一种4-吡唑硼酸频哪醇酯的制备方法与流程

1.本发明属于医药领域，具体涉及一种4-吡唑硼酸频哪醇酯的制备方法。


背景技术：

2.4-吡唑硼酸频哪醇酯在有机合成过程和化工医药研发过程中作为重要的有机硼化试剂，主要在合成口服的jak激酶1和2的抑制剂巴瑞克替尼中作为主要原料之一。
3.目前4-吡唑硼酸频哪醇酯主要的合成路线如下：方法1：cn108997309和cn113336751公开方法中，以4-溴-1h-吡唑为起始原料，硼化得到目标产物。该方法所用原料昂贵，工业化意义不大。
4.方法2：preshlock等人公开方法中，以1h-吡唑为原料，硼化得到目标产物。该方法需要以甲氧基(环辛二烯)铱(i)二聚体和3,4,7,8-四甲基-1,10-邻二氮杂菲为催化剂，其价格较高且使用量较大，不具有经济意义。


技术实现要素：

5.针对上述问题，本发明公开了一种4-吡唑硼酸频哪醇酯的制备方法，具体涉及以丙二醛为原料，经保护溴化、甲硫化、环合和硼化四步高效合成4-吡唑硼酸频哪醇酯，本发明提供的4-吡唑硼酸频哪醇酯的制备方法是一种高产率、低成本、三废少、产品质量好和适宜工业化的制备方法。
6.反应方程式如下：
本发明解决以上技术问题的技术方案是：（1）在反应瓶中加入溶剂ⅰ，搅拌下加入乙二醇1.3-2.0mol、催化剂和丙二醛1.0mol，升温110℃分水反应。确认反应完全后，冷却至室温，加水搅拌后分液，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干。加氯仿搅拌溶解，加nbs 1.1-1.5mol和过氧化苯甲酰0.2g，升温至40℃~70℃条件下反应。反应完全后降温至室温过滤，加水洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥并浓缩至干，以甲基叔丁基醚溶解后过滤，滤液减压浓缩至干，得中间体ⅰ；（2）在反应瓶中加入溶剂ⅱ中，搅拌下加入甲硫醇钠0.8-1.5mol和中间体ⅰ0.78-0.84mol，保持30℃~80℃条件下反应至完全，减压浓缩至干，加二氯甲烷和水，搅拌后分液，有机相干燥并减压浓缩至干，得中间体ⅱ；（3）在反应瓶中加入溶剂ⅲ和水，搅拌下加入环合试剂0.8-1.3mol，搅拌溶解。将中间体ⅱ0.73-0.78mol溶解入溶剂ⅲ中，在20℃~70℃条件下滴加入反应瓶中。滴加完毕后反应至完全，蒸除溶剂ⅲ，剩余物冷却至室温，以碳酸氢钠中和至ph=8，以甲基叔丁基醚萃取，干燥后减压浓缩至干，得中间体ⅲ；（4）反应瓶中通入氮气，加入溶剂ⅳ，搅拌下依次加入中间体ⅲ0.61-0.64mol、碱0.9-1.3 mol、双戊酰二硼1.2-2.4mol和三苯基膦氯化钯，保持50℃~90℃条件下反应，反应结束后浓缩，以乙酸乙酯和水搅拌分液，干燥后脱色，浓缩析晶，过滤烘干得4-吡唑硼酸频哪醇酯。
7.步骤（1）中所述溶剂ⅰ为甲苯、二甲苯中的一种。
8.步骤（1）中所述催化剂为对甲苯磺酸、硫酸中的一种。所述催化剂的质量为丙二醛质量的5%-15%。
9.步骤（2）中所述溶剂ⅱ为四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种。
10.步骤（3）中所述溶剂ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
11.步骤（3）中所述环合试剂为硫酸肼、水合肼、盐酸肼中的一种。
12.步骤（4）中所述溶剂ⅳ为四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种。
13.步骤（4）中所述碱为醋酸钠、三乙胺、n,n-二异丙基异胺中的一种。所述三苯基膦氯化钯的质量为中间体ⅲ质量的1%-3%。
14.本发明一种4-吡唑硼酸频哪醇酯的制备方法优点：1)步骤短；2)三废少；3)成本低、收率高；4)产品质量好。
具体实施方式
15.以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
16.实施例1一种4-吡唑硼酸频哪醇酯的制备方法，具体包括以下步骤：（1）反应瓶中加入甲苯1000ml，搅拌下加入乙二醇124g、对甲苯磺酸10.8g和丙二醛72.0g，升温110℃分水反应6小时。确认反应完全后，冷却至室温，加水400ml，搅拌后分液，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干。加氯仿700ml搅拌溶解，加nbs 195.8g和过氧化苯甲
酰0.2g，升温至40℃-50℃反应8小时。反应完全后降温至室温过滤，加水300ml洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥并浓缩至干，以甲基叔丁基醚500ml溶解后过滤，滤液减压浓缩至干，得中间体ⅰ，橙黄色粘稠液体193.9g，产率81.1%。
17.（2）在反应瓶中加入四氢呋喃 600ml，搅拌下加入甲硫醇钠56.1g和中间体ⅰ193.9g，升温至30℃-40℃，保温反应24小时，减压浓缩至干。加二氯甲烷1000ml和水300ml，搅拌后分液，有机相干燥并减压浓缩至干，得中间体ⅱ，橙黄色粘稠液体151.0g，产率90.3%。
18.（3）反应瓶中加入甲醇400ml和水800ml，搅拌下加入硫酸肼104.1g，搅拌至溶清。将中间体ⅱ151.0g溶解于300ml甲醇中，在20℃~30℃条件下滴加入反应瓶中，滴加完毕反应24小时。减压蒸除甲醇，剩余物冷却至室温，加碳酸氢钠中和至ph=8，以甲基叔丁基醚800ml萃取，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得中间体ⅲ，淡黄色固体82.8g，产率88.3%。
19.（4）反应瓶中通入氮气，加四氢呋喃500ml，搅拌下依次加入中间体
ⅲꢀ
82.8g、醋酸钠73.8g、双戊酰二硼307.1g和三苯基膦氯化钯2.5g，加毕搅拌30分钟，升温至50℃~60℃反应20小时。冷至室温，减压浓缩至粘稠，以乙酸乙酯600ml和水300ml搅拌分液，干燥后脱色，浓缩析晶，过滤后烘干得4-吡唑硼酸频哪醇酯，类白色粉末113.8g，mp=148-149℃，产率90.9%。1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.89 (s, 2h), 1.33 (s, 12h).实施例2一种4-吡唑硼酸频哪醇酯的制备方法，具体包括以下步骤：（1）反应瓶中加入甲苯800ml，搅拌下加入乙二醇99.2g、对甲苯磺酸7.2g和丙二醛72.0g，升温110℃分水反应6小时。确认反应完全后，冷却至室温，加水400ml，搅拌后分液，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干。加氯仿700ml搅拌溶解，加nbs 231.4g和过氧化苯甲酰0.2g，升温至50℃-60℃反应8小时。反应完全后降温至室温过滤，加水300ml洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥并浓缩至干，以甲基叔丁基醚500ml溶解后过滤，滤液减压浓缩至干，得中间体ⅰ，橙黄色粘稠液体187.6g，产率78.5%。
20.（2）在反应瓶中加入二氧六环800ml，搅拌下加入甲硫醇钠84.1g和中间体ⅰ187.6g，升温至40℃-50℃，保温反应16小时，减压浓缩至干。加二氯甲烷1000ml和水300ml，搅拌后分液，有机相干燥并减压浓缩至干，得中间体ⅱ，橙黄色粘稠液体157.8g，产率94.3%。
21.（3）反应瓶中加入乙醇500ml和水800ml，搅拌下加入85%浓度水合肼64.7g，搅拌至溶清。将中间体ⅱ157.8g溶解于400ml乙醇中，在40℃~50℃条件下滴加入反应瓶中，滴加完毕反应24小时。减压蒸除乙醇，剩余物冷却至室温，加碳酸氢钠中和至ph=8，以甲基叔丁基醚800ml萃取，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得中间体ⅲ，淡黄色固体77.6g，产率79.1%。
22.（4）反应瓶中通入氮气，加二氧六环700ml，搅拌下依次加入中间体
ⅲꢀ
77.6g、三乙胺111.1g、双戊酰二硼435.2g和三苯基膦氯化钯1.6g，加毕搅拌30分钟，升温至80℃~90℃反应12小时。冷至室温，减压浓缩至粘稠，以乙酸乙酯600ml和水300ml搅拌分液，干燥后脱色，浓缩析晶，过滤后烘干得4-吡唑硼酸频哪醇酯，类白色粉末106.9g，产率91.2%。
23.实施例3一种4-吡唑硼酸频哪醇酯的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）反应瓶中加入二甲苯600ml，搅拌下加入乙二醇80.6g、硫酸3.6g和丙二醛72.0g，升温110℃分水反应6小时。确认反应完全后，冷却至室温，加水400ml，搅拌后分液，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干。加氯仿700ml搅拌溶解，加nbs 267.1g和过氧化苯甲酰0.2g，升温至60℃-70℃反应8小时。反应完全后降温至室温过滤，加水300ml洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥并浓缩至干，以甲基叔丁基醚500ml溶解后过滤，滤液减压浓缩至干，得中间体ⅰ，橙黄色粘稠液体198.8g，产率83.2%。
24.（2）在反应瓶中加入2-甲基四氢呋喃1000ml，搅拌下加入甲硫醇钠105.0g和中间体ⅰ198.8g，升温至70℃-80℃，保温反应6小时，减压浓缩至干。加二氯甲烷1000ml和水300ml，搅拌后分液，有机相干燥并减压浓缩至干，得中间体ⅱ，橙黄色粘稠液体158.3g，产率92.2%。
25.（3）反应瓶中加入异丙醇700ml和水800ml，搅拌下加入盐酸肼136.3g，搅拌至溶清。将中间体ⅱ158.3g溶解于400ml异丙醇中，在60℃~70℃条件下滴加入反应瓶中，滴加完毕反应12小时。减压蒸除异丙醇，剩余物冷却至室温，加碳酸氢钠中和至ph=8，以甲基叔丁基醚800ml萃取，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得中间体ⅲ，淡黄色固体78.4g，产率79.7%。
26.（4）反应瓶中通入氮气，加2-甲基四氢呋喃800ml，搅拌下依次加入中间体
ⅲꢀ
78.4g、n,n-二异丙基乙胺167.7g、双戊酰二硼614.2g和三苯基膦氯化钯0.8g，加毕搅拌30分钟，升温至70℃~80℃反应24小时。冷至室温，减压浓缩至粘稠，以乙酸乙酯600ml和水300ml搅拌分液，干燥后脱色，浓缩析晶，过滤后烘干得4-吡唑硼酸频哪醇酯，类白色粉末106.7g，产率89.8%。