芳香环苄基邻位双烷基的合成方法与流程

1.本发明涉及化学合成技术领域，具体而言，涉及一种芳香环苄基邻位双烷基的合成方法。


背景技术：

2.二氢化茚是一种在抗癌药、心血管药和消炎药中普遍存在的一种结构单元，它也是催化烯烃聚合反应的茂催化剂中经常使用的一种配体结构单元。在其苄位的邻位引入双烷基可以构建一种独特新颖的结构单元，形成新的化学特性。
3.目前构建这种结构单元通常有两种方法。
4.一种是苄位羰基alfa位引入双烷基后，直接使用乌尔夫-黄鸣龙反应一步转化羰基成亚甲基，但是这种还原方法在强碱高温条件下进行，底物适用性受限。另一种是苄位羰基alfa位引入双烷基后，继而使用金属锌在盐酸存在的条件下回流反应，同样有底物适用性受限的问题。


技术实现要素：

5.本发明旨在提供一种芳香环苄基邻位双烷基的合成方法，以增加底物的适用性。
6.为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种芳香环苄基邻位双烷基的合成方法。其中，芳香环苄基邻位双烷基具有式i所示的结构：其中，式i中，r为甲基、乙基、丙基或丁基，r’为卤素、烷基或烷氧基，优选为cl、f、br、i、ch3o-或ch3ch2o-，x为-ch
2-、-ch
2 ch
2-、-och
2-或-ch2ch2ch
2-；合成方法包括以下步骤：
7.s1，在碱性条件下通过双烷基化反应得到且双烷基化反应中采用先加碱再加的加料顺序；s2，采用硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂或bh3将s1中制得的还原为以及s3，通过三乙基硅烷和三氟化硼乙醚或三氟乙酸与s2中制得的反应，制备得到芳香环苄基邻位双烷基
8.进一步地，s1包括：s11，取第一溶剂，向第一溶剂中加入碱，混匀后，向反应体系内
滴加溶液进行反应；s12，向s11得到的反应体系中滴加ri溶液进行反应制得
9.进一步地，第一溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二氧六环或叔丁基甲基醚；碱为选自叔丁醇钾、氢化钠或叔丁醇钠中的一种或多种；优选的，s1在氮气保护下进行；优选的，第一溶剂中加入碱之前，首先对第一溶剂进行冰浴降温，更优选的，将第一溶剂的温度降为0℃；优选的，溶液的浓度为0.1～1.0m，优选0.5m；ri溶液的浓度为10～100％(v/v)，优选50％(v/v)。
10.进一步地，s1中，滴加溶液时，反应体系控温在0-10℃；滴加溶液后，反应体系控温在0-10℃，反应时间为1～3h；优选的，滴加ri溶液时，反应体系控温在0-15℃；滴加ri溶液后，反应体系控温在0-5℃，反应时间为1～6h；优选的，s1还包括后处理步骤s13：对s12得到的反应体系控温5-20℃，然后加水、搅拌、加入稀盐酸、搅拌，采用有机相进行萃取，最后干燥浓缩有机相得到
11.进一步地，s2包括：将溶于第二溶剂，然后分批加入硼氢化钠进行反应；优选的，s2在冰浴及氮气保护下进行，优选的，s2中，加入硼氢化钠的过程中控温不超过30℃；优选的，s2中，硼氢化钠加入完毕后反应温度为0-10℃，反应时间为1～3h；优选的，第二溶剂为甲醇或乙醇。
12.进一步地，s2还包括后处理：在氮气吹扫下，控温不超过30℃，向体系中滴加5％～20％氯化铵水溶液，体系由黄色澄清变为黄色浊液，控内温10℃-20℃搅拌30～60min，采用有机相进行萃取，然后用饱和nacl水溶液洗涤有机相，最后干燥浓缩有机相得到
13.进一步地，s3包括：将与第三溶剂混合，向反应体系中加入三乙基硅烷，体系为澄清透明溶液后，控内温20℃以下，滴加三氟化硼乙醚，反应体系控温在10～20℃，反应1～6h。
14.进一步地，第三溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
15.进一步地，s3在氮气保护下进行。
16.进一步地，s3还包括后处理：停止反应，开始淬灭，控温10-20℃，滴入水，分液，水相用有机溶剂萃取，然后用饱和nacl水溶液洗涤有机相，最后干燥浓缩有机相得到
17.应用本发明的技术方案，首先，在双烷基化反应中，采用先加碱再加原料的加料顺序，提高了产率；其次，采用两步法还原羰基到亚甲基，条件温和，一些在强碱加热条件下无法得到终产品的底物，在本发明的条件下可以高产率得到终产品，底物适用性宽；再次，整个合成过程避免了使用强碱或强酸，减少了三废排放；最后，操作条件不苛刻，对设备要求不高，适合放量生产。
具体实施方式
18.需要说明的是，在不冲突的情况下，本技术中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
19.针对现有技术中芳香环苄基邻位双烷基的合成方法通常存在底物受限的技术问题，本发明旨在提供一种芳香环苄基邻位双烷基的合成方法，以增加底物的适用性。
20.根据本发明一种典型的实施方式，提供一种芳香环苄基邻位双烷基的合成方法。其中，芳香环苄基邻位双烷基具有式i所示的结构：其中，式i中，r为甲基、乙基、丙基或丁基，r’为卤素、烷基或烷氧基，优选为cl、f、br、i、ch3o-或ch3ch2o-，x为-ch
2-、-ch
2 ch
2-、-och
2-或-ch2ch2ch
2-；合成方法包括以下步骤：s1，在碱性条件下通过双烷基化反应得到且双烷基化反应中采用先加碱再加的加料顺序；s2，采用硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂或bh3将s1中制得的还原为以及s3，通过三乙基硅烷和三氟化硼乙醚(或者采用三乙基硅烷和三氟乙酸)与s2中制得的反应，制备得到芳香环苄基邻位双烷基
21.应用本发明的技术方案，首先，在双烷基化反应中，采用先加碱再加原料的加料顺序，提高了产率；其次，采用两步法还原羰基到亚甲基，条件温和，一些在强碱加热条件下无法得到终产品的底物，在本发明的条件下可以高产率得到终产品，底物适用性宽；再次，整个合成过程避免了使用强碱或强酸，减少了三废排放；最后，操作条件不苛刻，对设备要求
不高，适合放量生产。
22.在双烷基化反应中，采用先加碱(如叔丁醇钾，氢化钠等)再加原料的加料顺序，避免相反加料顺序的放热剧烈，难以控制，产率可达70％以上。优选的，s1包括：s11，取第一溶剂，向第一溶剂中加入碱，混匀后，向反应体系内滴加溶液进行反应；s12，向s11得到的反应体系中滴加ri溶液进行反应制得这样引避免反应放热剧烈难以控制的问题，有效地提高了产率。
23.在本发明优选的实施方式中，第一溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二氧六环或叔丁基甲基醚，上述溶剂属于非质子极性溶剂，不会与底物负离子形成溶剂化产物，同时能使阳离子溶剂化，增强底物负离子的亲核性。碱为选自叔丁醇钾、氢化钠或叔丁醇钠中的一种或多种；这些碱都是亲核性小，却具有足够的碱性来夺取羰基邻位的质子。优选的，s1在氮气保护下进行，可以避免空气中的水分与底物负离子和碱反应。第一溶剂中加入碱之前，首先对第一溶剂进行冰浴降温，更优选的，将第一溶剂的温度降为0℃；因为加入底物到碱的第一溶剂溶液中会放出很多热，提前降温，有利于后面紧接下来底物的加入。另外，第一溶剂中的微量水分会与碱反应也会导致体系升温，所以本发明优选在加入碱之前就降温。
24.为了进一步控制反应，提高反应的效率及原料的利用率，溶液的浓度为0.1～1.0m，优选0.5m；ri溶液的浓度为10～100％(v/v)，优选50％(v/v)。
25.在本发明一典型的实施方式中，s1中，滴加溶液时，反应体系控温在0-10℃；滴加溶液后，反应体系控温在0-10℃，反应时间为1～3h；底物加入到碱液的过程中会放出较多热量，控温是为了防止反应放热过于剧烈。优选的，滴加ri溶液时，反应体系控温在0-15℃；滴加ri溶液后，反应体系控温在0-5℃，反应时间为1～6h；烷基化反应会放出热量，同样是为了使反应不过于剧烈所以做此控温。优选的，s1还包括后处理步骤s13：对s12得到的反应体系控温5-20℃，然后加水、搅拌、加入稀盐酸、搅拌，采用有机相进行萃取，最后干燥浓缩有机相得到
26.根据本发明一种典型的实施方式，s2包括：将溶于第二溶剂，然后分批加入硼氢化钠进行反应；避免反应过于剧烈。优选的，s2在冰浴及氮气保护下进行，更优选的，s2中，加入硼氢化钠的过程中控温不超过30℃；从而进一步控制反应的温和进行，保证
安全生产的进行。
27.在一优选的实施例中，s2中，硼氢化钠加入完毕后反应温度为0-10℃，反应时间为1～3h；优选的，第二溶剂为选自甲醇和/或乙醇。
28.为了纯化产物，提高后续反应效率，s2还包括后处理：在氮气吹扫下，控温不超过30℃，向体系中滴加5％～20％氯化铵水溶液，体系由黄色澄清变为黄色浊液，控内温10℃-20℃搅拌30～60min，采用有机相进行萃取，然后用饱和nacl水溶液洗涤有机相，最后干燥浓缩有机相得到
29.根据本发明一种典型的实施方式，s3包括：将与第三溶剂混合，向反应体系中加入三乙基硅烷，体系为澄清透明溶液后，控内温20℃以下，滴加三氟化硼乙醚，反应体系控温在10～20℃，反应1～6h。典型的，第三溶剂为选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种或多种。优选的，s3在氮气保护下进行。
30.在本发明一实施方式中，s3还包括后处理：停止反应，开始淬灭，控温10-20℃，滴入水，分液，水相用有机溶剂萃取，然后用饱和nacl水溶液洗涤有机相，最后干燥浓缩有机相得到
31.可见，本发明苄位羰基alfa位引入双烷基后，先采用硼氢化钠转化羰基到羟基，再采用三乙基硅烷转化羟基到亚甲基，这种方法温和，避免了在强碱或强酸存在时高温加热，增加了底物的适用性。这样，一些在强碱加热条件下无法得到终产品的底物，在本发明的条件下可以高产率得到终产品；同时避免使用强碱或强酸，减少了三废排放；而且操作条件不苛刻，对设备要求不高，适合放量生产。
32.下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
33.实施例1
[0034][0035]
(一)第一步：2,2-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2h)-one(2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1-酮)的制备
[0036][0037]
向100ml三口瓶中加四氢呋喃(10ml，10v，其中，“v”在本技术中是指n倍体积的溶剂，比如，10v指1克底物就加10倍体积的溶剂，就是10ml)，搅拌溶解，氮气置换三次，冰水浴降内温至0℃。加入叔丁醇钾(1.8g，2.2eq)，未有明显升温，体系为白色混悬液。搅拌15min后控温0-10℃，滴加1-四氢萘酮四氢呋喃溶液(1g，溶在2ml thf，2v)，体系变为棕黄色。控内温0-5℃搅拌反应1h。控内温0-15℃，滴加50％碘甲烷四氢呋喃溶液(5.06g，2.6eq)，升温
剧烈，体系由棕黄色澄清溶液变为棕黄色混浊液。15min滴加完毕，控内温0-5℃反应1h。tlc点板，原料反应完全。
[0038]
进行后处理，控温5-20℃加水(2.5ml，2.5v)，温度未有明显升高，搅拌10min后，加入1m稀盐酸(2.5ml，2.5v)，温度略有升高，体系由棕黄色混浊液变为浅黄绿色澄清溶液，搅拌30min。使用ea(5ml
×
2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，30℃减压浓缩有机相，得到深棕色半固体油状物，收率96.49％。
[0039]
gcms 174.20(m)
[0040]1hnmr(400mhz，dmso-d6)7.87(d，j＝7.6hz，1h)，7.53(dt，j＝1.2，7.2hz，1h)，7.31-7.37(m，2h)，2.96(t，j＝6.4hz，2h)，1.93(t，j＝6.4hz，2h)，1.12(s，6h)
[0041]
(二)第二步：2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol(2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇)的制备
[0042][0043]
向50ml反应瓶中加入2,2-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-1(2h)-one(3g，1eq)与甲醇(18ml，6v)，搅拌溶解，换氮气三次，冰水浴降内温至0℃。体系为淡黄色溶液。t＝0℃，接氮气吹扫，控温不超过30℃，分批加硼氢化钠(0.651g，1.0eq)，放热剧烈，有气泡产生。15min后，硼氢化钠加入完毕，控内温0-10℃，搅拌反应1h。体系为浅黄色溶液。点板反应完全。
[0044]
进行后处理，开始淬灭，氮气吹扫下，控温不超过30℃，向体系中滴加5％氯化铵水溶液(45ml，15v)，温度缓慢上升，有少量气体产生，体系由黄色澄清变为黄色浊液，15min滴加完毕。控内温10℃-20℃搅拌30min。用ea(25ml
×
4)萃取，饱和nacl水溶液洗一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。30℃减压浓缩有机相，得到2.97g红色油状物2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol，收率97.9％。
[0045]
gcms 176.20(m)
[0046]1hnmr(400mhz，dmso-d6)7.36-7.42(m，1h)，7.07-7.17(m，2h)，7.01-7.06(m，1h)，5.04(d，j＝5.6hz，1h)，4.09(d，j＝3.2hz，1h)，2.62-2.79(m，2h)，1.68-1.75(m，1h)，1.43-1.50(m，1h)，0.92(s，3h)，0.85(s，3h)
[0047]
(三)第三步：2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene(2,2-二甲基-1,2,3,4-四氢萘)的制备
[0048][0049]
向25ml三口瓶中加入二氯甲烷(5ml,5v)和2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol(1g,1eq)，搅拌全部溶解，氮气置换一次。加入三乙基硅烷(0.66g,1.0eq)，无明显放热，氮气置换三次。体系为澄清透明溶液。控内温20℃以下，在氮气保护下，滴加三氟化硼乙醚(0.81g,1.0eq),放热剧烈，有气体产生。20min滴加完毕，控内温10-20℃搅拌反应1h。tlc点板，反应完全。
[0050]
停止反应，开始淬灭，控温10-20℃，滴入5ml水，温度未有明显变化。分液，水相用
dcm萃取(10ml
×
4)，合并有机相，饱和nacl水溶液洗一次，分出有机相，无水硫酸钠干燥。30℃下减压旋干得到0.748g无色油状物2,2-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene，产率82.2％。
[0051]
gcms 160.20(m)
[0052]1hnmr(400mhz，dmso-d6)6.96-7.08(m，4h)，2.73(t，j＝6.4hz，2h)，2.48(m，2h)，1.51(t，j＝6.4hz，2h)，0.94(s，6h)。
[0053]
实施例2
[0054][0055]
(一)第一步:2,2-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-one(2,2-二乙基-2,3-二氢-1-茚酮)的制备
[0056][0057]
向100ml三口瓶中加四氢呋喃(100ml，10v)，搅拌溶解，换氮气三次，降内温至0℃。加入叔丁醇钾(18.7g，2.2eq)，控内温0-10℃，未有明显升温，体系为黄色溶液。加完搅拌10min。控内温0-10℃，滴加1-茚酮四氢呋喃溶液(10g，溶在20ml thf，2v)。30min滴加完，控温0-10℃搅拌1h。控内温0-15℃，滴加碘乙烷四氢呋喃溶液(50％)(30.7g，2.6eq)，升温明显。30min滴加完毕，控内温0-5℃搅拌1h。tlc点板,原料未反应完全。补加叔丁醇钾(0.84g，0.1eq)，控内温0-5℃反应30min,取样点板，反应完全。
[0058]
停止反应，进行后处理，控内温5-20℃加水(25ml，2.5v)，搅拌10min，加入1m稀盐酸(25ml，2.5v),搅拌30min，用ea(20ml
×
2)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠(4g)干燥,50-60℃减压浓缩有机相，得到10g棕色液体2,2-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-one，收率70％。
[0059]
gcms 188.20(m)
[0060]1hnmr(400mhz，dmso-d6)7.66(dt，j＝1.2，7.2hz，1h)，7.62(d，j＝7.6hz，1h)，7.57(d，j＝7.6hz，1h)，7.40(dt，j＝0.8，7.2hz，1h)，2.98(s，2h)，1.55(q，j＝7.6hz，2h)，1.54(q，j＝7.2hz，2h)，0.68(t，j＝7.2hz，6h)。
[0061]
(二)第二步：2,2-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol(2,2-二乙基-2,3-二氢-1-茚醇)的制备
[0062][0063]
向500ml三口瓶中加甲醇(30.0ml，3v)，加入2,2-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-one(10g,1.0eq)，搅拌溶解，换氮气三次，降温至0℃。体系为黄色澄清溶液。此时温度为0℃，接氮气吹扫，分批加硼氢化钠(3.2g，1.6eq)有明显升温，控温不超过30℃。控内温0-10℃，4min硼氢化钠加完，搅拌1h。tlc点板，反应完全。
[0064]
停止反应进行后处理。氮气吹扫下，向体系中滴加5％氯化铵水溶液(20ml，2v)，温度缓慢上升，有少量气体产生，控内温不超过30℃，体系由黄色澄清变为黄色浊液，4min滴加完毕。加完控温10℃-20℃搅拌30min。缓慢加入5％氯化铵水溶液(80ml，8v)加完室温搅
拌30min。用ea(20ml
×
2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，50-60℃减压浓缩有机相，得到8g棕色油状物2,2-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol，收率89.1％。
[0065]
gcms 190.20(m)
[0066]1hnmr(400mhz，dmso-d6)7.10-7.28(m，4h)，5.24-5.36(m,1h)，5.00(d，j＝6.4hz，0.5h)，4.63(d，j＝5.6hz，0.5h)，2.56-2.77(m，2h)，1.26-1.67(m，4h)，0.84(t，j＝7.2hz，3h)，0.77(t，j＝7.6hz，3h)。
[0067]
(三)第三步:2,2-diethyl-2,3-dihydro-1h-indene(2,2-二乙基-2,3-二氢茚)的制备
[0068][0069]
向250ml三口瓶中加入二氯甲烷(15ml,5v)2,2-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol(3g,1eq),搅拌全部溶解，氮气置换一次。加入三乙基硅烷(1.8g,1.0eq)无明显放热，氮气置换三次。体系为黄色澄清溶液。控内温13℃，在氮气保护下，用针管滴加三氟化硼乙醚(2.2g,1.0eq),滴加前60％有明显升温和气体产生。控温20度左右。剩下的40％，无明显放热和气体产生。tlc点板，反应完全。
[0070]
停止反应进行后处理。过滤，滤液用dcm(20ml
×
2)萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。50-60℃减压浓缩有机相，得到3g黄色油状物2,2-diethyl-2,3-dihydro-1h-indene，收率99.0％。
[0071]
gcms 174.20(m)
[0072]1hnmr(400mhz，dmso-d6)7.05-7.15(m，4h)，2.67(s，4h)，1.41(q，j＝7.6hz，4h)，0.80(t，j＝7.6hz，6h)。
[0073]
实施例3
[0074][0075]
(一)第一步：5-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-one(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-茚酮)的制备
[0076][0077]
向100ml三口瓶中加四氢呋喃(8ml，8v)，搅拌溶解，氮气置换三次，冰水浴降内温至0℃。加入叔丁醇钾(1.48g，2.2eq)，未有明显升温，体系为白色混悬液。搅拌15min后控温0-10℃，滴加5-氯-1-茚酮四氢呋喃溶液(1g in 3ml thf，3v)，体系变为棕黑色。控内温0-5℃搅拌反应1h。控温0-15℃，滴加50％碘甲烷四氢呋喃溶液(4.4g，2.6eq)，升温剧烈，体系由棕黑色悬浊液变为灰绿色。15min滴加完毕，控内温0-5℃反应1h。tlc点板，原料未反应完全。补加叔丁醇钾(0.3g，0.4eq)，控内温0-5℃搅拌反应1h。取样0.2ml,加0.2ml水淬灭，tlc点板，原料反应完全。
[0078]
停止反应，进行后处理，控温5-20℃加水(2.5ml，2.5v)，温度未有明显升高，搅拌10min后，加入1m稀盐酸(2.5ml，2.5v)，温度略有升高，搅拌30min。使用ea(5ml
×
2)萃取，合
并有机相，用无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩有机相，得到1g棕色油状物5-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-one，产率为85.5％。
[0079]
gcms 194.10(m)
[0080]1hnmr(400mhz，cdcl3)7.68(d，j＝8.0hz，1h)，7.42(d，j＝1.2hz，1h)，7.33-7.36(m，1h)，2.97(s，2h)，1.23(s，6h)。
[0081]
(二)第二步：5-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-茚醇)的制备
[0082][0083]
向250ml三口瓶中加入5-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-one(5g，1eq)与甲醇(15ml，3v)，搅拌溶解，换氮气三次，冰水浴降内温至0℃。体系为黄色澄清溶液。t＝0℃，接氮气吹扫，控温不超过30℃，分批加硼氢化钠(0.58g，0.6eq)，放热剧烈，有气泡产生。15min后，硼氢化钠加入完毕，控内温0-10℃，搅拌反应1h。tlc点板未反应完全。补加硼氢化钠(0.58g，0.6eq)与甲醇(15ml，3v)，控温不超过30℃，硼氢化钠加入完毕，控内温0-10℃，搅拌反应1h。点板反应完全。
[0084]
开始淬灭，氮气吹扫下，控温不超过30℃，向体系中滴加5％氯化铵水溶液(100ml，20v)，温度缓慢上升，有少量气体产生，体系由黄色澄清变为黄色浊液，15min滴加完毕，有大量白色固体生成。控内温10℃-20℃搅拌30min。抽滤，固体用10ml水洗涤，抽滤至近干。固体用25ml水打浆抽滤至干，得到7.17g白色固体5-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol，产率定量。
[0085]
gcms 196.10(m)
[0086]1hnmr(400mhz，dmso-d6)7.18-7.26(m，3h)，5.29(d，j＝5.6hz，1h)，4.50(d，j＝4.8hz，1h)，2.63(d，j＝15.6hz，1h)，2.57(d，j＝15.6hz，1h)，1.11(s，3h)，0.84(s，3h)。
[0087]
(三)第三步：5-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-indene(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢茚)的制备
[0088][0089]
向100ml三口瓶中加入二氯甲烷(10ml，5v)和5-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol(2.0g,1.0eq),搅拌溶解，氮气置换一次。加入三乙基硅烷(1.18g,1.0eq)无明显放热，氮气置换三次。体系为黄色澄清溶液。控内温20℃以下，在氮气保护下，滴加三氟化硼乙醚(1.44g,1.0eq),放热剧烈，有气体产生。10min滴加完毕，控内温13-20℃搅拌反应1h。tlc点板，原料未反应完全。补加三乙基硅烷(0.355g,0.3eq)，无明显放热。补加三氟化硼乙醚(0.433g,0.3eq)放热剧烈，5min滴加完毕，控内温13-20℃搅拌反应1h。tlc点板，原料未反应完全。补加三乙基硅烷(0.355g,0.3eq)，无明显放热。补加三氟化硼乙醚(0.433g,0.3eq)放热剧烈，5min滴加完毕，控内温13-20℃搅拌反应1h。tlc点板，原料反应完全，体系为黄色油状物。
[0090]
停止反应，开始淬灭，在氮气吹扫下加入水(10ml，5v)，控温10-20℃搅拌。分液，水
相用dcm萃取(20ml
×
2)，合并有机相，有机相水洗一次后用无水硫酸钠干燥。在35℃下减压浓缩得到1.67g黄色油状物5-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-indene，产率91.0％。
[0091]
gcms 180.10(m)
[0092]1hnmr(400mhz，dmso-d6)7.21(s，1h)，7.17(d，j＝8.0hz，1h)，7.12(dd，j＝2.0，8.0hz，1h)，2.67(s，2h)，2.64(s 2h)，1.09(s，6h)。
[0093]
实施例4
[0094][0095]
(一)第一步：5-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-one(5-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-茚酮)的制备
[0096][0097]
反应瓶中加入四氢呋喃(10ml，10v)，氮气置换三次，降内温至0℃。控内温0-10℃，加入叔丁醇钾(1.52g,2.2eq)，滴加完毕保温搅拌10min。控内温0-10℃，滴加5-甲氧基-1-茚酮的四氢呋喃溶液(1g,thf10ml)，滴加完毕，保温0-10℃搅拌反应1h,滴加碘甲烷(2.27g,2.6eq),放热明显，控温0-10℃，滴加完毕搅拌一小时。hplc中控显示反应结束。
[0098]
停止反应，进行后处理，控温5-20℃加水(2.5ml，2.5v)搅拌10min,加入1m稀盐酸(2.5ml，2.5v)搅拌30min。ea(共6ml，6v)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。40℃减压浓缩有机相，得到无色液体5-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-one。产率定量。
[0099]
gcms 190.20(m)
[0100]1hnmr(400mhz，dmso-d6)7.57(d，j＝8.4hz，1h)，7.03-7.07(m，1h)，6.97(dd，j＝2.0，8.4hz，1h)，3.86(s，3h)，2.94(s，2h)，1.11(s，6h)。
[0101]
(二)第二步：5-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol(5-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-茚醇)的制备
[0102][0103]
向反应瓶中加入甲醇(28ml,7.0v)与5-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-one(4g,1eq),氮气置换三次，降内温至0℃。控内温不超过30℃，分批加入硼氢化钠(0.48g,0.6eq)。硼氢化钠加入完毕，保温0-10℃，搅拌反应1h。hplc中控显示反应结束。
[0104]
进行后处理。控内温不超过30℃，滴加5％氯化铵水溶液(8ml,2v)，温度缓慢上升并有气体产生。滴加完毕，控内温10℃-20℃搅拌反应1h。回温至室温，缓慢加入5％氯化铵水溶液(32ml,8v)，有大量白色固体产生，滴加完毕室温搅拌1h。停止搅拌，进行抽滤，滤饼用水(50ml)淋洗再抽干，取抽干的滤饼层固体用水(50ml)打浆1h，抽滤得固体，得到湿品，用鼓风干燥箱45℃干燥24h，得到2.781g白色固体5-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol，产率69％。
[0105]
gcms 192.20(m)
[0106]1hnmr(400mhz，dmso-d6)7.15(d，j＝8.0hz，1h)，6.69-6.72(m，2h)，4.99(d，j＝6.4hz，1h)，4.44(d，j＝6.4hz，1h)，3.71(s，3h)，2.63(d，j＝15.6hz，1h)，2.51(d，j＝15.6hz，1h)，1.07(s，3h)，0.88(s，3h)。
[0107]
(三)第三步：5-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-indene(5-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢茚)的制备
[0108][0109]
在氮气保护下向反应瓶中加入dcm(10ml,5v)与5-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol(2g,1eq)，搅拌至溶解完全，加入三乙基硅烷(1.34g,1eq)。控内温不超过20℃。滴加bf3et2o(1.63g,1eq)，滴加完毕后，控内温13-20℃搅拌反应1h。hplc中控显示反应结束。
[0110]
进行后处理，控内温10-20℃，在氮气吹扫下，缓慢加入水(12v,24ml)淬灭反应，有油状固体产生，使用dcm(10ml,5v)分液，水相用dcm(5v)再次萃取一次，合并有机相，有机相用盐水洗涤一次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂，使用油泵拉干，柱层析纯化得1.3克油状物5-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1h-indene，产率是71.43％。
[0111]
gcms 176.20(m)
[0112]1hnmr(400mhz，dmso-d6)7.04(d，j＝8.0hz，1h)，6.74(d，j＝2.4hz，1h)，6.65(dd，j＝2.4，8.0hz，1h)，3.69(s，3h)，2.63(s，2h)，2.59(s，2h)，1.09(s，6h)。
[0113]
实施例5
[0114][0115]
(一)第一步：3,3-dimethylchroman-4-one(3,3-二甲基苯并吡喃-4-酮)的制备
[0116][0117]
向100ml三口瓶中加四氢呋喃(40ml，12v)，搅拌溶解，氮气置换三次，冰水浴降内温至0℃。滴加2,3-二氢苯并吡喃-4-酮四氢呋喃溶液(5g，溶在20ml thf，4v)，体系为无色透明溶液。控内温0-15℃，滴加50％碘甲烷四氢呋喃溶液(95.6g，10eq)放热不明显，搅拌10min。控内温0-10℃分批加入叔丁醇钾(9.46g,2.5eq)，体系由无色透明溶液逐渐变为橘黄色混悬液。45min加入完毕，控内温0-5℃搅拌反应1h。tlc点板，原料未反应完全。控内温0-5℃，补加叔丁醇钾(1.89g,0.5eq)，搅拌反应1h，tlc监测，主要杂质有所减少(推测为单甲基杂质)，原料仍有所剩余。
[0118]
进行后处理，控温5-20℃加水(15ml，3v)，温度未有明显升高，搅拌10min后，加入1m稀盐酸调ph＝5，体系逐渐变为黄色澄清溶液，搅拌30min。使用ea(100ml
×
4)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，35℃下减压浓缩至无滴液，得到6.1g黄色油状物，柱层析纯化得到4.1g纯品3,3-dimethylchroman-4-one。收率69.1％。
[0119]
gcms 176.10(m)
[0120]1hnmr(400mhz，dmso-d6)7.76(dd，j＝2.0，7.6hz，1h)，7.56(m，1h)，7.03-7.10(m，2h)，4.23(s，2h)，1.10(s，6h)。
[0121]
(二)第二步：3,3-dimethylchroman-4-ol(3,3-二甲基苯并吡喃-4-醇)的制备
[0122][0123]
向50ml反应瓶中加入3,3-dimethylchroman-4-one(2.9g，1eq)与甲醇(28ml，9.6v)，搅拌溶解，换氮气三次，冰水浴降内温至0℃。体系为无色溶液。t＝0℃，接氮气吹扫，控温不超过30℃，分批加硼氢化钠(0.623g，1.0eq)，放热不明显，无气泡产生。15min后，硼氢化钠加入完毕，控内温0-10℃，搅拌反应1h。体系为浅黄色透明溶液。点板反应完全。
[0124]
进行后处理，开始淬灭，氮气吹扫下，控温不超过30℃，向体系中滴加5％氯化铵水溶液(43.5ml，15v)，温度明显上升，有大量气体产生，体系由黄色澄清变为黄色浊液，15min滴加完毕。控内温10℃-20℃搅拌30min。用ea(50ml
×
4)萃取，饱和nacl水溶液洗一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。30℃减压浓缩有机相，得到2.096g乳黄色固体3,3-dimethylchroman-4-ol，收率72.3％。
[0125]
gcms 178.20(m)
[0126]1hnmr(400mhz，dmso-d6)7.29(dd，j＝1.6，7.6hz，1h)，7.12(dt，j＝1.6，8.4hz，1h)，6.85(dt，j＝1.2，7.6hz，1h)，6.72(dd，j＝1.2，8.0hz，1h)，5.32(d，j＝6.0hz，1h)，4.13(d，j＝6.0hz，1h)，3.87(d，j＝10.8hz，1h)，3.72(dd，j＝0.8，10.8hz，1h)，0.89(s，3h)，0.86(s，3h)。
[0127]
(三)第三步：3,3-dimethylchromane(3,3-二甲基苯并吡喃)的制备
[0128][0129]
向100ml三口瓶中加入二氯甲烷(5ml,5v)和3,3-dimethylchroman-4-ol(1g,1eq),搅拌全部溶解，氮气置换一次。加入三乙基硅烷(0.65g,1.0eq)，无明显放热，氮气置换三次。体系为澄清透明溶液。控内温20℃以下，在氮气保护下，滴加三氟化硼乙醚(0.8g,1.0eq),滴加过程中前期放热剧烈，有气体产生，后期无明显放热和气体生成。20min滴加完毕，控内温10-20℃搅拌反应1h。tlc点板，反应完全。
[0130]
停止反应，开始淬灭，控温10-20℃，滴入5ml水，温度未有明显变化。分液，水相用dcm萃取(15ml
×
4)，合并有机相，饱和nacl水溶液洗一次，分出有机相，无水硫酸钠干燥。30℃下减压旋干得到0.881g无色油状物，收率96.8％。经柱层析纯化后得0.258g无色透明液体3,3-dimethylchromane，收率28.4％。
[0131]
gcms 162.20(m)
[0132]1hnmr(400mhz，cdcl3)7.08-7.12(m，1h)，6.98-7.03(m，1h)，6.80-6.87(m，2h)，3.76(s，2h)，2.56(s，2h)，1.04(s，6h)。
[0133]
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：首先，在
双烷基化反应中，采用先加碱再加原料的加料顺序，提高了产率；其次，采用两步法还原羰基到亚甲基，条件温和，一些在强碱加热条件下无法得到终产品的底物，在本发明的条件下可以高产率得到终产品，底物适用性宽；再次，整个合成过程避免了使用强碱或强酸，减少了三废排放；最后，操作条件不苛刻，对设备要求不高，适合放量生产。
[0134]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。