药物组合物
本技术是申请日为2015年09月08日、申请号为201580060636.8、发明名称为“药物组合物”的中国专利申请(其对应pct申请的申请日为2015年09月08日、申请号为pct/us2015/048999)的分案申请。交叉引用
1.本技术要求2014年9月9日提交的美国临时申请no.62/047,882和2015年5月29日提交的美国临时申请no.62/168,334的权益，这两个申请通过引用全文并入本文。发明背景
2.可获得的疼痛药物通常以单独剂量提供。这些药物的治疗效果可以通过将它们与能够提供疼痛缓解的其它药物联合而改善。此外，可获得的疼痛药物可能具有不良反应，例如恶心和呕吐。作为这样的不良反应的结果，许多受试者不能忍受有效疼痛缓解所需的推荐剂量。因此，联合治疗也可以满足对具有减低的不良反应的有效治疗剂的需要。
技术实现要素：
3.在一些方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含含有5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的多个第一微粒，以及含有止吐剂或其药学上可接受的盐的多个第二微粒，其中所述多个第一微粒与所述多个第二微粒的重量比为约3:1至约5:1。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐与该止吐剂或其药学上可接受的盐的重量比为约1:2至约15:1。在一些情况下，该5ht
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受体激动剂或其药学上可接受的盐与该止吐剂或其药学上可接受的盐的重量比为约3:2至约11:1。在一些情况下，该5ht
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受体激动剂或其药学上可接受的盐与该止吐剂或其药学上可接受的盐的重量比为约3:1至约7:1。在一些情况下，该5ht
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受体激动剂或其药学上可接受的盐与该止吐剂或其药学上可接受的盐的重量比为约9:2至约11:2。在一些情况下，该5ht
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受体激动剂或其药学上可接受的盐与该止吐剂或其药学上可接受的盐的重量比为约5:1。在一些情况下，所述多个第一微粒与所述多个第二微粒的重量比为约5:1至约3:1，例如约4:1。在一些情况下，该5ht
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受体激动剂或其药学上可接受的盐与所述多个第一微粒的总重量的重量比为约2:5至约7:10。在一些情况下，该止吐剂或其药学上可接受的盐与所述多个第二微粒的总重量的重量比为约2:5至约3:5。在一些情况下，所述多个第一微粒包含一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，并且该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的总量与所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂的总量的重量比为约2:1至约1:1，例如约3:2。在一些情况下，所述多个第二微粒包含一种或多种第二药学上可接受的赋形剂，并且该止吐剂或其药学上可接受的盐的总量与所述一种或多种第二药学上可接受的赋形剂的总量的重量比为约2:1至约1:2，例如约1:1。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂以所述多个第一微粒的约50重量％至约70重量％的量存在。在一些情况下，该5ht
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受体激动剂以所述多个第一微粒的约61重量％的量存在。在一些情况下，该止吐剂或其药学上可接受的盐以所述多个第二微粒的约40重量％至约60重量％的量存在。在一些情况下，该止吐剂或其药学上可接受的盐以所述多个第二微粒的约50重量％的量存在。在一些情况下，如通过hplc所测得的，约90％至约100％的该5ht
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受体激动剂或其
药学上可接受的盐稳定至少30天。在一些情况下，如通过hplc所测得的，约90％至约100％的该止吐剂或其药学上可接受的盐稳定至少30天。在一些情况下，各第一微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，各第二微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，各第一微粒的直径为约595微米至约1190微米，并且各第二微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，该5ht
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受体激动剂或其药学上可接受的盐包括曲坦(triptan)或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该曲坦或其药学上可接受的盐包括舒马曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，舒马曲坦以约25mg至约100mg的量存在。在一些情况下，舒马曲坦以约90mg的量存在。在一些情况下，舒马曲坦的药学上可接受的盐包括琥珀酸舒马曲坦。在一些情况下，琥珀酸舒马曲坦以约35mg至约140mg的量存在。在一些情况下，琥珀酸舒马曲坦以约126mg的量存在。在一些情况下，舒马曲坦的药学上可接受的盐以在治疗上等效于约90mg舒马曲坦的量存在。在一些情况下，该止吐剂或其药学上可接受的盐包括异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，异丙嗪以约12.5mg至约50mg的量存在。在一些情况下，异丙嗪以约22mg的量存在。在一些情况下，异丙嗪的药学上可接受的盐包括盐酸异丙嗪。在一些情况下，盐酸异丙嗪以约5mg至约50mg，例如约25mg的量存在。在一些情况下，异丙嗪的药学上可接受的盐以在治疗上等效于约22mg异丙嗪的量存在。在一些情况下，该5ht
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受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸曲坦，并且曲坦碱以约90mg的量存在。在一些情况下，该5ht
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受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸曲坦，并且曲坦碱以约100mg的量存在。在一些情况下，该5ht
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受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸舒马曲坦，并且舒马曲坦碱以约90mg的量存在。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸舒马曲坦，并且舒马曲坦碱以约100mg的量存在。在一些情况下，该止吐剂的药学上可接受的盐包括盐酸异丙嗪，并且盐酸异丙嗪以约25mg的量存在。在一些情况下，该药物组合物为口服剂型。在一些情况下，该口服剂型包括胶囊。在一些情况下，该药物组合物容纳在容器内。在一些情况下，该容器是瓶子或丸剂泡罩。在一些方面，本文公开的药物组合物用于治疗有需要的受试者中的头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛，其中该治疗是急性的(acute)。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛，其中该治疗是预防性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗急性偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗慢性偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗具有或没有先兆(aura)的偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗丛集性头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗恶心或呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗与头痛相关的恶心或与头痛相关的呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛和与头痛相关的呕吐。在一些方面，本文公开的药物组合物用于治疗有需要的受试者中的畏光。在一些情况下，该药物组合物用于治疗畏光，其中该治疗是急性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗畏光，其中该治疗是预防性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗光敏感(light sensitivity)。在一些情况下，该药物组合物用于治疗恶心或呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗与头痛相关的恶心或与头痛相关的呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛和与头痛相关的呕吐。在一些情况下，本文公开的曲坦或其药学上可接受的盐包括舒马曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述止吐剂或其药学上可接受的盐包括异丙嗪、昂丹司琼、阿瑞吡坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲氧基苄胺
(trimethyobenzamide)、甲氧氯普胺(metoclopromide)、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地(oxyperndyl)、匹哌马嗪、莨菪胺(scopolamine)、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪(prochloperazine)、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱(hyoscine)、地塞米松、愈吐宁(emetrol)、异丙酚或其药学上可接受的盐。
4.在一些情况下，如通过使药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮(basket))中接触而测得的，至少约80％的所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐和所述止吐剂在约15分钟内释放。在一些情况下，该止吐剂或其药学上可接受的盐具有比该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的释放速率更慢的释放速率。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐包括曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该曲坦或其药学上可接受的盐包括舒马曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，舒马曲坦以约25mg至约100mg的量存在。在一些情况下，舒马曲坦以约90mg的量存在。在一些情况下，舒马曲坦的药学上可接受的盐包括琥珀酸舒马曲坦。在一些情况下，琥珀酸舒马曲坦以约35mg至约140mg的量存在。在一些情况下，琥珀酸舒马曲坦以约126mg的量存在。在一些情况下，舒马曲坦的药学上可接受的盐以在治疗上等效于约90mg舒马曲坦的量存在。在一些情况下，所述止吐剂或其药学上可接受的盐包括异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，异丙嗪以约12.5mg至约50mg的量存在。在一些情况下，异丙嗪以约22mg的量存在。在一些情况下，异丙嗪的药学上可接受的盐包括盐酸异丙嗪。在一些情况下，盐酸异丙嗪以约5mg至约50mg，例如约25mg的量存在。在一些情况下，异丙嗪的药学上可接受的盐以在治疗上等效于约22mg异丙嗪的量存在。在一些情况下，所述多个第一微粒的总重量为约175mg至约300mg。在一些情况下，所述多个第一微粒为约200mg至约220mg。在一些情况下，所述多个第一微粒的总重量为约208mg至约212mg。在一些情况下，所述多个第二微粒的总重量为约30mg至约100mg。在一些情况下，所述多个第二微粒的总重量为约45mg至约55mg。在一些情况下，所述多个第二微粒的总重量为约50mg或约51mg。在一些情况下，所述多个第一微粒包含一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含稀释剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。在一些情况下，该稀释剂包括微晶纤维素。在一些情况下，该粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮。在一些情况下，该崩解剂包括交联羧甲纤维素钠。在一些情况下，该润滑剂包括硬脂酸镁或滑石。在一些情况下，所述多个第二微粒包含一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含稀释剂或崩解剂。在一些情况下，该稀释剂包括微晶纤维素。在一些情况下，该崩解剂包括交联羧甲纤维素钠。在一些情况下，所述多个第一微粒包含约50-150mg的5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐、约1-10mg的聚乙烯吡咯烷酮、约50-100mg的微晶纤维素、约1-10mg的交联羧甲纤维素钠、约0.1-5mg的硬脂酸镁以及包衣材料；并且所述多个第二微粒包含约10-50mg的止吐剂或其药学上可接受的盐、约10-50mg的微晶纤维素、约0.1-5mg的交联羧甲纤维素钠以及包衣材料。在一些情况下，所述多个第一微粒包含约90mg的舒马曲坦或在治疗上等效量的其药学上可接受的盐、约4mg的聚乙烯吡咯烷酮、约69mg的微晶纤维素、约4mg的交联羧甲纤维素钠、约1mg的硬脂酸镁以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯
醇；并且所述多个第二微粒包含约22mg的异丙嗪或在治疗上等效量的其药学上可接受的盐、约24mg的微晶纤维素、约1mg的交联羧甲纤维素钠以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯醇。在一些情况下，所述多个第一微粒包含约40重量％至约80重量％的5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐、约0.5重量％至约5重量％的聚乙烯吡咯烷酮、约20重量％至约60重量％的微晶纤维素、约0.5重量％至约5重量％的交联羧甲纤维素钠、约0.1重量％至约5重量％的硬脂酸镁以及包衣材料；并且所述多个第二微粒包含约30重量％至约70重量％的止吐剂或其药学上可接受的盐、约20重量％至约70重量％的微晶纤维素、约0.5重量％至约5重量％的交联羧甲纤维素钠以及包衣材料。在一些情况下，所述多个第一微粒包含约60.5重量％的琥珀酸舒马曲坦、约2重量％的聚乙烯吡咯烷酮、约35重量％的微晶纤维素、约2重量％的交联羧甲纤维素钠、约0.5重量％的硬脂酸镁以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯醇；并且所述多个第二微粒包含约50重量％的盐酸异丙嗪、约48重量％的微晶纤维素、约2重量％的交联羧甲纤维素钠以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯醇。在一些情况下，所述第一微粒包含包衣材料。在一些情况下，该包衣材料以约0.5％至约5％，例如约2％的重量增加施加到所述多个第一微粒上。在一些情况下，所述第二微粒包含包衣材料。在一些情况下，该包衣材料以约0.5％至约5％，例如约2％的重量增加施加到所述多个第二微粒上。在一些情况下，所述第一微粒和所述第二微粒包含相同的包衣材料。在一些情况下，该包衣材料包含聚乙烯醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、虫胶、藻酸钠或玉米醇溶蛋白。在一些情况下，该包衣材料包含聚乙烯醇。在一些情况下，该包衣材料为聚乙烯醇。在一些情况下，各第一微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，各第二微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，各第一微粒的直径为约595微米至约1190微米，并且各第二微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，所述5ht
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受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸曲坦，并且曲坦碱以约90mg的量存在。在一些情况下，该5ht
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受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸曲坦，并且曲坦碱以约100mg的量存在。在一些情况下，该5ht
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受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸舒马曲坦，并且舒马曲坦碱以约90mg的量存在。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸舒马曲坦，并且舒马曲坦碱以约100mg的量存在。在一些情况下，所述止吐剂的药学上可接受的盐包括盐酸异丙嗪，并且盐酸异丙嗪以约25mg的量存在。在一些情况下，该药物组合物为口服剂型。在一些情况下，该口服剂型包括胶囊。在一些情况下，该药物组合物容纳在容器内。在一些情况下，该容器是瓶子或丸剂泡罩。在一些方面，本文公开的药物组合物用于治疗有需要的受试者中的头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛，其中该治疗是急性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛，其中该治疗是预防性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗急性偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗慢性偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗具有或没有先兆的偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗丛集性头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗恶心或呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗与头痛相关的恶心或与头痛相关的呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛和与头痛相关的呕吐。在一些方面，本文公开的药物组合物用于治疗有需要的受试者中的畏光。在一些情况下，该药物组合
物用于治疗畏光，其中该治疗是急性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗畏光，其中该治疗是预防性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗光敏感。在一些情况下，该药物组合物用于治疗恶心或呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗与头痛相关的恶心或与头痛相关的呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛和与头痛相关的呕吐。在一些情况下，本文公开的曲坦或其药学上可接受的盐包括舒马曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述止吐剂或其药学上可接受的盐包括异丙嗪、昂丹司琼、阿瑞吡坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲氧基苄胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪胺、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁、异丙酚或其药学上可接受的盐。
5.在一些方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含含有5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的多个第一微粒，以及含有止吐剂或其药学上可接受的盐的多个第二微粒，其中如通过使该药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐和该止吐剂在约15分钟内释放。在一些情况下，如通过使药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐和该止吐剂或其药学上可接受的盐在约30分钟内释放。在一些情况下，该止吐剂或其药学上可接受的盐具有与该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的释放速率大约相同的释放速率。在一些情况下，如通过使药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，该止吐剂或其药学上可接受的盐具有在约15分钟内与该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的释放速率大约相同的释放速率。在一些情况下，该止吐剂或其药学上可接受的盐具有比该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的释放速率更慢的释放速率。在一些情况下，如通过使药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，该止吐剂或其药学上可接受的盐具有在约5分钟内比该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的释放速率更慢的释放速率。在一些情况下，如通过使药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，约60％至约65％的该止吐剂或其药学上可接受的盐在约5分钟内释放，并且约70％至约75％的该5ht
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受体激动剂或其药学上可接受的盐在约5分钟内释放。在一些情况下，该药物组合物为快速释放药物组合物。在一些情况下，所述多个第一微粒与所述多个第二微粒的重量比为约3:1至约5:1。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐与该止吐剂或其药学上可接受的盐的重量比为约1:2至约15:1。在一些情况下，如通过hplc所测得的，约90％至约100％的该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐稳定至少30天。在一些情况下，如通过hplc所测得的，约90％至约100％的该止吐剂或其药学上可接受的盐稳定至少30天。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐包括曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该曲坦或其药学上可接受的盐包括舒马曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，舒马曲坦以约25mg至约100mg的量存在。在一些情况下，舒马曲坦以约90mg的量存在。在一些情况下，舒马曲坦的药
学上可接受的盐包括琥珀酸舒马曲坦。在一些情况下，琥珀酸舒马曲坦以约35mg至约140mg的量存在。在一些情况下，琥珀酸舒马曲坦以约126mg的量存在。在一些情况下，舒马曲坦的药学上可接受的盐以在治疗上等效于约90mg舒马曲坦的量存在。在一些情况下，所述止吐剂或其药学上可接受的盐包括异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，异丙嗪以约12.5mg至约50mg的量存在。在一些情况下，异丙嗪以约22mg的量存在。在一些情况下，异丙嗪的药学上可接受的盐包括盐酸异丙嗪。在一些情况下，盐酸异丙嗪以约5至约50mg，例如约25mg的量存在。在一些情况下，异丙嗪的药学上可接受的盐以在治疗上等效于约22mg异丙嗪的量存在。在一些情况下，所述多个第一微粒的总重量为约175mg至约300mg。在一些情况下，所述多个第一微粒为约200mg至约220mg。在一些情况下，所述多个第一微粒的总重量为约208mg至约212mg。在一些情况下，所述多个第二微粒的总重量为约30mg至约100mg。在一些情况下，所述多个第二微粒的总重量为约45mg至约55mg。在一些情况下，所述多个第二微粒的总重量为约50mg或约51mg。在一些情况下，所述多个第一微粒包含一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含稀释剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。在一些情况下，该稀释剂包括微晶纤维素。在一些情况下，该粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮。在一些情况下，该崩解剂包括交联羧甲纤维素钠。在一些情况下，该润滑剂包括硬脂酸镁或滑石。在一些情况下，所述多个第二微粒包含一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含稀释剂或崩解剂。在一些情况下，该稀释剂包括微晶纤维素。在一些情况下，该崩解剂包括交联羧甲纤维素钠。在一些情况下，所述多个第一微粒包含约50-150mg的5ht
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受体激动剂或其药学上可接受的盐、约1-10mg的聚乙烯吡咯烷酮、约50-100mg的微晶纤维素、约1-10mg的交联羧甲纤维素钠、约0.1-5mg的硬脂酸镁以及包衣材料；并且所述多个第二微粒包含约10-50mg的止吐剂或其药学上可接受的盐、约10-50mg的微晶纤维素、约0.1-5mg的交联羧甲纤维素钠以及包衣材料。在一些情况下，所述多个第一微粒包含约90mg的舒马曲坦或在治疗上等效量的其药学上可接受的盐、约4mg的聚乙烯吡咯烷酮、约69mg的微晶纤维素、约4mg的交联羧甲纤维素钠、约1mg的硬脂酸镁以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯醇；并且所述多个第二微粒包含约22mg的异丙嗪或在治疗上等效量的其药学上可接受的盐、约24mg的微晶纤维素、约1mg的交联羧甲纤维素钠以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯醇。在一些情况下，所述多个第一微粒包含约40重量％至约80重量％的5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐、约0.5重量％至约5重量％的聚乙烯吡咯烷酮、约20重量％至约60重量％的微晶纤维素、约0.5重量％至约5重量％的交联羧甲纤维素钠、约0.1重量％至约5重量％的硬脂酸镁以及包衣材料；并且所述多个第二微粒包含约30重量％至约70重量％的止吐剂或其药学上可接受的盐、约20重量％至约70重量％的微晶纤维素、约0.5重量％至约5重量％的交联羧甲纤维素钠以及包衣材料。在一些情况下，所述多个第一微粒包含约60.5重量％的琥珀酸舒马曲坦、约2重量％的聚乙烯吡咯烷酮、约35重量％的微晶纤维素、约2重量％的交联羧甲纤维素钠、约0.5重量％的硬脂酸镁以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯醇；并且所述多个第二微粒包含约50重量％的盐酸异丙嗪、约48重量％的微晶纤维素、约2重量％的交联羧甲纤维素钠以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯醇。在一些情况下，所述第一微粒包含包衣材料。在一些情况下，该包衣材料以约2％的重量增加施加到所述多个第一微粒上。在一些情况下，所述第二微粒包含包衣材料。在一些情况下，该包衣材
料以约2％的重量增加施加到所述多个第二微粒上。在一些情况下，所述第一微粒和所述第二微粒包含相同的包衣材料。在一些情况下，该包衣材料包含聚乙烯醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、虫胶、藻酸钠或玉米醇溶蛋白。在一些情况下，该包衣材料包含聚乙烯醇。在一些情况下，该包衣材料为聚乙烯醇。在一些情况下，其中各第一微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，各第二微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，各第一微粒的直径为约595微米至约1190微米，并且各第二微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，所述5ht
1b
受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸曲坦，并且曲坦碱以约90mg的量存在。在一些情况下，该5ht
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受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸曲坦，并且曲坦碱以约100mg的量存在。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸舒马曲坦，并且舒马曲坦碱以约90mg的量存在。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸舒马曲坦，并且舒马曲坦碱以约100mg的量存在。在一些情况下，所述止吐剂的药学上可接受的盐包括盐酸异丙嗪，并且盐酸异丙嗪以约25mg的量存在。在一些情况下，该药物组合物为口服剂型。在一些情况下，该口服剂型包括胶囊。在一些情况下，该药物组合物容纳在容器内。在一些情况下，该容器是瓶子或丸剂泡罩。在一些方面，本文公开的药物组合物用于治疗有需要的受试者中的头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛，其中该治疗是急性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛，其中该治疗是预防性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗急性偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗慢性偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗具有或没有先兆的偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗丛集性头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗恶心或呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗与头痛相关的恶心或与头痛相关的呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛和与头痛相关的呕吐。在一些方面，本文公开的药物组合物用于治疗有需要的受试者中的畏光。在一些情况下，该药物组合物用于治疗畏光，其中该治疗是急性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗畏光，其中该治疗是预防性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗光敏感。在一些情况下，该药物组合物用于治疗恶心或呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗与头痛相关的恶心或与头痛相关的呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛和与头痛相关的呕吐。在一些情况下，本文公开的曲坦或其药学上可接受的盐包括舒马曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述止吐剂或其药学上可接受的盐包括异丙嗪、昂丹司琼、阿瑞吡坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲氧基苄胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪胺、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁、异丙酚或其药学上可接受的盐。
6.在一些方面，提供了储存稳定形式的药物组合物，该药物组合物包含含有5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的多个第一微粒，其中如通过hplc所测得的，约90％至约
100％的该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐稳定至少30天，以及含有止吐剂或其药学上可接受的盐的多个第二微粒，其中如通过hplc所测得的，约90％至约100％的该止吐剂或其药学上可接受的盐稳定至少30天。在一些情况下，约90％至约100％的该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐稳定至少90天。在一些情况下，约95％的该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐稳定至少30天。在一些情况下，约90％至约100％的该止吐剂或其药学上可接受的盐稳定至少90天。在一些情况下，约100％的该止吐剂或其药学上可接受的盐稳定至少30天。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐包括曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该曲坦或其药学上可接受的盐包括舒马曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，舒马曲坦以约25mg至约100mg的量存在。在一些情况下，舒马曲坦以约90mg的量存在。在一些情况下，舒马曲坦的药学上可接受的盐包括琥珀酸舒马曲坦。在一些情况下，琥珀酸舒马曲坦以约35mg至约140mg的量存在。在一些情况下，琥珀酸舒马曲坦以约126mg的量存在。在一些情况下，舒马曲坦的药学上可接受的盐以在治疗上等效于约90mg舒马曲坦的量存在。在一些情况下，该止吐剂或其药学上可接受的盐包括异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，异丙嗪以约12.5mg至约50mg的量存在。在一些情况下，异丙嗪以约22mg的量存在。在一些情况下，异丙嗪的药学上可接受的盐包括盐酸异丙嗪。在一些情况下，盐酸异丙嗪以约5mg至约50mg，例如约25mg的量存在。在一些情况下，异丙嗪的药学上可接受的盐以在治疗上等效于约22mg异丙嗪的量存在。在一些情况下，所述多个第一微粒的总重量为约175mg至约300mg。在一些情况下，所述多个第一微粒为约200mg至约220mg。在一些情况下，所述多个第一微粒的总重量为约208mg至约212mg。在一些情况下，所述多个第二微粒的总重量为约30mg至约100mg。在一些情况下，所述多个第二微粒的总重量为约45mg至约55mg。在一些情况下，所述多个第二微粒的总重量为约50mg或约51mg。在一些情况下，所述多个第一微粒包含一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含稀释剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。在一些情况下，该稀释剂包括微晶纤维素。在一些情况下，该粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮。在一些情况下，该崩解剂包括交联羧甲纤维素钠。在一些情况下，该润滑剂包括硬脂酸镁或滑石。在一些情况下，所述多个第二微粒包含一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含稀释剂或崩解剂。在一些情况下，该稀释剂包括微晶纤维素。在一些情况下，该崩解剂包括交联羧甲纤维素钠。在一些情况下，所述多个第一微粒包含约50-150mg的5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐、约1-10mg的聚乙烯吡咯烷酮、约50-100mg的微晶纤维素、约1-10mg的交联羧甲纤维素钠、约0.1-5mg的硬脂酸镁以及包衣材料；并且所述多个第二微粒包含约10-50mg的止吐剂或其药学上可接受的盐、约10-50mg的微晶纤维素、约0.1-5mg的交联羧甲纤维素钠以及包衣材料。在一些情况下，所述多个第一微粒包含约90mg的舒马曲坦或在治疗上等效量的其药学上可接受的盐、约4mg的聚乙烯吡咯烷酮、约69mg的微晶纤维素、约4mg的交联羧甲纤维素钠、约1mg的硬脂酸镁以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯醇；并且所述多个第二微粒包含约22mg的异丙嗪或在治疗上等效量的其药学上可接受的盐、约24mg的微晶纤维素、约1mg的交联羧甲纤维素钠以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯醇。在一些情况下，所述多个第一微粒包含约40重量％至约80重量％的5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐、约0.5重量％至约5重量％的聚乙烯吡咯烷酮、约20重量％至约60重量％的微晶纤维素、约0.5重量％至约5重量％的交联羧
甲纤维素钠、约0.1重量％至约5重量％的硬脂酸镁以及包衣材料；并且所述多个第二微粒包含约30重量％至约70重量％的止吐剂或其药学上可接受的盐、约20重量％至约70重量％的微晶纤维素、约0.5重量％至约5重量％的交联羧甲纤维素钠以及包衣材料。在一些情况下，所述多个第一微粒包含约60.5重量％的琥珀酸舒马曲坦、约2重量％的聚乙烯吡咯烷酮、约35重量％的微晶纤维素、约2重量％的交联羧甲纤维素钠、约0.5重量％的硬脂酸镁以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯醇；并且所述多个第二微粒包含约50重量％的盐酸异丙嗪、约48重量％的微晶纤维素、约2重量％的交联羧甲纤维素钠以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯醇。在一些情况下，所述第一微粒包含包衣材料。在一些情况下，该包衣材料以约2％的重量增加施加到所述多个第一微粒上。在一些情况下，所述第二微粒包含包衣材料。在一些情况下，该包衣材料以约2％的重量增加施加到所述多个第二微粒上。在一些情况下，所述第一微粒和所述第二微粒包含相同的包衣材料。在一些情况下，该包衣材料包含聚乙烯醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、虫胶、藻酸钠或玉米醇溶蛋白。在一些情况下，该包衣材料包含聚乙烯醇。在一些情况下，该包衣材料为聚乙烯醇。在一些情况下，所述多个第一微粒与所述多个第二微粒的重量比为约3:1至约5:1。在一些情况下，所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐与所述止吐剂或其药学上可接受的盐的重量比为约1:2至约15:1。在一些情况下，如通过使药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐和该止吐剂在约15分钟内释放。在一些情况下，该止吐剂或其药学上可接受的盐具有比该5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的释放速率更慢的释放速率。在一些情况下，各第一微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，各第二微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，各第一微粒的直径为约595微米至约1190微米，并且各第二微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸曲坦，并且曲坦碱以约90mg的量存在。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸曲坦，并且曲坦碱以约100mg的量存在。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸舒马曲坦，并且舒马曲坦碱以约90mg的量存在。在一些情况下，该5ht
1b
受体激动剂的药学上可接受的盐包括琥珀酸舒马曲坦，并且舒马曲坦碱以约100mg的量存在。在一些情况下，该止吐剂的药学上可接受的盐包括盐酸异丙嗪，并且盐酸异丙嗪以约25mg的量存在。在一些情况下，该药物组合物为口服剂型。在一些情况下，该口服剂型包括胶囊或为胶囊。在一些情况下，本文公开的曲坦或其药学上可接受的盐包括舒马曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述止吐剂或其药学上可接受的盐包括异丙嗪、昂丹司琼、阿瑞吡坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲氧基苄胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪胺、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁、异丙酚或其药学上可接受的盐。
7.在一些方面，本文公开的药物组合物用于治疗有需要的受试者中的头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛，其中该治疗是急性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛，其中该治疗是预防性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗急性偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗慢性偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗具有或没有先兆的偏头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗丛集性头痛。在一些情况下，该药物组合物用于治疗恶心或呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗与头痛相关的恶心或与头痛相关的呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛和与头痛相关的呕吐。在一些方面，本文公开的药物组合物用于治疗有需要的受试者中的畏光。在一些情况下，该药物组合物用于治疗畏光，其中该治疗是急性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗畏光，其中该治疗是预防性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗光敏感。在一些情况下，该药物组合物用于治疗恶心或呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗与头痛相关的恶心或与头痛相关的呕吐。在一些情况下，该药物组合物用于治疗头痛和与头痛相关的呕吐。在一些情况下，该药物组合物容纳在容器内。在一些情况下，该容器是瓶子或丸剂泡罩。在一些情况下，药物组合物包含含有5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的多个第一微粒，以及含有止吐剂或其药学上可接受的盐的多个第二微粒。在一些情况下，本文公开的曲坦或其药学上可接受的盐包括舒马曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述止吐剂或其药学上可接受的盐包括异丙嗪、昂丹司琼、阿瑞吡坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲氧基苄胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪胺、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁、异丙酚或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物大约每12小时至大约24小时、大约每12小时或大约每24小时施用至受试者。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物大约每8小时至大约每12小时施用至受试者。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物每日施用一次、两次或三次。在一些实施方案中，本文所述药物组合物每日施用不多于两次。在一些实施方案中，在受试者响应于第一剂量之后施用本文公开的药物组合物的第二剂量。在一些实施方案中，在本文公开的药物组合物的第一剂量之后的剂量隔开至少2小时。在一些实施方案中，在24小时的时期内本文公开的药物组合物的最大剂量不超过200mg。在一些实施方案中，在患有轻度至中度肝损伤的受试者中，本文公开的药物组合物的最大单次剂量不超过50mg。在一些实施方案中，包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文公开的药物组合物大约每12小时至大约24小时、大约每12小时或大约每24小时施用至受试者。在一些实施方案中，包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文公开的药物组合物大约每8小时至大约每12小时施用至受试者。在一些实施方案中，包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文公开的药物组合物每日施用一次、两次或三次。在一些实施方案中，包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文公开的药物组合物每日施用不多于两次。在一些实施方案中，在受试者响应于第一剂量之后施用包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文公开的药物组合物的第二剂量。在一些实施方案中，在本文
公开的药物组合物的第一剂量之后的剂量隔开至少2小时。在一些实施方案中，在24小时的时期内包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文公开的药物组合物的最大剂量不超过200mg。在一些实施方案中，在患有轻度至中度肝损伤的受试者中，包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文公开的药物组合物的最大单次剂量不超过50mg。在一些实施方案中，给药频率由评估受试者、病状的严重程度以及预期的治疗持续时间的专业人员来确定或评估。
8.在一些方面，提供了一种治疗有需要的受试者中的头痛的方法，该方法包括向该受试者施用本文公开的药物组合物。在一些情况下，该头痛的治疗是急性的或预防性的。在一些情况下，该头痛是偏头痛。在一些情况下，该头痛是急性偏头痛或慢性偏头痛。在一些情况下，该头痛是具有或没有先兆的偏头痛。在一些情况下，该头痛是丛集性头痛。在一些方面，提供了一种治疗有需要的受试者中的畏光的方法，该方法包括向该受试者施用本文公开的药物组合物。在一些情况下，该畏光的治疗是急性的或预防性的。在一些情况下，该药物组合物用于治疗光敏感。在一些情况下，该药物组合物治疗恶心或呕吐。在一些情况下，该药物组合物治疗与头痛相关的恶心或与头痛相关的呕吐。在一些情况下，该药物组合物治疗与头痛相关的恶心和与头痛相关的呕吐。在一些情况下，该施用递送约25mg至约100mg的舒马曲坦。在一些情况下，该施用递送约50mg至约75mg的舒马曲坦。在一些情况下，该施用递送约50mg至约100mg的舒马曲坦。在一些情况下，该施用为每日一次、两次或三次。在一些情况下，该施用为大约每8小时至大约每12小时施用。在一些情况下，在受试者响应于第一剂量之后施用该药物组合物的第二剂量。在一些情况下，在该药物组合物的第一剂量之后的剂量隔开至少2小时。在一些情况下，在24小时的时期内该药物组合物的最大剂量不超过200mg。在一些情况下，在患有轻度至中度肝损伤的受试者中，该药物组合物的最大单次剂量不超过50mg。在一些情况下，该药物组合物包含含有5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的多个第一微粒，以及含有止吐剂或其药学上可接受的盐的多个第二微粒。在一些情况下，本文公开的曲坦或其药学上可接受的盐包括舒马曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述止吐剂或其药学上可接受的盐包括异丙嗪、昂丹司琼、阿瑞吡坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲氧基苄胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪胺、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁、异丙酚或其药学上可接受的盐。
9.在一些方面，提供了一种胶囊，该胶囊包含：胶囊层；多个第一微粒，其中各第一微粒包含第一活性药物成分，所述多个第一微粒被胶囊层包围，且各第一微粒是珠粒、球粒或丸粒的形状；和多个第二微粒，其中各第二微粒包含第二活性药物成分，所述多个第二微粒被胶囊层包围，所述多个第二微粒被胶囊层包围，且各第二微粒是珠粒、球粒或丸粒的形状，并且所述多个第一微粒与所述多个第二微粒的重量比为约3:1至约5:1。在一些情况下，第一活性药物成分与第二活性药物成分的重量比为约1:2至约15:1。在一些情况下，第一活性药物成分与第二活性药物成分的重量比为约5:1。在一些情况下，所述多个第一微粒与所
述多个第二微粒的重量比为约4:1。在一些情况下，第一活性药物成分与所述多个第一微粒的总重量的重量比为约2:5至约7:10。在一些情况下，第二活性药物成分与所述多个第二微粒的总重量的重量比为约2:5至约3:5。在一些情况下，所述多个第一微粒包含一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，且第一活性药物成分的总量与所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂的总量的重量比为约3:2。在一些情况下，所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含稀释剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。在一些情况下，该稀释剂以所述多个第一微粒的约35重量％的量存在。在一些情况下，该粘合剂以所述多个第一微粒的约0.5重量％至约5重量％的量存在。在一些情况下，该崩解剂以所述多个第一微粒的约2重量％的量存在。在一些情况下，该润滑剂以所述多个第一微粒的约0.5重量％的量存在。在一些情况下，所述多个第二微粒包含一种或多种第二药学上可接受的赋形剂，且第二活性药物成分的总量与所述一种或多种第二药学上可接受的赋形剂的总量的重量比为约1:1。在一些情况下，所述一种或多种第二药学上可接受的赋形剂包含稀释剂或崩解剂。在一些情况下，该稀释剂以所述多个第二微粒的约20重量％至约90重量％的量存在。在一些情况下，该崩解剂以所述多个第二微粒的约0.5重量％至约2重量％的量存在。在一些情况下，各第一微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，各第一微粒的直径为约595微米至约707微米、约707微米至约841微米、约841微米至约1000微米或约1000微米至约1190微米。在一些情况下，各第二微粒的直径为约595微米至约1190微米。在一些情况下，各第二微粒的直径为约595微米至约707微米、约707微米至约841微米、约841微米至约1000微米或约1000微米至约1190微米。在一些情况下，各第一微粒和各第二微粒具有约595微米至约1190微米的直径。在一些情况下，所述多个第一微粒的总重量为约175mg至约300mg。在一些情况下，所述多个第一微粒的总重量为约208mg至约212mg。在一些情况下，所述多个第二微粒的总重量为约30mg至约100mg。在一些情况下，所述多个第二微粒的总重量为约45mg至约55mg。在一些情况下，第一活性药物成分以约25mg至约150mg的量存在。在一些情况下，第一活性药物成分以约90mg或约126mg的量存在。在一些情况下，第一活性药物成分的总量以所述多个第一微粒的约50重量％至约70重量％的量存在。在一些情况下，第一活性药物成分的总量以所述多个第一微粒的约61重量％的量存在。在一些情况下，第一活性药物成分包含舒马曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，舒马曲坦的药学上可接受的盐包含琥珀酸舒马曲坦。在一些情况下，舒马曲坦的药学上可接受的盐是琥珀酸舒马曲坦。在一些情况下，舒马曲坦的药学上可接受的盐的总量以在治疗上等效于约90mg舒马曲坦的量存在。在一些情况下，第二活性药物成分以所述多个第二微粒的约40重量％至约60重量％的量存在。在一些情况下，第二活性药物成分以所述多个第二微粒的约50重量％的量存在。在一些情况下，第二活性药物成分以约12.5mg至约50mg的量存在。在一些情况下，第二活性药物成分以约22mg或约25mg的量存在。在一些情况下，第二活性药物成分包含异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，异丙嗪的药学上可接受的盐包含盐酸异丙嗪。在一些情况下，异丙嗪的药学上可接受的盐是盐酸异丙嗪。在一些情况下，异丙嗪的药学上可接受的盐的总量以在治疗上等效于约22mg异丙嗪的量存在。在一些情况下，该胶囊具有约90mg至约102mg的净重。在一些情况下，该胶囊具有约96mg的净重。在一些情况下，该胶囊具有约0.6ml至约0.8ml的容积。在一些情况下，该胶囊具有约0.7ml的容积。在一些情况下，该胶囊的主体为约17mm至约20mm长。在一些情况下，该胶囊的主体为约18mm长。在一些情况下，该胶囊的帽
为约10mm至12mm长。在一些情况下，该胶囊的帽为约11mm长。在一些情况下，该胶囊的主体具有约6mm至约8mm的外径。在一些情况下，该胶囊的主体具有约7mm的外径。在一些情况下，该胶囊的帽具有约7mm至约9mm的外径。在一些情况下，该胶囊的帽具有约8mm的外径。在一些情况下，该胶囊的总闭合长度为约20mm至24mm。在一些情况下，该胶囊的总闭合长度为约22mm。在一些情况下，该胶囊具有约400-800mg的容量和约0.6至约1.2g/ml的粉末密度。在一些情况下，各第一微粒和各第二微粒具有相同的形状。在一些情况下，第一微粒包含包衣材料。在一些情况下，该包衣材料以约2％的重量增加施加到所述多个第一微粒上。在一些情况下，第二微粒包含包衣材料。在一些情况下，该包衣材料以约2％的重量增加施加到所述多个第二微粒上。在一些情况下，第一微粒和第二微粒包含相同的包衣材料。在一些情况下，该包衣材料包含聚乙烯醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、虫胶、藻酸钠或玉米醇溶蛋白。在一些情况下，该包衣材料包含聚乙烯醇。在一些情况下，该包衣材料是聚乙烯醇。在一些情况下，该胶囊容纳在容器内。在一些情况下，该容器是瓶子或丸剂泡罩。
附图说明
10.图1是本文公开的溶出流体的hplc色谱图。
11.图2a和图2b是以全视图(图2a)和展开图(图2b)展示的舒马曲坦和异丙嗪标准物的hplc色谱图。
12.图3a和图3b是以全视图(图3a)和展开图(图3b)展示的显示溶出测量值的测试样品的hplc色谱图。
13.图4是显示在与溶出流体接触后，制剂i中的舒马曲坦和异丙嗪的溶出速率的线图。
14.图5是显示在与溶出流体接触后，制剂ii中的舒马曲坦和异丙嗪的溶出速率的线图。
15.图6示出示例性的胶囊，其未填充(左侧，侧视图和仰视图)或填充有(右侧)微粒。
16.图7示出另一示例性的胶囊，其未填充(左侧，俯视图、侧视图和仰视图)或填充有(右侧)微粒。援引并入
17.所有在此公开的出版物、专利和专利申请均通过引用而并入，其程度如同特别地和单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。在本文公开的术语与并入的参考文献中的术语之间存在冲突的情况下，以本文的术语为准。发明详述
18.如下文进一步描述的，本公开内容总体上涉及用于减轻、减少或消除有需要的受试者中的一种或多种病状的、包含多种药学活性剂的组合物。
19.在与本文描述的药物组合物结合使用时，“治疗有效量”是足以在有需要的受试者中产生治疗效果的一种或多种药学活性剂的量。例如，治疗结果包括但不限于治疗受试者的疼痛、偏头痛、恶心、呕吐、畏光、畏声或嗅觉恐惧。
[0020]“治疗上等效”在与本文描述的药物组合物结合使用时是指药学活性剂的药学上
可接受的盐的量或数量，其等效于该药学活性剂的游离碱的治疗有效量。
[0021]
在一些实施方案中，本文产生的治疗效果包括减少或消除与本文公开的一种或多种药学活性剂相关联的一种或多种不良反应。在一些实施方案中，减少或消除的不良反应包括但不限于恶心或呕吐。
[0022]
除非特别说明或从上下文中明显看出，否则如本文所用，关于数值或数值范围的术语“约”应理解为是指所述数值和该数值 /-其10％，或针对范围所列的数值低于所列下限值10％和高于所列上限值10％。
[0023]
在一些方面，本文公开的药物组合物包含治疗有效量的第一药物活性剂；能够降低或消除与第一药物活性剂相关的不良反应的第二药物活性剂；和药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含治疗有效量的曲坦；止吐剂；和药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含治疗有效量的舒马曲坦或其药学上可接受的盐；异丙嗪或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含治疗有效量的曲坦；止吐剂；聚合物；和药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包括包含有效量的曲坦；止吐剂；乙烯基聚合物；和药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含治疗有效量的舒马曲坦或其药学上可接受的盐；异丙嗪或其药学上可接受的盐；聚乙烯吡咯烷酮；和药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含治疗有效量的曲坦；止吐剂；乙烯基共聚物；和药学上可接受的载体或媒介物。
[0024]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含治疗有效量的第一药学活性剂和一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，所述第二微粒包含治疗有效量的第二药学活性剂和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂；其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含聚合物。
[0025]
本文公开的药学活性剂能够在如本文所述的药物组合物中使用。在一些实施方案中，药学活性剂是曲坦、止吐剂或其药学上可接受的盐。曲坦类药物
[0026]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含5ht
1b
受体激动剂。示例性的5ht
1b
受体激动剂包括但不限于麦角胺和曲坦家族化合物。示例性的曲坦类药物包括但不限于舒马曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、利扎曲坦和那拉曲坦。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含曲坦或曲坦类似物。曲坦类似物通常是一类用于治疗偏头痛和头痛的基于色胺的药物。它们的作用归因于它们与神经末梢和颅血管(导致其收缩)中的5-羟色胺受体的结合和随后对促炎性神经肽释放的抑制。示例性的曲坦类药物包括舒马曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、依立曲坦和那拉曲坦，及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在本文公开的药物组合物中使用的曲坦是游离碱或其药学上可接受的盐的形式，例如，琥珀酸盐的形式。在一些实施方案中，该曲坦是舒马曲坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该曲坦是表16中列出的曲坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含表16中提供的一种或多种药学活性剂或其药学上可接受的盐。止吐剂
[0027]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含一种或多种止吐剂。示例性的止吐剂包括阿瑞吡坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲氧基苄胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪胺、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁、异丙酚及其药学上可接受的盐。止吐剂还包括h1激动剂、h1拮抗剂、h2激动剂、h2拮抗剂、h3激动剂、h3拮抗剂、h4激动剂和h4拮抗剂。这类激动剂和拮抗剂的实例包括但不限于2-(间氟苯基)-组胺、氮斯汀、布克力嗪、卡比沙明、塞替利嗪、氯马斯汀、赛庚啶、地氯雷他定、茶苯海明、苯海拉明、依美斯汀、非索非那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、奥洛他定、苯茚胺、异丙嗪、氯苯那敏、莨菪胺、美吡拉敏、特非那定、阿司咪唑、曲普利啶、dimaprit、英普咪定、amthamine、西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、r-α-甲基组胺、imetit、immepip、噻普酰胺、iodophenpropit、clobenpropit、氯氮平及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，第二药学活性剂是止吐剂。在一些实施方案中，该止吐剂是异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该止吐剂是表16中列出的止吐剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含一种或多种表16中提供的药学活性剂或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐
[0028]
在一些实施方案中，在本文公开的组合物中使用的药剂是游离碱、药学上可接受的盐、前药、类似物或复合物的形式。在一些情况下，药学活性剂包含药学上可接受的盐的形式。在不同的实施方案中，关于在组合物中的药学活性剂，药学上可接受的盐包括但不限于金属盐，如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、n,n
’‑
二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；和氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸(asparginate)盐、谷氨酸盐等。
[0029]
在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括酒石酸氢盐、酒石酸氢盐水合物、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸氢盐半五水合物、五氟丙酸盐、氢溴酸盐、粘酸盐、油酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐三水合物、双(七氟丁酸盐)、双(五氟丙酸盐)、双(吡啶羧酸盐)、双(三氟乙酸盐)、盐酸盐和硫酸盐五水合物。在一些实施方案中，药剂是异丙嗪、药学上可接受的盐或其缩氨基硫脲、对硝基苯基腙、邻甲基肟、缩氨基脲或双(氨基甲酸甲酯)。其它代表性的药学上可接受的盐包括，例如，水溶性和水不溶性盐，如乙酸盐、安索酸盐(amsonate)(4,4-二氨基二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、fiunarate、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代化物(isothionate)、乳
酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、n-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐(sulfosaliculate)、苏拉明酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。水合物是药学上可接受的盐的另一个例子。在一些实施方案中，第二药学活性剂能够降低或消除第一药学活性剂的不良反应。药学上可接受的赋形剂
[0030]
在一些方面，本文公开的药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。用于本文公开的药物组合物的目的的示例性的药学上可接受的赋形剂包括但不限于粘合剂、崩解剂、超级崩解剂、润滑剂、稀释剂、填充剂、调味剂、助流剂、吸收剂、增溶剂、螯合剂、乳化剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、吸附剂、成粒剂、防腐剂、缓冲液、着色剂和甜味剂或其组合。粘合剂的实例包括微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、角豆胶、壳聚糖、棉籽油、葡萄糖结合剂、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、山萮酸甘油酯、半乳甘露聚糖多糖、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、菊粉、乳糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚卡波非、聚葡萄糖、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、藻酸钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、向日葵油、植物油、托可索仑(tocofersolan)、玉米醇溶蛋白(zein)或其组合。崩解剂的实例包括交联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、乳糖、硅酸镁铝、甲基纤维素、波拉克林钾、藻酸钠、淀粉或其组合。润滑剂的实例包括硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山萮酸甘油酯、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸镁、矿物油、棕榈酸、肉豆蔻酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钠、氯化钠、月桂基硫酸钠、滑石、硬脂酸锌、苯甲酸钾、硬脂酸镁或其组合。稀释剂的实例包括滑石、藻酸铵、碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、硅酸钙、硫酸钙、纤维素、乙酸纤维素、玉米淀粉、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、赤藓糖醇、乙基纤维素、果糖、富马酸、棕榈酰硬脂酸甘油酯、异麦芽酮糖醇(isomalt)、高岭土、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯、二甲基硅油、藻酸钠、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磺基丁基醚β-环糊精、黄蓍胶、海藻糖、木糖醇或其组合。
[0031]
在一些实施方案中，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂中的至少一种是聚合物。在一些方面，本文公开的药物组合物包含含有聚合物的一种或多种药学上可接受的赋形剂以及其余的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该聚合物是乙烯基聚合物或乙烯基共聚物。在一些实施方案中，该乙烯基聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯聚吡咯烷酮。
[0032]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含平均分子量为约10,000至约1,000,000道尔顿、约20,000至约200,000道尔顿、约30,000至约100,000道尔顿、约30,000至约50,000道尔顿、约10,000至约20,000道尔顿、约20,000至约30,000道尔顿、30,000至约40,000道尔顿、40,000至约50,000道尔顿、约50,000至约60,000道尔顿、约60,000至约70,000道尔顿、约70,000至约80,00道尔顿、约80,000至约90,000道尔顿、约90,000至约100,
000道尔顿、约100,000至约200,000道尔顿、约200,000至约400,000道尔顿、约400,000至约750,000道尔顿、约750,000至约1,000,000道尔顿的聚乙烯吡咯烷酮。
[0033]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含聚乙烯吡咯烷酮，其k-值为约12至约120，包括但不限于12、15、17、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、60、90或120中的一个或多个。在一些实施方案中，药物组合物包含具有选自下组的k-值的聚乙烯吡咯烷酮：约12至约120，约12至约15，约15至约17，约17至约25，约25至约35，约25至约32，约24至约30，约29至约32，约30至约60，约60至约90，或约90至约120。在一些实施方案中，所述聚合物是乙烯基共聚物，诸如包含聚乙烯吡咯烷酮和另外的聚合物的聚乙烯吡咯烷酮共聚物。在一些实施方案中，所述另外的聚合物选自聚乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯和聚乙二醇。在一些实施方案中，所述另外的聚合物选自甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、苯乙烯和1-三十碳烯。在一些实施方案中，所述乙烯基共聚物是聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮/聚乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮/聚乙二醇，或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，所述乙烯基共聚物是聚乙烯吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯，聚乙烯吡咯烷酮/苯乙烯，或聚乙烯吡咯烷酮/1-三十碳烯共聚物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含具有聚乙烯吡咯烷酮和另外的聚合物的乙烯基共聚物，其中各聚乙烯吡咯烷酮与另外的聚合物的相对重量比为约(1至7)：(2至9)，诸如约1:2、2:2、2:3、2:4、2:5、2:6、2:7、2:8、2:9、3:2、3:4、3:5、3:7、3:8、4:2、4:3、4:5、4:6、4:7、4:9、5:2、5:3、5:4、5:6、5:7、5:8、5:9、6:2、6:4、6:5、6:7、6:8、6:9、7:2、7:3、7:4、7:5、7:6、7:8、7:9。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含具有聚乙烯吡咯烷酮和另外的聚合物的乙烯基共聚物，其中各聚乙烯吡咯烷酮与另外的聚合物的相对重量比为约(1至7):(2至9)，例如约2:8至约7:3，或约4:6至约7:3。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含聚乙烯吡咯烷酮共聚物，其聚乙烯吡咯烷酮：乙酸乙烯酯之比为约60:40。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含为乙烯基吡咯烷酮共聚物的乙烯基共聚物。在一些实施方案中，该乙烯基吡咯烷酮共聚物包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含具有乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的乙烯基吡咯烷酮共聚物，其中，各聚乙烯吡咯烷酮：乙酸乙烯酯的相对重量比为约60:40。剂量
[0034]
在一些方面，本文公开的药物组合物包含相同或不同的剂量的多种药学活性剂。在一些实施方案中，药学活性剂如曲坦如本文进一步描述的在剂量上变化，且药学活性剂如止吐剂的剂量根据所使用的特定曲坦进行调节。在一些实施方案中，药物组合物包含以约1.0mg至约200mg的剂量存在的曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约25mg至约100mg、约35mg至约140mg、约70mg至约140mg、约80mg至约135mg、约1.0mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约1.0mg至约35mg、约35mg至约70mg、约70mg至约105mg、约105mg至约140mg、约140mg至约175mg或约175mg至约200mg。在一些实施方案中，药物组合物包含以约1.0mg至约200mg的剂量存在的曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、
24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、120.5mg、121mg、121.5mg、122mg、122.5mg、123mg、123.5mg、124mg、124.5mg、125mg、125.5mg、126mg、126.5mg、127mg、127.5mg、128mg、128.5mg、129mg、129.5mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg。在一些实施方案中，该曲坦是舒马曲坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含一定量的曲坦的药学上可接受的盐，该量在治疗上等效于本文公开的曲坦剂量。在一些实施方案中，药物组合物包含一定量的舒马曲坦的药学上可接受的盐，该量在治疗上等效于90mg舒马曲坦。
[0035]
在一些实施方案中，存在于本文公开的药物组合物中的舒马曲坦或其药学上可接受的盐(例如，琥珀酸舒马曲坦)的量相当于约4mg、6mg、10mg、25mg、50mg、85mg、90mg或100mg游离碱舒马曲坦。在一些实施方案中，存在于本文公开的药物组合物中的琥珀酸舒马曲坦的量为约35mg、70mg、126mg或140mg。在一些实施方案中，存在于本文公开的药物组合物中的游离碱舒马曲坦的量为约25mg至50mg、50mg至100mg或75mg至100mg。
[0036]
在一些实施方案中，多个第一微粒与多个第二微粒的重量比分别为约2:1至约6:1，或约3:1至约5:1，例如约4:1。在一些实施方案中，第一活性药物成分与一种或多种第一药学上可接受的赋形剂的总量的重量比分别为约1:1至约2:1，例如约3:2。在一些实施方案中，第二活性药物成分与一种或多种第二药学上可接受的赋形剂的总量的重量比分别为约2:1至约1:2，例如约1:1。在一些实施方案中，第一活性药物成分(例如，曲坦或其药学上可接受的盐，例如琥珀酸舒马曲坦)与第二活性药物成分(例如，止吐剂如异丙嗪或其药学上可接受的盐，例如盐酸异丙嗪)的重量比分别为约1:2至约15:1，例如为约5:1、1:1、2:1、3:1、4:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1。在一些实施方案中，第一活性药物成分与多个第一微粒的总重量的重量比为约40-80％、45-75％、50-70％或55-65％，例如约60％。在一些实施方案中，第二活性药物成分与多个第二微粒的总重量的重量比为约30-70％、35-65％、40-60％或45-55％，例如约50％。
[0037]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以约0.5mg至约100mg的剂量存在的止吐剂或其药学上可接受的盐，包括但不限于约0.5mg至约12.5mg、约12.5mg至约50mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg、约0.5mg至约15mg、约15mg至约35mg、约35mg至约55mg、约55mg至约75mg或约75mg至约95mg。在一些实施方案中，药物组合物包含以约0.5mg至约100mg的剂量存在的止吐剂或其药学上可接受的盐，包括但不限于约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、12mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、
49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg。在一些实施方案中，该止吐剂是异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该止吐剂以防止或减少镇静作用的剂量提供。在一些实施方案中，药物组合物包含一定量的止吐剂的药学上可接受的盐，该量在治疗上等效于本文公开的止吐剂剂量。在一些实施方案中，药物组合物包含一定量的异丙嗪的药学上可接受的盐，该量在治疗上等效于22mg异丙嗪。
[0038]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含曲坦和止吐剂。在一些实施方案中，曲坦以约1.0mg至约200mg的剂量存在，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100、105mg、110mg、115mg、120mg、120.5mg、121mg、121.5mg、122mg、122.5mg、123mg、123.5mg、124mg、124.5mg、125mg、125.5mg、126mg、126.5mg、127mg、127.5mg、128mg、128.5mg、129mg、129.5mg、130mg、135mg、140mg、145mg、1150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg。此外，止吐剂以约0.5mg至约100mg的剂量存在，包括但不限于0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、12mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg。在一些实施方案中，该曲坦是舒马曲坦或其药学上可接受的盐，该止吐剂是异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含一定量的止吐剂的药学上可接受的盐，该量在治疗上等效于本文公开的止吐剂剂量。在一些实施方案中，药物组合物包含一定量的异丙嗪的药学上可接受的盐，该量在治疗上等效于本文公开的异丙嗪剂量。
[0039]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以约10mg至约200mg的游离碱剂量存在的舒马曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约25mg至约100mg、约35mg至约140mg、约70mg至约140mg、约80mg至约135mg、约10mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约10mg至约35mg、约35mg至约70mg、约70mg至约105mg、约105mg至约140mg、约140mg至约175mg或约175mg至约200mg。在一些实施方案中，药物组合物包含以约10mg至约200mg的剂量存在的舒马曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、
26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100、105mg、110mg、115mg、120mg、120.5mg、121mg、121.5mg、122mg、122.5mg、123mg、123.5mg、124mg、124.5mg、125mg、125.5mg、126mg、126.5mg、127mg、127.5mg、128mg、128.5mg、129mg、129.5mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200mg。在一些实施方案中，舒马曲坦的药学上可接受的盐是琥珀酸舒马曲坦。
[0040]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以约1.0mg至约50mg的剂量存在的阿莫曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约1.0mg至约30mg、约5.0mg至约25mg、约5.0mg至约15mg、约1.0mg至约5.0mg、约5.0mg至约10.0mg、约10.0mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg或约45mg至约50mg。在一些实施方案中，药物组合物包含以约1.0mg至约50mg的剂量存在的阿莫曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg,20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg或50mg。在一些实施方案中，阿莫曲坦的药学上可接受的盐是苹果酸阿莫曲坦。
[0041]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以约10.0mg至约100mg的剂量存在的依立曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约10.0mg至约75mg、约10.0mg至约50mg、约10mg至约30mg、约30mg至约50mg、约50mg至约70mg、约70mg至约90mg、约10.0mg至约20mg、约20mg至约30mg、约30mg至约40mg、约40mg至约50mg、约50mg至约60mg、约60mg至约70mg、约70mg至约80mg、约80mg至约90mg或约90mg至约100mg。一些实施方案中，药物组合物包含以约10.0mg至约100mg的剂量存在的依立曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg。在一些实施方案中，依立曲坦的药学上可接受的盐是氢溴酸依立曲坦。
[0042]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以约0.5mg至约10.0mg的剂量存
在的夫罗曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约0.5mg至约5.0mg、约1.0mg至约3.0mg、约0.5mg至约1.5mg、约1.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约4.5mg、约4.5mg至约6.0mg、约6.0mg至约7.5mg、约7.5mg至约9.0mg、约9.0mg至约10.0mg、约0.5mg至约1.0mg约1.0mg至约2.0mg、约2.0mg至约3.0mg、约3.0mg至约4.0mg、约4.0mg至约5.0mg、约5.0mg至约6.0mg、约6.0mg至约7.0mg、约7.0mg至约8.0mg或约8.0mg至约9.0mg。在一些实施方案中，药物组合物包含以约0.5mg至约10.0mg的剂量存在的夫罗曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg或10.0mg。在一些实施方案中，夫罗曲坦的药学上可接受的盐是琥珀酸夫罗曲坦。
[0043]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以约1.0mg至约50mg的剂量存在的利扎曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约1.0mg至约75mg、约1.0mg至约50mg、约1.0mg至约25mg、约1.0mg至约15mg、约15mg至约30mg、约30mg至约45mg、约1.0mg至约5.0mg、约5.0mg至约10.0mg、约10.0mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg或约45mg至约50mg。在一些实施方案中，药物组合物包含以约1.0mg至约50mg的剂量存在的利扎曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg,20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg或50mg。在一些实施方案中，利扎曲坦的药学上可接受的盐是苯甲酸利扎曲坦。
[0044]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以约1.0mg至约25mg的剂量存在的佐米曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约1.0mg至约15mg、约1.0mg至约10mg、约1.0mg至约7.5mg、约1.0mg至约7.0mg、约7.0mg至约14mg、约14mg至约25mg、约1.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约5.0mg、约5.0mg至约7.5mg、约7.5mg至约10mg、约10mg至约12.5mg、约12.5mg至约15mg、约15mg至约17.5mg、约17.5mg至约20mg或约20mg至约25mg。在一些实施方案中，药物组合物包含以约1.0mg至约25mg的剂量存在的佐米曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg,20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg或25mg。
[0045]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以约0.5mg至约25mg的剂量存在的那拉曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约0.5mg至约10mg、约0.5mg至约7.5mg、约0.5mg至约5.0mg、约0.5mg至约4.0mg、约0.5mg至约3.0mg、约3.0mg至约5.0mg、约5.0mg至约10.0mg、约10.0mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约1.0mg至约4.0mg、约
4.0mg至约7.0mg或约7.0mg至约10.0mg。在一些实施方案中，药物组合物包含以约1.0mg至约25mg的剂量存在的那拉曲坦或其药学上可接受的盐，包括但不限于约0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg或25mg。在一些实施方案中，那拉曲坦的药学上可接受的盐是盐酸那拉曲坦。
[0046]
在一些实施方案中，药物组合物包含舒马曲坦或其药学上可接受的盐和异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，舒马曲坦或其药学上可接受的盐以约10mg至约200mg的剂量存在，包括但不限于约10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100、105mg、110mg、115mg、120mg、120.5mg、121mg、121.5mg、122mg、122.5mg、123mg、123.5mg、124mg、124.5mg、125mg、125.5mg、126mg、126.5mg、127mg、127.5mg、128mg、128.5mg、129mg、129.5mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、约25mg至约100mg、约35mg至约140mg、约70mg至约140mg、约80mg至约135mg、约10mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约10mg至约35mg、约35mg至约70mg、约70mg至约105mg、约105mg至约140mg、约140mg至约175mg或约175mg至约200mg。在一些情况下，异丙嗪或其药学上可接受的盐以约0.5mg至约100mg的剂量存在，包括但不限于约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、12mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、约0.5mg至约12.5mg、约12.5mg至约50mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg、约0.5mg至约15mg、约15mg至约35mg、约35mg至约55mg、约55mg至约75mg或约75mg至约95mg。在一些实施方案中，舒马曲坦或其药学上可接受的盐存在于多个第一微粒中，而异丙嗪或其药学上可接受的盐存在于多个第二微粒中。
[0047]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪。在一些实施方案中，琥珀酸舒马曲坦以约10mg至约200mg的剂量存在，包括但不限于约10.0mg、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、
16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100、105mg、110mg、115mg、120mg、120.5mg、121mg、121.5mg、122mg、122.5mg、123mg、123.5mg、124mg、124.5mg、125mg、125.5mg、126mg、126.5mg、127mg、127.5mg、128mg、128.5mg、129mg、129.5mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、约25mg至约100mg、约35mg至约140mg、约70mg至约140mg、约80mg至约135mg、约10mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约10mg至约35mg、约35mg至约70mg、约70mg至约105mg、约105mg至约140mg、约140mg至约175mg或约175mg至约200mg。在一些情况下，盐酸异丙嗪以约0.5mg至约100mg的剂量存在，包括但不限于约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9,0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、12mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、约0.5mg至约12.5mg、约12.5mg至约50mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg、约0.5mg至约15mg、约15mg至约35mg、约35mg至约55mg、约55mg至约75mg或约75mg至约95mg。在一些实施方案中，琥珀酸舒马曲坦存在于多个第一微粒中，而盐酸异丙嗪存在于多个第二微粒中。
[0048]
在一些方面，本文公开的药物组合物包含在多个第一微粒和多个第二微粒中含有的多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该微粒是珠粒、丸粒或球粒。在一些实施方案中，该微粒包含治疗有效量的曲坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该微粒包含治疗有效量的止吐剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该曲坦和止吐剂如本文所述在剂量上变化，且药学上可接受的赋形剂根据曲坦和止吐剂的剂量进行调节。
[0049]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以所述多个第一微粒的一定重量百分比存在的乙烯基聚合物，该重量百分比的范围为约0.25％至约6.0％，包括但不限于约0.25％、0.5％、0.75％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％、5.0％、5.25％、5.5％、5.75％或6.0％。在一些实施方案中，该乙烯基聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以所述多个第一微粒的一定重量百分比存在的乙烯基共聚物，该重量百分比的范围为约0.25％至约30％，包括但不限于约0.25％、0.5％、0.75％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％、5.0％、5.25％、5.5％、5.75％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、11％12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、
20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％。一些实施方案中，该乙烯基共聚物是聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物或聚乙烯吡咯烷酮/聚乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，该乙烯基共聚物是乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以所述多个第一微粒的一定重量百分比存在的微晶纤维素，该重量百分比的范围为约20％至约90％，包括但不限于约20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、40.5％、41.5％、42.0％、42.5％、43.0％、43.5％、44.0％、44.5％、45.0％、45.5％、46.5％、47.0％、47.5％、48.0％、48.5％、49.0％、49.5％、50.0％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以所述多个第一微粒的一定重量百分比存在的交联羧甲纤维素钠，该重量百分比的范围为约大于0.0％至约5.0％，包括但不限于约大于0.0％、0.25％、0.5％、0.75％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％或5.0％。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以所述多个第一微粒的一定重量百分比存在的硬脂酸镁，该重量百分比的范围为约0.2％至约5.0％，包括但不限于约0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％或5.0％。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含以所述多个第一微粒的一定重量百分比存在的滑石，该重量百分比的范围为约0.1％至约5.0％，包括但不限于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％或5.0％。
[0050]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含含有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和滑石的多个第一微粒；和含有微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠的多个第二微粒。在一些实施方案中，本文公开的聚乙烯吡咯烷酮以所述多个第一微粒的一定重量百分比存在，该重量百分比的范围为约0.25％至约6.0％，包括但不限于约0.25％、0.5％、0.75％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％、5.0％、5.25％、5.5％、5.75％或6.0％。
[0051]
在一些实施方案中，微晶纤维素以所述多个第一微粒的一定重量百分比存在，该重量百分比的范围为约20％至约90％，包括但不限于约20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、40.5％、41.5％、42.0％、42.5％、43.0％、43.5％、44.0％、44.5％、45.0％、45.5％、46.5％、47.0％、47.5％、48.0％、48.5％、49.0％、49.5％、50.0％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％。在一些实施方案中，交联羧甲纤维素钠以
所述多个第一微粒的一定重量百分比存在，该重量百分比的范围为约大于0.0％至约5.0％，包括但不限于约大于0.0％、0.25％、0.5％、0.75％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％或5.0％。在一些实施方案中，硬脂酸镁以所述多个第一微粒的一定重量百分比存在，该重量百分比的范围为约0.2％至约5.0％，包括但不限于约0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％或5.0％。在一些实施方案中，滑石以所述多个第一微粒的一定重量百分比存在，该重量百分比的范围为约0.1％至约5.0％，包括但不限于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％或5.0％。
[0052]
在一些实施方案中，本文公开的微晶纤维素以所述多个第二微粒的一定重量百分比存在，该重量百分比的范围为约20％至约90％，包括但不限于约20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、40.5％、41.5％、42.0％、42.5％、43.0％、43.5％、44.0％、44.5％、45.0％、45.5％、46.5％、47.0％、47.5％、48.0％、48.5％、49.0％、49.5％、50.0％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％。在一些实施方案中，交联羧甲纤维素钠以所述多个第一微粒的一定重量百分比存在，该重量百分比的范围为约大于0.0％至约5.0％，包括但不限于约大于0.0％、0.25％、0.5％、0.75％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、3.25％、3.5％、3.75％、4.0％、4.25％、4.5％、4.75％或5.0％。
[0053]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含含有微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的多个第一微粒，其中，各微晶纤维素：聚乙烯吡咯烷酮的重量百分比的相对比为约(3至120):1，例如约3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1 15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、70:1、80:1、90:1、100:1、110:1或120:1。
[0054]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含含有曲坦或其药学上可接受的盐和聚乙烯吡咯烷酮的多个第一微粒，其中各曲坦或其药学上可接受的盐：聚乙烯吡咯烷酮的重量百分比的相对比为约(8至150):1，例如约8:1、9:1、10:1、11:1 12:1、13:1 14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、42:1、44:1、46:1、48:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、90:1、95:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1或150:1。
[0055]
在一些方面，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含治疗有效量的第一药学活性剂和一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，所述第二微粒包含治疗有效量的第二药学活性剂和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微
粒包含治疗有效量的曲坦和一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，所述第二微粒包含治疗有效量的止吐剂和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂，其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含乙烯基聚合物或乙烯基共聚物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含治疗有效量的舒马曲坦或其药学上可接受的盐和一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，所述第二微粒包含治疗有效量的异丙嗪或其药学上可接受的盐和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂，其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含乙烯基聚合物或乙烯基共聚物。
[0056]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含治疗有效量的舒马曲坦或其药学上可接受的盐和一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，所述第二微粒包含治疗有效量的异丙嗪或其药学上可接受的盐和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂；其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含治疗有效量的舒马曲坦或其药学上可接受的盐、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和滑石，所述第二微粒包含治疗有效量的异丙嗪或其药学上可接受的盐、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含约10-300mg，例如约50-150mg、10-200mg、25-200mg、50-200mg、60-120、70-110、80-100或85-95mg的舒马曲坦或其药学上可接受的盐，约0.1-20mg，例如约1-10mg、0.1-10mg、0.1-9mg、0.1-8mg、0.1-7mg、0.1-6mg、0.1-5mg、1-7mg、2-6mg、3-5mg或3.5-4.5mg的聚乙烯吡咯烷酮，约10-300mg，例如约50-150mg、10-200mg、25-200mg、50-200mg、50-100mg、60-80mg、65-75mg或70-80mg的微晶纤维素，约0.1-20mg，例如约1-10mg、0.1-10mg、0.1-9mg、0.1-8mg、0.1-7mg、0.1-6mg、0.1-5mg、1-7mg、2-6mg、3-5mg或3.5-4.5mg的交联羧甲纤维素钠，约0.1-10mg，例如约0.1-5mg、0.1-9mg、0.1-8mg、0.1-7mg、0.1-6mg、0.1-4mg、0.1-3mg、0.1-2mg、0.5-1.5mg或0.8-1.2mg的硬脂酸镁，和约0.1-10mg，例如约0.1-5mg、0.1-9mg、0.1-8mg、0.1-7mg、0.1-6mg、0.1-4mg、0.1-3mg、0.5-3mg、1-3mg、1.5-2.5mg或1.8-2.4的滑石；所述第二微粒包含约1-100mg，例如约10-50mg、10-60mg、10-70mg、10-80mg、10-90mg、15-50mg、15-45mg、15-40mg、15-35mg、10-40mg、10-30mg、20-40mg、20-30mg、22-28mg或24-26mg的异丙嗪或其药学上可接受的盐，约1-100mg，例如约10-50mg、10-60mg、10-70mg、10-80mg、10-90mg、15-50mg、15-45mg、15-40mg、15-35mg、10-40mg、10-30mg、20-40mg、20-30mg、22-26mg或23-25mg的微晶纤维素，和约0.1-10mg，例如约0.1-5mg、0.1-9mg、0.1-8mg、0.1-7mg、0.1-6mg、0.1-4mg、0.1-3mg、0.1-2mg、0.5-1.5mg或0.8-1.2mg的交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含约90、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的舒马曲坦或其药学上可接受的盐，约4、4.2、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12、14、16、18或20mg的聚乙烯吡咯烷酮，约72、72.45、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的微晶纤维素，约4、4.2、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、
9.5、10、12、14、16、18或20mg的交联羧甲纤维素钠，约1、1.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg的硬脂酸镁，和约2、2.1、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg的滑石；所述第二微粒包含约25、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、21、22、23、24、26、27、28、39、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、95或100mg的异丙嗪或其药学上可接受的盐，约24、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、21、22、23、25、26、27、28、39、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、95或100mg的微晶纤维素，和约1、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg的交联羧甲纤维素钠。
[0057]
在一些方面，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒含有治疗有效量的琥珀酸舒马曲坦、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和滑石；所述第二微粒包含治疗有效量的盐酸异丙嗪、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含约10-300mg，例如约50-150mg、10-200mg、25-200mg、50-200mg、60-120、70-110、80-100或85-95mg的琥珀酸舒马曲坦，约0.1-20mg，例如约1-10mg、0.1-10mg、0.1-9mg、0.1-8mg、0.1-7mg、0.1-6mg、0.1-5mg、1-7mg、2-6mg、3-5mg或3.5-4.5mg的聚乙烯吡咯烷酮，约10-300mg，例如约50-150mg、10-200mg、25-200mg、50-200mg、50-100mg、60-80mg、65-75mg或70-80mg的微晶纤维素，约0.1-20mg，例如约1-10mg、0.1-10mg、0.1-9mg、0.1-8mg、0.1-7mg、0.1-6mg、0.1-5mg、1-7mg、2-6mg、3-5mg或3.5-4.5mg的交联羧甲纤维素钠，约0.1-10mg，例如约0.1-5mg、0.1-9mg、0.1-8mg、0.1-7mg、0.1-6mg、0.1-4mg、0.1-3mg、0.1-2mg、0.5-1.5mg或0.8-1.2mg的硬脂酸镁，和约0.1-10mg，例如约0.1-5mg、0.1-9mg、0.1-8mg、0.1-7mg、0.1-6mg、0.1-4mg、0.1-3mg、0.5-3mg、1-3mg、1.5-2.5mg或1.8-2.4mg的滑石；所述第二微粒包含约1-100mg，例如约10-50mg、10-60mg、10-70mg、10-80mg、10-90mg、15-50mg、15-45mg、15-40mg、15-35mg、10-40mg、10-30mg、20-40mg、20-30mg、22-28mg或24-26mg的盐酸异丙嗪，约1-100mg，例如约10-50mg、10-60mg、10-70mg、10-80mg、10-90mg、15-50mg、15-45mg、15-40mg、15-35mg、10-40mg、10-30mg、20-40mg、20-30mg、22-26mg或23-25mg的微晶纤维素，和约0.1-10mg，例如约0.1-5mg、0.1-9mg、0.1-8mg、0.1-7mg、0.1-6mg、0.1-4mg、0.1-3mg、0.1-2mg、0.5-1.5mg或0.8-1.2mg的交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含约90、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的琥珀酸舒马曲坦，约4、4.2、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12、14、16、18或20mg的聚乙烯吡咯烷酮，约72、72.45、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg的微晶纤维素，约4、4.2、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、12、14、16、18或20mg的交联羧甲纤维素钠，约1、1.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg的硬脂酸镁，和约2、2.1、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5
或10mg的滑石；所述第二微粒包含约25、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、21、22、23、24、26、27、28、39、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、95或100mg的盐酸异丙嗪，约24、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、21、22、23、25、26、27、28、39、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、95或100mg的微晶纤维素，和约1、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg的交联羧甲纤维素钠。
[0058]
在一些方面，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含约40重量％至约80重量％的琥珀酸舒马曲坦、约0.5重量％至约5重量％的聚乙烯吡咯烷酮、约20重量％至约60重量％的微晶纤维素、约0.5重量％至约5重量％的交联羧甲纤维素钠、约0.1重量％至约5重量％的硬脂酸镁和约0.1重量％至约5重量％的滑石；所述第二微粒包含约30重量％至约70重量％的盐酸异丙嗪、约20重量％至约70重量％微晶纤维素和约0.5重量％至约5重量％的交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含按重量计约60％、80％、75％、70％、65％、55％、50％、45％或40％的琥珀酸舒马曲坦，按重量计约2％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％的聚乙烯吡咯烷酮，按重量计约34.5％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的微晶纤维素，按重量计约2％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％的交联羧甲纤维素钠，按重量计约0.5％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2％、2.2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％的硬脂酸镁，和按重量计约1％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2％、2.2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％的滑石；所述第二微粒包含按重量计约50％、30％、35％、40％、45％、55％、60％、65％或70％的盐酸异丙嗪，按重量计约48％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％的微晶纤维素，按重量计约2％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.4％、1.6％、1.8％、2.2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％的交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含约84mg至约126mg的琥珀酸舒马曲坦、约1.05mg至约10.5mg的聚乙烯吡咯烷酮、约42mg至约126mg的微晶纤维素、约1.05mg至约10.5mg的交联羧甲纤维素钠、约0.525mg至约10.5mg的硬脂酸镁和约2.1mg至约10.5mg的滑石；所述第二微粒包含约20mg至约30mg的盐酸异丙嗪、约10mg至约30mg的微晶纤维素和约0.25mg至约2.5mg的交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含约126mg的琥珀酸舒马曲坦、约4.2mg的聚乙烯吡咯烷酮、约72.45mg的微晶纤维素、约4.2mg的交联羧甲纤维素钠、约1.05mg的硬脂酸镁和约2.1mg的滑石；所述第二微粒包含约25mg的盐酸异丙嗪、约24mg的微晶纤维素和约1mg的交联羧甲纤维素钠。
[0059]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物是快速释放药物组合物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物为，其中如通过使药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的舒马曲坦或其药学上可接受的盐和异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟内释放。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，在所述第一微粒中各第一微粒包含舒马曲坦或其药学上
可接受的盐；在所述第二微粒中各第二微粒包含异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中，如通过使药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的舒马曲坦或其药学上可接受的盐和异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟内释放。
[0060]
在一些实施方案中，例如，如通过高效液相色谱法(hplc)如实施例5中的hplc法所测得的，本文公开的药物组合物稳定至少约30天、60天、90天、6个月、1年、18个月、2年、3年、4年或5年，该药物组合物中例如约80％-100％，例如约80％、90％、95％或100％的各活性药剂是稳定的。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物中约80％-100％(例如，约90％-100％或95-100％)的5ht
1b
受体激动剂(例如，曲坦，如舒马曲坦)或其药学上可接受的盐(例如，琥珀酸舒马曲坦)稳定至少约30、60、90、180、360、540或720天，例如超过90天，这可以通过hplc如实施例5中的方法测量。在一些实施方案中，约80％、85％、90％、95％或100％(例如，约95％)的5ht
1b
受体激动剂(例如，曲坦，如舒马曲坦)或其药学上可接受的盐(例如，琥珀酸舒马曲坦)稳定30天或更长，这可以通过hplc如实施例5中的方法测量。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物中约80％-100％(例如，约90％-100％或95-100％)的止吐剂(例如，异丙嗪或其药学上可接受的盐，如盐酸异丙嗪)稳定至少约30、60、90、180、360、540或720天，例如超过90天，这可以通过hplc如实施例5中的方法测量。在一些实施方案中，约80％、85％、90％、95％或100％(例如，约100％)的止吐剂(例如，异丙嗪或可其药学上可接受的盐，如盐酸异丙嗪)稳定30天或更长，这可以通过hplc如实施例5中的方法测量。剂型
[0061]
在一些方面，本文公开的药物组合物包含一种或多种多个微粒。本文公开的微粒和其组分的量和重量比提供了治疗头痛(例如，偏头痛或丛集性头痛)的有利特征。本文公开的微粒和其组分的量和重量比还提供了治疗与偏头痛相关的恶心和/或与偏头痛相关的呕吐的有利特征。在一些实施方案中，所述一种或多种多个微粒被包封在离散单元中。在一些实施方案中，该离散单元是胶囊。在一些实施方案中，该胶囊是使用包括但不限于天然或合成明胶、果胶、酪蛋白、胶原蛋白、蛋白质、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物或其组合的材料形成的。在一些实施方案中，该胶囊是使用防腐剂、着色剂和遮光剂、调味剂和甜味剂、糖、耐胃液的物质(gastroresistant substance)或其组合形成的。在一些实施方案中，该离散单元是小包(packet)。在一些实施方案中，该胶囊是经包衣的。在一些实施方案中，覆盖胶囊的包衣包括但不限于立即释放包衣、保护性包衣、肠溶或延迟释放包衣、持续释放包衣、阻隔包衣、密封包衣或其组合。在一些实施方案中，本文的胶囊是硬的或软的。在一些实施方案中，该胶囊是无缝的。在一些实施方案中，破裂胶囊，使得微粒撒布在软的食物上并在不加咀嚼的情况下吞咽。在一些实施方案中，该胶囊的形状和大小也不同。胶囊形状的例子包括但不限于圆形、椭圆形、管状、长圆形、扭转形(twist off)或非标准的形状。胶囊的大小可以根据微粒的体积而变化。在一些实施方案中，基于微粒的体积调节胶囊的大小。硬或软明胶胶囊可以根据常规方法制备为具有标准胶囊形状的单体单元。单体软明胶胶囊通常可以例如以3至22minims(1minims等于0.0616ml)的大小和以椭圆形、长圆形等形状提供。明胶胶囊也可以根据常规方法制备为例如密封或未密封的、一般为标准形状和不同标准大小(通常指定为(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5))的两件式硬明胶胶囊。最大数字对应于最小尺寸。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物(例如，胶囊)作为整体吞服。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物(例如，胶囊)在约2、3、4、
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分钟内在口中不会完全崩解。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物不是膜。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物不用于颊部给药。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物(例如，胶囊)在胃或肠中溶解。
[0062]
在一些实施方案中，胶囊包含总重量为约200mg至约220mg的多个第一微粒和总重量为45mg至约55mg的多个第二微粒。所述多个第一微粒包含第一活性药物成分和一种或多种第一药学上可接受的赋形剂。示例性的第一活性药物成分包括曲坦，例如舒马曲坦。示例性的第一活性药物成分包括止吐剂，例如异丙嗪。在一些情况下，微粒通过#16和#30嵌套网筛分选，得到直径为595微米至1190微米的微粒。在一些情况下，微粒的直径为约595微米至约707微米、约707微米至约841微米、约841微米至约1000微米或约1000微米至约1190微米。在一些情况下，所述多个第一微粒是约208或约212mg。在一些情况下，所述多个第一微粒包含约50mg或51mg的异丙嗪。
[0063]
在一些实施方案中，用于容纳多个第一微粒和多个第二微粒的胶囊具有28mg至107mg，例如，约90mg至约102mg、约100-114mg、约103-117mg、约76-86mg、约71-81mg、约61-71mg、约57-65mg、约45-51mg、约37-43mg、约35-41mg或约26-30mg的净重。在一些情况下，该胶囊具有约96mg、107mg、110mg、81mg、76mg、66mg、61mg、48mg、40mg、38mg或28mg的净重。在一些情况下，用于容纳多个第一微粒和多个第二微粒的胶囊具有约0.1至0.8ml，例如约0.6ml至约0.8ml、约0.4-0.6ml、约0.3-0.5ml、约0.2-0.4ml、约0.1-0.3ml或约0.05-0.25ml的容积。在一些情况下，该胶囊具有约0.7ml、0.8ml、0.5ml、0.4ml、0.35ml、0.3ml、0.25ml、0.2ml、0.15ml或0.1ml的容积。在一些情况下，该胶囊的主体为约9-20mm长，例如，约17mm至约20mm长、约17-19mm长、约16-20mm长、约15-19mm长、约14-18mm长、约13-17mm长、约12-16mm长、约11-15mm长、约10-14mm长、约9-13mm长、约9-12mm长、约9-11mm长或约9-10mm长。在一些情况下，该胶囊的主体为约18mm长、17mm长、16mm长、15mm长、14mm长、13mm长、12mm长、11mm长、10mm长或9mm长。在一些情况下，该胶囊的帽为约6-12mm长，例如约10mm至12mm长、约9-11mm长、约8-10mm长、约7-9mm长或约6-8mm长。在一些情况下，该胶囊的帽为约11mm长、10mm长、9mm长、8mm长、7mm长或6mm长。在一些情况下，该胶囊的主体具有约4-9mm，例如约6mm至约8mm、约7-9mm、约7-8mm、约5-7mm或约4-6mm的外径。在一些情况下，该胶囊的主体具有约9mm、8mm、7mm、6mm、5mm或4mm的外径。在一些情况下，该胶囊的帽具有约4-9mm，例如，约7mm至约9mm、约6-9mm、约7-8mm、约5-7mm或约4-6mm的外径。在一些情况下，该胶囊的帽具有约8mm、9mm、7mm、6mm、5mm或4mm的外径。在一些情况下，该胶囊的总闭合长度为约10至24mm，例如约20mm至24mm，或约21至23mm、20至22mm、19至21mm、18至20mm、17至19mm、16至18mm、15至17mm、14至16mm、13至15mm、12至14mm、11至13mm或10至12mm。在一些情况下，该胶囊的总闭合长度为约22mm、24mm、23mm、21mm、20mm、19mm、18mm、17mm、16mm、15mm、14mm、13mm、12mm、11mm或10mm。在一些情况下，该胶囊具有约50-800mg，例如约400-800mg、350-450mg、300-500mg、300-400mg、250-350mg、200-300mg、200-250mg、150-200mg、100-200mg、100-150mg、50-100mg、450mg、425mg、400mg、375mg、350mg、325mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg或75mg的容量，和约0.6至约1.2g/ml，例如约0.6g/ml、0.8g/ml、1g/ml或1.2g/ml的粉末密度。在一些情况下，该胶囊中的各第一微粒和/或第二微粒为珠粒或丸粒或球粒的形状。在一些情况下，第一微粒和/或第二微粒为灰白色。在一些情况下，该胶囊为长圆形。在一些情况下，该胶囊为橙色。在一些情况下，该胶囊
为白色。在一些方面中，本文公开的药物组合物为片剂、膜或微粒的形式。微粒
[0064]
在一些方面，本文公开的药物组合物包含在形式上不同的微粒。在一些实施方案中，该微粒是珠粒、颗粒、粉末、糊、球粒或丸粒(例如，微丸或小丸)。在一些实施方案中，该微粒为不同的大小。在一些实施方案中，微粒的直径为大于0.1mm至约2.0mm，包括但不限于约0.05mm、0.06mm、0.07mm、0.08mm、0.09mm、0.1mm、0.15mm、0.2mm、0.25mm、0.3mm、0.35mm、0.4mm、0.45mm、0.5mm、0.55mm、0.6mm、0.65mm、0.7mm、0.75mm、0.85mm、0.9mm、0.95mm、1.0mm、1.05mm、1.1mm、1.15mm、1.2mm、1.25mm、1.3mm、1.35mm、1.4mm、1.45mm、1.5mm、1.55mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm或2.0mm。在一些实施方案中，微粒的直径为0.1mm至约2.0mm，包括但不限于约0.5mm至约1.5mm、约0.595mm至约1.19mm。在一些实施方案中，微粒大小为0.60至0.85mm。在一些实施方案中，微粒是珠粒、球粒或丸粒。在一些实施方案中，微粒大小最高达2.5mm，对于标记用于撒布的药物产品可达最大2.8mm的大小。
[0065]
在一些方面，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒。在一些实施方案中，第一和第二微粒具有大致相同的直径。在一些实施方案中，第一微粒和第二微粒物是珠粒、球粒或丸粒。在一些实施方案中，药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，其中第一微粒和第二微粒的直径为约0.1mm至约2.0mm，包括但不限于约0.5mm至约1.5mm、约0.595mm至约1.19mm、约0.1mm至约0.25mm、约0.25mm至约0.5mm、约0.5mm至约0.75mm、约0.75mm至约1.0mm、约1.0mm至约1.25mm、约1.25mm至约1.5mm、约1.5mm至约1.75mm或约1.75mm至约2.0mm。在一些实施方案中，第一微粒和第二微粒的直径是相同的。在一些实施方案中，第一微粒和第二微粒的直径是不同的。在一些实施方案中，药物组合物包含约150mg至约400mg的多个第一微粒，包括但不限于约150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。在一些实施方案中，药物组合物包含约150mg至约400mg的多个第一微粒，包括但不限于约175mg至约300mg、约200mg至约250mg、约200mg至约220mg、约150mg至约175mg、约175mg至约200mg、约200mg至约225mg、约225mg至约250mg、约250mg至约275mg、约275mg至约300mg、约300mg至约325mg、约325mg至约350mg、约350mg至约375mg、约375mg至约400mg、约165mg至约195mg、约195mg至约225mg、约225mg至约255mg、约255mg至约285mg、约285mg至约315mg、约315mg至约345mg或约345mg至约375mg。在一些实施方案中，药物组合物包含约25mg至200mg的多个第二微粒，包括但不限于约25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg、50mg、52.5mg、55mg、57.5mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或120mg。在一些实施方案中，药物组合物包含约25mg至约200mg的多个第二微粒，包括但不限于约30mg至约150mg、约30mg至约100mg、约40mg至约100mg、约30mg至约70mg、约47.5mg至约52.5mg、约25mg至约50mg、约50mg至约75mg、约75mg至约100mg、约100mg至约125mg、约125mg至约150mg、约150mg至约175mg、约175mg至约200mg、约40mg至约70mg、约70mg至约100mg、约100mg至约130mg、约130mg至约160mg或约160mg至约190mg。
[0066]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒。
在一些实施方案中，所述多个第一微粒以约150mg至约400mg的量存在，包括但不限于约150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg或400mg。此外，所述多个第二微粒以约25mg至约200mg的量存在，包括但不限于约25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg、50mg、52.5mg、55mg、57.5mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或120mg。在一些实施方案中，目标和最大微粒大小，包括微粒大小分布，通过根据usp《786》5的分析筛分或其它经适当验证的方法确定。用于生成微粒大小的示例性过滤器包括但不限于#16、#20和#30号网筛，分别对应于1190、707和595微米的直径。在一些情况下，微粒的直径为约595微米至约707微米、约707微米至约841微米、约707微米至约1190微米、约841微米至约1000微米或约1000微米至约1190微米。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，所述第二微粒包含一种或多种第二药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂和所述一种或多种第二药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山萮酸甘油酯、硬脂酸镁、滑石或它们的组合。在一些实施方案中，所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和滑石。在一些实施方案中，所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含一种或多种乙烯基聚合物和其余的一种或多种第一药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述其余的一种或多种第一药学上可接受的赋形剂是微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和滑石。在一些实施方案中，所述一种或多种第二药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含治疗有效量的曲坦和一种或多种第一药学上可接受的赋形剂；所述第二微粒包含治疗有效量的止吐剂和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂；其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含乙烯基聚合物或共聚物。在一些实施方案中，该曲坦是舒马曲坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该曲坦是琥珀酸舒马曲坦。在一些实施方案中，该止吐剂是异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该止吐剂是盐酸异丙嗪。在一些实施方案中，该乙烯基聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含治疗有效量的琥珀酸舒马曲坦和一种或多种第一药学上可接受的赋形剂；所述第二微粒包含治疗有效量的盐酸异丙嗪和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂；其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包括但不限于微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和滑石，且所述一种或多种第二药学上可接受的赋形剂包括但不限于微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠。
[0067]
在一些情况下，本文公开的微粒，例如珠粒或球粒，涂覆有包衣材料，例如，密封剂。在一些实施方案中，该包衣材料是水溶性的。在一些实施方案中，该包衣材料包含聚合物、增塑剂、颜料或其任意组合。在一些实施方案中，该包衣材料是膜包衣的形式，例如，有
光泽的膜、非ph依赖性膜包衣、含水膜包衣、干粉膜包衣(例如，完全干粉膜包衣)或其任何组合。在一些实施方案中，该包衣材料是高度粘附性的。在一些实施方案中，该包衣材料提供低水平的水渗透。在一些实施方案中，该包衣材料提供氧阻隔保护。在一些实施方案中，该包衣材料允许立即崩解以便快速释放药物活性物。在一些实施方案中，该包衣材料是着色的、透明的或白色的。在一些实施方案中，该包衣材料是透明的。示例性的包衣材料包括但不限于聚乙烯醇(pva)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(cap)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(pvap)、甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素(cat)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯)、虫胶、藻酸钠和玉米醇溶蛋白。在一些实施方案中，该包衣材料包含或是pva。在一些实施方案中，该包衣材料包含或是hpmc。示例性的基于pva的包衣材料包括opadry ii。在一些情况下，该包衣材料为微粒例如珠粒或球粒的重量的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。在一些情况下，该包衣材料大于微粒例如珠粒或球粒的重量的约2％。溶出
[0068]
在一些方面，在37.0
±
0.5℃下，在900ml脱气的0.01n hcl(即，ph 2.0)的溶出流体中，以100rpm的速度通过usp装置1(篮装置)测量溶出速率。在一些情况下，通过hplc分析溶出样品。在一些方面，溶出是完全的或低于活性剂的总量。在一些实施方案中，药学活性剂的100％的溶出在规定时间内发生。在一些实施方案中，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，5ht
1b
受体激动剂和止吐剂都具有在15分钟内80％或更高的溶出速率。在一些实施方案中，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，5ht
1b
受体激动剂或止吐剂都具有在30分钟内80％或更高的溶出速率。在一些实施方案中，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，5ht
1b
受体激动剂或止吐剂具有在15分钟内80％或更高的溶出速率。在一些实施方案中，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，5ht
1b
受体激动剂或止吐剂具有在30分钟内80％或更高的溶出速率。
[0069]
在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，5ht
1b
受体激动剂和止吐剂都具有在15或30分钟内80％或更高的溶出速率。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，5ht
1b
受体激动剂或止吐剂具有在15或30分钟内80％或更高的溶出速率。
[0070]
在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约60％、61％、62％、63％、64％或65％的止吐剂的溶出在约5分钟内发生。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的止吐剂的溶出在约15分钟内发生。在一些实施方案中，例如，如通过使本
文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的止吐剂的溶出在约30分钟内发生。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约99％或100％的止吐剂的溶出在约15分钟内发生。在一些情况下，该止吐剂是异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该异丙嗪盐是盐酸异丙嗪。
[0071]
在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约55％、60％、65％、68％、69％、70％或71％的曲坦的溶出在约5分钟内发生。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的曲坦的溶出在约15分钟内发生。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的曲坦的溶出在约30分钟内发生。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约99％或100％的止吐剂的溶出在约15分钟内发生。在一些情况下，该曲坦是舒马曲坦或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该舒马曲坦的药学上可接受的盐是琥珀酸舒马曲坦。
[0072]
在一些实施方案中，药物组合物包含止吐剂和5ht
1b
受体激动剂。在一些实施方案中，该5ht
1b
受体激动剂是曲坦。在一些实施方案中，该曲坦是舒马曲坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该止吐是异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在约15分钟内的溶出速率大约等于或慢于5ht
1b
受体激动剂的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在约10分钟内的溶出速率慢于5ht
1b
受体激动剂的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在约5分钟内的溶出速率慢于5ht
1b
受体激动剂的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在少于5分钟内的溶出速率慢于5ht
1b
受体激动剂的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30分钟内的溶出速率大约等于5ht
1b
受体激动剂的溶出速率。
[0073]
在一些情況下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而
测得的，异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟内的溶出速率大约等于或慢于5ht
1b
受体激动剂的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10分钟内的溶出速率慢于5ht
1b
受体激动剂的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，异丙嗪或其药学上可接受的盐在约5分钟内的溶出速率慢于5ht
1b
受体激动剂的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，异丙嗪或其药学上可接受的盐在少于5分钟内的溶出速率慢于5ht
1b
受体激动剂的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，异丙嗪或其药学上可接受的盐在约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30分钟内的溶出速率大约等于5ht
1b
受体激动剂的溶出速率。在一些情况下，其药学上可接受的盐是盐酸异丙嗪。
[0074]
在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在约15分钟内的溶出速率大约等于或慢于曲坦的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在约10分钟内的溶出速率慢于曲坦的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在约5分钟内的溶出速率慢于曲坦的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在少于5分钟内的溶出速率慢于曲坦的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30分钟内的溶出速率大约等于曲坦的溶出速率。
[0075]
在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在约15分钟内的溶出速率大约等于或慢于舒马曲坦的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在约10分钟内的溶出速率慢于舒马曲坦的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在约5分钟内的溶出速率慢于舒马曲坦的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以
约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在少于5分钟内的溶出速率慢于舒马曲坦的溶出速率。在一些情况下，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，止吐剂在约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30分钟内的溶出速率大约等于舒马曲坦的溶出速率。在一些情况下，该曲坦是琥珀酸舒马曲坦。
[0076]
在一些情况下，止吐剂以比曲坦更快的速率溶出。在一些情况下，止吐剂的特征在于在与溶出流体接触后比曲坦更大的5分钟后溶出量，且这两种活性成分在15分钟后都具有相似的溶出量，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的。在一些情况下，(1)在与溶出流体接触后5分钟溶出了约60％的盐酸异丙嗪，且到5分钟时溶出了约55％的琥珀酸舒马曲坦，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的；(2)到15分钟时溶出了约99％的两种活性成分琥珀酸盐，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的。
[0077]
在一些情况下，止吐剂以比曲坦更慢的速率溶出。在一些情况下，止吐剂的特征在于比曲坦更小的5分钟后溶出量，且两种活性成分到15分钟时具有相似的溶出量，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的。在一些情况下，(1)在与溶出流体接触后5分钟溶出了约60％或约65％的盐酸异丙嗪，且到5分钟时溶出了约70％或约75％的琥珀酸舒马曲坦，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的；(2)到15分钟时溶出了约100％的两种活性成分琥珀酸盐，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的。
[0078]
在一些实施方案中，少于全部的药剂的溶出在约1分钟至约20分钟内发生(例如，约55％、约60％、约65％、70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或99.9％的药剂的溶出)。测量溶出谱的方法是已知的。测量溶出谱的方法的实例在实施例4中提供。在一些实施方案中，在与溶出流体如实施例4中描述的溶出流体接触后约1分钟至约60分钟，约10％至约100％的药学活性剂实现了从多个第一微粒的溶出。在一些实施方案中，在与溶出流体接触后约15、16、17、18、19或20分钟，约100％的药学活性剂实现了从多个第一微粒的溶出。在一些实施方案中，在与溶出流体接触后约1分钟至约60分钟，约10％至约100％的药学活性剂实现了从多个第二微粒的溶出。在一些实施方案中，药物组合物包含多个含有止吐剂的微粒，且约100％的止吐剂在与溶出流体接触后约1分钟至约60分钟后溶出。在一些实施方案中，该止吐剂是异丙嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该止吐剂是盐酸异丙嗪。在一些实施方案中，药物组合物包含多个含有曲坦的微粒，且约80％的曲坦在与溶出流体接触后约15分钟后溶出。在一些实施方案，约100％的曲坦在与溶出流体接触后约15或16或17或18
或19或20分钟溶出。在一些实施方案中，该曲坦是舒马曲坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该曲坦是琥珀酸舒马曲坦。在一些实施方案中，药物组合物能够在施用于受试者后约1分钟至约60分钟内提供有效的止吐剂血浆浓度。在一些实施方案中，药物组合物能够在施用于受试者后约1分钟至约60分钟内提供有效的异丙嗪或其药学上可接受的盐的血浆浓度
[0079]
在一些方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含：多个第一微粒，该第一微粒包含治疗有效量的曲坦或其药学上可接受的盐和一种或多种第一药学上可接受的赋形剂；和多个第二微粒，该第二微粒包含治疗有效量的止吐剂或其药学上可接受的盐和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂，其中在该药物组合物与溶出流体接触后，该止吐剂比曲坦更快地释放。在一些实施方案中，在药物组合物与溶出流体接触后，约40-95％，例如约60-95％、60-90％、60-80％、60-70％、40％-95％、40-90％、40-80％、40-70％、50％-95％、50-90％、50-80％、50-70％、55-65％、55-70％、55-80％、55-90％或55-95％的止吐剂在约5-20分钟内，例如约5-10分钟或约5-15分钟内释放，且其中，在药物组合物与溶出流体接触后，约30-90％，例如约55-90％、55-80％、55-70％、55-60％、50-90％、50-80％、50-70％、50-60％、40-90％、40-80％、40-70％、40-60％、30-90％、30-80％、30-70％或30-60％的曲坦在约5-20分钟内，例如约5-10分钟或约5-15分钟内释放。在一些实施方案中，在药物组合物与溶出流体接触后，约60％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、55％、50％、45％或40％的止吐剂在约5-10分钟内，例如约5、6、7、8、9或10分钟内释放，且其中，在药物组合物与溶出流体接触后，约55％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、50％、45％、40％、35％或30％的曲坦在约5-10分钟内，例如约5、6、7、8、9或10分钟内释放。在一些实施方案中，在药物组合物与溶出流体接触后，约90-95％、90-100％、85-95％、80-95％、75％-95％、70-95％、65-95％、60-95％、50-95％、45-95％、40-95％、85-100％、80-100％、75％-100％、70-100％、65-100％、60-100％、50-100％、45-100％、40-100％的止吐剂在约50-20分钟内，例如约10、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分钟内释放，且其中，在药物组合物与溶出流体接触后，约85-90％、85-95％、80-90％、75％-90％、70-90％、65-90％、60-90％、50-90％、45-90％、40-90％、35-90％、30-90％、80-95％、75％-95％、70-95％、65-95％、60-95％、50-95％、45-95％、40-95％、35-95％或30-95％的曲坦在约5-20分钟内，例如约10、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分钟内释放。
[0080]
在一些实施方案中，本文公开的活性剂(例如，曲坦、止吐剂)的溶出以在15分钟时大于80％的速率释放。在一些实施方案中，本文公开的活性剂(例如，曲坦、止吐剂)的溶出以在30分钟时大于80％的速率释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约55％的曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约60％的曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约65％的曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、
130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约70％的曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约75％的曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80-85％的曲坦在10分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约90％的曲坦在15分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约99％的曲坦在15分钟内释放。
[0081]
在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约55％的琥珀酸曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约60％的琥珀酸曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约65％的琥珀酸曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约70％的琥珀酸曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约75％的琥珀酸曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80-85％的琥珀酸曲坦在10分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约90％的琥珀酸曲坦在15分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约99％的琥珀酸曲坦在15分钟内释放。
[0082]
在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约55％的琥珀酸舒马曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约60％的琥珀酸舒马曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装
置1(篮)中接触而测得的，至少约65％的琥珀酸舒马曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约70％的琥珀酸舒马曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约75％的琥珀酸舒马曲坦在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80-85％的琥珀酸舒马曲坦在10分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约90％的琥珀酸舒马曲坦在15分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约99％的琥珀酸舒马曲坦在15分钟内释放。
[0083]
在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约60％的止吐剂在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约65％的止吐剂在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约70％的止吐剂在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约90-95％的止吐剂在10分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约99％的止吐剂在15分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约60％的盐酸异丙嗪在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约65％的盐酸异丙嗪在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约70％的盐酸异丙嗪在5分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约90-95％的盐酸异丙嗪在10分钟内释放。在一些实施方案中，例如，如通过使本文公开的药物组合物与溶出流体在例如以约50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150rpm，例如100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约99％的盐酸异丙嗪
在15分钟内释放。
[0084]
在一些实施方案中，所述多个第一微粒与所述多个第二微粒的重量比为约3:1至约5:1。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物是胶囊，其包含：胶囊层；多个第一微粒，其中各第一微粒包含舒马曲坦或其药学上可接受的盐和一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，其中所述多个第一微粒被胶囊层包围，且其中各第一微粒的直径为约595微米至约1190微米；和多个第二微粒，其中各第二微粒包含异丙嗪或其药学上可接受的盐和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂，其中所述多个第二微粒被胶囊层包围，且其中各第二微粒的直径为约595微米至约1190微米，其中所述多个第一微粒与所述多个第二微粒的重量比为约3:1至约5:1。
[0085]
在一些实施方案中，例如，如通过高效液相色谱法(hplc)如实施例5中的hplc法所测得的，本文公开的药物组合物稳定至少约30天、60天、90天、6个月、1年、18个月、2年、3年、4年或5年，该药物组合物中例如约80％-100％，例如约80％、90％、95％或100％的各活性药剂是稳定的。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物中约80％-100％(例如，约90％-100％或95-100％)的5ht
1b
受体激动剂(例如，曲坦，如舒马曲坦)或其药学上可接受的盐(例如，琥珀酸舒马曲坦)稳定至少约30、60、90、180、360、540或720天，例如超过90天，这可以通过hplc如实施例5中的方法测量。在一些实施方案中，约80％、85％、90％、95％或100％(例如，约95％)的5ht
1b
受体激动剂(例如，曲坦，如舒马曲坦)或其药学上可接受的盐(例如，琥珀酸舒马曲坦)稳定30天或更长，这可以通过hplc如实施例5中的方法测量。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物中约80％-100％(例如，约90％-100％或95-100％)的止吐剂(例如异丙嗪或其药学上可接受的盐，如盐酸异丙嗪)稳定至少约30、60、90、180、360、540或720天，例如超过90天，这可以通过hplc如实施例5中的方法测量。在一些实施方案中，约80％、85％、90％、95％或100％(例如，约100％)的止吐剂(例如，异丙嗪或其药学上可接受的盐，如盐酸异丙嗪)稳定30天或更长，这可以通过hplc如实施例5中的方法测量。血浆浓度
[0086]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的剂型在给药后约1分钟至约20分钟，例如约1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min、20min、21min、22min、23min、24min、25min时提供止吐剂的有效血浆浓度。在一些实施方案中，该释放以与曲坦类药物的释放速率相比显著更快的速率发生。因此，在一些实施方案中，在施用于受试者后，止吐剂得到释放，或在曲坦释放前达到止吐剂的有效血浆浓度。
[0087]
在一些实施方案中，药物组合物的剂型在给药后约20分钟至约24小时，例如在给药后约20min、30min、40min、50min、1hr、1.2hr、1.4hr、1.6hr、1.8hr、2hr、2.2hr、2.4hr、2.6hr、2.8hr、3hr、3.2hr、3.4hr、3.6hr、3.8hr、4hr、5hr、6hr、7hr、8hr、9hr、10hr、11hr、12hr、13hr、14hr、15hr、16hr、17hr、18hr、19hr、20hr、21hr、22hr、23hr或24hr时提供曲坦的有效血浆浓度。在一些实施方案中，曲坦以有效血浆浓度存在于受试者中约1小时至约24小时或约1天至约30天，包括但不限于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天。
[0088]
在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的各曲坦和止吐剂和聚合物，其中该药物组合物在口服给药后能够在曲坦的有效血浆浓度之前提供止吐剂的有效血浆浓
度。在一些受试者中，随着持续使用而发展出对曲坦的耐受性。在一些实施方案中，对药物组合物，例如包含治疗有效量的各曲坦和止吐剂的药物组合物的一种或多种药学活性剂的量或时间释放特性进行调节。在一些实施方案中，该调节向具有曲坦耐受性的受试者提供疼痛缓解。在一些实施方案中，增加曲坦在药物组合物中的量。在一些实施方案中，通过调节聚合物如乙烯基聚合物或乙烯基共聚物在药物组合物中的量调节曲坦的时间释放特性。在一些实施方案中，被调节的聚合物是乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，或乙烯基共聚物，如聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，通过调节而减轻的疼痛与头痛相关。在一些实施方案中，该头痛是偏头痛或丛集性头痛。治疗方法
[0089]
在一些方面，提供了一种用于治疗疼痛的方法，其包括向有需要的受试者施用包含治疗有效量的各曲坦和止吐剂的药物组合物。在一些实施方案中，提供了一种用于治疗疼痛的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的药物组合物，该药物组合物包含聚合物或共聚物和治疗有效量的各曲坦和止吐剂。
[0090]
在一些方面，提供了一种用于治疗疼痛的方法，其包括向有需要的受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，所述第一微粒包含治疗有效量的曲坦或其药学上可接受的盐和一种或多种第一药学上可接受的赋形剂；所述第二微粒包含治疗有效量的止吐剂或其药学上可接受的盐和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂，其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含乙烯基聚合物或乙烯基共聚物。在一些实施方案中，所述多个第一微粒和所述多个第二微粒被包封入离散单元中。在一些实施方案中，该离散单元是胶囊或小包。在一些实施方案中，提供了一种用于治疗疼痛的方法，其包括施用含有如本文所述的多个微粒的胶囊或小包。在一些实施方案中，治疗疼痛的方法包括破裂该胶囊或小包以将所述多个微粒撒布在食物或软的食物上并在不加咀嚼的情况下吞咽。在一些实施方案中，所述多个微粒通过肠饲管施用。在一些实施方案中，该疼痛与头痛如慢性头痛、丛集性头痛或偏头痛相关。在一个实施方案中，偏头痛有先兆地发生。在一些实施方案中，偏头痛伴随包括但不限于呕吐、恶心、畏光、畏声或嗅觉恐惧的症状。
[0091]
在一些实施方案中，畏光的特征在于光敏感或光超敏性。在一些情况下，畏光由急性虹膜炎或葡萄膜炎(眼内的炎症)、眼睛烧伤、角膜擦伤、角膜溃疡、药物副作用、过度佩戴隐形眼镜或佩戴不合适的隐形眼镜、眼病、损伤或感染(如睑板腺囊肿、巩膜外层炎、青光眼)、眼睛已散瞳时的眼睛检查、脑膜炎、偏头痛或从眼部手术中恢复而引起。在一些情况下，畏光与偏头痛相关。在一些情况下，畏光与恶心和呕吐相关。在一些情况下，畏光与恶心或呕吐相关。
[0092]
在一些实施方案中，本文定义的药物组合物用于减轻手术后的眼部疼痛、瘙痒、灼痛和/或刺痛和/或畏光或术后炎症。在一些实施方案中，本文定义的药物组合物在散瞳时给予。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗畏光，其中该治疗是预防性的。在实例中，本文公开的药物组合物用于治疗畏光，其中该治疗是预防性的。在一些情况下，预防性治疗用来减少偏头痛频率。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗畏光，其中该治疗是超前性的。在一些情况下，当畏光触发是时间限制的或可预测时，使用超前性治疗。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗畏光，其中该治疗是急性
的。在一些情况下，治疗用来终止或阻止畏光的进展。在一些情况下，在发作期间开始急性治疗以减轻疼痛。在一些情况下，本文公开的药物组合物用于畏光的预防性、急性和/或超前性治疗。
[0093]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗头痛，其中该治疗是预防性的。在实例中，本文公开的药物组合物用于治疗头痛，其中该治疗是防止性的。在一些情况下，预防性治疗用来减少偏头痛频率。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗头痛，其中该治疗是超前性的。在一些情况下，当头痛触发是时间限制的或可预测时，使用超前性治疗。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗头痛，其中该治疗是急性的。在一些情况下，治疗用来终止或阻止偏头痛的进展。在一些情况下，在发作期间开始急性治疗以减轻疼痛。在一些情况下，本文公开的药物组合物用于头痛的预防性、急性和/或超前性治疗。
[0094]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗慢性偏头痛。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗偏头痛，其中该治疗是预防性的。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗偏头痛，其中该治疗是急性偏头痛的治疗。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗偏头痛，其中该治疗是慢性偏头痛的治疗。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗具有先兆的偏头痛。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗没有先兆的偏头痛。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗丛集性头痛。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗恶心或呕吐。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗恶心和呕吐。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗与头痛相关的恶心或与头痛相关的呕吐。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗与头痛相关的恶心和与头痛相关的呕吐。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗与偏头痛相关的恶心或与偏头痛相关的呕吐。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物用于治疗与偏头痛相关的恶心和与偏头痛相关的呕吐。
[0095]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物(例如，胶囊)在约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分钟内在口中不会完全崩解。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物不是膜。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物不用于颊部给药。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物(例如，胶囊)在胃或肠中溶解。
[0096]
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩或狒狒。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，施用如本文所述的药物组合物的受试者是约55岁或更老、约60岁或更老、约65岁或更老或约70岁或更老。在一些实施方案中，施用本文描述的药物组合物的受试者是18岁或更大。在一些实施方案中，受试者是35至45岁。在一些实施方案中，施用本文描述的药物组合物的受试者具有头痛史。在一些实施方案中，施用本文描述的药物组合物的受试者具有偏头痛史。
[0097]
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物按照受试者(例如，患者)的需要或如医师所确定或指示的，在偏头痛发作时施用于受试者(例如，患者)。在一些实施方案中，施用本文描述的药物组合物的受试者遭受与曲坦给药相关的不良反应。不良反应的实例包括恶心和/或呕吐，例如，与偏头痛相关的。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物减少或
防止与可注射的或片剂曲坦疗法相关的不希望的副作用，包括潮红、出汗、眩晕、疲劳、刺痛、嗜睡、头晕、口干、胃灼热、腹痛、腹部绞痛、无力、温暖或寒冷的感觉、来自片剂和鼻腔喷雾剂的苦味以及来自注射部位的局部烧灼。
[0098]
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物大约每12小时至大约每24小时、大约每12小时或大约每24小时施用至受试者。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物大约每8小时至大约每12小时施用至受试者。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物每日施用一次、两次或三次。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物每日施用不超过两次。在一些实施方案中，在受试者响应于第一剂量之后施用本文公开的药物组合物的第二剂量。在一些实施方案中，在本文描述的药物组合物的第一剂量之后的剂量隔开至少2小时。在一些实施方案中，在24小时的时期内本文描述的药物组合物的最大剂量不超过200mg。在一些实施方案中，在患有轻度至中度肝损伤的受试者中，本文描述的药物组合物的最大单次剂量不超过50mg。
[0099]
在一些实施方案中，包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文描述的药物组合物大约每12小时至大约每24小时、大约每12小时或大约每24小时施用至受试者。在一些实施方案中，包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文描述的药物组合物大约每8小时至大约每12小时施用至受试者。在一些实施方案中，包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文描述的药物组合物每日施用一次、两次或三次。在一些实施方案中，包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文描述的药物组合物每日施用不多于两次。在一些实施方案中，在受试者响应于第一剂量之后施用包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文公开的药物组合物的第二剂量。在一些实施方案中，在第一剂量之后的剂量隔开至少2小时。在一些实施方案中，在24小时的时期内包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文公开的药物组合物的最大剂量不超过200mg。在一些实施方案中，在患有轻度至中度肝损伤的受试者中，包含琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪的本文公开的药物组合物的最大单次剂量不超过50mg。在一些实施方案中，给药频率由评估受试者、病状的严重程度和预期的治疗持续时间的专业人员来确定或评估。
[0100]
在一些方面，提供了一种用于治疗疼痛的方法，其包括向有需要的受试者施用包含治疗有效量的曲坦、止吐剂和乙烯基聚合物的药物组合物。在一些实施方案中，该疼痛是头痛。在一些实施方案中，该头痛是偏头痛。在一些实施例中，该头痛是丛集性头痛。在一些实施方案中，该方法也可用于治疗畏光。在一些实施方案中，该畏光与偏头痛相关。在一些实施方案中，用于治疗头痛的方法包括：向有需要的受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的舒马曲坦或其药学上可接受的盐；异丙嗪或其药学上可接受的盐；和乙烯基聚合物。在一些实施方案中，该乙烯基聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，该乙烯基聚合物是聚乙烯聚吡咯烷酮。在一些实施方案中，用于治疗头痛的方法包括向有需要的受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含：治疗有效量的舒马曲坦或其药学上可接受的盐；异丙嗪或其药学上可接受的盐；和乙烯基共聚物。在一个实施方案中，该乙烯基共聚物是聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物或聚乙烯吡咯烷酮/聚乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，该乙烯基共聚物是乙烯基聚吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，用于治疗头痛的方法包括向有需要的受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，第一微粒包含治疗有效量的曲坦和一种或多种
第一药学上可接受的赋形剂；第二微粒包含治疗有效量的止吐剂和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂；其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含乙烯基聚合物或乙烯基共聚物。在一个实施方案中，该头痛是偏头痛。在一些实施例中，该头痛是丛集性头痛。在一些实施方案中，用于治疗头痛的方法包括向有需要的受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，第一微粒包含治疗有效量的舒马曲坦或其药学上可接受的盐和一种或多种第一药学上可接受的赋形剂；第二微粒包含治疗有效量的异丙嗪或其药学上可接受的盐和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂；其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，用于治疗头痛的方法包括向有需要的受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，第一微粒包含治疗有效量的琥珀酸舒马曲坦、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和滑石；第二微粒包含治疗有效量的盐酸异丙嗪、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，用于治疗头痛的方法包括向有需要的受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，第一微粒包含约84mg至约126mg琥珀酸舒马曲坦、约1.05mg至约10.5mg聚乙烯吡咯烷酮、约42mg至约126mg微晶纤维素、约1.05mg至约10.5mg交联羧甲纤维素钠、约0.525mg至约10.5mg硬脂酸镁和约2.1mg至约10.5mg滑石；第二微粒包含约20mg至约30mg盐酸异丙嗪、约10mg至约30mg微晶纤维素和约0.25mg至约2.5mg交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，用于治疗头痛的方法包括向有需要的受试者施用一种药物组合物，该药物组合物包含多个第一微粒和多个第二微粒，第一微粒包含约126mg琥珀酸舒马曲坦、约4.2mg聚乙烯吡咯烷酮、约72.45mg微晶纤维素、约4.2mg交联羧甲纤维素钠、约1.05mg硬脂酸镁和约2.1mg滑石；第二微粒包含约25mg盐酸异丙嗪、约24mg微晶纤维素和约1mg交联羧甲纤维素钠。制备方法
[0101]
在一些实施方案中，提供了一种制备如本文所述的药物组合物的方法。在一些实施方案中，如本文描述的药物组合物通过标准技术并使用技术人员已知的标准设备制备。在一些实施方案中，包含活性药物成分如曲坦或止吐剂的多个微粒通过包括湿法制粒、挤出和滚圆的工艺方法制备。在一些实施方案中，曲坦(例如舒马曲坦或本文公开的其它曲坦类药物)或止吐剂(例如，异丙嗪)和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂通过适当大小的网筛筛分至制粒机容器中。在一些实施方案中，曲坦或止吐剂和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂在高剪切制粒机中以适当的速度混合适当的一段时间。在一些实施方案中，通过将聚合物如聚乙烯吡咯烷酮溶解在水中并在搅拌组件中混合一段时间来制备粘合剂溶液。
[0102]
在一些实施方案中，根据固定的参数，如叶轮速度、切碎机速度和粘合剂溶液/水流速进行制粒。在一些实施方案中，叶轮速度为300-400rpm，切碎机速度为700-750rpm，粘合剂溶液/水流速为40克/分钟。在一些实施方案中，将湿物质加载到多制粒机挤出机上，例如装配有合适的网筛大小并设置在适当的速度如50rpm、60rpm或70rpm下的lci mg-55多制粒机挤出机。在一些实施方案中，将获得的挤出物加至滚圆机，如装配有2mm交叉影线盘或任何其它适当大小的盘的lci qj-230t marumerizer滚圆机。在一些实施方案中，滚圆机的速度为1100至1700rpm。在一些实施方案中，滚圆时间为10秒、20秒、30秒、40秒、50秒、60秒、70秒、80秒、90秒、100秒、110秒或120秒。在一些实施方案中，将得到的微粒，例如，球粒/珠
粒，转移到矢量流化床干燥器。在一些实施方案中，干燥器预设干燥参数，例如但不限于，55-65℃或70℃的入口温度，20-30℃或30-40℃的出口温度，20-45℃或21-42℃的产物温度，45-75分钟的总时间，180-740lpm(升/分钟)的风扇。在一些实施方案中，干燥步骤后的干燥损失(lod)值为1.5-3％。在一些实施方案中，微粒，例如球粒/珠粒，通过大小为#16至#30的一套网筛过筛以进一步确定颗粒大小范围。在一些实施方案中，所述多个微粒与滑石或包衣材料混合。在一个实例中，该混合是通过倒置或涡旋进行的。在一些实施方案中，对包含活性药物成分如曲坦或止吐剂和药学上可接受的赋形剂的多个微粒称重并以预定的重量比在离散单元中合并。
[0103]
在一些方面，提供了一种用于制备药物组合物的方法，其包括：通过对包含曲坦或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物进行湿法制粒产生多个第一微粒，在适当的时间并以足够的量向该混合物中添加含有至少一种聚合物的粘合剂溶液以形成微粒，形成含有该混合物和粘合剂溶液的湿物质的挤出物，并使挤出物经历在盘直径、速度和时间上足以产生微粒(例如，球粒或珠粒)的滚圆参数；以及通过对包含止吐剂或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物进行湿法制粒产生多个第二微粒，形成含有该混合物和粘合剂溶液的湿物质的挤出物，使挤出物经历在盘直径、速度和时间上足以产生微粒(例如，球粒或珠粒)的滚圆参数。在一些实施方案中，药物组合物以胶囊的形式提供，其中该胶囊包含多个第一微粒和多个第二微粒，其中每个微粒包含本文公开的一种或多种药学活性剂。在一些实施方案中，该胶囊包含多个包含琥珀酸舒马曲坦的第一微粒和多个包含盐酸异丙嗪的第二微粒。稳定性
[0104]
在一些方面，例如，如通过高效液相色谱法(hplc)如实施例5中的hplc法测得的，本文公开的药物组合物稳定至少约30天、60天、90天、6个月、1年、18个月、2年、3年、4年或5年，药物组合物中例如约80％-100％，例如约80％、90％、95％或100％的各活性药剂是稳定的。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物中约80％-100％(例如，约90％-100％或95-100％)的5ht
1b
受体激动剂(例如，曲坦，如舒马曲坦)或其药学上可接受的盐(例如，琥珀酸舒马曲坦)稳定至少约30、60、90、180、360、540或720天，例如超过90天，这可以通过hplc如实施例5中的方法测量。在一些实施方案中，约80％、85％、90％、95％或100％(例如，约95％)的5ht
1b
受体激动剂(例如，曲坦，如舒马曲坦)或其药学上可接受的盐(例如，琥珀酸舒马曲坦)稳定30天或更长，这可以通过hplc如实施例5中的方法测量。在一些实施方案中，5ht
1b
受体激动剂(例如曲坦，如舒马曲坦)或其药学上可接受的盐(例如，琥珀酸舒马曲坦)包含包衣材料。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物中约80％-100％(例如，约90％-100％或95-100％)的止吐剂(例如异丙嗪或其药学上可接受的盐，如盐酸异丙嗪)稳定至少约30、60、90、180、360、540或720天，例如超过90天，这可以通过hplc如实施例5中的方法测量。在一些实施方案中，约80％、85％、90％、95％或100％(例如，约100％)的止吐剂(例如，异丙嗪或其药学上可接受的盐，如盐酸异丙嗪)稳定30天或更长，这可以通过hplc如实施例5中的方法测量。在一些实施方案中，止吐剂(例如异丙嗪或其药学上可接受的盐，如盐酸异丙嗪)包含包衣材料。在一些实施方案中，在5ht
1b
受体激动剂和/或止吐剂中的包衣材料包含聚乙烯醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙
酸琥珀酸酯、虫胶、藻酸钠或玉米醇溶蛋白，例如聚乙烯醇。在一些实施方案中，在5ht
1b
受体激动剂和/或止吐剂中的包衣材料是聚乙烯醇。
[0105]
在一些实施方案中，所述多个第一微粒与所述多个第二微粒的重量比为约3:1至约5:1。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物是一种胶囊，其包含：胶囊层；多个第一微粒，其中各第一微粒包含舒马曲坦或其药学上可接受的盐和一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，其中所述多个第一微粒被胶囊层包围，且其中各第一微粒的直径为约595微米至约1190微米；和多个第二微粒，其中各第二微粒包含异丙嗪或其药学上可接受的盐和一种或多种第二药学上可接受的赋形剂，其中所述多个第二微粒被胶囊层包围，且其中各第二微粒的直径为约595微米至约1190微米，其中所述多个第一微粒与所述多个第二微粒的重量比为约3:1至约5:1。
[0106]
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物是快速释放药物组合物，其中如通过使药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的舒马曲坦或其药学上可接受的盐和异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟内释放。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物是快速释放药物组合物，其包含：多个第一微粒，其中各第一微粒包含舒马曲坦或其药学上可接受的盐；和多个第二微粒，其中各第二微粒包含异丙嗪或其药学上可接受的盐，其中如通过使药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的舒马曲坦或其药学上可接受的盐和异丙嗪或其药学上可接受的盐在约15分钟内释放。本发明提供了包括但不限于以下实施方式：1.一种药物组合物，其包含：含有5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的多个第一微粒；和含有止吐剂或其药学上可接受的盐的多个第二微粒，其中所述多个第一微粒与所述多个第二微粒的重量比为约3:1至约5:1。2.根据实施方式1所述的药物组合物，其中所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐与所述止吐剂或其药学上可接受的盐的重量比为约1:2至约15:1。3.根据实施方式2所述的药物组合物，其中所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐与所述止吐剂或其药学上可接受的盐的重量比为约3:2至约11:1。4.根据实施方式3所述的药物组合物，其中所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐与所述止吐剂或其药学上可接受的盐的重量比为约3:1至约7:1。5.根据实施方式1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐与所述止吐剂或其药学上可接受的盐的重量比为约9:2至约11:2。6.根据实施方式1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐与所述止吐剂或其药学上可接受的盐的重量比为约5:1。7.根据实施方式1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述多个第一微粒与所述多个第二微粒的重量比为约3.5:1至约4.5:1。8.根据实施方式1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述多个第一微粒与所述多个第二微粒的重量比为约4:1。9.根据实施方式1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐与所述多个第一微粒的总重量的重量比为约2:5至约7:10。
10.根据实施方式1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐以所述多个第一微粒的约61重量％的量存在。11.根据实施方式1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述止吐剂或其药学上可接受的盐与所述多个第二微粒的总重量的重量比为约2:5至约3:5。12.根据实施方式1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述止吐剂或其药学上可接受的盐以所述多个第二微粒的约50重量％的量存在。13.根据实施方式1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述多个第一微粒包含一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，并且5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的总量与所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂的总量的重量比为约2:1至约1:1。14.根据实施方式1至13中任一项所述的药物组合物，其中所述多个第一微粒包含一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，并且所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的总量与所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂的总量的重量比为约3:2。15.根据实施方式1至14中任一项所述的药物组合物，其中所述多个第二微粒包含一种或多种第二药学上可接受的赋形剂，并且所述止吐剂或其药学上可接受的盐的总量与所述一种或多种第二药学上可接受的赋形剂的总量的重量比为约2:1至约1:2。16.根据实施方式1至15中任一项所述的药物组合物，其中所述多个第二微粒包含一种或多种第二药学上可接受的赋形剂，并且所述止吐剂或其药学上可接受的盐的总量与所述一种或多种第二药学上可接受的赋形剂的总量的重量比为约1:1。17.一种药物组合物，其包含：含有5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的多个第一微粒；和含有止吐剂或其药学上可接受的盐的多个第二微粒，其中如通过使所述药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐和所述止吐剂或其药学上可接受的盐在约15分钟内释放。18.根据实施方式1至17中任一项所述的药物组合物，其中如通过使所述药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐和所述止吐剂或其药学上可接受的盐在约30分钟内释放。19.根据实施方式1至18中任一项所述的药物组合物，其中所述止吐剂或其药学上可接受的盐具有与所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的释放速率大约相同的释放速率。20.根据实施方式1至18中任一项所述的药物组合物，其中所述止吐剂或其药学上可接受的盐具有比所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的释放速率更慢的释放速率。21.根据实施方式1至20中任一项所述的药物组合物，其中如通过使所述药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，所述止吐剂或其药学上可接受的盐具有在约5分钟内比所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的释放速率更慢的释放速率。22.根据实施方式1至21中任一项所述的药物组合物，其中如通过使所述药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，约60％至约65％的所述止
吐剂或其药学上可接受的盐在约5分钟内释放，并且约70％至约75％的所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐在约5分钟内释放。23.根据实施方式1至22中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为快速释放药物组合物。24.一种药物组合物，其包含：含有5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐的多个第一微粒；和含有止吐剂或其药学上可接受的盐的多个第二微粒，其中如通过hplc所测得的，约90％至约100％的所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐稳定至少30天，并且如通过hplc所测得的，约90％至约100％的所述止吐剂或其药学上可接受的盐稳定至少30天。25.根据实施方式1至24中任一项所述的药物组合物，其中约90％至约100％的所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐稳定至少90天。26.根据实施方式1至25中任一项所述的药物组合物，其中约95％的所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐稳定至少30天。27.根据实施方式1至26中任一项所述的药物组合物，其中约90％至约100％的所述止吐剂或其药学上可接受的盐稳定至少90天。28.根据实施方式1至27中任一项所述的药物组合物，其中约100％的所述止吐剂或其药学上可接受的盐稳定至少30天。29.根据实施方式1至28中任一项所述的药物组合物，其中各个所述第一微粒的直径为约595微米至约1190微米。30.根据实施方式1至29中任一项所述的药物组合物，其中各个所述第二微粒的直径为约595微米至约1190微米。31.根据实施方式1至30中任一项所述的药物组合物，其中所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐包括曲坦或其药学上可接受的盐。32.根据实施方式31所述的药物组合物，其中所述曲坦或其药学上可接受的盐包括舒马曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦或其药学上可接受的盐。33.根据实施方式31或32所述的药物组合物，其中所述曲坦或其药学上可接受的盐包括舒马曲坦或其药学上可接受的盐。34.根据实施方式33所述的药物组合物，其中所述舒马曲坦或其药学上可接受的盐以在治疗上等效于约25mg至约100mg舒马曲坦的量存在。35.根据实施方式33或34中任一项所述的药物组合物，其中所述舒马曲坦或其药学上可接受的盐以在治疗上等效于约90mg舒马曲坦的量存在。36.根据实施方式33至35中任一项所述的药物组合物，其中所述舒马曲坦的药学上可接受的盐包括琥珀酸舒马曲坦。37.根据实施方式36所述的药物组合物，其中所述琥珀酸舒马曲坦以约35mg至约140mg的量存在。38.根据实施方式36或37所述的药物组合物，其中所述琥珀酸舒马曲坦以约126mg的量存在。39.根据实施方式1至38中任一项所述的药物组合物，其中所述止吐剂或其药学上
可接受的盐包括异丙嗪、昂丹司琼、阿瑞吡坦、屈大麻酚、奋乃静、帕洛诺司琼、三甲氧基苄胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克利嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、莨菪胺、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、氟哌利多、氟哌啶醇、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、苯海拉明、大麻、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、地塞米松、愈吐宁、异丙酚或其药学上可接受的盐。40.根据实施方式1至39中任一项所述的药物组合物，其中所述止吐剂或其药学上可接受的盐包括异丙嗪或其药学上可接受的盐。41.根据实施方式39或40所述的药物组合物，其中所述异丙嗪或其药学上可接受的盐以在治疗上等效于约22mg异丙嗪的量存在。42.根据实施方式39至41中任一项所述的药物组合物，其中所述异丙嗪的药学上可接受的盐包括盐酸异丙嗪。43.根据实施方式42所述的药物组合物，其中所述盐酸异丙嗪以约5至约50mg的量存在。44.根据实施方式42或43所述的药物组合物，其中所述盐酸异丙嗪以约25mg的量存在。45.根据实施方式1至44中任一项所述的药物组合物，其中所述多个第一微粒包含一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含稀释剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。46.根据实施方式45所述的药物组合物，其中：所述稀释剂包括微晶纤维素；所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮；所述崩解剂包括交联羧甲纤维素钠；或所述润滑剂包括硬脂酸镁或滑石。47.根据实施方式1至46中任一项所述的药物组合物，其中所述多个第二微粒包含一种或多种第一药学上可接受的赋形剂，其中所述一种或多种第一药学上可接受的赋形剂包含稀释剂或崩解剂。48.根据实施方式47所述的药物组合物，其中：所述稀释剂包括微晶纤维素；或所述崩解剂包括交联羧甲纤维素钠。49.根据实施方式1至48中任一项所述的药物组合物，其中：所述多个第一微粒包含：约50-150mg的5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐；约1-10mg的聚乙烯吡咯烷酮；约50-100mg的微晶纤维素；约1-10mg的交联羧甲纤维素钠；约0.1-5mg的硬脂酸镁；以及包衣材料；并且所述多个第二微粒包含：
约10-50mg的止吐剂或其药学上可接受的盐；约10-50mg的微晶纤维素；约0.1-5mg的交联羧甲纤维素钠；以及包衣材料。50.根据实施方式1至49中任一项所述的药物组合物，其中：所述多个第一微粒包含：约90mg的舒马曲坦或在治疗上等效量的其药学上可接受的盐；约4mg的聚乙烯吡咯烷酮；约69mg的微晶纤维素；约4mg的交联羧甲纤维素钠；约1mg的硬脂酸镁；以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯醇；并且所述多个第二微粒包含：约22mg的异丙嗪或在治疗上等效量的其药学上可接受的盐；约24mg的微晶纤维素；约1mg的交联羧甲纤维素钠；以及包衣材料，其中该包衣材料包含聚乙烯醇。51.根据实施方式1至48中任一项所述的药物组合物，其中所述第一微粒包含包衣材料。52.根据实施方式1至48或51中任一项所述的药物组合物，其中所述第二微粒包含包衣材料。53.根据实施方式51或52所述的药物组合物，其中所述包衣材料以约0.5％至约5％的重量增加施加于所述多个第一微粒或所述多个第二微粒上。54.根据实施方式51至53中任一项所述的药物组合物，其中所述包衣材料以约2％的重量增加施加于所述多个第一微粒或所述多个第二微粒。55.根据实施方式51至54中任一项所述的药物组合物，其中所述第一微粒和所述第二微粒包含相同的包衣材料。56.根据实施方式51至55中任一项所述的药物组合物，其中所述包衣材料包含聚乙烯醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、虫胶、藻酸钠或玉米醇溶蛋白。57.根据实施方式51至56中任一项所述的药物组合物，其中所述包衣材料包含聚乙烯醇。58.根据实施方式51至57中任一项所述的药物组合物，其中所述包衣材料为聚乙烯醇。59.根据实施方式1至58中任一项所述的药物组合物，其中：i)所述多个第一微粒与所述多个第二微粒的重量比为约3:1至约5:1；ii)如通过使所述药物组合物与溶出流体在以100rpm旋转的usp装置1(篮)中接触而测得的，至少约80％的所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐和所述止吐剂或其药
学上可接受的盐在约15分钟内释放；并且iii)如通过hplc所测得的，约90％至约100％的所述5ht
1b
受体激动剂或其药学上可接受的盐稳定至少30天，并且如通过hplc所测得的，约90％至约100％的所述止吐剂或其药学上可接受的盐稳定至少30天。60.一种包含实施方式1至59中任一项所述的药物组合物的口服剂型。61.一种包含实施方式1至59中任一项所述的药物组合物的胶囊。62.一种根据实施方式1至59中任一项所述的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者中的头痛。63.根据实施方式62所述的药物组合物，其中所述头痛的治疗是急性的或预防性的。64.根据实施方式62或63所述使用的药物组合物，其中所述头痛是偏头痛。65.根据实施方式62至64中任一项所述使用的药物组合物，其中所述头痛是急性偏头痛或慢性偏头痛。66.根据实施方式64或65所述使用的药物组合物，其中所述头痛是具有或没有先兆的偏头痛。67.根据实施方式62至66中任一项所述使用的药物组合物，其中所述头痛是丛集性头痛。68.一种根据实施方式1至59中任一项所述的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者中的畏光。69.根据实施方式68所述使用的药物组合物，其中所述畏光的治疗是急性的或预防性的。70.根据实施方式68或69所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗光敏感。71.根据实施方式62至70中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗恶心或呕吐。72.根据实施方式62至71中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗与头痛相关的恶心或与头痛相关的呕吐。73.根据实施方式62至71中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗与头痛相关的恶心和与头痛相关的呕吐。74.根据实施方式62至73中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物的剂量包含约25mg至约100mg的舒马曲坦。75.根据实施方式62至73中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物的剂量包含约50mg至约75mg的舒马曲坦。76.根据实施方式62至73中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物的剂量包含约50mg至约100mg的舒马曲坦。77.根据实施方式62至76中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物适合于每日使用一次、两次或三次。78.根据实施方式62至77中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物适合于大约每8小时至大约每12小时使用。
79.根据实施方式62至78中任一项所述使用的药物组合物，其中在受试者响应于第一剂量之后使用所述药物组合物的第二剂量。80.根据实施方式62至79中任一项所述使用的药物组合物，其中在所述药物组合物的第一剂量之后的剂量隔开至少2小时。81.根据实施方式62至80中任一项所述使用的药物组合物，其中在24小时的时期内所述药物组合物的最大剂量不超过200mg。82.根据实施方式81所述使用的药物组合物，其中在患有轻度至中度肝损伤的受试者中，所述药物组合物的最大单次剂量不超过50mg。83.一种治疗有需要的受试者中的头痛的方法，其包括向该受试者施用实施方式1至59中任一项所述的药物组合物。84.根据实施方式83所述的方法，其中所述头痛的治疗是急性的或预防性的。85.根据实施方式83或84所述的方法，其中所述头痛是偏头痛。86.根据实施方式83或84所述的方法，其中所述头痛是急性偏头痛或慢性偏头痛。87.根据实施方式85或86所述的方法，其中所述头痛是具有或没有先兆的偏头痛。88.根据实施方式83至87中任一项所述的方法，其中所述头痛是丛集性头痛。89.一种治疗有需要的受试者中的畏光的方法，其包括向该受试者施用实施方式1至59中任一项所述的药物组合物。90.根据实施方式89所述的方法，其中所述畏光的治疗是急性的或预防性的。91.根据实施方式89或90所述的方法，其中所述药物组合物用于治疗光敏感。92.根据实施方式83至91中任一项所述的方法，其中所述药物组合物治疗恶心或呕吐。93.根据实施方式83至91中任一项所述的方法，其中所述药物组合物治疗与头痛相关的恶心或与头痛相关的呕吐。94.根据实施方式83至91中任一项所述的方法，其中所述药物组合物治疗与头痛相关的恶心和与头痛相关的呕吐。95.根据实施方式83至94中任一项所述的方法，其中所述施用包括递送约25mg至约100mg的舒马曲坦。96.根据实施方式83至94中任一项所述的方法，其中所述施用递送约50mg至约75mg的舒马曲坦。97.根据实施方式83至94中任一项所述的方法，其中所述施用递送约50mg至约100mg的舒马曲坦。98.根据实施方式83至97中任一项所述的方法，其中所述施用为每日一次、两次或三次。99.根据实施方式83至98中任一项所述的方法，其中所述施用为大约每8小时至大约每12小时施用。100.根据实施方式83至99中任一项所述的方法，其中在受试者响应于第一剂量之后施用所述药物组合物的第二剂量。101.根据实施方式83至100中任一项所述的方法，其中在所述药物组合物的第一剂量之后的剂量隔开至少2小时。
102.根据实施方式83至101中任一项所述的方法，其中在24小时的时期内所述药物组合物的最大剂量不超过200mg。103.根据实施方式102所述的方法，其中在患有轻度至中度肝损伤的受试者中，所述药物组合物的最大单次剂量不超过50mg。
实施例
[0107]
下列实施例以示例说明而非限制的方式提供。实施例1.制剂i的制备
[0108]
生成舒马曲坦微粒和异丙嗪微粒，然后一起包封在胶囊中。90mg舒马曲坦微粒的配制如下所述进行。成分的列表在表1中提供。将各api滚圆成单独的微粒并以合适的比率填充在胶囊中。表1.舒马曲坦微粒的配制
[0109]
将舒马曲坦、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁通过#20网筛筛分至高剪切混合制粒机筒中。在高剪切制粒机中以250rpm混合所述成分5分钟并测量干燥混合物的lod(2.303％)。通过将聚乙烯吡咯烷酮(6g)溶解在纯化水(24g)中制备粘合剂溶液并使用合适的搅拌装置混合45分钟。使用下列参数进行制粒：制粒机筒大小为1l，叶轮速度为300rpm，切碎机速度为700rpm，粘合剂溶液/水流速为40g/分钟。
[0110]
将总共30g粘合剂溶液和128g水加入制粒筒中并混合3分35秒。在加入水后以700rpm的切碎机速度使用300rpm叶轮进行湿物质混合2分钟。将湿物质加载到速度为65rpm的配备有1.0mm筛大小的lci mg-55多制粒机挤出机上。获得挤出物并将其加到装配有2mm交叉影线盘的lci qj-230t marumerizer滚圆机中。使用下列参数进行滚圆：2mm盘，1200rpm速度，和30秒滚圆时间。
[0111]
然后将获得的微粒分2个子批转移至矢量流化床干燥器中进行干燥。干燥参数如下：入口温度为70℃，出口温度为20-30℃，风扇(％)为180-740ipm，总时间为45分钟，子批1在干燥后获得的lod＝1.834％，子批2在干燥后获得的lod：1.979％。然后使微粒通过大小为#16和#30的一套网筛过筛以确定颗粒大小范围。
[0112]
如下所述进行25mg盐酸异丙嗪微粒的配制。成分的列表在表2中提供。表2.盐酸异丙嗪微粒的配制
[0113]
将异丙嗪、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠通过#20网筛筛分至高剪切混合制粒机筒中。在高剪切制粒机中以250rpm混合所述成分5分钟，并测量干燥混合物的lod(2.831％)。使用纯化水进行制粒。制粒参数如下：制粒机筒大小为2l，叶轮速度为400rpm，切碎机速度为750rpm，粘合剂溶液/水流速为40g/分钟。
[0114]
将总计75g的水加入制粒筒中1分55秒。在加入水后使用400rpm叶轮速度和750rpm切碎机速度进行15秒的湿物质混合。将湿物质加载到速度为65rpm的配备有1.0mm筛大小的lci mg-55多制粒机挤出机上。获得挤出物并将其加到装配有2mm交叉影线盘的lci qj-230t marumerizer滚圆机中。使用下列参数进行滚圆：2mm盘，1600rpm速度，和2分钟滚圆时间。
[0115]
将获得的微粒转移至4l流化床干燥器中进行干燥。干燥参数如下：入口温度为555-65℃，出口温度为27-40℃，风扇(％)为45-75ipm，总时间为50分钟，干燥后获得的lod＝2.80434％。将以上步骤获得的微粒通过大小为#16和#30的一套网筛过筛以确定颗粒大小范围。
[0116]
如表3所述和以下详述进行包含舒马曲坦和异丙嗪的胶囊的配制。表3.配制和包封—100个胶囊
[0117]
将舒马曲坦和滑石在琥珀色玻璃瓶中通过倒置/涡旋手工混合。将异丙嗪和滑石在琥珀色玻璃瓶中通过倒置/涡旋手工混合。获得的100个空胶囊的平均重量为92.85mg。手工称取210.0mg(200-220mg)舒马曲坦微粒和50.0mg(47.5-52.5mg)异丙嗪微粒并填充到各单独胶囊中。由于微粒具有静电，因此用玻璃漏斗帮助填充。将胶囊包装入不透明的hdpe瓶中。在黄色照明下进行包封。实施例2.制剂ii的制备
[0118]
生成舒马曲坦微粒和异丙嗪微粒，然后一起包封在胶囊中。90mg舒马曲坦微粒的配制如下所述进行。成分的列表在表4中提供。将各api滚圆成单独的微粒。表4.舒马曲坦微粒的配制
[0119]
将琥珀酸舒马曲坦、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁通过#20网筛筛分至高剪切混合制粒机筒中。在高剪切制粒机中以约150rpm混合所述成分5分钟。通过将聚维酮(2.02g)溶解在无菌水(246.3g)中制备粘合剂溶液并使用合适的搅拌装置混合。使用下列参数进行制粒：叶轮速度为300rpm，切碎机速度为700rpm，粘合剂溶液/水流速为80g/分钟。
[0120]
将粘合剂溶液和水加入制粒筒中并混合。将湿物质加载到速度为65rpm的配备有1.0mm筛大小的lci mg-55多制粒机挤出机上。获得挤出物并将其加到装配有2mm交叉影线盘的lci qj-230t marumerizer滚圆机中。使用下列参数进行滚圆：2mm盘，1200rpm速度，和30秒滚圆时间。
[0121]
然后将获得的微粒根据需要分子批转移至矢量流化床干燥器中进行干燥。干燥参数如下：入口温度为60℃。进行干燥直至在制粒后记录的lod测试 /-1％的lod％目标。然后使微粒通过大小为#16和#30的一套网筛过筛以确定颗粒大小范围。
[0122]
所生成的包衣微粒的材料量在表5中提供。为生成包衣溶液，将用于冲洗的无菌水与opadry ii完全膜包衣体系85f19250 clear在混合器中搅拌。在所有的opadry ii完全膜包衣体系85f19250 clear已经混合后，降低混合器速度并继续混合45分钟。使用喷雾速度为1.0g/min/kg的校准的喷嘴将包衣溶液喷涂到微粒上。调节喷嘴以通风至0.7psig的目标。使用入口空气温度为60至80℃的入口和排风扇。包衣终点是足以达到2.0％重量增加的
对微粒的施加。表5.包衣微粒的配制—2.0％目标重量增加
[0123]
2.2异丙嗪微粒和包衣微粒。如下所述进行盐酸异丙嗪25mg包衣微粒的配制。成分列表在表6中提供。表6.异丙嗪微粒的配制
[0124]
将盐酸异丙嗪、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠通过#20网筛筛分至高剪切混合制粒机筒中。在高剪切制粒机中以约150rpm混合所述成分5分钟。制备707.8g无菌水用于冲洗。使用下列参数进行制粒：叶轮速度为400rpm，切碎机速度为750rpm，粘合剂溶液/水流速为70g/分钟。将无菌水加入制粒筒并混合。将湿物质加载到速度为65rpm的配备有1.0mm筛大小的lci mg-55多制粒机挤出机上。获得挤出物并将其加到装配有2mm交叉影线盘的lci qj-230t marumerizer滚圆机中。使用下列参数进行滚圆：2mm盘，1600rpm速度，和2分钟滚圆时间。
[0125]
然后将获得的微粒根据需要分子批转移至矢量流化床干燥器中进行干燥。干燥参数如下：入口温度为60℃。进行干燥直至在制粒后记录的lod测试 /-1％的lod％目标。然后使微粒通过#16和#30的一套网筛过筛以确定颗粒大小范围
[0126]
所生成的包衣微粒的材料量在表7中提供。为生成包衣溶液，用于冲洗的无菌水与opadry ii完全膜包衣体系85f19250 clear在混合器中搅拌。在所有的opadry ii完全膜包衣体系85f19250 clear已经混合后，降低混合器速度并继续混合45分钟。使用喷雾速度为1.7g/min的校准的喷嘴将包衣溶液喷涂到微粒上。调节喷嘴以通风至0.7psig的目标。使用入口空气温度为60至80℃的入口和排风扇。包衣终点是足以达到2.0％重量增加的对微粒的施加。表7.包衣微粒的配制—2.0％目标重量增加
[0127]
如表8所述和下面详述进行包含舒马曲坦和异丙嗪的胶囊的配制。表8.配制和包封—100个胶囊表8.配制和包封—100个胶囊表8.舒马曲坦和异丙嗪微粒的批重表示约5％的超出，以基于2,625个胶囊的理论批大小产生2,500个可接受的胶囊。264.9g胶囊的批重表示约5％的超出，以覆盖生产过程中的潜在损失。
[0128]
将212.06mg的舒马曲坦90mg包衣微粒(具有201.5至222.6mg的 /-5％范围)置于0号胶囊中。接着，将51.0mg的盐酸异丙嗪25mg包衣微粒(具有48.5至53.5mg的 /-5％范围)置于0号胶囊中。将胶囊包装在不透明的hdpe瓶中。实施例3.通过usp篮法进行的溶出测量
[0129]
进行溶出研究以测量活性成分的溶出速率。使用usp装置1(篮装置)，在37.0 /-0.5℃下用900ml脱气的0.01n hcl(即，ph 2.0)的溶出流体运行溶出测试。通过hplc分析溶出样品。溶出介质、标准样品和测试样品的色谱图显示在图1、2a-2b和3a-3b中。制剂i和制剂ii的溶出结果显示在图4和图5中。
[0130]
0.01n hcl的溶出介质通过充分混合大约5ml的浓(12n)盐酸和6l水而制备。盐酸异丙嗪标准储备溶液通过将大约30ml溶出介质加入到50ml容量瓶中的14.0mg干燥盐酸异丙嗪usp参考标准中而制备，用溶出介质稀释至容积，并充分混合。工作标准溶液通过首先充分混合14.0mg琥珀酸舒马曲坦usp参考标准与大约60ml溶出介质，然后将10.0ml盐酸异丙嗪储液移备溶液移液至制得的琥珀酸舒马曲坦溶液中而制备。所得溶液用溶出介质稀释至容积并充分混合。在琥珀酸舒马曲坦和盐酸异丙嗪工作标准a和b中，舒马曲坦的标称浓度是0.10mg/ml(作为游离碱)，盐酸异丙嗪的标称浓度是0.028mg/ml。舒马曲坦的标签要求是作为游离碱，因此最终标准浓度相应地乘以盐至碱转换系数(295.40/413.49)而转换。
[0131]
所使用的溶出装置是在37.0℃
±
0.5℃下速度为100rpm的usp装置i(篮)。溶出介质(900ml)用氦气吹扫至少10分钟。测试n＝6个样品，每个沉锤(sinker)和每个容器一个。在5、15、30和45分钟的各时间点，来自各溶出容器的5ml等分试样在hplc分析前通过0.45μm尼龙膜注射器式过滤器过滤。
[0132]
hplc条件：流速：1.0ml/min；注入体积：5μl；柱温度：40℃；波长：254nm；运行时间：7分钟；流动相a是0.2％tfa水溶液，其通过充分混合2.0ml三氟乙酸与1l水而制备。流动相b：0.2％tfa的乙腈溶液，其通过充分混合2.0ml三氟乙酸与1l乙腈而制备；所使用的梯度如下在表9中所示。表9.
[0133]
舒马曲坦和异丙嗪的近似保留时间分别为2.8分钟和4.8分钟。
[0134]
计算。使用下列公式进行％释放的计算。异丙嗪的％释放(谱)：其中：ru＝在样品制品中的异丙嗪的峰面积rs＝在所有工作标准a注入液中的异丙嗪的平均峰面积c
std
＝盐酸异丙嗪的工作标准a浓度，针对纯度进行调节(μg/ml)vd＝在拉出时间(pull time)的溶出介质的体积(ml)ri＝在单独拉出点(pull point)从样品制品获得的异丙嗪的峰面积vi＝在拉出点从容器中移取的样品的体积(ml)lc＝标签要求(25mg或25000μg)100＝转换为百分比
[0135]
舒马曲坦的％释放(谱)：其中：ru＝在样品制品中的舒马曲坦的峰面积rs＝在所有工作标准a注入液中的舒马曲坦的平均峰面积c
std
＝琥珀酸舒马曲坦的工作标准a浓度，针对纯度进行调节并转换为游离碱(μg/
ml)vd＝在拉出时间的溶出介质的体积(ml)ri＝在单独拉出点从样品制品获得的舒马曲坦的峰面积vi＝在拉出点从容器中移取的样品的体积(ml)lc＝标签要求(90mg或90000μg)100＝转换为百分比
[0136]
用以100rpm旋转的usp装置1(篮)测得的制剂i的溶出测量值示于表10中。也见图4。表10.分钟51015204560琥珀酸舒马曲坦％溶出56889999100100盐酸异丙嗪％溶出619399999999
[0137]
用以100rpm旋转的usp装置1(篮)测得的制剂ii的溶出测量值示于表11和表12中。也见图5。表11.组分：异丙嗪、通道：a1100 dad au ch1的溶出百分比 浴容器注入液5.0min15.0min30.0min45.0min1a1164.14101.57102.40102.262a2168.86103.65104.21104.063a3151.79100.02101.14101.144a4157.94100.55101.85101.665a5172.9498.0598.3998.276a6163.54101.20102.40102.15平均值a
ꢀꢀ
63.20100.84101.73101.59％rsd
ꢀꢀꢀ
11.9611.8311.8931.873表12.组分：舒马曲坦、通道：a1100 dad au ch1的溶出百分比 浴容器注入液5.0min15.0min30.0min45.0min1a1175.9698.8099.0598.842a2176.0198.5298.7498.623a3162.7699.76100.89100.994a4170.64102.00102.54102.115a5182.7198.8999.1798.976a6170.25100.15101.36100.97平均值a
ꢀꢀ
73.0699.69100.29100.08％rsd
ꢀꢀꢀ
9.2841.2941.5311.460实施例4.胶囊
[0138]
用于容纳本文公开的药物组合物的合适的胶囊设计在图6和图7中示出。对于图7所示的胶囊，各胶囊重约为96
±
6mg。胶囊特征在表13中详述。表13.各胶囊的近似容量胶囊容积：0.68ml
粉末密度：胶囊中的量0.6g/ml408mg0.8g/ml544mg1.0g/ml680mg1.2g/ml816mg
[0139]
在图6中的胶囊的情况下，胶囊部件的近似长度为：主体：0.726
±
0.018英寸或18.44
±
0.46mm；帽：0.422
±
0.018英寸或10.72
±
0.46mm。近似外径为主体：0.289
±
0.002英寸或7.34
±
0.06mm；帽：0.300
±
0.002英寸或7.61
±
0.06mm。近似总闭合长度为0.854
±
0.012英寸或21.7
±
0.3mm。实施例5.稳定性研究
[0140]
在两个不同的环境条件下：40℃和75％静止湿度(rh)或25℃和60％rh，检查制剂i和制剂ii随时间(t)推移的稳定性，初始读数和一个月读数。然后在以下hplc条件下分析样品：装配有dad或pda、具有phenomenex luna c18(2),5μm,4.6x250mm柱的hplc系统(agilent或waters)；流动相a：24mm磷酸钠缓冲溶液，ph 4.0-(1l)；流动相b：100％乙腈
–
(1l)；流速：0.8ml/min；注入体积：5μl；柱温度：45℃；样品温度：5℃；波长：228nm(针对舒马曲坦及其相关物质)；254nm(针对异丙嗪及其相关物质)；运行时间：50分钟；针洗液：50/50水/乙腈(1个循环)。洗脱条件总结在表14中。表14.洗脱梯度时间(分钟)％a％b初始9552060402810904210904395550955
[0141]
计算分析-％标签要求其中：a
sample
＝在样品制品中的异丙嗪或舒马曲坦的峰面积a
std
＝在所有标准a注入液中的异丙嗪或舒马曲坦的平均峰面积c
std
＝盐酸异丙嗪和舒马曲坦标准a的浓度(μg/ml)，包括纯度和转换为游离碱(仅舒马曲坦)nc＝所用的胶囊的数目lc＝标签要求：90mg(舒马曲坦)或25mg(盐酸异丙嗪)d＝稀释系数100＝转换为百分比相关物质的％面积：
其中：a
rs
:在样品制品中的相关物质的峰面积a
main
:在样品制品中的异丙嗪或舒马曲坦的峰面积a
sum ri
:在样品制品中≥loq的所有相关物质面积的总和*100:转换为百分比*在0-17分钟之间的峰被认为是舒马曲坦相关的。17-40分钟的峰是异丙嗪相关的。
[0142]
分析结果
[0143]
制剂i和制剂ii的稳定性研究的结果显示在以下的表15中。表15.在hplc分析中测得的舒马曲坦和盐酸异丙嗪相对于其各自标准的浓度实施例6.制剂ii的临床研究
[0144]
进行临床研究以评价制剂ii的药代动力学。为获得具有对照的结果，该研究将比较来自用制剂ii治疗的受试者的数据和获自用比较产品治疗的受试者的数据。在治疗过程中，要考虑除药代动力学分析外的观察结果。要考虑的其它发现的类别包括但不限于安全性、患者处置前相关性(遗传的或其它的)和功效发现。该研究将针对单剂量的、开放标签的、随机的、三阶段的、三种治疗的交叉研究，其中健康成年受试者在禁食条件下在一个阶段内接受单剂量的制剂ii(90mg琥珀酸舒马曲坦/25mg盐酸异丙嗪胶囊)，在一个阶段内接受单独的单剂量的imitrex(琥珀酸舒马曲坦)片剂100mg，并在一个阶段内接受单独的单剂量的盐酸异丙嗪片剂25mg。更具体地，受试者将在三个治疗阶段期间以随机方式接受以下列出的各种治疗：治疗a：测试制剂制剂ii(琥珀酸舒马曲坦/盐酸异丙嗪)90mg/25mg胶囊剂量＝1x 90mg/25mg胶囊治疗b：比较产品imitrex(琥珀酸舒马曲坦)片剂，100mg剂量＝1x100mg片剂glaxosmithkline
治疗c：比较产品盐酸异丙嗪片剂，25mg剂量＝1x25mg片剂zydus pharmaceuticals
[0145]
各药物的给药将被至少7天的洗脱期隔开。在10小时的过夜禁食后，各剂量将与约240ml(8液量盎司(fl.oz.))的室温水一起口服。在给药后，不允许食用食物直至给药后4小时。除了与剂量一起提供的240ml室温水外，在给药前1小时至给药后1小时不允许饮水。膳食将是相同的并安排在相对于各研究阶段的剂量近似相同的时间。
[0146]
在各研究阶段期间，在每次给药前以及在每次给药后选定的时间直至给药后48小时，获得4ml血液样品。使用经验证的分析方法分析血浆药代动力学样品的舒马曲坦和异丙嗪。使用非房室法计算各制剂的合适的药代动力学参数。此外，在筛查时和在研究结束时采集血液和尿液用于临床实验室检验。
[0147]
在此研究中给药的各受试者将按照由临床地点准备的随机化时间表接受分配的治疗程序。受试者将被随机分组以在第一研究阶段期间接受治疗a、治疗b或治疗c。在最少7天的洗脱后，每名受试者将交换以接受交替的治疗。在另一个最少7天的洗脱后，受试者将交换以接受最后的治疗。在研究完成时，每名受试者已经接受了单剂量的治疗a、单剂量的治疗b和单剂量的治疗c。
[0148]
将使用经验证的试验来分析血浆样品的舒马曲坦和异丙嗪。将分析来自所有完成至少一个研究阶段的可评价受试者的样品。将使用非房室分析计算舒马曲坦和异丙嗪的药代动力学参数，针对舒马曲坦剂量的10mg差异进行10％调节。将确定下面的药代动力学参数。
[0149]
最大血浆浓度(c
max
)和至c
max
的时间(t
max
)将从数据直接获取。消除速率常数，λz，将作为血浆浓度-时间曲线的终末对数-线性段的斜率的负数来计算；待使用的数据的范围将通过目视检查浓度相对于时间的半对数图来确定。消除半衰期(t1/2)将根据公式t1/2＝0.693/λz计算。
[0150]
浓度大于定量限值(loq)的最终样品的曲线下面积(auc
最终
)将使用线性梯形法来计算，并使用auc
inf
＝auc
最终
c
最终
/λz外推至无限，其中c
最终
是≥loq的最终浓度。此外，将计算异丙嗪和舒马曲坦的以下部分auc：auc
(0-0.25)
、auc
(0-0.5)
、auc
(0-0.75)
、auc
(0-1.0)
、auc
(0-1.5)
、auc
(0-2.0)
、auc
(0-3.0)
和auc
(0-4.0)
。
[0151]
舒马曲坦和异丙嗪贯穿整个治疗的对数转换的药代动力学参数c
max
、auc
最终
与auc
inf
的比较使用方差分析(anova)模型和两个单侧t-检验程序进行。舒马曲坦和异丙嗪的部分auc[auc
(0-0.25)
、auc
(0-0.5)
、auc
(0-0.75)
、auc
(0-1.0)
、auc
(0-1.5)
、auc
(0-2.0)
、auc
(0-3.0)
和auc
(0-4.0)
]将包括在贯穿整个治疗的早期系统性暴露的比较分析中。anova模型将包括程序的因子、程序中的受试者、治疗和阶段。将报告几何平均值(测试与参考)的比值和90％置信区间。使用合适的软件，例如phoenix winnonlin(版本6.3,pharsight corporation)和/或sas(版本9.3,sas institute inc.)进行统计分析。实施例7.通过usp桨法进行的溶出测量
[0152]
进行溶出研究以测量活性成分的溶出速率。此研究将使用具有自动取样站(例如，vk-8000或等同物)的usp旋转桨装置2。在溶出程序中将使用保持在37.0 /-0.5℃下的
900ml脱气的0.01n hcl(即，ph 2.0)的溶出流体。溶出流体通过将5ml浓盐酸在6000ml脱气水中稀释而制备，并混合。为测量峰，将使用双波长检测器(例如，hitachi l-2420)，或者可替代地，将使用两个单独的色谱系统以测量两种不同波长的峰。
[0153]
为制备标准溶液，将各成分称重至50ml容量瓶中，并用溶出介质稀释至容积。混合所得溶液以形成储备溶液。类似地制备不同的成分以提供储备溶液(例如，盐酸异丙嗪、曲坦)。用溶出流体稀释各2ml的标准储备溶液并混合以产生最终标准溶液。
[0154]
使用usp旋转桨装置以50μm在900ml的0.01n hcl(即，ph2.0)中制备溶出测试溶液。过滤溶出溶液的等分试样，并将50-pl等分试样在50-mm x 4.6-mm(内径)waters sunfiretm c18，3.5-μm颗粒大小柱上使用梯度hplc法进行色谱分析。流动相a将由水/乙腈/tfa，950/50/2(v/v/v)组成，流动相b将由水/乙腈/tfa，50/950/1.5(v/v/v)组成。流速将会是2.0ml/分钟。
[0155]
曲坦的释放量通过将针对溶出测试溶液的色谱图中由曲坦所致的峰所获得的面积与针对标准溶液的色谱图中的相应峰所获得的面积相比较而在300nm下确定。盐酸异丙嗪的释放量通过将针对溶出测试溶液的色谱图中由盐酸异丙嗪所致的峰所获得的面积与针对标准溶液的色谱图中的相应峰所获得的面积相比较而在230nm下确定。
[0156]
桨速度将是50rpm，拉出体积将是10ml。将使用5、10、15、20、25、30、45和60分钟的拉出点。在溶出介质中溶出的各成分的量通过hplc测定。此方案将使用高纯度、结合的c18稳定相和由合适的缓冲液和有机改性剂组成的二元流动相。
[0157]
为开始溶出程序，将900ml的溶出流体预热至37℃并置于各容器中。对本文所述的药学活性剂进行称重并分别置于容器中。以规定的时间间隔，使用装配有连接至取样探头的35μm全流式过滤器的自动取样站抽取溶出流体的5ml等分试样。使滤液冷却至室温，以产生最终样品溶液。抽取的流体将不替换。在确立基线后在hplc中注入样品以供分析。将测量药学活性剂的峰面积响应。计算各峰之间的分辨率(resolution)以及拖尾因子(tailing factor)。标准和样品溶液的50μl等分试样将进行液相色谱分析。
[0158]
在微粒或胶囊中的药学活性剂的量通过将针对溶出测试溶液的色谱图中由该药剂所致的峰所获得的面积与针对标准溶液的色谱图中的相应峰所获得的面积相比较而确定。实施例8.药物组合物
[0159]
将设计包含一种或多种曲坦分子和一种或多种止吐剂的组合的药物组合物。形成的药物组合物包含表16中所列的活性成分或其药学上可接受的盐的组合。将研究药物组合物如表16中所列的药物组合物在疼痛治疗中的有效性。表16.药物的药物组合物
[0160]
关于在前面的表16中公开的任何药学活性剂，应注意所列举的药学活性剂的任何药学上可接受的盐预期用于本发明。而且，这类药学上可接受的盐的非限制实例在本文中公开。
[0161]
尽管在本文中已经显示和描述了此处描述的特定实施方案，但是这些实施方案仅
作为实例提供。在不偏离本发明的情况下，本领域技术人员现在将会想到许多改变、变化和替代。应理解，本文描述的本发明实施方案的多个替代方案可以用于实施本发明。下面的权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
再多了解一些
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