一种β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺的制作方法

一种
β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺
技术领域
1.本发明涉及药物合成技术领域，具体领域为一种β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺。


背景技术：

2.β-烟酰胺核苷(nr)是维生素b3的衍生物，在牛奶、水果、蔬菜和肉类中有微量存在，也可以通过人工合成获得。它是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad )和烟酰胺单核苷酸 (nmn)的前体。大量研究表明，β-烟酰胺核苷在医学领域具有重大意义，而且，截止目前也没有关于服用β-烟酰胺核苷(nr)的副作用的报道。
3.β-烟酰胺核苷氯化物是一种已知的烟酰胺核苷盐形式。而β-烟酰胺核苷(nr)很难从天然来源分离，因此它基本都是通过化学合成产生。
4.目前，文献报道的β-烟酰胺核苷氯化物的合成方法主要有三种：
5.第一种方法是以烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐为原料：fouquerel等(cell report,vol 8, issue 6,p1819-1831,2014)利用阴离子交换树脂(amberlite ira400-cl)将三氟甲磺酸盐置换为氯盐，但其不足之处在于树脂的使用增加了操作的繁琐性。如下式，szczepankiewicz 等(wo 2015/186068)利用氯化钠进行离子交换得到烟酰胺核苷氯化物，但是又涉及到大量的溶剂萃取和浓缩，由于产物热稳定性差而致使操作条件较为苛刻。
[0006][0007]
第二种方法是以三乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐为底物，kerri corssey等(wo2015/014722)先将吡啶环还原，去除三氟甲磺酸阴离子后，再脱乙酰基和氧化反应，虽然没有用到树脂，但是增加了反应步骤，且总体收率不高。
中，并向体系加入盐酸，在一定温度下搅拌，析晶后离心；
[0017]
(4)精制：将上步结晶离心料和溶剂b投入反应釜中，并加入有机碱c，打浆搅拌一定的时间，离心后干燥得到β-烟酰胺核苷氯化物。
[0018]
其中，所述步骤(1)中的催化剂为硫酸铵。
[0019]
其中，所述步骤(1)中，烟酰胺与六甲基二硅胺烷的质量比为1～1.5：1，烟酰胺与催化剂的质量比为10～25：1。
[0020]
进一步的，所述步骤(2)具体为，将步骤(1)中得到的硅烷化烟酰胺溶于溶剂a中，并向体系中加入乙酰核糖，搅拌降温至0℃，慢慢加入三氟甲磺酸三甲基硅脂，待加料完毕后升温至45℃回流2h，然后降温至0℃，加入甲醇淬灭反应，搅拌30分钟后静置1h，萃取分层，舍弃上层，将下层有机相收取乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐。
[0021]
其中，所述溶剂a为二氯甲烷，所述乙酰核糖为β-d-四乙酰核糖。
[0022]
其中，所述β-d-四乙酰核糖与烟酰胺的质量比为2.3～3：1；所述三氟甲磺酸三甲基硅脂与烟酰胺的质量比为2～2.5：1。
[0023]
其中，所述溶剂b为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇中的任一种。
[0024]
进一步的，所述溶剂b与烟酰胺的质量比为3～5：1；所述盐酸与烟酰胺的质量比为 0.8～1.2：1。
[0025]
其中，所述有机碱c为四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、叔丁胺、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、三正丁基胺中的任一种。
[0026]
进一步的，所述有机碱c与烟酰胺的质量比为0.2～0.4：1。
[0027]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0028]
本发明的制备工艺通过硅烷化、缩合、脱乙酰和纯化步骤直接制得β-烟酰胺核苷氯化物，在酸中水解脱乙酰基的同时进行氯离子置换和结晶，该工艺解决了现有技术中因工艺放大而导致的效率低、成本高以及操作繁杂等问题，同时降低了能耗、提高了溶剂回收率，更加经济环保，满足了规模化批量生产的技术及设备需求。
附图说明
[0029]
图1为实施例的最终产物的h-nmr谱图；
[0030]
图2为实施例的最终产物的f-nmr谱图。
具体实施方式
[0031]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0032]
实施例
[0033]
一种β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺，具体包括以下步骤：
[0034]
(1)硅烷化
[0035][0036]
将100kg烟酰胺溶于150kg六甲基二硅胺烷中，并加入5kg硫酸铵，升温至120℃回流反应7h，待反应结束，减压浓缩除去未反应的六甲基二硅胺烷，得到硅烷化烟酰胺，备用。
[0037]
(2)缩合
[0038][0039]
将上步得到硅烷化烟酰胺溶于500kg二氯甲烷中，并向体系中加入280kgβ-d-四乙酰核糖，搅拌降温至0℃，慢慢加入三氟甲磺酸三甲基硅脂230kg，待加料完毕后后升温至 45℃回流2h，然后降温至0℃，加入80kg甲醇淬灭反应，搅拌30分钟后静置1h，萃取分层，舍弃上层，将下层有机相收取得乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐。
[0040]
(3)水解、结晶
[0041][0042]
经萃取后的乙酰烟酰胺核苷溶于400kg无水甲醇中，并向其加入120kg的36％浓盐酸，维持20℃搅拌18h，然后向体系中加入400kg无水乙醇，离心。滤饼用100kg乙醇淋洗。
[0043]
(4)精制
[0044]
将上步离心湿料加入300kg无水甲醇中，并加入30kg三正丁基胺，20℃搅拌2-3h, 离心，滤饼用80kg无水乙醇淋洗，干燥得到β-烟酰胺核苷氯化物。产物谱图如图1-2所示。
[0045]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。


技术特征：
1.一种β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺，其特征在于，所述β-烟酰胺核苷氯化物的结构式为其制备工艺包括以下步骤：(1)硅烷化：烟酰胺、六甲基二硅胺烷在催化剂的存在下进行硅烷化反应，反应结束后减压浓缩除去未反应的六甲基二硅胺烷，得到硅烷化烟酰胺；(2)缩合：将步骤(1)中得到的硅烷化烟酰胺溶于溶剂a中，加入乙酰核糖和三氟甲磺酸三甲基硅脂，反应结束后经纯化得到乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐；(3)水解、结晶：将步骤(2)中得到的乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐溶于溶剂b中，并向体系加入盐酸，在一定温度下搅拌，析晶后离心；(4)精制：将上步结晶离心料和溶剂b投入反应釜中，并加入有机碱c，打浆搅拌一定的时间，离心后干燥得到β-烟酰胺核苷氯化物。2.根据权利要求1所述的β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺，其特征在于：所述步骤(1)中的催化剂为硫酸铵。3.根据权利要求1所述的β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺，其特征在于：所述步骤(1)中，烟酰胺与六甲基二硅胺烷的质量比为1：1.5～3，烟酰胺与催化剂的质量比为10～25：1。4.根据权利要求1所述的β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺，其特征在于：所述步骤(2)具体为，将步骤(1)中得到的硅烷化烟酰胺溶于溶剂a中，并向体系中加入乙酰核糖，搅拌降温至0℃，慢慢加入三氟甲磺酸三甲基硅脂，待加料完毕后升温至45℃回流2h，然后降温至0℃，加入甲醇淬灭反应，搅拌30分钟后静置1h，萃取分层，舍弃上层，将下层有机相收取乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐。5.根据权利要求4所述的β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺，其特征在于：所述溶剂a为二氯甲烷，所述乙酰核糖为β-d-四乙酰核糖。6.根据权利要求5所述的β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺，其特征在于：所述β-d-四乙酰核糖与烟酰胺的质量比为2.3～3：1；所述三氟甲磺酸三甲基硅脂与烟酰胺的质量比为2～2.5：1。7.根据权利要求1所述的β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺，其特征在于：所述溶剂b为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇中的任一种。8.根据权利要求7所述的β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺，其特征在于：所述溶剂b与烟酰胺的质量比为3～5：1；所述盐酸与烟酰胺的质量比为0.8～1.2：1。9.根据权利要求1所述的β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺，其特征在于：所述有机碱c为四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、叔丁胺、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、三正丁基胺中的任一种。10.根据权利要求9所述的β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺，其特征在于：所述有机碱c与烟酰胺的质量比为0.2～0.4：1。

技术总结
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种β-烟酰胺核苷氯化物的制备工艺，包括以下步骤：1)烟酰胺、六甲基二硅胺烷在催化剂的存在下进行硅烷化反应，反应结束后减压浓缩除去未反应的六甲基二硅胺烷，得到硅烷化烟酰胺；2)将步骤(1)中得到的硅烷化烟酰胺溶于溶剂A中，加入乙酰核糖和三氟甲磺酸三甲基硅脂，反应结束后经纯化得到乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐；3)将步骤(2)中得到的乙酰烟酰胺核苷的三氟甲磺酸盐溶于溶剂B中，并向体系加入盐酸，在一定温度下搅拌，析晶后离心；4)将上步结晶离心料和溶剂B投入反应釜中，并加入有机碱C，打浆搅拌一定的时间，离心后干燥得到β-烟酰胺核苷氯化物。核苷氯化物。核苷氯化物。


技术研发人员：马百超 李佳松 王勇
受保护的技术使用者：南京诺云生物科技有限公司
技术研发日：2022.01.27
技术公布日：2022/4/5