基于BOIN设计决策临床试验方案的生成方法、装置和设备与流程

基于boin设计决策临床试验方案的生成方法、装置和设备
技术领域
1.本技术涉及临床试验技术领域，尤其涉及一种基于贝叶斯最优区间(boin)设计决策临床试验方案的方法、装置和设备。


背景技术：

2.临床试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。
3.boin(bayesian optimal interval)设计，是一种基于贝叶斯方法的最优化区间设计。boin方法设计基于如下理念，一个“完美”的i期临床试验设计，在当前剂量水平实际低于最大耐受剂量(mtd)的情况下应增加剂量；在当前剂量水平实际高于mtd时应减小剂量；在当前剂量水平实际等于或接近mtd时应停留在当前剂量。
4.但是目前的基于boin设计决策临床试验方案多是人工手动生成，不仅所耗时间长，而且增加了临床试验的人为成本。


技术实现要素：

5.本技术为解决上述问题，提供一种基于贝叶斯最优区间(boin)设计决策临床试验方案的方法、装置和设备。本技术通过以下技术方案实现：
6.第一方面，本技术提供一种基于boin设计决策临床试验方案的方法，包括：
7.获取用于生成基于boin设计决策临床试验方案的基础数据；
8.根据所获取的基础数据制定基于boin设计决策临床试验方案的基本要素并保存；
9.根据基本要素制定基于boin设计决策临床试验方案的基本要素流程图和报告表并保存；
10.根据基本要素流程图和报告表制定基于boin设计决策临床试验方案的数据库结构说明文件并保存；
11.根据数据库结构说明文件制定基于boin设计决策临床试验方案的数据库并保存；
12.根据数据库生成基于boin设计决策临床试验方案。
13.进一步地，所述的方法，其特征在于，所述基础数据包括：
14.人群数据、干预数据、对照组选择数据、反应变量数据、统计分析方法数据、降低偏倚方法数据、研究目的数据、研究类型数据、数据源数据和boin设计计算算法数据。
15.进一步地，所述的方法，其特征在于，所述基础数据所遵循的数据标准包括：
16.国际人用药品注册技术协调会标准和/或美国食品药品监督管理局标准和/或国家药品监督管理局药品审评中心标准。
17.进一步地，所述的方法，其特征在于，所述基本要素包括：同类药物临床试验数据、本药物临床前数据。
18.进一步地，所述的方法，其特征在于，所述基本要素的数据含有变量和变量标签，
所述的变量标签由字符串组成。
19.进一步地，所述的方法，其特征在于，在所述获取基础数据之后，该方法还包括：
20.获取设置项目环境、项目信息、各类文件保存位置和试验数据读取周期；
21.所述项目环境和所述项目信息是依据临床试验项目来设置。
22.第二方面，本技术提供一种基于boin设计决策临床试验方案的生成装置，其特征在于，包括：电子数据采集模块、数据存储模块、中央数据整合模块和生成模块；
23.所述电子数据采集模块用于采集基于boin设计决策临床试验方案涉及的所有基础数据；
24.所述数据存储模块，用于存储所述基础数据；
25.所述中央数据整合模块，用于根据所述基础数据，生成中间文件；
26.所述生成模块，用于对中间文件进行整合，生成基于boin设计决策临床试验方案。
27.第三方面，本技术提供一种基于boin设计决策临床试验方案的生成设备，其特征在于，包括处理器和与所述处理器连接的存储器；
28.所述存储器用于存储程序，所述程序至少用于实现上述实施例中任意一种基于boin设计决策临床试验方案生成方法；
29.所述处理器用于调用并执行所述存储器中存储的所述程序。
30.本技术提供一种计算机可读存储介质，其特征在于，其上存储有可执行指令，该指令被处理器执行时使处理器实现上述实施例任一项所述的方法。
31.本发明采用以上技术方案，能够达到的有益效果包括：
32.本发明提供了一种基于boin设计决策临床试验方案的方法、装置、设备和可读存储介质，本发明解决了现有算法无法满足临床试验设计的需求的问题，通过电子数据采集模块来采集基于boin设计决策临床试验方案涉及的所有基础数据，之后根据采集到的基础数据，制定基于boin设计决策临床试验方案基本要素；根据基本要素制定基于boin设计决策临床试验方案基本要素流程图和报告表；根据流程图和报告表制定基于boin设计决策临床试验方案数据库结构说明文件；根据数据库结构说明文件制定基于boin设计决策临床试验方案数据库；根据数据库生成基于boin设计决策临床试验方案。通过本发明可以自动生成基于boin设计决策临床试验方案，避免人工手动制作基于boin设计决策临床试验方案，从而缩短临床试验开发的时间和降低临床试验成本。
33.应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本技术。
附图说明
34.此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本技术的实施例，并与说明书一起用于解释本技术的原理。
35.图1为基于boin设计决策临床试验方案的方法步骤示意图；
36.图2为基于boin设计决策临床试验方案的生成模块示意图；
37.图3为基于boin设计决策临床试验方案的生成设备示意图。
具体实施方式
38.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
39.一种基于贝叶斯最优区间(boin)设计决策临床试验方案的方法，其特征在于，包括：
40.s11、获取用于生成基于boin设计决策临床试验方案的基础数据；
41.所述贝叶斯最优区间设计简称为boin设计。
42.在实际应用中，所述基础数据可以通过电子数据采集系统进行采集，所述电子数据采集系统内含制定基于boin设计决策临床试验方案的基本要素数据模块，用于采集基于boin设计决策临床试验方案涉及的所有相关的数据，各个数据可以通过电子数据采集系统自动采集或者可以通过人员的编辑填写实现基本要素数据的收集。
43.s12、根据所获取的基础数据制定基于boin设计决策临床试验方案的基本要素并保存；
44.s13、根据基本要素制定基于boin设计决策临床试验设计方案基本要素流程图和报告表并保存；
45.s14、根据基本要素流程图和报告表制定基于boin设计决策临床试验方案的数据库结构说明文件并保存；
46.s15、根据数据库结构说明文件制定基于boin设计决策临床试验方案的数据库并保存；
47.s16、根据数据库生成基于boin设计决策临床试验方案。
48.在实际应用中，首先获取用于生成基于boin设计决策临床试验方案的基础数据；之后制定基于boin设计决策临床试验方案的基本要素；根据基本要素，制定基于boin设计决策临床试验方案的流程图和报告；根据流程图和报告，制定基于boin设计决策临床试验方案的数据库结构说明文件；根据数据库结构说明文件，制定基于boin设计决策临床试验方案的数据库；最后根据数据库，生成基于boin设计决策临床试验方案，通过上述方式，可以自动生成基于boin设计决策临床试验方案，避免人工手动制作基于boin设计决策临床试验方案，从而缩短临床试验开发的时间和降低临床试验成本。
49.进一步地，所述的方法，其特征在于，所述基础数据包括：
50.人群数据、干预数据、对照组选择数据、反应变量数据、统计分析方法数据、降低偏倚方法数据、研究目的数据、研究类型数据、数据源数据和boin设计计算算法数据。
51.上述具体实施例中，所述人群数据包括：应选择支持研究目的的研究人群，并通过研究的入组和排除标准进行定义；
52.所述干预数据包括：各种治疗；
53.所述对照组选择数据包括：研究的药物疗效可能是与不接受药物治疗或与接受其他疗法治疗相比较的疗效，优选的，所述对照组数据来源可来自于研究的内部或外部；
54.所述反应变量数据包括：反应变量是可能受药物影响的受试者水平的感兴趣的属性，反应变量可能涉及药代动力学、药效学、有效性、安全性或批准后药物的使用，包括符合
风险最小化的措施，研究终点是选择用于评估药物效果的反应变量；
55.统计分析方法数据包括：研究的统计分析包括实现研究目标所必须的重要因素，研究方案应包括适用于目标和研究设计的统计方法部分；
56.所述降低偏倚方法数据包括：研究设计应提出可能破坏结果可靠性的偏倚来源，尽管不同类型的研究受到不同偏倚来源的影响，但本发明说明的是更常见的来源。ich e9主要在干预性研究的背景下讨论控制和减少偏倚的原则；
57.所述研究目的数据包括：研究目的阐述了适用于特定研究在研发项目中的作用的相关科学问题，同时考虑到有关产品的已累积知识。获得研究目的相关的数据；
58.所述研究类型数据包括：药物研发理论上是一个合乎逻辑、循序渐进的过程。在这个过程中，来自小型早期研究的信息被用来支持和计划随后更大规模、更明确的研究；
59.所述数据源数据包括：研究数据可以大致分为两类：(1)专门为本研究生成的数据；(2)从本研究外部获得的数据；
60.所述boin设计计算算法数据包括：由boin设计计算法计算得到的所有数据。
61.进一步地，所述的方法，特征在于，所述基础数据所遵循的数据标准包括：
62.国际人用药品注册技术协调会标准和/或美国食品药品监督管理局标准和/或国家药品监督管理局药品审评中心标准。
63.上述具体实施例中，基于boin设计决策临床试验方案基本要素制定过程中的数据采集是具有严格的规范要求和标准化内容的，主要参照依据国际人用药品注册技术协调会、美国食品药品监督管理局和国家药品监督管理局药品审评中心等发布的相关法律法规作为指导原则和执行标准。
64.优选的，采集基于boin设计决策临床试验方案基本要素数据是来自美国食品药品监督管理局和国家药品监督管理局药品审评中心审评报告质量管理规范的要求。
65.进一步地，所述的方法，其特征在于，所述基本要素包括：同类药物临床试验数据、本药物临床前数据。
66.进一步地，所述的方法，其特征在于，所述基本要素的数据含有变量和变量标签，所述的变量标签是由字符串组成。
67.进一步地，所述的方法，其特征在于，在所述获取基础数据之后，还包括设置项目环境、项目信息、各类文件保存位置和试验数据读取周期；
68.所述项目环境和所述项目信息是依据临床试验项目来设置。
69.通过上述技术方案，本发明依据从业经验、行业国内外法规，制定基于boin设计决策临床试验方案数据模块，通过收集基于boin设计决策临床试验方案数据，以及基于boin设计决策临床试验方案数据整合得出高质量、完整、准确和无误的基于boin设计决策临床试验方案，从而能够自动生成基于boin设计决策临床试验方案，以使以指导临床试验的设计、执行、分析、报告和解释，保证临床试验的设计、执行、分析、报告和解释的准确、高效完成。
70.良好的临床试验计划和实施源于对临床研究的既定原则的关注，其中包括保护研究受试者的权利、安全性和福祉以及科学的标准，例如：需要明确预先确定的研究目的，以解决主要的科学问题；选择具有正在研究的疾病、状况或分子/基因谱的合适的受试者；使用最小化偏倚的方法，例如：随机化、盲法或遮蔽、和/或控制混杂；终点是明确且可测量的，
评估这些终点的方法是准确、可以最少的报告或测量偏倚来实施的。
71.在临床试验阶段，剂量递增研究大多采用3 3等基于规则的剂量递增方法，需要更多的受试者和更长时间来做剂量的寻找，同时，在临床试验方案的设计中考虑的关键要点也不够完整，因此，由于临床试验设计的质量不高，导致临床试验的质量不高，需要更多的受试者，试验的周期延长，最终导致临床试验的成功率低，从而导致新药开发的成功率降低。
72.boin(bayesian optimal interval)设计，是一种基于贝叶斯方法的最优化区间设计。boin方法设计基于如下理念，一个“完美”的i期临床试验设计，在当前剂量水平实际低于最大耐受剂量mtd的情况下应增加剂量；在当前剂量水平实际高于mtd时应减小剂量；在当前剂量水平实际等于或接近mtd时应停留在当前剂量。当然，在实际中我们并不知道是否当前剂量水平实际高于或低于mtd，所以“完美”的i期临床试验设计在实际中不存在，但是它可作为最优标杆来参考。boin采用最优准则最小化每一位受试者被分配到不恰当剂量上的概率来决定每批进入临床试验的受试者所应采用的剂量水平。boin设计是最接近“完美”的设计。
73.boin设计计算法如下：
74.步骤1、第一个(第一组)受试者分配到最低剂量水平d1下进行试验；
75.步骤2、在当前剂量水平j情况下，假设nj名受试者中有mj个出现毒性反应，令个出现毒性反应，令表示剂量水平j下的观测毒性比例，λe和λd分别表示预先设定区间的剂量递增门限值(escalation)和剂量递减门限值(de-escalation)，其中0≤λe《λd≤1。
76.如果则分配下一组受试者在剂量j 1上进行试验；
77.如果则分配下一组受试者在剂量j-1上进行试验；
78.否则，则下一组受试者仍在当前剂量水平上进行试验。
79.步骤3、重复此过程一直持续到所有受试者试验结束；若最低剂量下出现超毒性情况试验提前终止。
80.从上述步骤可以看出，boin设计从实际临床研究操作的简单性上类同传统3 3设计，如在传统3 3设计中，决策一般是将同0/3、1/3、2/3、0/6、1/6和2/6进行比较，而boin中实际只需同两个门限值λe和λd进行比较即可做出相应决策，因此实用起来比传统3 3设计还要简洁，易被临床实际工作者所实施。
81.请参阅图2，本发明还提供一种基于boin设计决策临床试验方案的生成装置，其特征在于，包括：电子数据采集模块(1)、数据存储模块(2)、中央数据整合模块(3)和生成模块(4)；
82.所述电子数据采集模块(1)用于采集基于boin设计决策临床试验方案涉及的所有基础数据；
83.所述数据存储模块(2)，用于存储所述基础数据；
84.所述中央数据整合模块(3)，用于根据基础数据，生成中间文件；
85.所述生成模块(4)，用于对中间文件进行整合，生成基于boin设计决策临床试验方案。
86.上述实施例中，所述电子数据采集模块(1)用于采集基于boin设计决策临床试验
方案涉及的所有相关的数据，具体包括人群数据、干预数据、对照组选择数据、反应变量数据、统计分析方法数据、降低偏倚方法数据、研究目的数据、研究类型数据、数据源数据和boin设计计算算法数据。
87.优选的，数据存储模块(2)不仅用于存储基础数据，也能够存储中间文件。
88.中央数据整合模块可以根据所获取的基础数据制定基于boin设计决策临床试验方案基本要素并保存；根据基本要素制定基于boin设计决策临床试验方案基本要素流程图和报告表并保存；根据基本要素流程图和报告表制定基于boin设计决策临床试验方案数据库结构说明文件并保存；根据数据库结构说明文件制定基于boin设计决策临床试验方案数据库并保存。最后通过生成模块，生成基于boin设计决策临床试验方案。
89.请参阅图3，本技术提供一种基于boin设计决策临床试验方案的生成设备，其特征在于，包括处理器(12)和与所述处理器连接的存储器(11)；
90.所述存储器(11)用于存储程序，所述程序至少用于实现上述实施例中任意一种临床试验方案生成方法；
91.所述处理器(12)用于调用并执行所述存储器中存储的所述程序。
92.上述实施例可以自动生成基于boin设计决策临床试验方案，所述处理器(12)的作用是执行存储在内存中的程序的运算装置，处理器(12)通过执行应用程序来实现电子设备的各种功能；内存是易失性存储元件的ram，暂时存储处理器所执行的应用程序和执行应用程序时所使用的数据。
93.优选的，该自动生成设备还包括硬盘(13)，所述硬盘可以是机械硬盘(hdd)、闪存硬盘(ssd)等大容量且非易失性的存储设备，硬盘用于长期存储处理器在执行程序时所使用的数据、以及处理器所执行的程序，具体应用实例为，程序从硬盘读出，被加载到内存，由处理器执行，由此实现电子设备的各功能。
94.该自动生成设备还包括输入接口(14)，输入接口是连接键盘、鼠标等输入装置并接受管理员的输入的接口。还包括输出借口，输出接口(15)是连接有显示器并以管理员能够观看的形式输出结果的接口。电子设备的输入接口和输出接口仅用于管理员安装和运维电子设备的应用程序。其他用户使用经由网络接口(16)与电子设备连接的终端提供的输入装置和输出装置对系统进行操作。
95.该自动生成设备的处理器所执行的应用程序经由网络提供给电子设备，并存储在硬盘中。
96.该自动生成设备是在物理上的一个计算机上或者多个计算机上构成的计算机系统，也可以在多个物理计算机资源上构建的虚拟计算机上运行。
97.此外，本发明还提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有能够实现本说明书上述方法的程序产品。在一些可能的实施例中，本发明的各个方面还可以实现为一种程序产品的形式，其包括程序代码，当所述程序产品在终端上运行时，所述程序代码用于使所述终端设备执行本说明书上述实施例部分中描述的根据本发明各种示例性实施例的步骤。
98.根据本发明的实施例的用于实现上述一种基于boin设计决策临床试验方案自动生成的方法的程序产品，其可以采用便携式紧凑盘只读存储器(cd-rom)并包括程序代码，并可以在终端设备，例如个人电脑上运行。然而，本发明的程序产品不限于此，在本技术中，可读存储介质可以是认可包含或存储程序的有形介质，该程序可以被指令执行系统、装置
或者器件使用或者与其结合使用。
99.所述程序产品可以采用一个或多个可读介质的任意组合。可读介质可以是可读信号介质或者可读存储介质。可读存储介质例如可以为但不限于电、磁、光、电磁、红外线、或半导体的系统、装置或器件或者任意以上的组合。可读存储介质的更具体的例子(非穷举的列表)包括：具有一个或多个导线的电连接、便携式盘、硬盘、随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、可插式可编程只读存储器(eprom或闪存)、光纤、便携式紧凑盘只读存储器(cd-rom)、光存储器件、磁存储器件、或者上述的任意合适的组合。
100.计算机可读信号介质可以包括在基带中或者作为载波一部分传播的数据信号，其中承载了可读程序代码。这种传播的数据信号可以采用多种形式，包括但不限于电磁信号、光信号或上述的任意合适的组合。可读信号介质还可以是可读存储介质以外的任何可读介质，该可读介质可以发送、传播或者传输用于由指令执行系统、装置或者器件使用或者与其结合使用的程序。
101.可读介质上包含的程序代码可以用任何适当的介质传输包括但不限于无线、有线、光缆、射频等等，或者上述的任意合适的组合。
102.可以以一种或者多种程序设计语言的任意组合来编写用于执行本发明操作的程序代码，所述程序设计语言包括面向对象的程序设计语言-诸如java、c 等，还包括常规的过程式程序设计语言、诸如“c”语言或类似的程序设计语言。程序代码可以完全地在用户计算设备上执行、部分地在用户设备上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户计算设备上部分在远程计算设备上执行、或者完全在远程计算设备或服务器上执行。在涉及远程计算设备的情形中，远程计算设备可以通过任意种类的网络，包括局域网(lan)或广域网(wan)连接到用户计算设备，或者可以连接到外部计算设备(例如利用因特网服务提供商来通过因特网连接)。
103.可以理解的是，上述各实施例中相同或相似部分可以相互参考，在一些实施例中未详细说明的内容可以参见其他实施例中相同或相似的内容。
104.需要说明的是，在本技术的描述中，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。此外，在本技术的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是指至少两个。
105.流程图中或在此以其他方式描述的任何过程或方法描述可以被理解为，表示包括一个或更多个用于实现特定逻辑功能或过程的步骤的可执行指令的代码的模块、片段或部分，并且本技术的优选实施方式的范围包括另外的实现，其中可以不按所示出或讨论的顺序，包括根据所涉及的功能按基本同时的方式或按相反的顺序，来执行功能，这应被本技术的实施例所属技术领域的技术人员所理解。
106.应当理解，本技术的各部分可以用硬件、软件、固件或它们的组合来实现。在上述实施方式中，多个步骤或方法可以用存储在存储器中且由合适的指令执行系统执行的软件或固件来实现。例如，如果用硬件来实现，和在另一实施方式中一样，可用本领域公知的下列技术中的任一项或他们的组合来实现：具有用于对数据信号实现逻辑功能的逻辑门电路的离散逻辑电路，具有合适的组合逻辑门电路的专用集成电路，可编程门阵列(pga)，现场可编程门阵列(fpga)等。
107.本技术领域的普通技术人员可以理解实现上述实施例方法携带的全部或部分步
骤是可以通过程序来指令相关的硬件完成，所述的程序可以存储于一种计算机可读存储介质中，该程序在执行时，包括方法实施例的步骤之一或其组合。
108.此外，在本技术各个实施例中的各功能单元可以集成在一个处理模块中，也可以是各个单元单独物理存在，也可以两个或两个以上单元集成在一个模块中。上述集成的模块既可以采用硬件的形式实现，也可以采用软件功能模块的形式实现。所述集成的模块如果以软件功能模块的形式实现并作为独立的产品销售或使用时，也可以存储在一个计算机可读取存储介质中。
109.上述提到的存储介质可以是只读存储器，磁盘或光盘等。
110.在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本技术的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
111.尽管上面已经示出和描述了本技术的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本技术的限制，本领域的普通技术人员在本技术的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。