吡啶类衍生物及其制备方法和用途与流程

1.本发明涉及有机合成领域，具体涉及吡啶类衍生物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.吡啶是存在于许多天然产物和生物活性分子中重要的杂环结构基序之一，存在于生物系统、天然产物、药物、有机催化试剂、金属催化配体以及功能材料中，吡啶环在天然化学和药物合成化学中都起着核心作用。因此，吡啶的合成在过去的几十年里引起了极大的关注，由于缺乏天然来源和快速获取大量替代吡啶的需求不断增长，大多数吡啶化合物和衍生物必须合成生产，因此需要有效的合成方法。
3.过渡金属催化的[2 2 2]环加成反应是构建具有原子经济性的六元碳水化合物或杂环框架的有力工具，在过去的几十年里，过渡金属催化[2 2 2]环加成反应构建吡啶环已然发展成为一种最直接、最有效的吡啶衍生物合成策略，其通常涉及两个重要过程：(1)通过氧化环化形成金属环中间体；(2)随后还原消除产生吡啶环。其中，由低价金属物种形成的金属环中间体在整个过程中起着至关重要的作用。然而，现有报道多集中于使用二分子炔和一分子腈的反应体系。例如，sakai等人报道使用氰二炔基化合物融合生产吡啶的环加成反应。这种基于纯分子内级联反应的热转化需要高于1158℃的温度才能进行，另外所需的氰二炔基原料也得事先多步合成；takeuchi等人报道铱催化1,6-二炔和乙腈的[2 2 2]环加成反应用于多取代吡啶环的构建；另外，sato等人报道在钛配合物催化下两种不同炔与腈的环加成反应，以高度区域选择性的方式提供金属化吡啶化合物。然而，以上报道的反应过程几乎都依赖于腈作为反应原料，此外，这些过程大多数仍然需要高温或贵金属催化剂。在此背景下，本发明首次提出使用铜催化胺和炔[2 2 2]环加成反应合成一系列2,4,5-三取代吡啶化合物，从而实现吡啶的区域选择性合成，至此也未见相关报道。


技术实现要素：

[0004]
本发明的主要目的在于提供一种吡啶类衍生物，其为通式结构如化学式(ⅰ)所示的2,4,5
‑ꢀ
三取代吡啶化合物：其中：
[0005]
r1独立选自苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对溴苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基；
[0006]
r2独立选自苯基、3,4-二甲氧基苯基、对甲氧基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、对正丁基苯基、对正戊基苯基、对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基、邻三氟甲基苯基。
[0007]
本发明的另一目的在于提供上述吡啶类衍生物的制备方法，合成路线如下：
[0008][0009]
按如下步骤制备：在0℃冰浴，10ml封管中加入碘化亚铜(0.04mmol，8mol％)、 nbs(0.35mmol、1.4equiv)、胺(1.0mmol、4.0equiv)、炔(0.50mmol、0.5equiv)和i-proh(1.0ml)，然后密封；将反应混合物在120℃下搅拌35h，反应结束冷却到室温后，加5％nahco3溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，然后通过硅胶闪存柱层析(2％-5％乙酸乙酯)直接纯化反应体系，旋干，得到淡黄色固体产物，即得。
[0010]
本发明的再一目的在于提供上述吡啶类衍生物作为中间体合成含吡啶的生物活性化合物或共轭聚合物中的用途。
[0011]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0012]
一、本发明利用[2 2 2]环加成反应合成一类吡啶衍生物，合成方法简便，反应条件温和，底物范围广泛且目标产物收率高，原子经济性高，在医药合成领域和药物化学领域为人们寻找吡啶化合物开辟崭新的视野。
[0013]
二、本发明首次采用胺和炔反应合成2,4,5-三取代吡啶化合物，作为[2 2 2]环加成反应的强势补充可以有利于发现许多应用合成含吡啶基的生物活性分子或共轭聚合物中的应用。
具体实施方式
[0014]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0015]
以下实施例中采用的起始原料未经特别说明，均为商业购买。
[0016]
以下实施例提供的吡啶类衍生物，其通式结构如化学式(ⅰ)所示：其中：
[0017]
r1独立选自苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对溴苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基；
[0018]
r2独立选自苯基、3,4-二甲氧基苯基、对甲氧基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、对正丁基苯基、对正戊基苯基、对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基、邻三氟甲基苯基。
[0019]
根据一些实施方式，在化学式(ⅰ)中，r1为苯基，r2独立选自苯基、3,4-二甲氧基苯基、对甲氧基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、对正丁基苯基、对正戊基苯基、对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基、邻三氟甲基苯基。
[0020]
根据一些实施方式，在化学式(ⅰ)中，r1独立选自苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对溴苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、3,4
‑ꢀ
二甲氧基苯基，r2为苯基。
[0021]
根据一些实施方式，所述吡啶类衍生物选自以下任一所示的化学结构：
[0022][0023]
以下实施例提供的上述通式(ⅰ)所示的吡啶类衍生物合成路线如下：
[0024][0025]
制备方法如下：在0℃冰浴，10ml封管中加入碘化亚铜(0.04mmol，8mol％)、 nbs(0.35mmol、1.4equiv)、胺(1.0mmol、4.0equiv)、炔(0.50mmol、0.5equiv)和i-proh(1.0ml)，然后密封；将反应混合物在120℃下搅拌35h，反应结束冷却到室温后，加5％nahco3溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，然后通过硅胶闪存柱层
析(2％-5％乙酸乙酯)直接纯化反应体系，旋干，得到淡黄色固体产物，即得。
[0026]
合成实施例1
[0027]
按照如下步骤合成化合物1：在0℃冰浴，10ml封管中中加入相应的碘化亚铜(0.04mmol， 8mol％)、nbs(0.35mmol、1.4equiv)、胺(1.0mmol、4.0equiv)、炔(0.50mmol、0.5equiv)和 i-proh(1.0ml)，然后密封。随后，将反应混合物在120℃下搅拌35h。反应结束冷却到室温后，加5％nahco3溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，然后，通过硅胶闪存柱层析(2％-5％乙酸乙酯)直接纯化反应体系，旋干，得到淡黄色固体产物76.8mg，收率83％，其核磁共振图谱为：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.72(s,1h),8.06(d,j＝7.0hz, 2h),7.78(s,1h),7.53
–
7.40(m,3h),7.34
–
7.26(m,6h),7.25
–
7.15(m,4h).
[0028]
实施例2至21分别合成上述化合物2至21，其合成方法与实施例1相同，不同之处在于r1和r2取代基不同，具体如表1所示。
[0029]
表1
[0030]
[0031]
[0032]