用于由醛或酮制备环氧化物的改进方法与流程

1.本发明涉及一种用于通过使酮或醛与至少一种锍盐反应由醛或酮制备环氧化物的改进方法，以及用于本发明的方法中的锍盐。该类型的反应也被称为科里-柴可夫斯基反应(corey-chaykovsky reaction)(l.kurti,b.czako,“strategic applications of named reactions in organic synthesis[有机合成中命名反应的战略性应用]”)。酮或醛的环氧化经由可以由锍盐产生的硫叶立德中间体进行。用于此的锍盐通常由二烷基硫醚和烷基化剂诸如硫酸二甲酯或卤代烷产生。本发明还涉及可以用于本发明的方法中的锍盐。
[0002]
通过根据本发明的方法制备的环氧化物是例如用于各种商业用途诸如农用化学品的中间体或最终产物。式(iv)的化合物是例如唑类杀真菌剂环唑醇的中间体(de 3406993 a1)。其中还描述了在十二烷基二甲基锍甲基硫酸盐和氢氧化钾的存在下由1-(4-氯苯基)-2-环丙基丙-1-酮制备2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷，产率为理论值的25％。


背景技术：

[0003]
ep 0205400 a2描述了例如在己基二甲基锍甲基硫酸盐和氢氧化钠的存在下由丁醛制备2-丙基环氧乙烷，产率为理论值的70％至80％。
[0004]
然而，迄今为止所描述的方法通常具有以下缺点：在反应结束时以化学计量的量存在的二烷基硫醚(例如十二烷基甲基硫醚或己基甲基硫醚)可能通常只能通过蒸馏困难地从热稳定性较差的环氧乙烷中分离或根本不能分离。出于该原因，通常不可能用上述方法以工业规模直接以高纯度和/或以高分离产率获得环氧乙烷。
[0005]
相比于这些高级同系物，最简单的二烷基硫醚诸如二甲基硫醚另一方面具有在该类型的反应中展现出显著更低的反应性的缺点，这与显著的经济上的缺点相关。
[0006]
因此，仍然需要提供一种不具有现有技术的缺点的科里-柴可夫斯基反应的变体，并且因此需要提供该变体的技术上的问题。


技术实现要素：

[0007]
出人意料地，现在已经发现了一种用于制备环氧化物的方法，其中使酮或醛至少与式(i)的锍盐反应，
[0008][0009]
和/或与式(ii)的锍盐反应，
[0010]
x2sy

z-ꢀꢀ
(ii)，
[0011]
其中在式(i)和式(ii)中，x是甲基，并且y是直链c2至c
11
烷基，优选地乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基和正十一烷基，
[0012]
并且其中在式(ii)中，z是氯离子、溴离子、碘离子或碳酸根，
[0013]
该反应是在碱、优选地碱金属氢氧化物、更优选地氢氧化钠或氢氧化钾的存在下。
[0014]
特别优选的是烯烃或酮与式(i)的锍盐的反应，其中x是甲基，并且y是正丙基和正丁基。
[0015]
用于本发明目的的醛或酮是具有至少一个碳-氧双键的有机化合物。醛或酮可以是直链、支链或环状的。在根据本发明的方法中使用的醛或酮可以带有另外的取代基，诸如另外的脂族或芳族基团，其进而可以是取代的或未取代的。
[0016]
在优选实施例中，式(iii)的化合物用作酮
[0017][0018]
在根据本发明的方法中，这产生式(iv)的环氧化物，
[0019][0020]
特别优选的是式(iii)的化合物与式(i)的锍盐的反应，其中x是甲基，并且y是正丙基和正丁基。
[0021]
式(i)的锍盐通常通过使式(v)的二烷基硫醚与硫酸二甲酯反应原位生成，即在该方法期间生成，
[0022]
x-s-y
ꢀꢀꢀ
(v)，
[0023]
其中x和y如式(i)中所定义。这例如在从50℃至150℃下进行。在该反应中，式(v)的二烷基硫醚通常以略微摩尔过量使用，例如基于1.00mol的硫酸二甲酯从1.01至1.2mol、优选地从1.01至1.15mol的二烷基硫醚。由于该反应是放热的，所以初始加入的式(i)的二烷基硫醚和/或反应混合物的温度在反应开始时也可以低于50℃。硫酸二甲酯的添加增加了反应混合物的温度，即使没有提供额外的热量。
[0024]
如此获得的锍盐可以直接用于根据本发明的方法中或者储存。式(ii)的锍盐通常也通过式(v)的二烷基硫醚(其中x和y如式(i)中所定义并且z是氯离子、溴离子或碘离子)与卤代甲烷(例如氯代甲烷、溴代甲烷或碘代甲烷)的反应原位生成，即在该方法期间生成。二烷基硫醚通常以略微摩尔过量使用，例如基于1.00mol的卤代甲烷从1.01至1.2mol、优选地从1.01至1.15mol的二烷基硫醚。
[0025]
式(ii)的锍盐(其中x和y如式(i)中所定义并且z是碳酸根)通常也通过式(v)的二烷基硫醚与碳酸二甲酯的反应原位生成，即在该方法期间生成。二烷基硫醚通常以略微摩尔过量使用，例如基于1.00mol的碳酸二甲酯从1.01至1.2mol、优选地从1.01至1.15mol的二烷基硫醚。
[0026]
式(i)或式(ii)的锍盐优选地在单独的反应器、优选地第一反应器(a)中，特别优选地以醛或酮、优选地式(iii)化合物的相应反应所需的量制备。
[0027]
在根据本发明的方法的优选实施例中，式(i)或式(ii)的锍盐因此以熔体或溶液的形式使用。
[0028]
在根据本发明的方法中，酮或醛、优选地式(iii)的化合物的反应可以在没有溶剂的情况下或者在至少一种溶剂的存在下进行。根据本发明的方法优选地至少在作为溶剂的式(v)的二烷基硫醚的存在下进行。
[0029]
基于酮或醛、优选地基于式(iii)化合物，0.1至3摩尔当量、优选地从1.1至1.5摩尔当量的式(v)的二烷基硫醚通常用作溶剂。
[0030]
然而，根据本发明的方法也可以在其他溶剂的存在下进行，例如甲苯、二甲苯、氯苯、水，优选地二甲苯，其混合物或这些溶剂与式(v)的二烷基硫醚的混合物。
[0031]
根据本发明的方法在碱的存在下、优选地在碱金属氢氧化物的存在下、更优选地在氢氧化钠或氢氧化钾的存在下进行。特别优选的是使用氢氧化钾作为碱。这可以是例如呈固体形式，优选地呈薄片、粉末、或溶液形式，特别优选地呈薄片形式的氢氧化钾。通常使用基于醛或酮、优选地基于式(iii)的化合物1.5至2.0摩尔当量的碱、优选地碱金属氢氧化物、更优选地氢氧化钠或优选地氢氧化钾。
[0032]
在根据本发明的方法的优选实施例中，每摩尔的酮或醛、优选地每摩尔的式(iii)的化合物使用从1.0至2mol、优选地从1.0至1.3mol的式(i)或(ii)的锍盐。
[0033]
在根据本发明的方法中，反应通常在从20℃至100℃、优选地从30℃至60℃的温度下进行。
[0034]
醛或酮、优选地式(iii)的化合物与式(i)或式(ii)的锍盐的反应优选地在第二反应器(b)中进行。在其中醛或酮、优选地式(iii)的化合物的反应在溶剂的存在下进行的根据本发明的方法的一个实施例中，溶剂、优选地式(v)的二烷基硫醚在根据本发明的方法开始时最初加入。可以随后添加每摩尔的醛或酮、优选地每摩尔的式(iii)的化合物从0.05至0.2摩尔的水。这可以促进式(i)或式(ii)的锍盐与醛或酮、优选地与式(iii)的化合物的放热反应的引发。如果添加太多的水，这又对放热反应的引发具有不利影响。
[0035]
然后将碱金属氢氧化物、优选地氢氧化钾或氢氧化钠添加至反应混合物中、优选地添加至第二反应器(b)中的反应混合物中。然后将反应混合物、优选地第二反应器(b)中的反应混合物加热至从30℃至50℃、优选地从35℃至45℃的温度。然后优选地用惰性气体例如氮气使反应器、优选地第二反应器(b)惰性化。随后将式(i)或式(ii)的锍盐优选地从第一反应器(a)添加至反应混合物中、优选地添加至第二反应器(b)中的反应混合物中。添加通常在0.5至3小时内、优选地在0.75至2小时内进行。在添加期间，将反应混合物的温度保持在从30℃至50℃、优选地从35℃至45℃的范围内。反应混合物、优选地第二反应器(b)中的反应混合物在添加一定量的式(i)或式(ii)的锍盐结束时，通常在从30℃至50℃、优选地从35℃至45℃的反应混合物温度下保持1至4小时。在添加式(i)或式(ii)的锍盐期间和
之后，优选地将反应混合物机械或液压混合以便获得尽可能均匀的混合物。
[0036]
反应进程可以通过分析以与反应混合物相同的方式处理的样品来确定。反应物和产物的含量通常可以通过hplc或气相色谱法确定，在没有外标的情况下按面积百分比或在有外标的情况下按重量百分比确定。
[0037]
一旦反应结束，优选地将反应混合物用水水解。在一个实施例中，这可以优选地在第三反应器(c)中通过将基于1kg的所使用的醛或酮、优选地基于1kg的所使用的式(iii)的化合物1至2kg、优选地1.2至1.5kg的水与反应混合物、优选地与第二反应器(b)中的反应混合物混合来进行。混合优选地通过机械和/或液压混合进行。特别优选的是，首先将水优选地加入第三反应器(c)中，并优选地从第二反应器(b)添加反应混合物。然后向该混合物中添加例如每摩尔所使用的醛或酮、优选地每摩尔所使用的式(iii)的化合物0.6至0.7mol的优选地以20％至35％盐酸水溶液形式的氯化氢，以便将反应混合物的ph调节至6至8、优选地调节至从6.3至7.0。该水解步骤通常在从20℃至60℃的反应混合物温度下进行。一旦混合完成，水解的反应混合物通常分离成上部有机相和下部水相。然后可以将下部水相优选地从第二反应器(b)中排出，并且将上部有机相优选地从第二反应器(b)中排出，然后转移至另外的反应器中、优选地转移至第三反应器(c)中。然后可以通过蒸馏从上部有机相中除去反应混合物的低沸点级分。这优选地在从5至20hpa、更优选地从7至12hpa的压力下进行。在优选实施例中，首先将低沸点级分蒸馏出，例如在10hpa下高达91℃的底部温度。然后将正丁基甲基硫醚作为第二级分蒸馏出，例如在10hpa下高达91℃的底部温度。该回收的正丁基甲基硫醚可以在相同类型的后续反应中再利用。
[0038]
作为蒸馏底部物留下的级分含有作为反应产物的环氧化物、优选地式(iv)的环氧化物，通常具有大于85重量％的含量、优选地具有至少90重量％的含量，产率为理论值的93％至100％。产物通常可以用作化学反应中的反应物而无需进一步纯化或处理。式(iv)的环氧化物通常用于用三唑进行环氧化物开环以得到环唑醇。
[0039]
从醛或酮、优选地从式(iii)的化合物开始，使用根据本发明的方法出人意料地可以以高纯度和产率获得环氧化物、优选地式(iv)的化合物。
[0040]
本发明另外涉及用于根据本发明的方法中的式(i)和式(ii)的锍盐。
[0041]
本发明进一步涉及式(i)和式(ii)的锍盐在根据本发明的用于制备环氧化物的方法中的用途。
具体实施方式
[0042]
实例：
[0043]
2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷
[0044]
a)锍盐丁基甲基锍甲基硫酸盐的制备
[0045]
向第一反应器(a)中加入1800g(16.93mol)的正丁基甲基硫醚，并且然后将其加热至40℃。然后在搅拌下向其中计量加入1903g(14.94mol)的硫酸二甲酯并将反应混合物的温度在1小时的时间内升高至100℃。将反应混合物在100℃下在搅拌下放置1小时，并且然后在1小时的时间内冷却至40℃。
[0046]
b)环氧化
[0047]
向第二反应器(b)中加入1300g(12.23mol)的正丁基甲基硫醚。然后向第二反应器
(b)中的正丁基甲基硫醚中添加26g的水(1.43mol)和1412g(21.39mol)的氢氧化钾，并将第二反应器(b)中的混合物的温度升高至40℃。然后将第二反应器(b)用氮气惰性化。然后向第二反应器(b)中的混合物中添加3000g(含量：92.2重量％，13.23mol)的1-(4-氯苯基)-2-环丙基丙-1-酮[式(iii)的化合物]。在剧烈搅拌的同时，在40℃下在120分钟的时间内将含有呈熔体形式的锍盐的第一反应器(a)的内容物计量加入第二反应器(b)中的混合物中。将第一反应器(a)用500g的正丁基甲基硫醚冲洗。然后同样在40℃下在剧烈搅拌下将来自第一反应器(a)的冲洗溶液计量加入第二反应器(b)中。然后将反应混合物在40℃下搅拌两小时。一旦反应结束，将反应混合物水解。这通过向第三反应器(c)中加入4000g的具有25℃的温度的水并在搅拌的同时将来自第二反应器(b)的反应混合物添加至第三反应器(c)中来进行。然后在剧烈搅拌的同时，在25℃下用1060g(8.72mol)的30％盐酸将反应混合物的ph调节至ph 6-7。然后将混合物静置以允许相分离，得到由上部有机相和下部水相构成的两相混合物。将下部水相排出，并且然后用4000g的水洗涤上部有机相。然后首先在10hpa下在不超过91℃的底部温度下通过蒸馏从洗涤的有机相中蒸馏出低沸点级分。然后在91℃和10hpa下将3774g的正丁基甲基硫醚(含量：至少90重量％)蒸馏出，在底部留下3157g的2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷[式(iv)的化合物](含量：90重量％，产率：理论值的96.6％)。回收的正丁基甲基硫醚可以在随后的反应中再用于制备2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷。