一种治疗儿童原发性免疫性血小板减少症的药物组合物及其制备方法和用途

1.本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗儿童原发性免疫性血小板减少症的药物组合物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.原发性免疫性血小板减少症是一种获得性组织特异性自身免疫性疾病，约占出血性疾病总数的30％。临床主要表现为单纯血小板减少、皮肤粘膜出血、骨髓巨核细胞数目正常或增多伴成熟障碍，并除外其它原因或疾病引起的继发性血小板减少。此病可发生在任何年龄阶段，儿童发病率为1.9/(10万人
·
年)～6.4/(10万人
·
年)。
3.原发性免疫性血小板减少症发病与机体免疫功能紊乱有关，其中自身反应性t细胞识别特定的血小板抗原表位，激活b细胞，产生多种抗血小板抗体，导致血小板破坏增加和生成减少，是其主要发病机制。此外，ctl介导的血小板杀伤是血小板破坏的另外途径。而免疫介导的巨核细胞成熟障碍和凋亡异常是引起血小板生成减少的重要原因。
4.治疗原发性免疫性血小板减少症以免疫抑制为主，包括糖皮质激素、细胞毒类免疫抑制剂、人免疫球蛋白和脾切除、中医药等等。近年来，cd20单抗、血小板生成素受体激动剂等新药也逐渐应用于此病的治疗中。但糖皮质激素、免疫抑制剂等药物毒副作用较大，会对人体造成巨大伤害。同时，目前仍有约30％患者对各种治疗无效；而部分治疗有效的患者或需长期服药，影响患者的生活质量。
5.寻找到一种毒副作用小，治疗原发性免疫性血小板减少症效果优异的药物具有重要意义。


技术实现要素：

6.为解决上述问题，本发明提供了一种治疗儿童原发性免疫性血小板减少症的药物组合物及其制备方法和用途。
7.本发明提供了一种治疗原发性免疫性血小板减少症的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：
8.白芥子10～15份、木鳖子10～15份、没药10～15份、桂心10～15份、木香10～15份。
9.进一步地，前述的药物组合物是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：
10.白芥子15份、木鳖子15份、没药10份、桂心10份、木香10份。
11.进一步地，前述的药物组合物是由各重量配比原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
12.进一步地，所述制剂为口服制剂。
13.进一步地，所述口服制剂为汤剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂、膏剂或溶液剂。
14.本发明还提供了前述药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：取各重量配比的
原料药，直接打粉，或者加入水或有机溶剂提取，再加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，即得。
15.进一步地，前述的制备方法包括以下步骤：
16.(1)按照前述的重量配比称取原料药；
17.(2)取没药粉碎，过筛，得药粉；取余下药材，加水煎煮，过滤，滤液浓缩至70～80℃相对密度1.25～1.35，得稠膏；
18.(3)取步骤(2)药粉和稠膏，加糊精混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得。
19.进一步地，步骤(2)中，所述过筛是过100目筛；和/或，所述加水煎煮是加水煎煮三次，第一次加5～6倍量水，煎煮1～3小时，第二、三次各加3～4倍量水，煎煮40～60分钟，合并煎液。
20.本发明还提供了前述药物组合物在制备治疗原发性免疫性血小板减少症的药物中的用途。
21.进一步地，所述药物为治疗儿童原发性免疫性血小板减少症的药物；
22.优选地，所述药物为治疗属于痰瘀互结证的儿童原发性免疫性血小板减少症的药物。
23.本发明药物组合物中，白芥子辛温发散，味厚气轻，长于行气畅膈，搜逐寒痰之伏匿，尤擅除皮里膜外之痰，有软坚消症之功，为君药。木鳖子苦而微感，有小毒，入脾肾二经，能消肿散结，助白芥子消痰软坚，为臣药。没药破气逐瘀止痛，桂心温经通络活血，共为佐药，配合君臣药物共奏消痰逐瘀之效。木香为三焦气分药，可升降三焦诸气，用之为使，如著名医家庞安常所言：“人身无倒上之痰，天下无逆流之水，善治痰者，不治痰而治气，气顺则一身之津液随之而顺矣。”，以成气顺痰消之功。本发明组合物配伍精当，具有消痰软坚的作用，在治疗儿童原发性免疫性血小板减少症方面效果显著。
24.综上，本发明药物组合物各原料药配伍精当，对于儿童原发性免疫性血小板减少症，特别是对于属于痰瘀互结证的儿童原发性免疫性血小板减少症具有良好的治疗效果，具有良好的应用前景。
25.显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
26.以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
27.除另有说明外，本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
28.实施例1、本发明药物组合物的制备
29.原料药配方(各原料药按重量配比)：白芥子15份，木鳖子15份，没药10份、桂心10份，木香10份。
30.制备方法：没药粉碎成细粉，过筛，备用。白芥子、木鳖子、桂心、木香四味原料药加水煎煮三次，第一次加6倍量水，煎煮1小时，第二、三次各加4倍量水，煎煮40分钟，合并煎
液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.35(70～80℃)的稠膏。在稠膏中加入没药粉末，混合均匀，并按照常规方法加入适量糊精，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得颗粒剂。
31.实施例2、本发明药物组合物的制备
32.原料药配方(各原料药按重量配比)：白芥子10份，木鳖子10份，没药15份、桂心15份，木香15份。
33.制备方法：没药粉碎成细粉，过筛，备用。白芥子、木鳖子、桂心、木香四味原料药加水煎煮三次，第一次加6倍量水，煎煮1小时，第二、三次各加4倍量水，煎煮40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.35(70～80℃)的稠膏。在稠膏中加入没药粉末，混合均匀，并按照常规方法加入适量糊精，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得颗粒剂。
34.实施例3、本发明药物组合物的制备
35.原料药配方(各原料药按重量配比)：白芥子15份，木鳖子15份，没药10份、桂心10份，木香10份。
36.制备方法：没药粉碎成细粉，过筛，备用。白芥子、木鳖子、桂心、木香四味原料药加水煎煮三次，第一次加5倍量水，煎煮1小时，第二、三次各加3倍量水，煎煮40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25～1.35(70～80℃)的稠膏。在稠膏中加入没药粉末，混合均匀，并按照常规方法加入适量糊精，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，即得颗粒剂。
37.以下通过具体试验例来证明本发明的有益效果。
38.试验例1、本发明药物组合物的临床试验
39.1、一般资料
40.所有病例选自成都中医药大学附属医院门诊治疗的5-18岁儿童符合原发性免疫性血小板减少症诊断标准的患者78例。
41.2、诊断标准
42.2.1西医诊断标准
43.西医诊断标准采用中华医学会儿科学分会血液学组《儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议》：
44.(1)外周血至少两次检测仅血小板计数＜100
×
109/l。(2)伴或不伴皮肤出血点、淤斑和(或)黏膜出血等临床表现。(3)一般无脾脏大。(4)骨髓巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍。(5)须排除其他继发性血小板减少症，如造血系统疾病、先天性血小板减少症、其他免疫性疾病及药物因素等。
45.2.2中医诊断标准
46.中医诊断采用《中医儿科临床诊疗指南》中小儿免疫性血小板减少症诊断标准：
47.皮肤、黏膜出血和束臂试验阳性，血小板减少、出血时间延长和血块收缩不良。
48.痰瘀互结证候标准根据吴康衡教授临床总结，具备主症及次症任意二项，参考相应舌脉，即可诊断为该证型。
49.(1)主要症状：皮肤粘膜出血，颜色暗红。
50.(2)次要症状：病情反复，日程较久，倦怠，纳眠差。
51.(3)舌脉：舌质暗红，有瘀点，苔白或黄；脉弦滑。
52.3、试验病例标准
53.3.1纳入病例标准：
54.(1)符合儿童原发性免疫性血小板减少症诊断标准，血小板计数＜30
×
109/l。中医辨证属于痰瘀互结型者；
55.(2)年龄5周岁-18周岁，病程3个月以上；
56.(3)近2周未接受治疗血小板减少症的其他方案；
57.(4)未参加其他临床试验者；
58.(5)能配合完成本临床试验；
59.(6)患儿监护人或法定代理人同意患儿参加本研究。
60.3.2排除病例标准：
61.(1)年龄不足5岁或大于18岁的患儿；
62.(2)合并有严重心脏病、先天性疾患、某些其它出血性疾患；
63.(3)对试验涉及药物或其成分过敏者；
64.(4)中医辨证不属于痰瘀互结证标准者。
65.4、试验方法
66.4.1药品来源
67.(1)试验药物
68.原料药配方(各原料药按重量配比)：白芥子15份，木鳖子15份，没药10份、桂心10份，木香10份。按照实施例1制备方法制成10g/袋的颗粒，用热水溶解后服用。
69.(2)对照药物
70.醋酸泼尼松片。由浙江仙琚制药股份有限公司生产、包装、提供。规格：5mg/片。储存：避光，密封，常温保存。疗程4周。
71.4.2试验分组
72.(1)试验组：服用试验药物，5-10岁，每次服用10g；10-14岁，每次服用15g；14-18岁，每次服用20g，三个年龄段均一日三次，饭后半小时服用。
73.(2)对照组：服用醋酸泼尼松片，每天2mg/kg，分两到三次口服。2周后逐渐减量至1.0mg/kg，分两到三次口服。
74.4.3病例数
75.以随机数字表法分为试验组和对照组各39例。
76.4.4疗程：4周。
77.5、观测指标
78.5.1安全性检测：
79.(1)生命体征：血压、体温、呼吸、脉搏。
80.(2)血、尿、便常规化验。
81.(3)心电图、肝功能(alt、ast)、肾功能(bun、cr)检查。
82.5.2疗效性观测：
83.(1)疗效评价
84.一、原发性免疫性血小板减少症的疗效判定标准，参考国际工作组2009年发布标准制定：
85.1、完全反应：治疗后血小板计数≥100
×
109/l，且没有出血表现；
86.2、有效：治疗后血小板计数＞30
×
109/l，并且至少比基础血小板数增加2倍，且没
有出血表现；
87.3、无效：治疗后血小板计数＜30
×
109/l或血小板数增加不到基础值的2倍或有出血表现。
88.二、中医痰瘀互结证疗效判定标准：
89.1、临床痊愈：临床症状、体征消失，证候积分减少≥90％；
90.2、显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％；
91.3、有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％；
92.4、无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少《30％。
93.(2)安全性评价标准：
94.1级：安全，无任何不良反应。
95.2级：比较安全，如有不良反应，不需做任何处理可继续给药。
96.3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。
97.4级：因不良反应中止试验。
98.(3)统计方法：使用spss13.0统计软件。
99.6、临床结果
100.经临床观察，78例患者中试验组脱落8例，对照组脱落6例。试验过程中所有患者均未出现严重的不良反应。具体疗效见表1。
101.表1.临床疗效
102.组别例数完全反应(例)有效(例)无效(例)有效率(％)试验组31624196.77％对照组33129390.91％
103.z＝-2.149,p＝0.032
104.从表1可见，试验组有效率为96.77％，对照组有效率为90.91％，两组病例疗效对比：两者有显著性差异(p＜0.05)。
105.上述结果可知：本发明药物组合物对于属于痰瘀互结证的儿童原发性免疫性血小板减少症具有良好的治疗效果。
106.综上，本发明药物组合物各原料药配伍精当，对于儿童原发性免疫性血小板减少症，特别是对于属于痰瘀互结证的儿童原发性免疫性血小板减少症具有良好的治疗效果，具有良好的应用前景。