口服可用的选择性KIT和PDGFR激酶抑制剂的晶型的制作方法

口服可用的选择性kit和pdgfr激酶抑制剂的晶型
发明领域
1.本发明涉及结晶阿伐替尼(avapritinib)、其多晶型物和水合物以及它们的制备方法。此外，本发明涉及包含结晶阿伐替尼和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明的药物组合物可用作药物，特别是用于治疗患有以下病症的患者：胃肠道间质瘤(gist)和晚期系统性肥大细胞增生病(advsm)、包括侵袭性系统性肥大细胞增生病(asm)、伴有相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增生病(sm-ahn)和肥大细胞白血病(mcl)。
2.发明背景
3.阿伐替尼是一种口服可用的选择性kit和pdgfr激酶(任选地以活化环中的突变为特征)抑制剂，并且目前正在研究用于治疗患有胃肠道间质瘤(gist)和晚期系统性肥大细胞增生病(advsm)的患者，包括侵袭性系统性肥大细胞增生病(asm)、伴有相关血液肿瘤的系统性肥大细胞增生病(sm-ahn)和肥大细胞白血病(mcl)。
4.阿伐替尼的化学名为(1s)-1-(4-氟苯基)-1-(2-[4-[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基)乙-1-胺，并且可以由式(i)中所示的化学结构表示
[0005][0006]
化合物阿伐替尼作为化合物44公开于wo 2015/057873a1中，其特征在于其在dmso-d6中测定的1h-nmr谱和通过质谱测定的分子质量。
[0007]
活性药物成分的不同固态形式通常具有不同的性质。固体形式的物理化学性质的差异可对药物组合物的改进起关键作用，例如，由于活性药物成分的改进的固态形式，具有改进的溶出特性或具有改进的稳定性或储存期限的药物制剂可变得可及。还可以改善活性药物成分在配制过程中的加工或处理。活性药物成分的新的固态形式因此可以具有期望的加工性质。它们可以更容易处理，更适于储存，和/或允许更好的纯化。
[0008]
药物物质从环境中吸收水分的趋势可对药物产品的药学行为和质量产生负面影响。水吸收例如可以导致物理形式的化学降解触发变化(例如，通过水合物形成)，导致溶解行为的变化并影响粉末性质，例如流动性、压实性、压片和压缩行为等。
[0009]
此外，亚稳态多晶型物的突然出现或消失可能给工艺开发带来问题。类似地，如果在剂型中发生固态转化，则会产生严重的药物后果。
[0010]
因此，需要提供具有如下物理化学性质的阿伐替尼的固态形式，所述物理化学性
质允许可靠地生产包含阿伐替尼的安全且有效的药物产品。特别是，需要阿伐替尼的固态形式，其在活性药物成分贮存时、在配制含有阿伐替尼的药物产品期间和在包含阿伐替尼的药物产品的整个保存期限内是稳定的。此外，提供非吸湿性或轻微吸湿性固态形式的阿伐替尼将有利于阿伐替尼和包含阿伐替尼的药物产品的配制和储存。
[0011]
发明概述
[0012]
本发明通过提供结晶形式的阿伐替尼，特别是通过提供阿伐替尼的多晶型物(下文也称为“a型”和“b型”)解决了一个或多个上述问题。本发明的阿伐替尼的a型和b型都对预期用于口服固体剂型的药物物质具有有利的物理化学性质。所述性质涉及化学稳定性、物理稳定性、吸湿性、溶解度、溶出、形态学、结晶性、流动性、可压实性和润湿性。
[0013]
特别是，根据本发明的结晶阿伐替尼，特别是本发明的阿伐替尼的结晶a型和b型，具有允许可靠地生产安全且有效的药物产品的物理性质，所述药物产品例如是固体剂型，如包含阿伐替尼的胶囊或片剂。特别是，本发明的阿伐替尼晶体是稳定的，并且在包含阿伐替尼的固体剂型的制造和储存期间保持其晶体结构。例如，本发明的晶形a和晶形b对温度应力是热稳定的，例如当分别以10k/分钟的加热速率测定时，它们在dsc曲线中直到约180℃和190℃的温度都没有显示出任何热事件。此外，这两种无水形式对温度和水分应力都是稳定的。此外，它们是不吸湿的或仅轻微吸湿，并且保持它们的晶体结构而不受环境的相对湿度的影响。例如，当在(25.0
±
1.0)℃用gms测定时，这两种形式在约0至90％的相对湿度范围内是稳定的。虽然这两种形式在动力学上是稳定的，与b型相比，a型在热力学上更稳定。
[0014]
上述问题中的一个或多个还可以通过提供阿伐替尼的水合物，特别是通过提供下文中还称为“hy1型”的阿伐替尼的水合物来解决。例如，当在(25.0
±
1.0)℃用gms测定时，当处于相对湿度为约10-90％的气氛中时，发现本发明的hy1型仅轻微吸湿且保持其晶体结构。此外，hy1型在混悬于含水介质中时是物理和化学稳定的，并具有有利的溶解和溶出特性。最后但同样重要的是，hy1对温度和湿度应力是稳定的。
[0015]
缩写
[0016]
pxrd
ꢀꢀꢀꢀ
粉末x射线衍射图
[0017]
sxrd
ꢀꢀꢀꢀ
单晶x射线衍射
[0018]
dsc
ꢀꢀꢀꢀꢀ
差示扫描量热法
[0019]
tga
ꢀꢀꢀꢀꢀ
热重分析
[0020]
gms
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重量吸湿分析(gravimetric moisture sorption)
[0021]
ftir
ꢀꢀꢀꢀ
傅里叶变换红外
[0022]
rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温
[0023]
rh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
相对湿度
[0024]
api
ꢀꢀꢀꢀꢀ
活性药物成分
[0025]
kit
ꢀꢀꢀꢀꢀ
v-kit hardy zuckermann 4猫肉瘤病毒癌基因同系物
[0026]
pdfgr
ꢀꢀꢀ
血小板衍生生长因子受体
[0027]
w-％
ꢀꢀꢀꢀ
重量百分比
[0028]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0029]
定义
[0030]
本文所用的术语“室温”是指20至30℃的范围的温度。
[0031]
本文所用的术语“阿伐替尼”是指根据上文公开的式(i)中所示化学结构的(1s)-1-(4-氟苯基)-1-(2-[4-[6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基)乙-1-胺。
[0032]
如本文所用，术语“在20-30℃的温度范围测定”是指在标准条件下进行的测定。通常，标准条件是指在20-30℃的温度，即在室温下。标准条件可以指约22℃的温度。通常，标准条件还可另外表示在20-70％相对湿度、优选在30-60％相对湿度的测定。
[0033]
如本文所用，有关粉末x-射线衍射的术语“反射”是指x射线衍射图中的峰，这是由于在固体材料中原子的平行平面散射的x-射线的相长干涉而在某些衍射角(布拉格角)处产生的，所述反射以长程位置顺序以有序和重复的模式分布。将这样的固体材料分类为结晶材料，而将无定形材料定义为这样的固体材料，其缺乏长程有序并且仅显示短程有序，因此导致宽的散射。根据文献，长程有序例如延展至约100-1000个原子，而短程有序仅包括几个原子(参见“fundamentals of powder diffraction and structural characterization of materials”，vitalij k.pecharsky和peter y.zavalij,kluwer academic publishers,2003,第3页)。
[0034]
有关粉末x-射线衍射的术语“基本上相同”是指考虑反射的反射位置和相对强度的变化。例如，2θ值的典型精确度在
±
0.2
°
2θ的范围内，优选在
±
0.1
°
2θ的范围内。因此，例如，在标准条件下在大部分x-射线衍射仪上，通常在15.3
°
2-θ处出现的反射可出现在15.1
°
至15.5
°
2-θ之间，优选地在15.2
°
至15.4
°
2-θ之间。此外，本领域技术人员将理解，相对反射强度将显示装置间的差异性以及由于结晶度、优选的取向、样品制备和本领域技术人员已知的其他因素而引起的差异性，并且应当仅视为定性指标。
[0035]
如本文所用，术语“固态形式”是指化合物的任何结晶和/或非晶相。结晶相包括化合物的无水/非溶剂化形式及其多晶型物、化合物的水合物和溶剂化物及其多晶型物、化合物的盐和共晶、以及它们的任何混合物。
[0036]
如本文所用，术语“无水的”或“无水物”是指晶态固体，其中晶体结构中没有掺入或容纳水。无水形式可能仍然包含残留的水，它不是晶体结构的组成部分，但可能会吸附在表面上或吸收到晶体的无序区域中。典型地，以晶型的重量计，无水晶型不含超过1.0重量％，优选不超过0.5重量％。含水量可以通过karl-fischer库仑测定法和/或通过热重分析法(tga)，例如通过以10k/分钟的加热速率在25到180℃或190℃的范围内测定质量损失来确定。
[0037]
如本文所用，术语“非溶剂化的”当涉及结晶固体时表示晶体结构中没有掺入或容纳有机溶剂。非溶剂化形式可能仍包含残留的有机溶剂，这些溶剂不是晶体结构的组成部分，但可能吸附在表面上或吸收到晶体的无序区域中。典型地，以晶型的重量计，非溶剂化晶型不包含超过1.0重量％，优选不超过0.5重量％的有机溶剂。有机溶剂含量可以通过热重分析法(tga)，例如通过以10k/分钟的加热速率在25到180℃或190℃的范围内测定质量损失或者通过1h-nmr来确定。
[0038]
本文所用的术语“水合物”是指结晶固体，其中水与晶体结构相配合或被晶体结构容纳，例如是晶体结构的一部分或被晶体截留(水包裹体)。因此，水可以以化学计量或非化学计量的量存在。当水以化学计量的量存在时，水合物可以通过添加希腊数字前缀来表示。
例如，根据水/化合物的化学计量，水合物可以被称为半水合物(hemihydrate)或一水合物(monohydrate)。水含量可以例如通过karl-fischer-库仑法测定。
[0039]
如本文所用，术语“脱水”或“去水”描述从主体分子的晶体结构中至少部分地除去水。
[0040]
本发明的结晶阿伐替尼在本文中可以指特征在于“如图所示”的粉末x-射线衍射图谱。本领域技术人员理解，例如仪器类型的差异、样品方向的响应和变化、样品浓度、样品纯度、样品历史和样品制备等因素可能导致变化，例如涉及准确的反射或峰位置和强度的变化。然而，将本文图中的图示数据与针对未知物理形式生成的图示数据进行比较，以及证实两组图示数据涉及相同的晶体形式，都完全在本领域技术人员的知识范围内。
[0041]
如本文所用，术语“母液”是指从所述溶液中结晶出固体后剩下的溶液。
[0042]
如本文关于本发明的结晶阿伐替尼(例如a型或b型或hy1型)所用的“预定量”是指用于制备具有所需阿伐替尼剂量强度的药物组合物的结晶阿伐替尼的初始量。
[0043]
如本文所用，与本发明的结晶阿伐替尼(例如a型或b型或hy1型)联用的术语“有效量”涵盖了引起所需治疗或预防效果的结晶阿伐替尼的量。
[0044]
如本文所用，术语“约”是指处在某值的统计学上有意义的范围内。这样的范围可以在所示值或范围的同一个数量级内，典型地在10％以内，更典型地在5％以内，甚至更典型地在1％以内，且最典型地在0.1％以内。有时，这类范围可在实验误差范围内，通常在测定和/或确定给定值或范围的标准方法的实验误差范围内。
[0045]
如本文所用，术语“药学可接受的赋形剂”是指在给定剂量下未显示出显著药理活性并且是除活性药物成分外添加到药物组合物中的物质。赋形剂可以起到溶媒、稀释剂、释放剂、崩解剂、溶出改进剂、吸收促进剂、稳定剂或制备助剂等的作用。赋形剂可以包括填充剂(稀释剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
[0046]
如本文所用，术语“填充剂”或“稀释剂”是指在递送之前用于稀释活性药物成分的物质。稀释剂和填充剂也可以用作稳定剂。
[0047]
如本文所用，术语“粘合剂”是指将药物活性成分和药学上可接受的赋形剂结合在一起以维持内聚和离散部分的物质。
[0048]
如本文所用，术语“崩解剂”或“崩解试剂”是指在添加至固体药物组合物中时，在施用后有助于其分解或崩解并允许活性药物成分尽可能有效地释放以使其迅速溶出的物质。
[0049]
如本文所用，术语“润滑剂”是指添加到粉末混合物中的物质，以防止压实的粉末块在压片或封装过程中粘附到设备上。它们有助于将药片从模具中射出，并可以改善粉末流动。
[0050]
如本文所用，术语“助流剂”是指用于片剂和胶囊制剂的物质，以改善片剂压制过程中的流动性并产生抗结块作用。
[0051]
附图简述
[0052]
图1:说明了本发明的结晶阿伐替尼a型的代表性pxrd。x轴显示以
°
2-θ表示的散射角，y轴显示以探测到的光子的计数表示的散射x射线束的强度。
[0053]
图2:说明了根据本发明的结晶阿伐替尼a型的代表性dsc曲线。x轴表示以摄氏度(℃)为单位的温度，y轴表示吸热峰上升的以瓦特/克(w/g)为单位的热流率。
[0054]
图3:说明了本发明的结晶阿伐替尼a型的代表性tga曲线。x轴表示以摄氏度(℃)为单位的温度，y轴表示以重量百分比(w-％)为单位的样品质量(损失)。
[0055]
图4:说明了本发明的结晶阿伐替尼a型在0-90％相对湿度范围内的代表性gms等温线。x轴显示在(25.0
±
0.1)℃的温度测定的以百分比(％)计的相对湿度，y轴显示以重量百分比(w-％)计的平衡质量变化。
[0056]
图5:说明了本发明的结晶阿伐替尼晶型a的晶胞。为了清楚起见，省略了氢原子。
[0057]
图6:说明了本发明的结晶阿伐替尼b型的代表性pxrd。x轴示出了以
°
2-θ表示的散射角，y轴示出了以探测到的光子的计数表示的散射x射线束的强度。
[0058]
图7:说明了根据本发明的结晶阿伐替尼b型的代表性dsc曲线。x轴表示以摄氏度(℃)为单位的温度，y轴表示吸热峰上升的以瓦特/克(w/g)为单位的热流率。
[0059]
图8:说明了本发明的结晶阿伐替尼b型的代表性tga曲线。x轴表示以摄氏度(℃)为单位的温度，y轴表示以重量百分比(w-％)为单位的样品质量(损失)。
[0060]
图9:说明了本发明的结晶阿伐替尼b型在0-90％相对湿度范围内的代表性gms等温线。x轴显示在(25.0
±
0.1)℃的温度测定的以百分比(％)计的相对湿度，y轴显示以重量百分比(w-％)计的平衡质量变化。
[0061]
图10:说明了根据本发明的结晶阿伐替尼a型(下部)和结晶阿伐替尼b型(上部)的代表性pxrd的比较。x轴示出了以
°
2θ表示的散射角。为了清楚起见，沿y-轴移动晶型b的粉末x-射线衍射图以分开显示衍射图。因此，y轴是任意的并且没有被标记。
[0062]
图11:说明了根据本发明的阿伐替尼水合物hy1型的代表性pxrd。x轴示出了以
°
2-θ表示的散射角，y轴示出了以探测到的光子的计数表示的散射x射线束的强度。
[0063]
图12:说明本发明的阿伐替尼水合物hy1型的代表性ftir光谱。x轴显示以cm-1
表示的波数，y轴显示以透射百分率表示的相对强度。
[0064]
图13:说明根据本发明的阿伐替尼水合物hy1型的代表性dsc曲线。x轴表示以摄氏度(℃)为单位的温度，y轴表示吸热峰上升的以瓦特/克(w/g)为单位的热流率。
[0065]
图14:说明本发明的阿伐替尼水合物hy1型的代表性tga曲线。x轴表示以摄氏度(℃)为单位的温度，y轴表示以重量百分比(w-％)为单位的样品质量(损失)。
[0066]
图15:说明本发明的阿伐替尼水合物hy1型的在0-90％相对湿度范围内的代表性gms等温线。x轴显示在(25.0
±
0.1)℃的温度测定的以百分比(％)计的相对湿度，y轴显示以重量百分比(w-％)计的平衡质量变化
[0067]
图16:说明了根据本发明的结晶阿伐替尼a型(上部)、结晶阿伐替尼b型(中间)和阿伐替尼水合物hy1型(下部)的代表pxrd的比较。x轴示出了以
°
2θ表示的散射角。为了清楚起见，沿y-轴移动晶形a和晶形b的粉末x射线衍射图以分开显示衍射图。因此，y轴是任意的并且没有被标记。
[0068]
图17:说明了根据本发明的结晶阿伐替尼b型在1k/分钟的加热速率下测定的dsc曲线。x轴表示以摄氏度(℃)为单位的温度，y轴表示吸热峰上升的以瓦特/克(w/g)为单位的热流率。
[0069]
发明详述
[0070]
在第一方面，本发明涉及如在式(i)中所示化学结构的阿伐替尼
[0071][0072]
其特征在于所述阿伐替尼为结晶。
[0073]
优选地，本发明的结晶阿伐替尼的特征在于是无水的，更优选是非溶剂化的。
[0074]
特别是，本发明涉及阿伐替尼的不同晶型，例如阿伐替尼的多晶型物，下文也将其称为“a型”和“b型”。
[0075]
本发明的阿伐替尼的a型和b型可以通过在制药工业领域中公知的用于表征结晶固体的分析方法来表征。这些方法包括但不限于粉末x-射线衍射、单晶x-射线衍射、ftir、dsc、tga和gms。本发明的晶型可通过上述分析方法之一或通过将它们中的两种或更多种组合来表征。特别是，它们的特征可在于以下实施方案中的任一个或组合以下实施方案中的两个或更多个。
[0076]
阿伐替尼a型、包含a型的组合物及其制备方法
[0077]
在一个实施方案中，本发明涉及结晶阿伐替尼(a型)，其特征在于，当在室温下用0.15419nm波长的cu-kα
1,2
辐射测定时，具有包含以下2-θ角反射的pxrd：
[0078]
(15.3
±
0.2)
°
,(16.7
±
0.2)
°
和(21.5
±
0.2)
°
；或
[0079]
(3.8
±
0.2)
°
,(15.3
±
0.2)
°
,(16.7
±
0.2)
°
和(21.5
±
0.2)
°
；或
[0080]
(3.8
±
0.2)
°
,(11.5
±
0.2)
°
,(15.3
±
0.2)
°
,(16.7
±
0.2)
°
和(21.5
±
0.2)
°
；或
[0081]
(3.8
±
0.2)
°
,(11.5
±
0.2)
°
,(15.3
±
0.2)
°
,(16.7
±
0.2)
°
,(21.5
±
0.2)
°
和(23.8
±
0.2)
°
；或
[0082]
(3.8
±
0.2)
°
,(11.5
±
0.2)
°
,(15.3
±
0.2)
°
,(16.7
±
0.2)
°
,(18.1
±
0.2)
°
,(21.5
±
0.2)
°
和(23.8
±
0.2)
°
；或
[0083]
(3.8
±
0.2)
°
,(11.5
±
0.2)
°
,(15.3
±
0.2)
°
,(16.7
±
0.2)
°
,(18.1
±
0.2)
°
,(20.0
±
0.2)
°
,(21.5
±
0.2)
°
和(23.8
±
0.2)
°
；或
[0084]
(3.8
±
0.2)
°
,(11.5
±
0.2)
°
,(13.8
±
0.2)
°
,(15.3
±
0.2)
°
,(16.7
±
0.2)
°
,(18.1
±
0.2)
°
,(20.0
±
0.2)
°
,(21.5
±
0.2)
°
和(23.8
±
0.2)
°
；或
[0085]
(3.8
±
0.2)
°
,(11.5
±
0.2)
°
,(13.8
±
0.2)
°
,(15.3
±
0.2)
°
,(16.2
±
0.2)
°
,(16.7
±
0.2)
°
,(18.1
±
0.2)
°
,(20.0
±
0.2)
°
,(21.5
±
0.2)
°
和(23.8
±
0.2)
°
。
[0086]
在另一个实施方案中，本发明涉及结晶阿伐替尼(a型)，其特征在于，当在20至30℃范围内的温度用0.15419nm波长的cu-kα
1,2
辐射测定时，具有包含以下2-θ角反射的pxrd：
[0087]
(15.3
±
0.1)
°
,(16.7
±
0.1)
°
和(21.5
±
0.1)
°
；或
[0088]
(3.8
±
0.1)
°
,(15.3
±
0.1)
°
,(16.7
±
0.1)
°
和(21.5
±
0.1)
°
；或
[0089]
(3.8
±
0.1)
°
,(11.5
±
0.1)
°
,(15.3
±
0.1)
°
,(16.7
±
0.1)
°
和(21.5
±
0.1)
°
；或
[0090]
(3.8
±
0.1)
°
,(11.5
±
0.1)
°
,(15.3
±
0.1)
°
,(16.7
±
0.1)
°
,(21.5
±
0.1)
°
和(23.8
±
0.1)
°
；或
[0091]
(3.8
±
0.1)
°
,(11.5
±
0.1)
°
,(15.3
±
0.1)
°
,(16.7
±
0.1)
°
,(18.1
±
0.1)
°
,(21.5
±
0.1)
°
和(23.8
±
0.1)
°
；或
[0092]
(3.8
±
0.1)
°
,(11.5
±
0.1)
°
,(15.3
±
0.1)
°
,(16.7
±
0.1)
°
,(18.1
±
0.1)
°
,(20.0
±
0.1)
°
,(21.5
±
0.1)
°
和(23.8
±
0.1)
°
；或
[0093]
(3.8
±
0.1)
°
,(11.5
±
0.1)
°
,(13.8
±
0.1)
°
,(15.3
±
0.1)
°
,(16.7
±
0.1)
°
,(18.1
±
0.1)
°
,(20.0
±
0.1)
°
,(21.5
±
0.1)
°
和(23.8
±
0.1)
°
；或
[0094]
(3.8
±
0.1)
°
,(11.5
±
0.1)
°
,(13.8
±
0.1)
°
,(15.3
±
0.1)
°
,(16.2
±
0.1)
°
,(16.7
±
0.1)
°
,(18.1
±
0.1)
°
,(20.0
±
0.1)
°
,(21.5
±
0.1)
°
和(23.8
±
0.1)
°
。
[0095]
在另一个实施方案中，本发明涉及结晶阿伐替尼(a型)，其特征在于，当在室温下用0.15419nm波长的cu-kα
1,2
辐射测定时，具有与图1所示基本上相同的pxrd。
[0096]
在另一个实施方案中，本发明涉及结晶阿伐替尼(a型)，其特征在于，当在10k/分钟的加热速率下测定时，具有包含吸热峰、优选单个吸热峰的dsc曲线，峰起始温度为(192
±
5)℃、优选(192
±
3)℃、更优选(192
±
1)℃。
[0097]
在另一个实施方案中，本发明涉及结晶阿伐替尼(a型)，其特征在于，当在10k/分钟的加热速率下测定时，具有包含吸热峰、优选单个吸热峰的dsc曲线，峰最大值温度为(193
±
5)℃、优选(193
±
3)℃、更优选(193
±
1)℃。
[0098]
在另一个实施方案中，本发明涉及结晶阿伐替尼(a型)，其特征在于，当以10k/分钟的速率从25℃加热至180℃时，基于结晶阿伐替尼的重量，具有显示出质量损失不超过0.5重量％、优选不超过0.3重量％的tga曲线。
[0099]
在又一个实施方案中，本发明涉及结晶阿伐替尼(a型)，其特征在于，当以具有0.71073埃的波长的mo-kα
1,2
辐射用单晶x-射线衍射在(193
±
2)k下测定时，表现出具有空间群i2的单斜晶胞，具有以下参数:
[0100]
α＝90
°
[0101]
β＝99.338(18)
°
[0102]
γ＝90
°
。
[0103]
在另一个实施方案中，本发明涉及结晶阿伐替尼(a型)，其特征在于，当在0至90％的相对湿度和(25.0
±
1.0)℃的温度用gms测定时，基于所述晶型的重量，表现出小于0.2w-％的质量变化。
[0104]
在一个实施方案中，本发明涉及特征在于无水的结晶阿伐替尼(a型)。
[0105]
在另一个实施方案中，本发明涉及特征在于非溶剂化的结晶阿伐替尼(a型)。
[0106]
在另一个实施方案中，本发明涉及特征在于非吸湿性的结晶阿伐替尼(a型)。
[0107]
在另一个方面，本发明涉及包含如上文所述的任何实施方案中所定义的本发明的结晶阿伐替尼(a型)的组合物，所述组合物基本上不含任何其他固态形式的阿伐替尼。例如，基于组合物的重量，包含本发明的阿伐替尼的晶型a的组合物包含至多20重量％、优选至多10重量％、更优选至多5重量％、4重量％、3重量％、2重量％或1重量％的任何其他固态
形式的阿伐替尼。优选地，所述任何其它固态形式是根据本发明的阿伐替尼的晶型b或无定形阿伐替尼。
[0108]
当在20-30℃范围内的温度用波长为0.15419nm的cu-kα
1,2
辐射测定时，阿伐替尼的b型显示包含在(7.1
±
0.2)
°
、(12.2
±
0.2)
°
和(14.6
±
0.2)
°
等的2-θ角的特征反射的pxrd。因此，在pxrd中不存在(7.1
±
0.2)
°
、(12.2
±
0.2)
°
和(14.6
±
0.2)
°
的2-θ角反射证实了组合物中不存在阿伐替尼b型。
[0109]
因此，在优选的实施方案中，本发明涉及包含如上所述实施方案中的任一项所定义的本发明的结晶阿伐替尼(a型)的组合物，当在20～30℃范围内的温度用波长为0.15419nm的cu-kα
1,2
辐射测定时，所述组合物具有在(7.1
±
0.2)
°
、(12.2
±
0.2)
°
和(14.6
±
0.2)
°
的2-θ角处不包含反射的pxrd。
[0110]
在另一个实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含基于所述组合物的总重量至少90重量％(包括至少90、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量％，并且还包含等于约100重量％)的如上文所述实施方案中任一项所定义的阿伐替尼的晶型a。剩余材料可以包含阿伐替尼的其他固态形式、和/或反应杂质和/或加工杂质(由组合物的制备引起的)。
[0111]
在进一步的方面，本发明涉及制备如上文所述的各方面中的任一方面及其相应实施方案中所定义的结晶阿伐替尼(a型)或包含结晶阿伐替尼(a型)的组合物的方法，所述方法包括:
[0112]
(a)在加热下将阿伐替尼溶解于合适的溶剂或溶剂混合物中；
[0113]
(b)任选地过滤在(a)中获得的溶液；
[0114]
(c)冷却(a)或(b)中提供的溶液以引发结晶；
[0115]
(d)任选地，将根据本发明的结晶阿伐替尼(a型)的晶种添加到(c)的混合物中；
[0116]
(e)从所述母液中分离出在(c)或(d)中获得的晶体的至少一部分；
[0117]
(f)任选地，洗涤(e)中获得的分离的晶体；和
[0118]
(g)干燥(e)或(f)中得到的晶体。
[0119]
阿伐替尼可以例如根据wo 2015/057873a1的实施例7中提供的方法来制备。
[0120]
在第一个步骤中，将阿伐替尼溶解于合适的溶剂或溶剂混合物中。合适的溶剂或溶剂混合物可以选自醇、酮、卤代烃、芳烃、酯和醚或其任何混合物。例如，合适的溶剂或溶剂混合物可以选自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、2-甲基四氢呋喃、环丙基甲基醚、苯甲醚、甲苯和二甲苯(异构体)或其任何混合物。合适的溶剂可以进一步选自均三甲苯、氯苯、硝基甲烷、二甲基甲酰胺和二甲氧基亚砜或其任意混合物。
[0121]
在步骤(a)中，阿伐替尼以约10至50g/l溶剂或溶剂混合物、优选约25至50g/l溶剂或溶剂混合物的浓度使用。在加热下，例如加热至溶剂或溶剂混合物的回流温度下，将阿伐替尼溶解在溶剂或溶剂混合物中。
[0122]
任选地，可以过滤热溶液以除去任何可能的不溶颗粒。
[0123]
然后将得到的澄清溶液冷却至室温以引发结晶。因此，冷却速率不是关键的，可以在约(-0.1)至(-5)k/分钟的范围内，例如冷却速率为约(-1)k/分钟或(-2)k/分钟。在一个实施方案中，使溶液自然冷却至室温。此外，为了提高产率，可以将溶液进一步冷却至约(-10)至10℃的温度。
[0124]
任选地，可以添加阿伐替尼a型晶种(可以根据本文实施例1制备)以促进结晶和/或控制粒度分布。基于所使用的阿伐替尼起始材料的重量，所用晶种的量可以在约1至20重量％、优选约1至10重量％且最优选约1至5重量％的范围内。
[0125]
一旦获得本发明阿瓦普利替的晶型a，或优选获得基本上纯形式的晶型a，就从母液中分离至少一部分晶体。优选地，通过任何常规方法如过滤、离心、溶剂蒸发或倾析，更优选通过过滤或离心，最优选通过过滤将晶体与母液分离。
[0126]
任选地，在进一步的步骤中，用合适的溶剂或溶剂混合物洗涤分离的晶体。合适的溶剂或溶剂混合物可以选自醇、酮、卤代烃、芳烃、酯和醚或其任何混合物。例如，合适的溶剂或溶剂混合物可以选自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、2-甲基四氢呋喃、环丙基甲基醚、苯甲醚、甲苯、二甲苯(异构体)或其任何混合物。进一步选自均三甲苯、氯苯、硝基甲烷、二甲基甲酰胺和二甲氧基亚砜或其任意混合物。合适的溶剂可以进一步选自均三甲苯、氯苯、硝基甲烷、二甲基甲酰胺和二甲氧基亚砜或其任意混合物。
[0127]
然后可任选地干燥所获得的晶体。干燥可以在约20至80℃的温度范围进行，优选在约20至40℃的范围内进行，最优选干燥在约室温进行。干燥可以进行约1至72小时，优选约2至48小时，更优选约4至24小时，最优选约6至18小时。干燥可以在环境压力和/或减压下进行。优选地，干燥在约100毫巴或更低，更优选约50毫巴或更低的减压下进行，例如施加约35毫巴的真空用于干燥。
[0128]
阿伐替尼b型、包含b型的组合物及其制备方法
[0129]
在一个实施方式中，本发明涉及阿伐替尼的晶型(b型)，其特征在于，当在室温下用0.15419nm波长的cu-kα
1,2
辐射测定时，具有包含以下2-θ角反射的pxrd：
[0130]
(3.6
±
0.2)
°
,(16.0
±
0.2)
°
和(14.6
±
0.2)
°
；或
[0131]
(3.6
±
0.2)
°
,(12.2
±
0.2)
°
,(14.6
±
0.2)
°
和(16.0
±
0.2)
°
；或
[0132]
(3.6
±
0.2)
°
,(7.1
±
0.2)
°
,(12.2
±
0.2)
°
,(14.6
±
0.2)
°
和(16.0
±
0.2)
°
；或
[0133]
(3.6
±
0.2)
°
,(7.1
±
0.2)
°
,(12.2
±
0.2)
°
,(14.6
±
0.2)
°
,(16.0
±
0.2)
°
和(18.9
±
0.2)
°
；或
[0134]
(3.6
±
0.2)
°
,(7.1
±
0.2)
°
,(12.2
±
0.2)
°
,(14.6
±
0.2)
°
,(16.0
±
0.2)
°
,(18.9
±
0.2)
°
和(20.3
±
0.2)
°
；或
[0135]
(3.6
±
0.2)
°
,(7.1
±
0.2)
°
,(11.3
±
0.2)
°
,(12.2
±
0.2)
°
,(14.6
±
0.2)
°
,(16.0
±
0.2)
°
,(18.9
±
0.2)
°
和(20.3
±
0.2)
°
；或
[0136]
(3.6
±
0.2)
°
,(7.1
±
0.2)
°
,(10.1
±
0.2)
°
,(11.3
±
0.2)
°
,(12.2
±
0.2)
°
,(14.6
±
0.2)
°
,(16.0
±
0.2)
°
,(18.9
±
0.2)
°
和(20.3
±
0.2)
°
；或
[0137]
(3.6
±
0.2)
°
,(7.1
±
0.2)
°
,(10.1
±
0.2)
°
,(11.3
±
0.2)
°
,(12.2
±
0.2)
°
,(14.6
±
0.2)
°
,(16.0
±
0.2)
°
,(18.9
±
0.2)
°
,(20.3
±
0.2)
°
和(22.7
±
0.2)
°
。
[0138]
在另一个实施方案中，本发明涉及阿伐替尼(b型)的晶型，其特征在于，当在20至30℃范围内的温度用0.15419nm波长的cu-kα
1,2
辐射测定时，具有包含以下2-θ角反射的pxrd：
[0139]
(3.6
±
0.1)
°
,(16.0
±
0.1)
°
和(14.6
±
0.1)
°
；或
[0140]
(3.6
±
0.1)
°
,(12.2
±
0.1)
°
,(14.6
±
0.1)
°
和(16.0
±
0.1)
°
；或
[0141]
(3.6
±
0.1)
°
,(7.1
±
0.1)
°
,(12.2
±
0.1)
°
,(14.6
±
0.1)
°
和(16.0
±
0.1)
°
；或
[0142]
(3.6
±
0.1)
°
,(7.1
±
0.1)
°
,(12.2
±
0.1)
°
,(14.6
±
0.1)
°
,(16.0
±
0.1)
°
和(18.9
±
0.1)
°
；或
[0143]
(3.6
±
0.1)
°
,(7.1
±
0.1)
°
,(12.2
±
0.1)
°
,(14.6
±
0.1)
°
,(16.0
±
0.1)
°
,(18.9
±
0.1)
°
和(20.3
±
0.1)
°
；或
[0144]
(3.6
±
0.1)
°
,(7.1
±
0.1)
°
,(11.3
±
0.1)
°
,(12.2
±
0.1)
°
,(14.6
±
0.1)
°
,(16.0
±
0.1)
°
,(18.9
±
0.1)
°
和(20.3
±
0.1)
°
；或
[0145]
(3.6
±
0.1)
°
,(7.1
±
0.1)
°
,(10.1
±
0.1)
°
,(11.3
±
0.1)
°
,(12.2
±
0.1)
°
,(14.6
±
0.1)
°
,(16.0
±
0.1)
°
,(18.9
±
0.1)
°
和(20.3
±
0.1)
°
；或
[0146]
(3.6
±
0.1)
°
,(7.1
±
0.1)
°
,(10.1
±
0.1)
°
,(11.3
±
0.1)
°
,(12.2
±
0.1)
°
,(14.6
±
0.1)
°
,(16.0
±
0.1)
°
,(18.9
±
0.1)
°
,(20.3
±
0.1)
°
和(22.7
±
0.1)
°
。
[0147]
在另一个实施方案中，本发明涉及阿伐替尼晶形(b型)，其特征在于，当在室温下用0.15419nm波长的cu-kα
1,2
辐射测定时，具有与图6所示基本上相同的pxrd。
[0148]
在另一个实施方案中，本发明涉及结晶阿伐替尼(b型)，其特征在于，当在10k/分钟的加热速率下测定时，具有包含吸热峰的dsc曲线，峰起始温度为(180
±
5)℃、优选(180
±
3)℃、更优选(180
±
1)℃。
[0149]
在另一个实施方案中，本发明涉及结晶阿伐替尼(b型)，其特征在于，当在10k/分钟的加热速率下测定时，具有包含吸热峰、优选单个吸热峰的dsc曲线，峰最大值温度为(182
±
5)℃、优选(182
±
3)℃、更优选(182
±
1)℃。
[0150]
在另一个实施方案中，本发明涉及结晶阿伐替尼(b型)，其特征在于，当以10k/分钟的速率从25℃加热至180℃时，基于结晶阿伐替尼的重量，具有显示出质量损失不超过0.5重量％、优选不超过0.4重量％的tga曲线。
[0151]
在另一个实施方案中，本发明涉及结晶阿伐替尼(b型)，其特征在于，当在0至90％的相对湿度和(25.0
±
1.0)℃的温度用gms测定时，基于所述晶型的重量，表现出小于0.5w-％的质量变化。
[0152]
在一个实施方案中，本发明涉及特征在于无水的结晶阿伐替尼(b型)。
[0153]
在另一个实施方案中，本发明涉及特征在于非溶剂化的结晶阿伐替尼(b型)。
[0154]
在另一个实施方案中，本发明涉及特征在于轻微吸湿的结晶阿伐替尼(b型)。
[0155]
在另一个方面，本发明涉及包含如上文所述的任何实施方案中所定义的本发明的结晶阿伐替尼(b型)的组合物，所述组合物基本上不含任何其他固态形式的阿伐替尼。例如，基于组合物的重量，包含本发明的阿伐替尼的晶型b的组合物包含至多20w-％，优选至多10w-％，更优选至多5w-％、4w-％、3w-％、2w-％或1w-％的任何其它固态形式的阿伐替尼。优选地，所述任何其它固态形式是根据本发明的阿伐替尼的晶型a或无定形阿伐替尼。
[0156]
当在20-30℃范围内的温度用0.15419nm波长的cu-kα
1,2
辐射测定时，阿伐替尼的a型显示包含在(15.3
±
0.2)
°
2-θ的特征反射的pxrd。因此，在pxrd中在(15.3
±
0.2)
°
的2-θ角不存在反射证实了组合物中不存在阿伐替尼的a型。
[0157]
因此，在优选的实施方案中，本发明涉及包含如上所述实施方案中任一项所定义的本发明的结晶阿伐替尼(b型)的组合物，当在20至30℃范围内的温度用波长为0.15419nm的cu-kα
1,2
辐射测定时，所述组合物具有在(15.3
±
0.2)
°
的2-θ角不包含反射的pxrd。
[0158]
在另一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含基于所述组合物的总重量至少90重量％(包括至少90、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量％，并且还包含等于约100重量％)的如上文所述实施方案中任一项所定义的阿伐替尼的晶型b。剩余材料可以包含阿伐替尼的其他固体形式、和/或反应杂质和/或加工杂质(由组合物的制备引起的)。
[0159]
在进一步的方面，本发明涉及制备如以上所述的各方面中的任一方面和它们相应的实施方案中所定义的结晶阿伐替尼(b型)或包含结晶阿伐替尼(b型)的组合物的方法，所述方法包括:
[0160]
(a)在加热下将阿伐替尼溶于包含异戊醇的溶剂中；
[0161]
(b)任选地过滤在(a)中获得的溶液；
[0162]
(c)冷却(a)或(b)中提供的溶液以引发结晶；
[0163]
(d)任选地，将根据本发明的结晶阿伐替尼(b型)的晶种添加到(c)的混合物中；
[0164]
(e)从所述母液中分离出在(c)或(d)中获得的晶体的至少一部分；
[0165]
(f)任选地，洗涤(e)中获得的分离的晶体；和
[0166]
(g)干燥(e)或(f)中得到的晶体。
[0167]
阿伐替尼可以例如根据wo 2015/057873a1的实施例7中提供的方法来制备。
[0168]
在第一个步骤中，将阿伐替尼溶解于包含异戊醇的溶剂、优选由异戊醇组成的溶剂中。
[0169]
在步骤(a)中，将阿伐替尼以约30至45g/l溶剂范围内的浓度使用，优选阿伐替尼浓度为约35g/l溶剂。在加热下，例如加热至溶剂的回流温度下，将阿伐替尼溶解在溶剂或溶剂混合物中。
[0170]
任选地可以过滤热溶液以除去任何可能的不溶颗粒。
[0171]
然后将得到的澄清溶液冷却至室温以引发结晶。因此，冷却速率不是关键的，可以在约(-0.1)至(-5)k/分钟的范围内，例如冷却速率为约(-1)k/分钟或(-3)k/分钟。在一个实施方案中，使溶液自然冷却至室温。此外，为了提高产率，可以将溶液进一步冷却至约(-10)-10℃的温度。
[0172]
任选地，可以添加阿伐替尼b型晶种(可以根据本文实施例2制备)以促进结晶和/或控制粒度分布。基于所使用的阿伐替尼起始材料的重量，所用晶种的量可以在约1至20重量％、优选约1至10重量％、且最优选在约1至5重量％的范围内。
[0173]
一旦获得本发明的阿瓦普利替的晶型b，或优选获得其基本上纯形式的晶型b，就从母液中分离至少一部分晶体。优选地，通过任何常规方法如过滤、离心、溶剂蒸发或倾析，更优选通过过滤或离心，最优选通过过滤将晶体与母液分离。
[0174]
任选地，在进一步的步骤中，用合适的溶剂或溶剂混合物洗涤分离的晶体。合适的溶剂或溶剂混合物优选包含异戊醇，更优选溶剂由异戊醇组成。
[0175]
然后可任选地干燥所获得的晶体。干燥可以在约20至80℃的温度范围进行，优选在约20至40℃的范围内进行，最优选干燥在约室温进行。干燥可以进行约1至72小时，优选约2至48小时，更优选约4至24小时，最优选约6至18小时。干燥可以在环境压力和/或减压下进行。优选地，干燥在约100毫巴或更低，更优选约50毫巴或更低的减压下进行，例如施加约35毫巴的真空用于干燥。
[0176]
在另一方面，本发明涉及具有如式(ii)中所示化学结构的阿伐替尼的水合物
[0177][0178]
其中n在0.8至1.2的范围内，优选0.9至1.1，更优选0.95至1.05，最优选n为1.0。
[0179]
特别是，本发明涉及阿伐替尼的水合物，下文也称为“hy1型”。
[0180]
本发明的阿伐替尼的hy1型可以通过在药学工业领域中公知的用于表征结晶固体的分析方法来表征。这些方法包括但不限于粉末x-射线衍射、ftir、dsc、tga和gms。本发明的水合物hy1型可通过上述分析方法之一或通过组合它们中的两种或多种来表征。特别是，hy1型的特征可在于以下实施方案中的任一个或组合以下实施方案中的两个或更多个。
[0181]
阿伐替尼水合物hy1型、包含水合物hy1型的组合物及其制备方法
[0182]
在一个实施方案中，本发明涉及阿伐替尼的水合物(hy1型)，其特征在于，当在20至30℃范围内的温度用0.15419nm波长的cu-kα
1,2
辐射测定时，具有包含以下2-θ角反射的pxrd：
[0183]
(5.3
±
0.2)
°
,(9.3
±
0.2)
°
和(10.4
±
0.2)
°
；或
[0184]
(5.3
±
0.2)
°
,(9.3
±
0.2)
°
,(10.4
±
0.2)
°
和(13.9
±
0.2)
°
；或
[0185]
(5.3
±
0.2)
°
,(9.3
±
0.2)
°
,(10.4
±
0.2)
°
,(13.9
±
0.2)
°
和(25.7
±
0.2)
°
；或
[0186]
(5.3
±
0.2)
°
,(9.3
±
0.2)
°
,(10.4
±
0.2)
°
,(12.0
±
0.2)
°
,(13.9
±
0.2)
°
和(25.7
±
0.2)
°
；或
[0187]
(5.3
±
0.2)
°
,(9.3
±
0.2)
°
,(10.4
±
0.2)
°
,(12.0
±
0.2)
°
,(13.9
±
0.2)
°
,(17.4
±
0.2)
°
和(25.7
±
0.2)
°
；或
[0188]
(5.3
±
0.2)
°
,(9.3
±
0.2)
°
,(10.4
±
0.2)
°
,(12.0
±
0.2)
°
,(13.9
±
0.2)
°
,(17.4
±
0.2)
°
,(24.7
±
0.2)
°
和(25.7
±
0.2)
°
；或
[0189]
(5.3
±
0.2)
°
,(9.3
±
0.2)
°
,(10.4
±
0.2)
°
,(12.0
±
0.2)
°
,(13.9
±
0.2)
°
,(16.1
±
0.2)
°
,(17.4
±
0.2)
°
,(24.7
±
0.2)
°
和(25.7
±
0.2)
°
；或
[0190]
(5.3
±
0.2)
°
,(9.3
±
0.2)
°
,(10.4
±
0.2)
°
,(12.0
±
0.2)
°
,(13.9
±
0.2)
°
,(14.7
±
0.2)
°
,(16.1
±
0.2)
°
,(17.4
±
0.2)
°
,(24.7
±
0.2)
°
和(25.7
±
0.2)
°
。
[0191]
在另一个实施方案中，本发明涉及阿伐替尼的水合物(hy1型)，其特征在于，当在20至30℃范围内的温度用0.15419nm波长的cu-kα
1,2
辐射测定时，具有包含以下2-θ角反射的pxrd：
[0192]
(5.3
±
0.1)
°
,(9.3
±
0.1)
°
和(10.4
±
0.1)
°
；或
[0193]
(5.3
±
0.1)
°
,(9.3
±
0.1)
°
,(10.4
±
0.1)
°
和(13.9
±
0.1)
°
；或
[0194]
(5.3
±
0.1)
°
,(9.3
±
0.1)
°
,(10.4
±
0.1)
°
,(13.9
±
0.1)
°
和(25.7
±
0.1)
°
；或
[0195]
(5.3
±
0.1)
°
,(9.3
±
0.1)
°
,(10.4
±
0.1)
°
,(12.0
±
0.1)
°
,(13.9
±
0.1)
°
和(25.7
±
0.1)
°
；或
[0196]
(5.3
±
0.1)
°
,(9.3
±
0.1)
°
,(10.4
±
0.1)
°
,(12.0
±
0.1)
°
,(13.9
±
0.1)
°
,(17.4
±
0.1)
°
和(25.7
±
0.1)
°
；或
[0197]
(5.3
±
0.1)
°
,(9.3
±
0.1)
°
,(10.4
±
0.1)
°
,(12.0
±
0.1)
°
,(13.9
±
0.1)
°
,(17.4
±
0.1)
°
,(24.7
±
0.1)
°
和(25.7
±
0.1)
°
；或
[0198]
(5.3
±
0.1)
°
,(9.3
±
0.1)
°
,(10.4
±
0.1)
°
,(12.0
±
0.1)
°
,(13.9
±
0.1)
°
,(16.1
±
0.1)
°
,(17.4
±
0.1)
°
,(24.7
±
0.1)
°
和(25.7
±
0.1)
°
；或
[0199]
(5.3
±
0.1)
°
,(9.3
±
0.1)
°
,(10.4
±
0.1)
°
,(12.0
±
0.1)
°
,(13.9
±
0.1)
°
,(14.7
±
0.1)
°
,(16.1
±
0.1)
°
,(17.4
±
0.1)
°
,(24.7
±
0.1)
°
和(25.7
±
0.1)
°
。
[0200]
在另一个实施方案中，本发明涉及阿伐替尼的水合物(hy1型)，其特征在于，当在20至30℃范围内的温度用0.15419nm波长的cu-kα
1,2
辐射测定时，具有与图11所示基本相同的pxrd。
[0201]
在另一个实施方案中，本发明涉及阿伐替尼的水合物(hy1型)，其特征在于当在20至30℃的温度范围用金刚石atr单元测定时，具有包含在以下波数处的峰的ftir光谱:
[0202]
(1584
±
4)cm-1
,(1307
±
4)cm-1
和(1123
±
4)cm-1
或；
[0203]
(1584
±
4)cm-1
,(1307
±
4)cm-1
,(1123
±
4)cm-1
和(926
±
4)cm-1
；或
[0204]
(1584
±
4)cm-1
,(1307
±
4)cm-1
,(1123
±
4)cm-1
,(926
±
4)cm-1
和(762
±
4)cm-1
；或
[0205]
(3373
±
4)cm-1
,(1584
±
4)cm-1
,(1307
±
4)cm-1
,(1123
±
4)cm-1
,(926
±
4)cm-1
和(762
±
4)cm-1
；或
[0206]
(3373
±
4)cm-1
,(2981
±
4)cm-1
,(1584
±
4)cm-1
,(1307
±
4)cm-1
,(1123
±
4)cm-1
,(926
±
4)cm-1
和(762
±
4)cm-1
；或
[0207]
(3373
±
4)cm-1
,(2981
±
4)cm-1
,(1584
±
4)cm-1
,(1491
±
4)cm-1
,(1307
±
4)cm-1
,(1123
±
4)cm-1
,(926
±
4)cm-1
和(762
±
4)cm-1
；或
[0208]
(3373
±
4)cm-1
,(2981
±
4)cm-1
,(1584
±
4)cm-1
,(1491
±
4)cm-1
,(1426
±
4)cm-1
,(1307
±
4)cm-1
,(1123
±
4)cm-1
,(926
±
4)cm-1
和(762
±
4)cm-1
；或
[0209]
(3373
±
4)cm-1
,(2981
±
4)cm-1
,(1584
±
4)cm-1
,(1491
±
4)cm-1
,(1426
±
4)cm-1
,(1307
±
4)cm-1
,(1220
±
4)cm-1
,(1123
±
4)cm-1
,(926
±
4)cm-1
和(762
±
4)cm-1
。
[0210]
在又一个实施方式中，本发明涉及阿伐替尼的水合物(hy1型)，其特征在于，当在20至30℃的温度范围用金刚石atr单元测定时，具有包含在以下波数处的峰的ftir光谱:
[0211]
(1584
±
2)cm-1
,(1307
±
2)cm-1
和(1123
±
2)cm-1
或；
[0212]
(1584
±
2)cm-1
,(1307
±
2)cm-1
,(1123
±
2)cm-1
和(926
±
2)cm-1
；或
[0213]
(1584
±
2)cm-1
,(1307
±
2)cm-1
,(1123
±
2)cm-1
,(926
±
2)cm-1
和(762
±
2)cm-1
；或
[0214]
(3373
±
2)cm-1
,(1584
±
2)cm-1
,(1307
±
2)cm-1
,(1123
±
2)cm-1
,(926
±
2)cm-1
和(762
±
2)cm-1
；或
[0215]
(3373
±
2)cm-1
,(2981
±
2)cm-1
,(1584
±
2)cm-1
,(1307
±
2)cm-1
,(1123
±
2)cm-1
,(926
±
2)cm-1
和(762
±
2)cm-1
；或
[0216]
(3373
±
2)cm-1
,(2981
±
2)cm-1
,(1584
±
2)cm-1
,(1491
±
2)cm-1
,(1307
±
2)cm-1
,(1123
±
2)cm-1
,(926
±
2)cm-1
和(762
±
2)cm-1
；或
[0217]
(3373
±
2)cm-1
,(2981
±
2)cm-1
,(1584
±
2)cm-1
,(1491
±
2)cm-1
,(1426
±
2)cm-1
,(1307
±
2)cm-1
,(1123
±
2)cm-1
,(926
±
2)cm-1
和(762
±
2)cm-1
；或
[0218]
(3373
±
2)cm-1
,(2981
±
2)cm-1
,(1584
±
2)cm-1
,(1491
±
2)cm-1
,(1426
±
2)cm-1
,(1307
±
2)cm-1
,(1220
±
2)cm-1
,(1123
±
2)cm-1
,(926
±
2)cm-1
和(762
±
2)cm-1
。
[0219]
在又一个实施方案中，本发明涉及阿伐替尼的水合物(hy1型)，其特征在于，当在20至30℃范围内的温度内用金刚石atr单元测定时，具有与本发明的图12中所示基本上相同的ftir光谱。
[0220]
在另一个实施方案中，本发明涉及阿伐替尼的水合物(hy1型)，其特征在于，当在10k/分钟的加热速率下测定时，具有包含吸热峰、优选第一吸热峰的dsc曲线，峰起始温度为(78
±
5)℃、优选(78
±
3)℃、更优选(78
±
1)℃。
[0221]
在另一个实施方案中，本发明涉及阿伐替尼的水合物(hy1型)，其特征在于，当在10k/分钟的加热速率下测定时，具有包含吸热峰、优选第一吸热峰的dsc曲线，峰最大值温度为(97
±
5)℃、优选(97
±
3)℃、更优选(97
±
1)℃。
[0222]
在另一个实施方式中，本发明涉及阿伐替尼的水合物(hy1型)，其特征在于，当以10k/分钟的速率从25℃加热至110℃时，基于阿伐替尼水合物的重量，具有显示(3.5
±
0.2)重量％、优选(3.5
±
0.1)重量％、更优选3.5重量％的质量损失的tga曲线。
[0223]
在另一个实施方案中，本发明涉及阿伐替尼的水合物(hy1型)，其特征在于，当在10-90％的相对湿度和(25.0
±
1.0)℃的温度用gms测定时，基于阿伐替尼水合物的重量，表现出小于2.0重量％、优选小于1.5重量％的质量变化。
[0224]
在另一个方面，本发明涉及包含如上文所述的任何实施方式中所定义的本发明的阿伐替尼的水合物(hy1型)的组合物，所述组合物基本上不含任何其他固态形式的阿伐替尼。例如，基于组合物的重量，包含本发明的阿伐替尼的hy1型的组合物包含至多20w-％，优选至多10w-％，更优选至多5w-％、4w-％、3w-％、2w-％或1w-％的任何其它固态形式的阿伐替尼。优选地，所述任何其它固态形式是根据本发明的阿伐替尼的晶型a或无定形阿伐替尼。
[0225]
当在20-30℃范围内的温度用0.15419nm波长的cu-kα
1,2
辐射测定时，阿伐替尼的a型显示包含在(3.8
±
0.2)
°
2-θ等的特征反射的pxrd。因此，在pxrd中在(3.8
±
0.2)
°
的2-θ角不存在反射证实了组合物中不存在阿伐替尼的a型。
[0226]
因此，在优选的实施方式中，本发明涉及包含如上文所述实施方式中的任一项所定义的本发明的阿伐替尼水合物(hy1型)的组合物，当在20～30℃范围内的温度用波长为0.15419nm的cu-kα
1,2
辐射测定时，所述组合物具有在(3.8
±
0.2)
°
的2-θ角不包含反射的pxrd。
[0227]
在另一个实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含基于所述组合物的总重量至少90重量％(包括至少90、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量％，并且还包含等于约100重量％)的如上文所述实施方案中任一项所定义的阿伐替尼水合物(hy1型)。剩余材料可以包含阿伐替尼的其他固态形式、和/或反应杂质和/或加工杂质(由组合物的制备引起的)。
[0228]
在进一步的方面，本发明涉及制备如上文所述的各方面中的任一方面及其相应实施方案中所定义的阿伐替尼水合物(hy1型)或包含阿伐替尼水合物(hy1型)的组合物的方法，所述方法包括:
[0229]
(a)在加热下将阿伐替尼溶解于包含水和水混溶性有机溶剂的溶剂中；
[0230]
(b)任选地过滤在(a)中获得的溶液；
[0231]
(c)冷却(a)或(b)中提供的溶液以引发结晶；
[0232]
(d)任选地，向(c)的混合物中加入另外的水和/或本发明结晶水合物(hy1型)的晶种；
[0233]
(e)从所述母液中分离出在(c)或(d)中获得的晶体的至少一部分；
[0234]
(f)任选地，洗涤(e)中获得的分离的晶体；和
[0235]
(g)干燥(e)或(f)中得到的晶体。
[0236]
阿伐替尼可以例如根据wo 2015/057873a1的实施例7中提供的方法来制备。
[0237]
在第一个步骤中，将阿伐替尼溶解于包含水和水混溶性有机溶剂的溶剂中。水混溶性有机溶剂可以选自一种或多种醇、一种或多种环醚或其任何混合物。所述一种或多种醇可以选自甲醇、乙醇和异丙醇或其任何混合物。所述一种或多种环醚可以选自thf、1,4-二噁烷或它们的混合物。步骤(a)中提供的水性溶剂混合物的水混溶性有机溶剂的量为40-90％体积/体积，优选50-80％体积/体积，最优选水混溶性溶剂的量为约80％体积/体积。应选择有机溶剂/水的比例，使得阿伐替尼起始材料在加热时溶解，例如在加热至所施加溶剂的回流温度时溶解。因此，阿伐替尼以约10至100g/l溶剂范围内、优选约20至80g/l溶剂范围内的浓度施用。
[0238]
任选地，可以过滤热溶液以除去任何可能的不溶颗粒。
[0239]
然后将得到的澄清溶液冷却至约0至5℃的温度，例如在冰浴中，以引发结晶。因此，冷却速率不是关键的，可以在约(-0.1)至(-5)k/分钟的范围内，例如冷却速率为约(-1)k/分钟或(-3)k/分钟。
[0240]
任选地，可以添加可以根据本文实施例3中提供的任何方法制备的阿伐替尼水合物hy1型晶种以促进结晶和/或控制粒度分布。基于所施用的阿伐替尼起始材料的重量，所用晶种的量可以在约1至20重量％、优选约1至10重量％且最优选约1至5重量％的范围内。此外，可以向混合物中加入额外的水以引发结晶和/或提高产率。
[0241]
一旦获得或优选以基本上纯的形式获得本发明的阿伐替尼的水合物hy1型，就从母液中分离至少一部分晶体。优选地，通过任何常规方法如过滤、离心、溶剂蒸发或倾析，更优选通过过滤或离心，最优选通过过滤将晶体与母液分离。
[0242]
任选地，在进一步的步骤中，用合适的溶剂或溶剂混合物洗涤分离的晶体。在一个实施方案中，将水在洗涤步骤中用作溶剂。
[0243]
最后，干燥得到的晶体。干燥可以在约20至40℃的温度范围进行，最优选干燥在约室温进行。干燥可以进行约1至72小时，优选约2至48小时，更优选约4至24小时，最优选约6至18小时。干燥可以在环境压力和/或减压下进行。优选地，干燥在约100毫巴或更低，更优选约50毫巴或更低的减压下进行，例如施加约35毫巴的真空用于干燥。
[0244]
药物组合物和医疗用途
[0245]
在进一步的方面，本发明涉及如上文所述的方面中的任一方面及其相应实施方案中所定义的结晶阿伐替尼、特别是结晶阿伐替尼a型或b型、或者包含结晶阿伐替尼a型或b型的组合物、或者阿伐替尼水合物、特别是水合物hy1型、或者包含水合物hy1型的组合物在制备药物组合物中的用途。
[0246]
在进一步的方面，本发明涉及药物组合物，其包含如以上所述方面中的任一方面及其相应实施方案中所定义的结晶阿伐替尼、特别是结晶阿伐替尼a型或b型、或者包含结晶阿伐替尼a型或b型的组合物、或者阿伐替尼水合物、特别是水合物hy1型、或者包含水合物hy1型的组合物(优选以有效量和/或预定量存在)，以及任选至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0247]
优选地，如以上所述的方面中的任一方面及其相应实施方案中所定义的结晶阿伐替尼、特别是结晶阿伐替尼a型或b型、或者包含结晶阿伐替尼a型或b型的组合物、或者阿伐替尼水合物、特别是水合物hy1型、或者包含水合物hy1型的组合物的预定量和/或有效量在约5mg至100mg的范围内(以阿伐替尼(无水)计算)。例如，所述预定量和/或有效量选自5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、90mg和100mg，以阿伐替尼(无水)计算。优选地，所述预定量和/或有效量选自5mg、10mg、30mg和100mg，以阿伐替尼(无水)计算。
[0248]
在另一个优选实施方案中，如以上所述的方面中的任一方面及其相应实施方案中所定义的结晶阿伐替尼、特别是结晶阿伐替尼a型或b型、或者包含结晶阿伐替尼a型或b型的组合物、或者阿伐替尼水合物、特别是水合物hy1型、或者包含水合物hy1型的组合物的预定量和/或有效量在约100mg至300mg的范围内，以阿伐替尼(无水)计算。例如，所述预定量和/或有效量选自100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg和300mg，以阿伐替尼(无水)计算。优选地，所述预定量和/或有效量选自100mg、200和300mg，以阿伐替尼(无水)计算。
[0249]
本发明的药物组合物中包含的任选的至少一种药学上可接受的赋形剂优选地选自填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂及其组合。优选地，所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自微晶纤维素、共聚维酮、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁及其组合。甚至更优选地，所有这些药学上可接受的赋形剂都包含在本发明的药物组合物中。
[0250]
优选地，如上所述的本发明的药物组合物是口服固体剂型。
[0251]
更优选地，如上所述的本发明的药物组合物是片剂或胶囊。
[0252]
在一个具体实施方案中，如上所述的本发明的药物组合物是片剂，优选薄膜包衣片剂，甚至更优选立即释放薄膜包衣片剂。
[0253]
在另一个具体实施方案中，如上所述的本发明的药物组合物是胶囊，优选硬明胶胶囊。在另一个实施方案中，胶囊壳是明胶壳或羟丙基甲基纤维素(hpmc)壳，优选明胶壳。在一个具体实施方案中，本发明涉及包含如以上所述的方面中的任一方面及其相应实施方案中所定义的结晶阿伐替尼、特别是结晶阿伐替尼a型或b型、或者包含结晶阿伐替尼a型或b型的组合物、或者阿伐替尼水合物、特别是水合物hy1型、或者包含水合物hy1型的组合物的胶囊，其中所述胶囊不包含药学上可接受的赋形剂。
[0254]
如上述实施方案中任一项中所定义的本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员熟知的标准制备方法制备，包括例如混合、制粒(湿法或干法制粒)、压片、薄膜包衣或胶囊填充。
[0255]
本发明还涉及一种包装，其包含如上所述的实施方案中的任一项中所定义的药物组合物，其中所述包装优选为高密度聚乙烯瓶。
[0256]
在进一步的方面，本发明涉及如以上所述的方面中的任一方面及其相应实施方案
中所定义的结晶阿伐替尼、特别是结晶阿伐替尼a型或b型、或者包含结晶阿伐替尼a型或b型的组合物、或者阿伐替尼水合物、特别是水合物hy1型、或者包含水合物hy1型的组合物或包含其的药物组合物，其用作药物。
[0257]
在进一步的方面，本发明涉及如以上所述的方面中的任一方面及其相应实施方案中所定义的结晶阿伐替尼、特别是结晶阿伐替尼a型或b型、或者包含结晶阿伐替尼a型或b型的组合物、或者阿伐替尼水合物、特别是水合物hy1型、或者包含水合物hy1型的组合物或包含其的药物组合物，其用于治疗胃肠道间质瘤(gist)、包括携带血小板衍生生长因子受体α(pdgfra)外显子18突变、例如pdgfra d842v突变的gist、晚期系统性肥大细胞增生病(advsm)、包括侵袭性全身性肥大细胞增多症(asm)、具有并伴随血液肿瘤(sm-ahn)和肥大细胞白血病(mcl)的系统性肥大细胞增多症，急性髓系白血病(aml)、黑素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞肿瘤和纵隔b细胞淋巴瘤。
实施例
[0258]
以下非限制性实施例用于说明本公开，并且不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
[0259]
实施例1:阿伐替尼晶型a的制备
[0260]
将阿伐替尼(50mg，例如根据wo 2015/057873a1中公开的教导、特别是实施例7中描述的方法制备的)在根据表1的溶剂的类型和量中加热。在没有获得澄清溶液的情况下，滤出未溶解的颗粒。然后将所得透明溶液冷却至室温以引发结晶。最后，通过过滤收集得到的晶体，随后在真空(～35毫巴)下干燥24小时。
[0261][0262]
表1:实施例1a-1z所用的溶剂类型和用量
[0263]
实施例2:阿伐替尼的晶型b的制备
[0264]
阿伐替尼(1.28g，例如根据wo 2015/057873a1中公开的教导、特别是实施例7中描述的方法制备)在加热至回流时溶解于异戊醇(40ml)中。然后以-3k/分钟的速率将所得透明溶液冷却至约0℃的温度以引发结晶。最后，通过过滤收集得到的晶体，随后在真空(～35毫巴)下干燥24小时。
[0265]
实施例3:阿伐替尼的水合物hy1型的制备
[0266]
方法a:由甲醇/二异丙醚、水制备
[0267]
阿伐替尼(637mg，例如根据wo 2015/057873a1中公开的教导、特别是实施例7中描述的方法制备)在加热至60℃后溶解于甲醇(50ml)中，将溶液冷却至0℃，在此出现沉淀。加入冷的二异丙醚(40ml)，将混悬液在0℃浆化20分钟。随后通过过滤收集固体，再混悬于水(5ml)中，在室温浆化24小时。过滤后，将固体在真空(～35毫巴)和室温干燥17小时。
[0268]
方法b:由甲醇/水制备
[0269]
在用加热枪加热后阿伐替尼(164mg，例如根据wo 2015/057873a1中公开的教导、
特别是实施例7中描述的方法制备的)溶解在甲醇(10ml)中。用注射过滤器过滤所得透明溶液，在此立即发生结晶。将该混悬液在冰浴中冷却，加入冷水(10ml)。20分钟后，通过过滤收集固体，并在真空(～35毫巴)下于室温干燥15小时。
[0270]
方法c:在含水有机溶剂(80％体积/体积)中制备
[0271]
将阿伐替尼(约80mg)加热溶解在表2中所列的含水有机溶剂(80％体积/体积)之一中，过滤所得溶液以除去残余颗粒并在冰浴中冷却。如果18小时后没有沉淀出现，则加入另外量的水。通过过滤收集所得固体，并在真空(～35毫巴)和室温干燥18小时。
[0272][0273]
表2:实施例3方法c所用溶剂的类型和用量
[0274]
实施例4:粉末x-射线衍射
[0275]
使用配备有透射几何学θ/θ耦合测角仪、具有聚焦镜的cu-kα
1,2
辐射(波长0.15419nm)和固态pixcel检测器的panalytical x’pert pro衍射仪进行粉末x-射线衍射。在45kv的管电压和40ma的管电流下，应用0.013
°
2-θ的步长、每步40s(255个通道)、在2
°
至40
°
2-θ的角度范围内、在环境条件下记录衍射图。2θ值的典型精度在
±
0.2
°
2θ的范围内，优选在
±
0.1
°
2θ的范围内。
[0276]
本发明的结晶阿伐替尼a型的代表性衍射图显示于图1中，并且2-30
°
2-θ的相应反射列表(峰列表)提供于下表3中。
[0277][0278]
表3:根据本发明的结晶阿伐替尼a型在2至30
°
2θ范围内的反射(峰)位置；2θ值的典型精度在
±
0.2
°
2θ的范围内，优选在
±
0.1
°
2θ的范围内。
[0279]
本发明的结晶阿伐替尼b型的代表性衍射图显示于图6中，并且2至30
°
2θ的相应反射列表(峰列表)提供于下表4中。
[0280][0281]
表4:根据本发明的结晶阿伐替尼b型在2至30
°
2θ范围内的反射(峰)位置；2-θ值的典型精度在
±
0.2
°
2θ的范围内，优选在
±
0.1
°
2θ的范围内。
[0282]
根据本发明的阿伐替尼水合物hy1型的代表性衍射图显示在图11中，并且2至30
°
2θ的相应反射列表(峰列表)提供在下表5中。
[0283][0284][0285]
表5:根据本发明的阿伐替尼水合物hy1型的反射(峰)位置在2至30
°
2θ的范围内；2θ值的典型精度在
±
0.2
°
2θ的范围内，优选在
±
0.1
°
2θ的范围内。
[0286]
图10说明本发明的a型和b型pxrd的叠加图。可以看出，两种形式都能够通过粉末x-射线衍射法容易地彼此区分。例如，阿伐替尼a型的pxrd在(15.3
±
0.2)
°
2-θ处具有反射，而在该范围内阿伐替尼b型的pxrd中没有可见的反射。另一方面，阿伐替尼b型的pxrd显示i.a.在(7.1
±
0.2)
°
,(10.7
±
0.2)
°
,(12.2
±
0.2)
°
,(14.3
±
0.2)
°
,(14.6
±
0.2)
°
,(19.2
±
0.2)
°
,(20.8
±
0.2)
°
,(22.0
±
0.2)
°
,(22.3
±
0.2)
°
,(27.2
±
0.2)
°
和(29.0
±
0.2)
°
处的2-θ角的反射，例如在阿伐替尼a型显示无反射的范围内。
[0287]
图16显示a型、b型和水合物hy1型的pxrd的叠加图。可以看出，hy1型可以容易地与a型和b型区分。例如hy1型在(5.3
±
0.2)
°
和(9.3
±
0.2)
°
的2-θ角处显示反射，而阿伐替尼a型和b型在这些范围内没有显示反射。另一方面，hy1型在低于(5.3
±
0.2)
°
的2-θ角处没有反射，而阿伐替尼的a型和b型分别在(3.8
±
0.2)
°
和(3.6
±
0.2)
°
的2-θ角处显示反射。
[0288]
实施例5:差示扫描量热法(dsc)
[0289]
dsc在mettler polymer dsc r仪器上进行。将样品(3.89mg a型，4.60mg b型，2.24mg hy1型)各自在40微升铝盘中以10k/分钟的速率在25-250℃下加热，该铝盘具有穿
孔铝盖。氮气(吹扫速率50ml/分钟)用作吹扫气体。
[0290]
晶形a的dsc曲线(见图2)显示单个吸热峰，其峰起始温度约为192℃，峰最大值温度约为193℃，这是由于样品的熔融。阿伐替尼a型的无水和非溶剂化性质及其优异的热稳定性由以下事实证明：在样品熔化之前没有检测到指示相变、去溶剂化或分解的热事件。
[0291]
b型的dsc曲线(见图7)显示了多个热事件，开始是具有在约180℃的峰起始温度和在约182℃的峰最大值温度的吸热峰，紧接着是具有在约184℃的峰最小值温度的放热峰，以及具有在约191℃的峰最大值温度的第二吸热峰。根据dsc分析b型也显示了优异的热稳定性，因为在高达约180℃的温度没有检测到热事件。
[0292]
hy1型水合物的dsc(见图13)显示了多个热事件，开始是具有在约78℃的峰起始温度和在约97℃的峰最大值温度的宽吸热峰，这表明脱水事件。紧接着该第一宽吸热峰后是具有在约110℃的峰最小值温度的放热峰，这表明分子重排为阿伐替尼a型。最后，a型熔融，如第二吸热峰所示，该第二吸热峰的峰起始温度在约190℃且峰最大值温度在约192℃。
[0293]
实施例6:热重分析(tga)
[0294]
tga在mettler tga/dsc 1仪器上进行。将样品(8.29mg a型，8.11mg b型，4.12mg hy1型)各自称重到用铝盖封闭的100微升铝盘中。在测定开始时自动刺穿盖子。以10k/分钟的速率将每个样品从25℃加热到250℃。将氮气(吹扫速率50ml/分钟)用作吹扫气体。
[0295]
a型的tga曲线(见图3)显示在样品熔融之前没有显著的质量损失。例如，对于a型，在高至约190℃的温度观察到仅约0.3重量％的质量损失，这进一步证明了无水和非溶剂化晶形的存在。
[0296]
b型的tga曲线(见图8)显示在第一个吸热信号之前没有显著的质量损失。例如，对于b型，在高至约180℃的温度观察到仅约0.3重量％的质量损失，这进一步证明了无水和非溶剂化晶形的存在。
[0297]
hy1型的tga曲线(参见图14)显示从测定开始直到约110℃的温度，质量损失为3.5重量％，这对应于约1摩尔当量的水。
[0298]
实施例7:重量吸湿分析
[0299]
用spsx-1μ吸湿分析仪(proumid，ulm)记录其它样品吸湿等温线。测定周期在25％(a型)或40％(b型和hy1型)的环境相对湿度(rh)下开始。然后以5％的步骤将相对湿度降低至5％，随后进一步降低至3％和0％。然后，rh在吸附周期中从0％增加到90％，并在解吸周期中以5％的步骤降低到0％。最后，以5％的步骤将rh增加至25％(a型)或40％(b型和hy1型)的相对湿度。将每个步骤的时间设定为最少2小时和最多6小时。对于所有检测样品，如果在最大时间之前在1小时内达到质量恒定
±
0.01％的平衡条件，则在最大时间6小时之前应用连续的湿度步骤。如果没有达到平衡，则在最大时间6小时后应用连续的湿度步骤。温度为(25
±
0.1)℃。
[0300]
本发明的阿伐替尼a型的相应水分吸附和解吸等温线显示于图5中。可以看出，a型几乎不与水蒸气相互作用。在0-90％rh范围的吸附周期期间，仅约0.1重量％的质量变化表明a型是非吸湿性的。在吸附和解吸曲线之间没有明显的滞后进一步表明a型在整个实验中保持其晶体结构。gms实验后进行的粉末x-射线衍射证实了阿伐替尼a型的存在。
[0301]
本发明的阿伐替尼b型的各自的水分吸附和解吸等温线显示于图9中。可以看出，b型几乎不与水蒸气相互作用。在0-90％rh范围的吸附周期期间，仅约0.3重量％的质量变化
表明b型仅轻微吸湿。在吸附和解吸曲线之间没有明显的滞后进一步表明b型在整个实验中保持其晶体结构。gms实验后进行的粉末x-射线衍射证实了阿伐替尼b型的存在。
[0302]
本发明的阿伐替尼水合物hy1型的各自的水分吸附和解吸等温线显示于图15中。如所见，hy1型仅显示与水蒸气的轻微相互作用。在10-90％rh范围的吸附周期期间，约1.4重量％的质量变化表明hy1型仅是轻微吸湿的。只有在低于10％rh的非常干燥的条件下，水才从晶体结构中可逆地释放。gms实验后进行的粉末x-射线衍射证实了阿伐替尼hy1型的存在。
[0303]
实施例8:单晶x-射线衍射
[0304]
在通过crysalispro软件(rigaku od,2015)操作的oxford diffraction gemini-r ultra衍射仪上，使用mo辐射(λ＝0.71073)在193k收集阿伐替尼a型的晶体结构的强度数据。通过比较等效反射来校正数据的吸收效应。该结构用shelxt中应用的直接法程序解析，并使用shelxl-2014通过f2上的全矩阵最小二乘法精修。[sheldrick,acta cryst.a71(2015),3-8和c71(2015),3-8]。
[0305]
实施例9:ftir光谱法
[0306]
ftir光谱是在mkii golden gate
tm
单反射金刚石atr池上用bruker tensor 27ftir光谱仪室温下进行的，分辨率为4cm-1
。为了记录光谱，将刮刀尖端的样品以粉末形式施加到金刚石的表面。然后用蓝宝石砧将样品压在金刚石上，记录光谱。将干净金刚石的光谱用作背景光谱。
[0307]
根据本发明的阿伐替尼水合物hy1型的代表性ftir光谱显示于图12中，相应峰列表提供于下表6中。
[0308][0309]
表6：根据本发明的阿伐替尼水合物hy1型的ftir峰列表；波数的典型精度在
±
4cm-1
，优选
±
2cm-1
的范围内。
[0310]
实施例10:本发明的阿伐替尼a型和b型的热力学关系
[0311]
浆液实验
[0312]
将阿伐替尼的a型和b型各自在含水异丙醇[4ml，3:1(体积:体积)]中在0℃、20℃和40℃分别成浆。1和5天后取样，并通过粉末x-射线衍射进行研究。结果总结在表7中。
[0313]
[0314]
表7:浆液实验结果
[0315]
从表7可以看出，a型在所有应用条件下保持稳定，而b型在0℃部分转化为a型，在20℃和40℃下1天后完全转化为a型。
[0316]
1k/分钟的加热速率的dsc实验
[0317]
用b型重复实施例5的dsc实验，这次使用1k/分钟的较低加热速率代替10k/分钟。
[0318]
dsc在mettler polymer dsc r仪器上进行。将样品(3.54mg b型)在40微升带有穿孔铝盖的铝盘中以1k/分钟的速率从25℃加热至250℃。将氮气(吹扫速率50ml/分钟)用作吹扫气体。
[0319]
在1k/分钟的加热速率下，b型的dsc曲线(见图17)显示了放热峰，峰起始温度为约180℃，峰最大值温度为约181℃，这是由于b型至a型的固-固转化。然后，一个吸热峰表明a型熔融，峰起始温度为约190℃且峰最大值温度为约191℃。
[0320]
所进行的实验的结果揭示了阿伐替尼a型和b型是单向转变相关的，a型在低于其熔点时为稳定形式。
[0321]
实施例11:在各种应力条件下的储存稳定性
[0322]
将阿伐替尼a型、b型和水合物型hy1各自置于表8中所列的各种应激条件下6个月，并通过粉末x-射线衍射研究样品。
[0323]
初始25℃/60％rh30℃/65％rh40℃/75％rhrt/97％rhaaaaabbbbbhy1hy1hy1hy1hy1
[0324]
表8:6个月后的应激试验结果
[0325]
从表8可以看出，所有形式在所有条件下都保持稳定，并保持其晶体结构。