用x射线、nmr、mri或超声造影剂时诱导或恶化的肾功能受损、肺纤维化、外周血管疾病、缺血性损伤、神经性糖尿病足溃疡、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、胃分泌过多、胃溃疡、十二指肠溃疡、炎性病症或微循环系统病症。
[0491]
172.根据方面160到170中任一项所述的方法，其中所述病状是肺动脉高压(pah)。
[0492]
173.根据方面160到170中任一项所述的方法，其中所述组合物的有效量是预防性地提供的。
[0493]
174.一种治疗曲前列环素可治疗的病状的方法，所述方法包括向患有曲前列环素可治疗的病状的患者施用有效量的根据方面1到173中任一项所述的组合物，其中依从率等于或大于fda批准的药物所获得的依从率，所述药物包括用于治疗肺动脉高压(pah)的曲前列环素或曲前列环素化合物中的一种或多种，如由适当动力的临床研究确定的。
[0494]
175.一种治疗曲前列环素可治疗的病状的方法，所述方法包括向患有曲前列环素可治疗的病状的患者施用有效量的根据方面1到173中任一项所述的组合物，其中患者满意度速率等于或大于fda批准的药物所获得的患者满意度速率，所述药物包括用于治疗肺动脉高压(pah)的曲前列环素或曲前列环素化合物中的一种或多种，如由适当动力和受控的研究确定的。
[0495]
176.根据方面171到175中任一项所述的方法，其中在经12周的时间段内评估时，
相较于组合物的施用导致功效指标测试的改进大于1％。
[0496]
177.根据方面171到176中任一项所述的方法，其中当在12周的时间段内评估时，相较于组合物的施用导致功效指标测试的改进大于1％。
[0497]
178.根据方面171到177中任一项所述的方法，其中当在12周的时间段内评估时，相较于组合物的施用导致功效指标测试的改进大于1％。
[0498]
179.根据方面1到178中任一项所述的组合物，其中组合物的施用导致任何一种或多种副作用的报告率低于或两者或所有的组合所报告的比率，如由适当动力的临床研究确定的。
[0499]
180.一种组合物，其包括有效量的长效释放曲前列环素化合物微粒并且包括用于在施用后增强曲前列环素化合物在哺乳动物受试者体内释放的载体手段，以及用于稀释微粒并通过递送装置或递送手段提供微粒有效递送的媒剂手段。
[0500]
181.一种组合物，其包括根据方面180所述的组合物和用于将所述组合物递送到哺乳动物接受者体内的递送手段。
[0501]
182.根据方面180或方面181所述的组合物进一步包括用于可检测地增强组合物的一个或多个非药理学方面的赋形剂手段。