具有新型药代动力学特性的聚噁唑啉-药物缀合物的制作方法

具有新型药代动力学特性的聚噁唑啉-药物缀合物
1.背景近年来，将聚合物缀合物(例如，聚噁唑啉(poz)缀合物)用于药物修饰和药物递送已吸引了越来越多的研究活动。该研究的一个方面涉及将药物作为侧基沿聚合物主链连接，其中所述药物可以在施用于对象后从聚合物主链释放出来。此类药物从聚合物主链释放的速率是可变的。申请人先前已经描述了从poz缀合物(经由三唑-酯键连接)缓慢释放侧面的罗替戈汀，导致适合于在人类中每周一次皮下注射poz-罗替戈汀缀合物的近线性药代动力学(pk)曲线。然而，已经报道，各种药物从poz聚合物的释放速率是可变的。
2.控制药剂从聚合物缀合物的释放速率的能力是治疗上有用的。例如，药剂从聚合物缀合物的缓慢/持续释放可以减少局部不良反应，减少与峰值血液水平相关的不良反应，或延长药物的半衰期。此类持续释放还与给药的便利、提高的顺应性和施用期间血液水平波动更少的额外优势有关。同样，药剂从聚合物缀合物的快速/立即释放可用于经短时间段在体内实现药剂的高浓度。
3.现有技术需要控制药剂(例如药物)从poz缀合物的释放速率的解决方案。此外，现有技术需要提供药剂从poz缀合物的期望药剂释放曲线(诸如持续释放曲线)的解决方案。本公开提供了对这些问题的解决方案。
4.附图简述图1显示实施例的选定化合物的结构。
5.图2显示具有与poz连接的罗替戈汀的poz缀合物结构的指定化学位移。红色斜体数字对应于1h，而常规字体的蓝色数字是指定的
13
c化学位移。
6.图3显示纯poz(
□
)、poz-罗替戈汀(
○
)和poz-胆固醇(
△
)的自扩散系数。虚线显示由于阻塞导致的poz扩散的线性。插图在线性刻度上提供相同的数据。
7.图4显示在37℃女性人类血浆中的poz-cbd缀合物的水解速率。
8.图5显示以1.5mg/kg的剂量向雄性猴单次sc注射poz-rot缀合物后罗替戈汀的药代动力学曲线。载药量为 7.5% (
□
)、9.7% (
△
)和11.8 (
○
)。n=3
ꢀ±ꢀ
sd。
9.图6显示以4.5 mg/kg的剂量向雄性猴单次sc注射poz-cbd缀合物后大麻二酚的药代动力学曲线。载药量为2.8% (
○
)和7.1% (
□
)。n=3
ꢀ±ꢀ
sd。
10.图7显示以10mg/kg的剂量向大鼠静脉内注射后不同分子量的poz花菁5缀合物的血浆浓度。测试的分子量为10k (
●
)、20k (
■
)、30k (
▲
)、40k ()和60k (
◆
)。n=3
ꢀ±ꢀ
sd。
11.图8显示以10mg/kg的剂量向大鼠皮下注射后不同分子量的poz花菁5缀合物的血浆浓度。测试的分子量为10k (
●
)、20k (
■
)、30k (
▲
)、40k ( )和60k (
◆
)。n=3
ꢀ±ꢀ
sd。
12.图9显示向雄性大鼠单次sc注射罗替戈汀和poz-rot缀合物后罗替戈汀的药代动力学曲线。罗替戈汀，剂量0.5 mg/kg (
□
)，乙酸酯接头，负载10.9%，剂量1.6 mg/kg (
△
)，和 3-丙酸酯接头，负载13.3%，剂量1.6 mg/kg ()。n=3
ꢀ±ꢀ
sd。
13.图10显示在向雄性猴单次sc注射poz-bup缀合物后丁丙诺啡的药代动力学曲线。
2-丙酸酯接头，载药量11.2%，剂量1.5 mg/kg (
△
)，和3-丙酸酯接头，载药量13.3%，剂量1.5 mg/kg ()。n=3
ꢀ±ꢀ
sd。
14.发明概述本公开提供了调节poz缀合物的构象的poz缀合物。因此，本公开提供了poz缀合物和控制poz缀合物的构象的方法。此外，本公开提供了poz缀合物和调节药剂从poz缀合物释放的方法。此外，本公开提供了poz缀合物和允许选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法。仍进一步，本公开提供了包含此类poz聚合物缀合物的组合物，包括药物组合物。还提供了使用所描述的poz缀合物、方法和药物组合物的治疗方法。
15.在一般形式中，本公开的poz缀合物包含poz聚合物部分和药剂。所述药剂通过生理上可降解的键(即药剂和 poz 聚合物之间的键)与 poz 聚合物连接。可通过改变 poz缀合物的构象以增加或减少裂解功能(例如酶)对生理上可降解接头的接近来控制生理上可降解接头的裂解。
16.poz缀合物的构象可以如本文所述以多种方式控制。例如，poz缀合物的构象可以通过选择poz聚合物特征、通过选择药剂特征、通过选择负载特征或前述的组合来控制。
17.详述引言本公开的poz缀合物包含poz聚合物部分和药剂。所述药剂通过生理上可降解的键与poz聚合物连接。可以通过改变poz缀合物的构象以增加或减少裂解功能对生理上可降解接头的接近来控制生理上可降解接头的裂解。
18.控制药剂从poz缀合物的释放速率的因素尚未完全理解。在先前的工作中，申请人已经显示，药剂与poz缀合物的poz聚合物部分连接的方式可以影响药剂从poz缀合物的释放速率。具体而言，当罗替戈汀(即药剂)通过可降解的三嗪-烷基酯键(即生理上可降解的键)连接在沿着20k poz聚合物的聚合物主链的侧面位置时，水解速率根据键的结构而不同(参见下面的结构1，其中r
*
是h, r
**
是-ch2ch3，a是无规的，n通常是190，o通常是10，且可以改变p以改变水解速率)。
19.在观察到的药剂的释放速率差异的进一步研究中，申请人出人意料地发现poz缀合物的构象影响药剂从poz缀合物的释放速率。
20.尽管不受任何特定理论的束缚，但据信poz缀合物的水溶性的poz聚合物部分围绕药剂松散地折叠以形成围绕药剂的壳。围绕的poz聚合物壳是柔性和可移动的，并且有能力
干扰但不阻止所需的裂解功能(例如酶，诸如酯酶)对生理上可降解的接头的接近。这种对裂解功能方法的干扰减慢生理上可降解接头的裂解并因此减慢药剂从poz缀合物的释放速率。当poz聚合物壳围绕药剂时，poz缀合物处于紧凑构象中。
21.poz聚合物壳的柔性和移动性至少部分地取决于poz缀合物的一种或多种特性。因此，可以通过选择poz缀合物的一种或多种特征来控制药剂从poz缀合物的释放速率。此类特征包括但不限于poz聚合物特征、药剂特征、负载特征或前述的组合。
22.在一个实施方案中，药剂特征(即药剂的性质)影响药剂从poz缀合物的释放速率。考虑上述结构1的两种poz缀合物。在第一种poz缀合物中，r
*
是h，r
**
是-ch2ch3，a是无规的，n是190，o是10，p是3，且药剂具有7.0的logp。在第二种poz缀合物中，所述值是相同的，除了药剂具有2.5的logp(疏水性较低)。在第一种poz缀合物中，与第二种poz缀合物相比，poz聚合物壳的柔性和移动性(即，它是否被更紧密地包裹在药剂和/或核心周围)更低，因为亲水性poz聚合物部分与更疏水的药剂相互作用。在该情况下，第一种poz缀合物的poz聚合物壳比第二种poz缀合物中在更大程度上限制裂解功能对生理上可降解接头的接近，且药剂从第一种poz缀合物的释放速率慢于药剂从第二种poz缀合物的释放速率。
23.在另一个实施方案中，poz聚合物特征(即poz聚合物部分的大小)影响药剂从poz缀合物的释放速率。考虑结构1的两种poz缀合物。在第一种poz缀合物中，r
*
是h，r
**
是-ch2ch3，a是无规的，n是390，o是10，p是3，且药剂具有6.1的logp。在第二种poz缀合物中，所述值是相同的，除了n，其在第二种poz缀合物中是190。在第一种poz缀合物中，与第二种poz缀合物相比，poz聚合物壳的柔性和移动性更低和/或更完全地围绕药剂和/或核心，这是由于第一种poz缀合物的增加的分子量。在该情况下，第一种poz缀合物的poz聚合物壳比第二种poz缀合物中在更大程度上限制裂解功能对生理上可降解接头的接近，且药剂从第一种poz缀合物的释放速率慢于药剂从第二种poz缀合物的释放速率。
24.在另一个实施方案中，负载特征(即负载百分比)影响药剂从poz缀合物的释放速率。考虑结构1的两种poz缀合物。在第一种poz缀合物中，r
*
是h，r
**
是-ch2ch3，a是无规的，n是190，o是15，p是3，且药剂具有4.9的logp。在第二种poz缀合物中，所述值是相同的，除了o，其在第二种poz缀合物中是5。在第一种poz缀合物中，与第二种poz缀合物相比，poz聚合物壳的柔性和移动性(即，它是否被更紧密地包裹在药剂和/或核心周围)更低，这是由于增加数目的药剂可用于与poz聚合物相互作用，形成壳。在该情况下，第一种poz缀合物的poz聚合物壳比第二种poz缀合物中在更大程度上限制裂解功能对生理上可降解接头的接近，且药剂从第一种poz缀合物的释放速率慢于药剂从第二种poz缀合物的释放速率。在某些实施方案中，药剂的疏水性特征越大，负载百分比在刺激致密构象的形成中的影响就越大。
25.在另一个实施方案中，不同的poz聚合物特征(即poz缀合物的poz聚合物部分上的侧基的性质)影响药剂从poz缀合物的释放速率。考虑结构1的两种poz缀合物。在第一种poz缀合物中，r
*
是h，r
**
是-ch2ch3，a是无规的，n是190，o是6，p是3，且药剂具有6.1的logp。在第二种poz缀合物中，r
*
是h，r
**
是70%
ꢀ‑
ch2ch3和30%
ꢀ‑
ch3，a是无规的，n是190，o是6，p是3，且药剂具有6.1的logp。第二种poz缀合物含有30%
ꢀ‑
ch3基团，其比第一种poz缀合物上的-ch2ch3基团疏水性更低。在第一种poz缀合物中，与第二种poz缀合物相比，poz聚合物壳的柔性和移动性更低(即，它被更紧密地包裹在药剂和/或核心周围)，这是由于poz聚合物部分的增加的疏水性特征。在该情况下，第一种poz缀合物的poz聚合物壳比第二种poz缀合物中
在更大程度上限制裂解功能对生理上可降解接头的接近，且药剂从第一种poz缀合物的释放速率慢于药剂从第二种poz缀合物的释放速率。
26.在另一个实施方案中，不同的poz聚合物特征(即poz缀合物的poz聚合物部分上的亲水性或疏水性侧面部分的存在)影响药剂从poz缀合物的释放速率。考虑两种poz缀合物，第一种是结构1，且第二种是下面的结构2。在第一种poz缀合物中，r
*
是h，r
**
是-ch2ch3，a是无规的，n是190，o是6，p是3，且药剂具有6.1的logp。在第二种poz缀合物(结构2)中，r
*
是h，r
**
是-ch2ch3，r
***
是连接的丙酸，a是无规的，n是190，o是6，m是4，且药剂具有6.1的logp。除了存在于第一种poz缀合物上的190个-ch2ch3侧基之外，第二种poz缀合物还含有4个丙酸侧面部分(它们是亲水的，至少部分地由于c-o键)。不受任何特定理论的束缚，4个侧面亲水性部分将水吸引至poz聚合物部分(核心)的主链附近的区域并防止poz聚合物壳以与当亲水性侧面部分不存在时相同的程度缠绕在药剂和/或核心周围(导致poz聚合物壳在第二种poz缀合物中是更柔性和移动的)。在该情况下，第一种poz缀合物的poz聚合物壳比第二种poz缀合物中在更大程度上限制裂解功能对生理上可降解接头的接近，且药剂从第一种poz缀合物的释放速率慢于药剂从第二种poz缀合物的释放速率。
27.因此，poz缀合物的构象是影响构象和/或药剂从poz缀合物的释放速率的因素。通过改变poz缀合物的构象，可以调节药剂从poz缀合物的释放速率。例如，如果poz缀合物的致密构象被抑制，则药剂从poz缀合物的释放速率增加(相对于其中致密构象未被抑制的poz缀合物)。相反，如果poz缀合物的致密构象被刺激，则药剂从poz缀合物的释放速率降低(相对于其中致密构象未被刺激的poz缀合物)。
28.本公开提供了poz缀合物和用于通过调节poz缀合物特征来控制poz缀合物的构象的方法。本公开进一步提供了poz缀合物和通过调节poz缀合物特征来调节药剂从poz缀合物的释放的方法。本公开还进一步提供了poz缀合物和用于通过调节poz缀合物特征来调节(即，选择或调整)药剂从poz缀合物的释放速率(即，释放曲线)的方法。在该方法的某些实施方案中，可以选择药剂的释放速率/释放曲线。本公开进一步提供了poz缀合物和用于通过调节poz缀合物特征来选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法。仍进一步，本公开提供了包含此类poz聚合物缀合物的组合物，包括药物组合物。还提供了使用所描述的poz缀合物、方法和药物组合物的治疗方法。
29.定义本文引用的所有专利申请、专利和印刷出版物都通过引用以整体并入本文，但任
何定义、主题免责声明或否认除外，并且除非并入的材料与本文的明确公开内容不一致，在该情况下，以本公开中的语言为准。
30.冠词“一个/种(a)”和“一个/种(an)”在本文中用于指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)冠词的语法对象。通过实例的方式，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
31.如本文所用，术语“活性的”或“活化的”当与特定的官能团结合使用时，是指易于与另一分子上的亲电体或亲核体反应的官能团。这与需要催化剂或不切实际的反应条件以进行反应的那些基团(即“非反应性”或“惰性”基团)相反。
32.如本文所用，术语“药剂”是指具有治疗或诊断应用的任何分子，其中所述药剂能够连接至poz聚合物上的基团或与poz聚合物连接的连接基团。药剂包括但不限于治疗剂(诸如但不限于药物)、诊断剂和有机小分子。在某些实施方案中，药剂是疏水的或药剂不溶于水(例如，疏水性药物)。在某些实施方案中，药剂具有≥0.5或≥2.0的logp值。
33.如本文所用，术语“生理上可降解的”或“生理上可释放的”是指含有可裂解部分的键。术语可降解的和可释放的并不暗示通过其裂解接头的任何特定机理。
34.如本文所用，术语“可裂解部分”是指在对象中的生理条件下(例如，在已向对象施用本公开的poz缀合物后)在对象体内可裂解的基团。在一个实施方案中，可裂解部分通过化学反应裂解。在该实施方案的方面，裂解是通过还原可裂解部分中的容易还原基团，诸如但不限于二硫化物。在该实施方案的另一个方面，可裂解部分通过水解(即与水反应)而裂解。在一个实施方案中，可裂解部分被对象中天然存在或诱导存在的物质裂解。在该实施方案的一个方面，此类物质是酶或多肽。因此，在一个实施方案中，可裂解部分通过酶促反应被裂解。在一个实施方案中，可裂解部分通过前述的组合被裂解。
35.如本文所用，术语“亲电体”和“亲电基团”是指离子、原子或原子集合，其可以是离子的，具有亲电中心，即寻求电子的中心，其能够与亲核体反应。
36.如本文所用，在提及poz缀合物时，短语“抑制致密构象的形成”并不意味着完全阻止poz缀合物的水溶性的poz聚合物部分围绕药剂和/或核心折叠，而是意味着poz缀合物的水溶性的poz聚合物部分在更小程度上围绕药剂和/或核心折叠(即，形成更松散的壳)，例如与参考poz缀合物或含有不同修饰(例如，疏水性更低的侧面部分)的poz缀合物相比。
37.如本文所用，当涉及本文所述的poz聚合物、poz缀合物、药剂或化合物或其组分使用时，术语“连接”、“连接的”、“键”或“接头”是指一般由于化学反应形成且通常是共价键的键。
38.如本文所用，术语“亲水的”，例如关于亲水性部分，是指化合物或分子或其部分，其中与水的相互作用在热力学上比与油或其他疏水性溶剂的相互作用更有利。亲水性化合物能够溶解或分散在水中。通常，亲水性化合物含有一个或多个氧、氮、硫和/或磷原子和/或一个或多个极性共价键(诸如但不限于c=o、c-n、c=n、o-h、和/或c-卤素键)。此类极性共价键可以不对称排列。
39.如本文所用，术语“疏水的”，例如关于疏水性部分，是指化合物或分子或其部分，其中与水的相互作用在热力学上不如与油或其他疏水性溶剂的相互作用有利。疏水性化合物能够溶解或分散在油或其他疏水性溶剂中。
40.如本文所用，术语“惰性的”或“非反应性的”当与特定的官能团结合使用时，是指
不易于与另一分子上的亲电体或亲核体反应并且需要催化剂或不切实际的反应条件以进行反应的官能团。
41.如本文所用，术语“亲核体”和“亲核基团”是指离子、原子或原子集合，它们可以是离子的，具有亲核中心，即能够捐献电子并与亲电体反应的中心。
42.如本文所用，术语“侧基”是指在poz聚合物部分的聚合期间形成的poz聚合物部分的一部分；侧基由如本文所述的式i的x例示。
43.如本文所用，术语“侧面部分”是指经由连接基团与poz聚合物部分连接的取代基；侧面部分由如本文所述的式i的r1例示。
44.如本文所用，术语“药学上可接受的”是指与组合物的其他成分相容并且对接受所述化合物或组合物的对象无害的化合物。在一些实施方案中，术语“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典或其他公认的药典中列出用于动物中且更具体地用于人类中。
45.如本文所用，术语“药学上可接受的形式”意在包括可以施用于对象的化合物或poz缀合物的已知形式，包括但不限于化合物的溶剂化物、水合物、前药、同晶体、多晶型物、假晶、中性形式和盐形式。在某些实施方案中，药学上可接受的形式不包括前药、同晶体和/或假晶。在某些实施方案中，药学上可接受的形式限于药学上可接受的盐、中性形式、溶剂化物和水合物。在某些实施方案中，药学上可接受的形式限于药学上可接受的盐和中性形式。在某些实施方案中，药学上可接受的形式限于药学上可接受的盐。
46.如本文所用，术语“极性共价键”是其中一个原子对电子具有比另一个原子更高的亲和力(即，更有电负性)的共价键。
47.如本文所用，术语“参考poz缀合物”意指这样的poz缀合物，其未经修饰(即，通过改变poz聚合物特征、药剂特征和/或负载特征)以抑制或刺激紧凑构象的形成，但在所有其他方面和与其进行比较的本公开的poz聚合物(“比较poz缀合物”)相同或相似。在一个实施方案中，参考poz缀合物是上述结构1的缀合物，其中r
*
是h，r
**
是-ch2ch3，a是无规的，n是190，o是3-5且p在参考和比较poz缀合物之间是相同的。在另一个实施方案中，参考poz缀合物是上述结构1的缀合物，其中r
*
、a、n、p、o和药剂各自被选择为在参考和比较poz缀合物上是相同的。在另一个实施方案中，参考poz缀合物是上述结构1的缀合物，其中r
*
、a、p、o和药剂各自被选择为在参考和比较poz缀合物上是相同的。在另一个实施方案中，参考poz缀合物是上述结构1的缀合物，其中r
*
、a、n、p和药剂各自被选择为在参考和比较poz缀合物上是相同的。在另一个实施方案中，参考poz缀合物是上述结构1的缀合物，其中r
*
、a、n、o和p各自被选择为在参考和比较poz缀合物上是相同的。在另一个实施方案中，参考poz缀合物是上述结构2的缀合物，其中r
*
、a、n、p和药剂各自被选择为在参考和比较poz缀合物上是相同的。
48.如本文所用，关于本文时间段的术语“基本上全部”是指该时间段的80%或更多，诸如该时间段的90%或95%。
49.如本文所用，当提及poz缀合物时，短语“刺激致密构象的形成”并不意指所述poz缀合物的水溶性的poz聚合物部分完全地围绕药剂和/或核心折叠，而是意指所述poz缀合物的水溶性的poz聚合物部分在更大程度上围绕药剂和/或核心折叠(即，形成更紧密的壳)，例如与参考poz缀合物或含有不同修饰(例如，更亲水的侧面部分)的poz缀合物相比。
50.如本文所用，如关于本公开的poz缀合物所用的术语“持续释放曲线”意指药剂从poz缀合物释放，使得药剂在体内的浓度(例如，血浆浓度)经12小时至4周的时段维持在较高水平。
51.如本文所用，关于水溶性的聚合物的术语“水溶性的”是指在室温可溶于水的聚合物。通常，水溶性的聚合物将透射由过滤后的相同溶液透射的光的至少约75%，更优选至少约95%。以重量计，水溶性的聚合物将优选至少约35%(以重量计)可溶于水，更优选至少约50%(以重量计)可溶于水，仍更优选约70%(以重量计)可溶于水，且仍更优选约85%(以重量计)可溶于水。然而，最优选的是，水溶性的聚合物约95%(以重量计)可溶于水或完全可溶于水。
52.如本文所用，关于水溶性的药剂的术语“水溶性的”是指具有等于或》0.5的logp值的药剂。
53.如本文所用，术语“烷基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指任选地含有一个或多个可以任选地被取代的杂原子(诸如o、s或n)的饱和的脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有约30个或更少的碳原子(例如，对于直链为c
1-c
30
，对于支链为c
3-c
30
)，以及替代地，约20个或更少或10个或更少的碳原子。在某些实施方案中，术语“烷基”是指c
1-c
10
直链烷基或c
1-c3直链烷基。在某些实施方案中，术语“烷基”是指c
3-c
12
支链烷基。在某些实施方案中，术语“烷基”是指c
3-c8支链烷基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。在某些实施方案中，术语“烷基”是指包含一个或多个杂原子(诸如o、s或n)代替碳原子的c
1-c
10
直链烷基，其中所述杂原子可以任选地被取代。在某些实施方案中，术语“烷基”是指被至多5个选自oh、nh2和＝o的基团取代的c
1-c
10
直链烷基。
54.如本文所用，术语“烯基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指任选地含有一个或多个可以任选地被取代的杂原子(诸如o、s或n)的不饱和的脂族基团，包括含有2至30个碳并且含有至少一个通过去除两个氢而形成的碳-碳双键的直链或支链烃基。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。烯基的一个或多个不饱和键可位于所述部分中的任何位置处，并且可具有对于一个或多个双键的(z)或(e)构型。
55.如本文所用，术语“炔基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指任选地含有一个或多个可以任选地被取代的杂原子(诸如o、s或n)的不饱和的脂族基团，包括含有2至30个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、4-戊炔基和1-丁炔基。
56.如本文所用，术语“取代的烷基”、“取代的烯基”和“取代的炔基”是指如上文所定义的烷基、烯基和炔基，其中与一个或多个碳或氢连接的一个或多个键被与非氢或非碳原子连接的键替代，所述非氢或非碳原子诸如但不限于卤化物中的卤素原子，诸如f、cl、br和i；和诸如以下的基团中的氧原子：羰基、羧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基和酯基；诸如以下的基团中的硫原子：巯基、烷基硫化物基和芳基硫化物基、砜基、磺酰基和亚砜基；诸
是指苯基。芳基可任选地被取代。
63.如本文所用，术语“环烷基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指含有三至六个环碳原子的饱和碳环基，其中此类环可任选地被取代或未取代的烷基或如针对取代的烷基所述的取代基取代。示例性的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-甲基环丁基和4-乙基环己基。
64.如本文所用，术语“杂芳基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指在环结构中具有3至30个总原子(包括一个或多个杂原子，诸如氮、氧或硫)的单环、二环和多环芳族基团。示例性的杂芳基包括氮杂吲哚基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、异吲哚啉基、异噁唑基、异噻唑基、异喹啉基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四氢吲哚基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基或托烷基(tropanyl)等。“杂芳基”可在一个或多个环位置处被一个或多个诸如以下的取代基取代：卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个邻接的环(所述环为“稠环”)共有，其中至少一个环为在环结构中具有一个或多个杂原子的芳族基团，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。
[0065]
如本文所用，术语“杂环基”无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是本领域的术语并且是指非芳族环系的基团，包括但不限于单环、二环和三环，其可以是完全饱和的或其可含有一个或多个不饱和单元，为了避免疑问，不饱和程度不会导致芳族环系，并且具有3至15个原子，包括至少一个杂原子，诸如氮、氧或硫。出于例示的目的，这不应被解释为限制本发明的范围，以下为杂环的实例：氮杂环丙烯基(aziridinyl)、azirinyl、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环丙烯基、二氧杂环丙烷基、diazirinyl、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、氮杂环丁二烯基（azetyl）、氧杂环丁烷基、氧杂环丁二烯基(oxetyl)、硫杂环丁烷基、硫杂环丁二烯基(thietyl)、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二氧杂环丁烯基、二硫杂环丁烷基、二硫杂环丁二烯基、二氧戊环基(dioxalanyl)、噁唑基、噻唑基、三嗪基、异噻唑基、异噁唑基、氮杂环庚三烯、氮杂环丁烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。杂环基可在一个或多个环位置处被一个或多个诸如以下的取代基取代：卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、氟烷基(诸如三氟甲基)、氰基等。
[0066]
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指
dictionary of chemical terms (parker, s.编辑，1985年)，mcgraw-hill，san francisco，通过引用并入本文)所例举。除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域内的普通技术人员通常理解的意义相同的意义。
[0076]
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括衍生自无机酸或有机酸的盐，所述酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其他酸。药学上可接受的盐形式可包括其中构成盐的分子的比率不为1:1的形式。例如，盐可包含每分子碱超过一个无机或有机酸分子，诸如每分子缀合物两个盐酸分子。作为另一实例，盐可包含每分子碱少于一个无机或有机酸分子，诸如每分子无机或有机酸分子两个缀合物分子。
[0077]
如本文所用的术语“载体”和“药学上可接受的载体”是指与化合物一起施用或配制用于施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，诸如水、盐水和油；和固体，诸如阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂和着色剂。合适的药物载体的其他实例描述于remington’s science and practice of pharmacy (第23版, isbn 9780128200070)和handbook of pharmaceutical excipients (第8版, 978-0-85-711271-2)，其各自通过引用整体并入本文中。
[0078]
用于控制poz缀合物的构象和调节药剂从poz缀合物的释放速率的组合物和方法本公开提供了控制poz缀合物的构象、药剂从poz缀合物的裂解、药剂从poz缀合物的释放速率、选择药剂从poz缀合物的释放曲线或前述的组合的方法。在一个一般实施方案中，此类方法包括提供poz缀合物或其药学上可接受的形式，其包含水溶性的poz聚合物和通过生理上可降解的键与水溶性的poz聚合物连接的药剂，其中poz缀合物的构象、药剂从poz缀合物的裂解、药剂从poz的释放和/或药剂从poz缀合物的释放曲线的选择通过选择poz聚合物特征、药剂特征、负载特征或前述的组合来控制。
[0079]
在一个实施方案中，控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，包括选择poz缀合物特征以刺激poz缀合物的致密构象的形成(即，降低药剂从poz缀合物的释放速率)或抑制poz缀合物的致密构象的形成(即，增加药剂从poz缀合物的释放速率)。因此，药剂从poz缀合物的释放速率可以通过选择poz聚合物的一种或多种特征来控制。此类特征包括但不限于poz聚合物特征、药剂特征和负载特征。
[0080]
在一个实施方案中，控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，包括选择poz聚合物特征以抑制poz缀合物的致密构象的形成或刺激poz缀合物的致密构象的形成。合适的poz聚合物特征包括但不限于poz聚合物部分上亲水性或疏水性侧面部分的存在、poz聚合物部分上的侧基的疏水性特征(特别是当poz聚合物部分缺乏亲水性或疏水性侧面部分时)和poz聚合物的分子量。
[0081]
在该实施方案的一个方面，所述方法包括在poz聚合物部分上包括一个或多个亲水性侧面部分。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，所述方法包括在poz
缀合物的poz聚合物部分中包括亲水性侧基。如上文所讨论的，当poz聚合物部分含有亲水性侧基时，poz缀合物的致密构象的形成被抑制(与缺乏亲水性侧面部分的参考poz缀合物相比)。尽管不受任何特定理论的束缚，但包括一个或多个亲水性侧基抑制poz聚合物部分与连接的药剂和/或核心相互作用，且由此抑制poz缀合物的致密构象的形成。此外，改变亲水性侧基的数量允许控制poz缀合物的致密构象的形成被抑制的程度。
[0082]
与药剂从不含此类修饰的参考poz缀合物的释放速率相比，含有亲水性侧基的poz缀合物将表现出药剂从poz缀合物的释放速率增加(t
1/2
更短)。因此，本公开提供了抑制poz缀合物的致密构象的形成的方法，所述方法包括在poz缀合物的poz聚合物部分中包括亲水性侧基。此外，本公开提供了增加药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括在poz缀合物的poz聚合物部分中包括亲水性侧基。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更短t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括在poz缀合物的poz聚合物部分中包括亲水性侧基。
[0083]
在该实施方案的另一个方面，所述方法包括在poz缀合物的poz聚合物部分中包括疏水性侧基。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，所述方法包括在poz缀合物的poz聚合物部分中包括疏水性侧基。尽管不受任何特定理论的束缚，但包括一个或多个疏水性侧基刺激poz聚合物部分与连接的药剂和/或核心相互作用，且由此刺激poz缀合物的致密构象的形成(与不含疏水性侧基的参考poz缀合物相比)。此外，改变疏水性侧基的数量允许控制致密构象的形成被刺激的程度。
[0084]
与药剂从不含此类修饰的参考poz缀合物的释放速率相比，含有疏水性侧基的poz缀合物将表现出药剂从poz缀合物的释放速率降低(t
1/2
更长)。因此，本公开提供了刺激poz缀合物的致密构象形成的方法，所述方法包括在poz缀合物的poz聚合物部分中包括疏水性侧基。此外，本公开提供了降低药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括在poz缀合物的poz聚合物部分中包括疏水性侧基。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更长t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括在poz缀合物的poz聚合物部分中包括疏水性侧基。
[0085]
在该实施方案的另一个方面，所述方法包括排除poz缀合物的poz聚合物部分中的疏水性侧基。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，所述方法包括排除poz缀合物的poz聚合物部分中的疏水性侧基。当poz聚合物部分不含疏水性侧基时，poz缀合物的致密构象的形成不被刺激(与含有疏水性侧面部分的参考poz缀合物相比)。
[0086]
因此，与药剂从含有疏水性侧基的参考poz缀合物的释放速率相比，缺乏疏水性侧基的poz缀合物将表现出药剂从poz缀合物的释放速率增加(t
1/2
更短)。因此，本公开提供了抑制poz缀合物的致密构象的形成的方法，所述方法包括排除poz缀合物的poz聚合物部分中的疏水性侧基。此外，本公开提供了降低药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括排除poz缀合物的poz聚合物部分中的疏水性侧基。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更短t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括排除poz缀合物的poz聚合物部分中的疏水性侧基。
[0087]
在该实施方案的另一个方面，所述方法包括排除poz缀合物的poz聚合物部分中的
亲水性侧基。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，所述方法包括排除poz缀合物的poz聚合物部分中的亲水性侧基。当poz聚合物部分不含亲水性侧基时，poz缀合物的致密构象的形成不被抑制(与含有亲水性侧面部分的参考多肽相比)。
[0088]
因此，与药剂从含有亲水性侧基的参考poz缀合物的释放速率相比，缺乏亲水性侧基的poz缀合物将表现出药剂从poz缀合物的释放速率降低(t
1/2
更长)。因此，本公开提供了刺激poz缀合物的致密构象形成的方法，所述方法包括排除poz缀合物的poz聚合物部分中的亲水性侧基。此外，本公开提供了增加药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括排除poz缀合物的poz聚合物部分中的亲水性侧基。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更长t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括排除poz缀合物的poz聚合物部分中的亲水性侧基。
[0089]
在前述讨论中，poz聚合物部分的亲水性和疏水性侧面部分的影响是相对于除了侧面部分的存在/不存在之外具有基本上相同特性的poz缀合物确定的(例如，如果正在确定亲水性侧面部分对poz-cbd缀合物的影响，则确定所述亲水性侧面部分对具有相同结构和基本上相同特性(例如负载百分比和分子量)、但缺乏所述亲水性侧面部分的poz-cbd缀合物的影响)。在一个实施方案中，添加或缺失亲水性或疏水性侧面部分的影响对于特定poz缀合物是特异性的，并且添加或缺失亲水性或疏水性侧面部分的影响对于另一种poz缀合物可能是定性或定量上不同的。此外，在另一个实施方案中，添加或缺失亲水性或疏水性侧面部分的影响也可能被如本文所讨论的其他poz缀合物特征(诸如但不限于药剂的性质)影响。例如，一般而言，与具有更低logp(例如，4.8的logp)的相同poz缀合物中的药剂相比，表现出低水溶性的药剂(例如，具有6.1的logp值的药剂)将表现出与poz聚合物部分更大的相互作用(尽管存在亲水性侧面部分)并且刺激致密构象的形成和/或表现出降低的释放速率。
[0090]
在该实施方案的另一个方面，所述方法包括控制poz缀合物的poz聚合物部分的分子量。一般而言，随着poz聚合物部分的分子量增加，poz缀合物的致密构象的形成被刺激，且药剂从poz缀合物的释放速率降低(t
1/2
更长)(前述各自与具有更低分子量的poz聚合物部分的参考poz缀合物相比)。在一个实施方案中，控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，包括选择刺激或抑制poz缀合物的致密构象形成的poz聚合物部分的分子量。在该实施方案的一个方面，分子量≥20 kda(例如，25 kda、30 kda、35 kda、40 kda、45 kda、50 kda、75 kda、100 kda或150 kda但小于1000kda)刺激致密构象的形成且分子量《20 kda(例如，17.5 kda、15kda、12.5 kda、10.0 kda、8 kda、6 kda、4 kda或2 kda但大于1kda)抑制致密构象的形成。在该实施方案的另一个方面，分子量≥30 kda刺激致密构象的形成，且分子量《15 kda抑制致密构象的形成。
[0091]
在该实施方案的一个方面，本公开提供了刺激poz缀合物的致密构象形成的方法，所述方法包括提供包含≥20 kda的poz聚合物部分的poz缀合物。此外，本公开提供了降低药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括提供包含≥20 kda的poz聚合物部分的poz缀合物。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更长t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括提供包含≥20 kda的poz聚合物部分的poz缀合物。在该
方面的某些实施方案中，所述poz聚合物部分的分子量为25 kda、30 kda、35 kda、40 kda、45 kda、50 kda、75 kda、100 kda或150 kda且小于1000 kda。在该方面的某些实施方案中，所述poz聚合物部分的分子量为≥20 kda且≤100 kda。在该方面的某些实施方案中，所述poz聚合物部分的分子量为≥50 kda且≤150 kda。
[0092]
此外，通常，随着poz聚合物部分的分子量降低，poz缀合物的致密构象的形成被抑制，且药剂从poz缀合物的释放速率增加(t
1/2
更短)(前述各自与具有更高分子量的poz聚合物部分相比)。
[0093]
在该实施方案的一个方面，本公开提供了抑制poz缀合物的致密构象的形成的方法，所述方法包括提供包含《20 kda的poz聚合物部分的poz缀合物。此外，本公开提供了增加药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括提供poz缀合物，其在poz缀合物的poz聚合物部分中包含《20 kda或更小的poz聚合物部分。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更长t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括提供包含《20 kda的poz聚合物部分的poz缀合物。在该方面的某些实施方案中，poz聚合物部分的分子量为17.5 kda、15 kda、12.5 kda、10.0 kda、8 kda、6 kda、4 kda或2 kda且大于1 kda。在该方面的某些实施方案中，poz聚合物部分的分子量为≥2 kda且《20 kda。在该方面的某些实施方案中，poz聚合物部分的分子量为≥10 kda且《20 kda。
[0094]
在前述讨论中，poz聚合物部分的分子量的影响是相对于除了poz聚合物部分的分子量的不同之外具有基本上相同特性的poz缀合物确定的(例如，如果正在确定60 kda poz聚合物部分对poz-cbd缀合物的影响，则确定所述poz聚合物部分对具有相同结构和基本上相同特性(例如负载百分比)、但具有不同分子量的poz-cbd缀合物的影响)。在一个实施方案中，增加或减少poz聚合物部分的分子量的影响对于特定的poz缀合物是特异性的，并且增加或减少poz聚合物部分的分子量的影响对于另一种poz缀合物可以是定性或定量上不同的。此外，在另一个实施方案中，增加或减少poz聚合物部分的分子量的影响也可能被如本文所讨论的其他poz缀合物特征(诸如但不限于药剂的性质)影响。例如，一般而言，与具有更低logp(例如，4.8的logp)的相同poz缀合物中的药剂相比，表现出低水溶性的药剂(例如，具有6.1的logp值的药剂)将表现出与具有60 kda poz聚合物部分的poz聚合物部分更大的相互作用并且刺激致密构象的形成和/或表现出降低的释放速率。
[0095]
在该实施方案的一个方面，所述方法包括改变poz聚合物部分上的侧基的疏水性特征，特别是当poz缀合物具有上述结构1并且缺乏亲水性或疏水性侧面部分时。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，所述方法包括改变poz缀合物的poz聚合物部分上的侧基的疏水性特征。如上文所讨论，当poz聚合物部分含有提供更多疏水性特征的侧基时，poz缀合物的致密构象的形成被刺激(与含有更少疏水性特征的侧基的参考poz缀合物相比)。例如，在poz聚合物部分上具有丙基侧基的poz缀合物将比在poz聚合物部分上具有甲基侧基的poz缀合物具有更多疏水性特征。作为另一个实例，在poz聚合物部分上具有丙基侧基的poz缀合物将比在poz聚合物部分上具有50%乙基和50%甲基侧基的poz缀合物具有更多疏水性特征。尽管不受任何特定理论的束缚，但侧基的疏水性性质刺激poz聚合物部分与连接的药剂和/或核心的相互作用，且由此刺激poz缀合物的致密构象的形成。此外，改变疏水性侧基的数量允许控制poz缀合物的致密构象的形成被刺激的程度。
[0096]
与药剂从含有具有更少疏水性特征的侧基的参考poz缀合物的释放速率相比，含有具有更多疏水性特征的侧基的poz缀合物将表现出药剂从poz缀合物的释放速率降低(t
1/2
更长)。因此，本公开提供了刺激poz缀合物的致密构象形成的方法，所述方法包括在poz缀合物的poz聚合物部分中包括具有疏水性特征的侧基。此外，本公开提供了降低药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括在poz缀合物的poz聚合物部分中包括具有疏水性特征的侧基。在本文所述的方法的某些实施方案中，与具有基本上相同性质但具有甲基侧基的poz聚合物进行比较。
[0097]
在前述讨论中，具有疏水性特征的侧基对poz聚合物部分的影响是相对于除了侧基的疏水性特征之外具有基本上相同特性的poz缀合物确定的(例如，如果正在确定丙基侧基对poz-cbd缀合物的影响，则确定丙基侧基对具有相同结构和基本上相同特性(例如负载百分比和分子量)、但含有疏水性更少的侧基（诸如甲基侧基）的poz-cbd缀合物的影响)。在一个实施方案中，具有疏水性特征的侧基对poz聚合物部分的影响对于特定的poz缀合物是特异性的，并且具有疏水性特征的侧基对poz聚合物部分的影响对于另一种poz缀合物可以是定性或定量上不同的。此外，在另一个实施方案中，具有疏水性特征的侧基对poz聚合物部分的影响也可能被如本文所讨论的其他poz缀合物特征(诸如但不限于药剂的性质)影响。例如，一般而言，与具有更低logp(例如，4.8的logp)的相同poz缀合物中的药剂相比，表现出低水溶性的药剂(例如，具有6.1的logp值的药剂)将表现出与含有具有疏水性特征的侧基的poz聚合物部分更大的相互作用并且刺激致密构象的形成和/或表现出降低的释放速率。
[0098]
poz缀合物的构象也可以通过选择药剂特征来控制。本公开提供了控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，所述方法包括选择poz缀合物的药剂特征。合适的药剂特征包括但不限于药剂的溶解度、药剂的分子体积、药剂的总极性表面积(tpsa)或前述的组合。
[0099]
在该实施方案的一个方面，用于控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，包括选择具有低水溶性的药剂以包含在poz缀合物中。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象的方法，所述方法包括选择具有低水溶性的药剂以包含在poz缀合物中。具有低水溶性的药剂刺激poz缀合物的致密构象的形成(与含具有更高水溶性的药剂的参考poz缀合物相比)。与药剂从含有具有更高水溶性的药剂的参考poz缀合物的释放速率相比，含有具有低水溶性的药剂的poz缀合物将表现出药剂从poz缀合物的释放速率降低(t
1/2
更长)。
[0100]
因此，本公开提供了刺激poz缀合物的致密构象形成的方法，所述方法包括选择具有低水溶性的药剂以包含在poz缀合物中。此外，本公开提供了降低药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括选择具有低水溶性的药剂以包含在poz缀合物中。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更长t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括选择具有低水溶性的药剂以包含在poz缀合物中。
[0101]
在该方面的某些实施方案中，药剂的水溶性由所述药剂的logp值确定。除非另有指明，否则在本公开中，logp值意指所述值是通过药剂在正辛醇和水的双相体系中的分配确定的，如dearden等人(molecular informatics, vol 7(3), 第133-134页，1988)中所述。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥0.5的logp值。在某些实施方案中，具有
低水溶性的药剂具有≥1.0的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥1.5的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥2.0的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥2.5的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥3.0的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥3.5的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥4.0的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥4.5的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥5.0的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥5.5的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥6.0的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥6.5的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥7.0的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥7.5的logp值。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥8.0的logp值。在前述的某些实施方案中，所述药剂具有≤10的logp值。在前述的某些实施方案中，所述药剂具有≥0.5和≤10的logp值。
[0102]
在该实施方案的一个方面，用于控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，包括选择具有高水溶性的药剂以包含在poz缀合物中。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象的方法，所述方法包括选择具有高水溶性的药剂以包含在poz缀合物中。具有高水溶性的药剂抑制poz缀合物的致密构象的形成(与含具有更低水溶性的药剂的参考poz缀合物相比)。与药剂从含有具有更低水溶性的药剂的参考poz缀合物的释放速率相比，含有具有高水溶性的药剂的poz缀合物将表现出药剂从poz缀合物的释放速率增加(t
1/2
更短)。
[0103]
因此，本公开提供了抑制poz缀合物的致密构象的形成的方法，所述方法包括选择具有高水溶性的药剂以包含在poz缀合物中。此外，本公开提供了增加药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括选择具有高水溶性的药剂以包含在poz缀合物中。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更短t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括选择具有高水溶性的药剂以包含在poz缀合物中。
[0104]
在某些实施方案中，具有高水溶性的药剂具有《0.5的logp值。
[0105]
在该实施方案的另一个方面，所述方法包括选择具有大分子体积的药剂以包含在poz缀合物中。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，所述方法包括选择具有大分子体积的药剂以包含在poz缀合物中。具有大分子体积的药剂抑制poz缀合物的致密构象的形成(诸如通过空间位阻)。与药剂从含有具有更小分子体积的药剂的poz缀合物的释放速率相比，含有具有大分子体积的药剂的poz缀合物将表现出药剂从poz缀合物的释放速率增加(t
1/2
更短)。
[0106]
因此，本公开提供了抑制poz缀合物的致密构象的形成的方法，所述方法包括选择具有大分子体积的药剂以包含在poz缀合物中。此外，本公开提供了增加药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括选择具有大分子体积的药剂以包含在poz缀合物中。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更短t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括选择具有大分子体积的药剂以包含在poz缀合物中。
[0107]
在该方面的某些实施方案中，分子体积是基于通过将片段贡献的总和拟合至真实3d体积以产生训练集(例如，约12,000个)药物样分子而获得的组贡献来确定的。训练集的
3d分子几何结构通过半经验am1方法(molinspiration化学信息学)进行完全优化。在某些实施方案中，具有大分子体积的药剂具有≥300的分子体积。在某些实施方案中，具有大分子体积的药剂具有≥350的分子体积。在某些实施方案中，具有大分子体积的药剂具有≥400的分子体积。在某些实施方案中，具有大分子体积的药剂具有≥450的分子体积。在某些实施方案中，具有大分子体积的药剂具有≥500的分子体积。在某些实施方案中，具有大分子体积的药剂具有≥300和≤500的分子体积。在某些实施方案中，具有大分子体积的药剂具有≥300和≤400的分子体积。
[0108]
在该实施方案的另一个方面，所述方法包括选择具有小分子体积的药剂以包含在poz缀合物中。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，所述方法包括选择具有小分子体积的药剂以包含在poz缀合物中。具有小分子体积的药剂刺激或不抑制poz缀合物的致密构象的形成。因此，与药剂从含有具有更大分子体积的药剂的poz缀合物的释放速率相比，含有具有小分子体积的药剂的poz缀合物将表现出药剂从poz缀合物的释放速率增加(t
1/2
更长)。
[0109]
因此，本公开提供了刺激poz缀合物的致密构象形成的方法，所述方法包括选择具有小分子体积的药剂以包含在poz缀合物中。此外，本公开提供了降低药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括选择具有小分子体积的药剂以包含在poz缀合物中。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更长t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括选择具有小分子体积的药剂以包含在poz缀合物中。
[0110]
在该方面的某些实施方案中，分子体积如上所述确定。在某些实施方案中，具有小分子体积的药剂具有≤300的分子体积。在某些实施方案中，具有小分子体积的药剂具有≤275的分子体积。在某些实施方案中，具有小分子体积的药剂具有≤250的分子体积。在某些实施方案中，具有小分子体积的药剂具有≤200的分子体积。在某些实施方案中，具有小分子体积的药剂具有≤100的分子体积。在某些实施方案中，具有小分子体积的药剂具有≤50的分子体积。在某些实施方案中，具有小分子体积的药剂具有≤50 《300的分子体积。在某些实施方案中，具有小分子体积的药剂具有≥100《300的分子体积。
[0111]
在该实施方案的另一个方面，所述方法包括选择具有高tpsa的药剂以包含在poz缀合物中。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，所述方法包括选择具有高tpsa的药剂以包含在poz缀合物中。具有高tpsa的药剂抑制poz缀合物的致密构象的形成。与药剂从含有具有更小tpsa的药剂的poz缀合物的释放速率相比，含有具有高tpsa的药剂的poz缀合物将表现出药剂从poz缀合物的释放速率增加(t
1/2
更短)。
[0112]
因此，本公开提供了抑制poz缀合物的致密构象的形成的方法，所述方法包括选择具有高tpsa的药剂以包含在poz缀合物中。此外，本公开提供了增加药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括选择具有低tpsa的药剂以包含在poz缀合物中。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更短t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括选择具有高tpsa的药剂以包含在poz缀合物中。
[0113]
在该方面的某些实施方案中，tpsa是基于ertl等人(j. med. chem., 43, 3714-3717, 2000)公开的方法作为以o-和n-为中心的极性片段的片段贡献的总和确定的。在某
些实施方案中，具有高tpsa的药剂具有≥35的tpsa。在某些实施方案中，具有高tpsa的药剂具有≥40的tpsa。在某些实施方案中，具有高tpsa的药剂具有≥45的tpsa。在某些实施方案中，具有高tpsa的药剂具有≥50的tpsa。在某些实施方案中，具有高tpsa的药剂具有≥55的tpsa。在某些实施方案中，具有高tpsa的药剂具有≥60的tpsa。在某些实施方案中，具有高tpsa的药剂具有≥65的tpsa。在某些实施方案中，具有高tpsa的药剂具有≥35和≤75的tpsa。在某些实施方案中，具有高tpsa的药剂具有≥40和≤60的tpsa。
[0114]
在该实施方案的另一个方面，所述方法包括选择具有低tpsa的药剂以包含在poz缀合物中。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，所述方法包括选择具有低tpsa的药剂以包含在poz缀合物中。具有低tpsa的药剂刺激或不抑制poz缀合物的致密构象的形成。与药剂从含有具有更大tpsa的药剂的poz缀合物的释放速率相比，含有具有低tpsa的药剂的poz缀合物将表现出药剂从poz缀合物的释放速率降低(t
1/2
更长)。
[0115]
因此，本公开提供了刺激poz缀合物的致密构象形成的方法，所述方法包括选择具有低tpsa的药剂以包含在poz缀合物中。此外，本公开提供了降低药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括选择具有低tpsa的药剂以包含在poz缀合物中。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更长t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括选择具有低tpsa的药剂以包含在poz缀合物中。
[0116]
在该方面的某些实施方案中，tpsa如上文所述确定。在某些实施方案中，具有低tpsa的药剂具有《35的tpsa。在某些实施方案中，具有低tpsa的药剂具有≤30的tpsa。在某些实施方案中，具有低tpsa的药剂具有≤25的tpsa。在某些实施方案中，具有低tpsa的药剂具有≤20的tpsa。在某些实施方案中，具有低tpsa的药剂具有≤15的tpsa。在某些实施方案中，具有低tpsa的药剂具有《35和≥15的tpsa。
[0117]
在前述讨论中，药剂特征的影响是相对于除了所研究的药剂特征的差异之外具有基本上相同的特性的poz缀合物确定的(例如，如果正在确定具有高tpsa的药剂对20 kda的poz-cbd缀合物的影响，则确定高tpsa对具有相同结构和基本上相同特性(例如负载百分比和分子量)、但含具有更低tpsa的药剂的poz-cbd缀合物的影响)。在一个实施方案中，药剂特征的影响对于特定的poz缀合物是特异性的，并且药剂特征的影响对于另一种poz缀合物可以是定性或定量地不同的。此外，在另一个实施方案中，药剂特征的影响也可能被如本文所讨论的其他poz缀合物特征(诸如但不限于负载百分比)影响。例如，一般而言，与具有更低负载百分比(例如4%)的相同poz缀合物相比，以10%负载百分比包含具有高tpsa(例如，62.2的tpsa)的药剂的poz缀合物将在更大程度上抑制poz缀合物的致密构象的形成和/或表现出增加的释放速率。
[0118]
poz缀合物的构象也可以通过选择负载特征来控制。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，所述方法包括选择poz缀合物的负载特征。
[0119]
在该实施方案的一个方面，所述方法包括选择poz缀合物中的药剂的高负载百分比。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象的方法，所述方法包括选择poz缀合物中的药剂的高负载百分比。与在poz缀合物中含有更低药剂负载百分比的参考poz缀合物相比，具有更高负载百分比的poz缀合物将在更高程度上刺激致密构象的形成。与药剂从在poz缀合
物中含有更低药剂负载百分比的参考poz缀合物的释放速率相比，在poz缀合物中含有高药剂负载百分比的poz缀合物将表现出药剂从poz缀合物的释放速率降低(t
1/2
更长)。
[0120]
因此，本公开提供了刺激poz缀合物的致密构象形成的方法，所述方法包括选择poz缀合物中的药剂的高负载百分比。此外，本公开提供了降低药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括选择poz缀合物中的药剂的高负载百分比。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更长t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括选择poz缀合物中的药剂的高负载百分比。
[0121]
在利用高负载百分比的任何前述方法中，所述药剂可以具有《0.5的logp值、《300的分子体积、《35的tpsa。在利用高负载百分比的任何前述方法中，所述药剂可以具有≥0.5的logp值、》300的分子体积、》35的tpsa。
[0122]
在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥4.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥5.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥6.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥7.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥8.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥9.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥10.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥11.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥12.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥13.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥14.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥15.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥16.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥4.0%和≤20.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的高负载百分比是≥6.0%和≤10.0%的负载百分比。
[0123]
在该实施方案的一个方面，所述方法包括选择poz缀合物中的药剂的低负载百分比。因此，本公开提供了控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的方法，所述方法包括选择poz缀合物中的药剂的低负载百分比。与在poz缀合物中含有更高药剂负载百分比的参考poz缀合物相比，具有更低负载百分比的poz缀合物将在更低程度上刺激致密构象的形成。与药剂从在poz缀合物中含有更高药剂负载百分比的参考poz缀合物的释放速率相比，在poz缀合物中含有低药剂负载百分比的poz缀合物将表现出药剂从poz缀合物的释放速率增加(t
1/2
更短)。
[0124]
因此，本公开提供了抑制poz缀合物的致密构象的形成的方法，所述方法包括选择poz缀合物中的药剂的低负载百分比。此外，本公开提供了增加药剂从poz缀合物的释放速率的方法，所述方法包括选择poz缀合物中的药剂的低负载百分比。仍进一步，本公开提供了选择药剂从poz缀合物的释放曲线、例如具有更短t
1/2
的释放曲线的方法，所述方法包括选择poz缀合物中的药剂的低负载百分比。
[0125]
在利用低负载百分比的任何前述方法中，所述药剂可以具有《0.5的logp值、《300的分子体积、《35的tpsa。在利用低负载百分比的任何前述方法中，所述药剂可以具有≥0.5的logp值、》300的分子体积、》35的tpsa。
[0126]
在某些实施方案中，药剂的低负载百分比是《4.0%的负载百分比。在某些实施方案
中，药剂的低负载百分比是≤3.5%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的低负载百分比是≤3.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的低负载百分比是≤2.5%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的低负载百分比是≤2.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的低负载百分比是≤1.0%的负载百分比。在某些实施方案中，药剂的低负载百分比是《4.0%和≥1.0%的负载百分比。
[0127]
在前述讨论中，poz聚合物部分的负载百分比的影响是相对于除了负载百分比之外具有相同特性的poz缀合物确定的(例如，如果正在确定高负载百分比对poz-cbd缀合物的影响，则确定高负载百分比对具有相同结构和基本上相同特性(例如分子量)、但具有更低负载百分比的poz-cbd缀合物的影响)。在一个实施方案中，改变负载百分比的影响对于特定的poz缀合物是特异性的，并且改变负载百分比的影响对于另一种poz缀合物可以是定性或定量地不同的。此外，在另一个实施方案中，增加或减少负载百分比的影响也可能被如本文所讨论的其他poz缀合物特征(诸如但不限于药剂的性质)影响。例如，一般而言，与具有更低logp(例如，4.8的logp)的相同poz缀合物中的药剂相比，表现出低水溶性的药剂(例如，具有6.1的logp值的药剂)将在高负载百分比(例如8.5%)表现出与poz聚合物部分的更大相互作用并且在更大程度上刺激致密构象的形成和/或表现出降低的释放速率。
[0128]
本公开还提供了调节(即，选择或调整)药剂从poz缀合物的释放速率的方法。通过调节药剂的释放速率，可以选择药剂从poz缀合物释放的特定释放曲线。药剂从poz缀合物的释放速率可以用如本文所述的几种方式控制。例如，药剂从poz缀合物的释放速率可以通过选择poz聚合物特征、通过选择药剂特征、通过选择负载特征或前述的组合来控制。释放速率可以通过在向对象施用后在体外或体内确定药剂的半衰期来监测，其中更快的释放速率与使用本文的方法部分中描述的方法减少的药剂半衰期相关。
[0129]
可以使用上述方法之一或通过上述方法中的一种或多种的组合来选择药剂从poz聚合物的释放曲线。例如，当期望药剂从poz缀合物的持续释放曲线或期望降低药剂从poz缀合物的释放速率时，可以选择刺激poz缀合物的致密构象的形成和/或降低药剂从poz缀合物的释放速率的上述方法中的一种或多种。此外，当不期望药剂从poz缀合物的持续释放曲线或期望增加药剂从poz缀合物的释放速率时，可以选择抑制poz缀合物的致密构象的形成和/或增加药剂从poz缀合物的释放速率的上述方法中的一种或多种。
[0130]
本公开还提供了用于控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz缀合物的释放速率、选择药剂从poz缀合物的释放曲线或前述的组合的poz缀合物组合物。在一般实施方案中，此类poz缀合物组合物包含水溶性的poz聚合物和通过生理上可降解的键与水溶性的poz聚合物连接的药剂，或其药学上可接受的形式，其中所述poz缀合物包含以下特征中的一种或多种：亲水性或疏水性侧面部分，poz聚合物部分上的具有疏水性特征的侧基，其中所述疏水性特征是相对于含有甲基侧基的poz缀合物确定(尤其是当poz聚合物部分缺乏亲水性或疏水性侧面部分时)，poz聚合物部分的选定(即高或低)分子量，在水中具有选定(即高或低)溶解度的药剂，具有选定(即大或小)分子体积的药剂，具有选定(即高或低) tpsa的药剂，药剂的选定(即高或低)的负载百分比，或前述的组合。此类poz缀合物可用于本文所述的任何方法中。
[0131]
在一个实施方案中，本公开提供了包含亲水性或疏水性侧面部分的poz缀合物。在一个实施方案中，本公开提供了包含具有增加的疏水性特征(例如，与甲基侧基相比增加)
的侧基的poz缀合物。在一个实施方案中，本公开提供了包含药剂的高或低负载百分比的poz缀合物。在一个实施方案中，本公开提供了包含具有低或高水溶性的药剂的poz缀合物。在一个实施方案中，本公开提供了包含具有≥0.5的logp值的药剂或具有《0.5的logp值的药剂的poz缀合物。在一个实施方案中，本公开提供了包含具有大或小的分子体积的药剂的poz缀合物。在一个实施方案中，本公开提供了包含具有高或低的tpsa的药剂的poz缀合物。
[0132]
本公开还提供了包含本公开的poz缀合物的组合物，包括药物组合物。此类组合物可以含有前述方法中描述的任何poz缀合物。
[0133]
本公开还提供了利用本文所述的任何方法、poz缀合物和药物组合物的治疗方法。
[0134]
poz缀合物组合物本公开的poz缀合物包含poz聚合物部分和药剂。所述药剂通过生理上可降解的键与poz聚合物连接。如上文所讨论，本公开表明通过改变poz缀合物的构象可以控制药剂从poz缀合物的释放速率和药剂从poz缀合物的释放曲线。
[0135]
在一个实施方案中，本公开的poz缀合物具有如下所述的通式i。式i的poz缀合物的构象至少部分地通过选择poz聚合物特征、药剂特征和负载特征中的一种或多种来控制。
[0136]
在一个实施方案中，poz缀合物的构象、药剂从poz缀合物的裂解、药剂从poz的释放和/或药剂从poz缀合物的释放曲线的选择至少部分地通过选择poz聚合物特征来控制。
[0137]
在该实施方案的一个方面，poz缀合物的构象、药剂从poz缀合物的裂解、药剂从poz的释放和/或药剂从poz缀合物的释放曲线的选择至少部分地通过poz聚合物部分上的一个或多个侧面部分(例如，r1的选择)和/或侧面部分的数目(例如，m的选择)来控制。本公开表明包含一个或多个亲水性或疏水性侧基调节poz缀合物的构象和/或药剂从poz缀合物的释放速率，允许选择药剂的释放曲线。
[0138]
在该实施方案的另一个方面，poz缀合物的构象、药剂从poz缀合物的裂解、药剂从poz的释放和/或药剂从poz缀合物的释放曲线的选择至少部分地通过选择分子量(例如，n或n以及任选地m和o的选择)来控制。本公开表明改变poz缀合物的分子量(在一个实施方案中，改变poz聚合物部分的分子量)调节poz缀合物的构象和/或药剂从poz缀合物的释放速率，允许选择药剂的释放曲线。
[0139]
在一个实施方案中，poz缀合物的构象、药剂从poz缀合物的裂解、药剂从poz的释放和/或药剂从poz缀合物的释放曲线的选择至少部分地通过选择药剂特征来控制。在该实施方案的一个方面，poz缀合物的构象至少部分地通过选择具有低水溶性(例如，logp值≥0.5)的药剂或可溶于水(例如，logp《0.5)的药剂来控制。本公开表明改变药剂的水溶性调节poz缀合物的构象和/或药剂从poz缀合物的释放速率，允许选择药剂的释放曲线。
[0140]
在该实施方案的另一个方面，poz缀合物的构象、药剂从poz缀合物的裂解、药剂从poz的释放和/或药剂从poz缀合物的释放曲线的选择至少部分地通过选择具有大分子体积(例如，分子体积≥300)的药剂或具有小分子体积(例如，分子体积《300)的药剂来控制。本公开表明改变药剂的分子体积调节poz缀合物的构象和/或药剂从poz缀合物的释放速率，允许选择药剂的释放曲线。
[0141]
在该实施方案的另一个方面，poz缀合物的构象、药剂从poz缀合物的裂解、药剂从poz的释放和/或药剂从poz缀合物的释放曲线的选择至少部分地通过选择具有高tpsa(例如，tpsa ≥35)的药剂或具有低tpsa(例如，tpsa 《35)的药剂来控制。本公开表明改变药剂
的tpsa调节poz缀合物的构象和/或药剂从poz缀合物的释放速率，允许选择药剂的释放曲线。
[0142]
在一个实施方案中，poz缀合物的构象、药剂从poz缀合物的裂解、药剂从poz的释放和/或药剂从poz缀合物的释放曲线的选择至少部分地通过选择负载特征(即负载百分比)来控制。负载百分比可以通过改变“o”参数相比于poz缀合物的总分子量来确定。在该实施方案的一个方面，poz缀合物的构象至少部分地通过选择药剂的高负载百分比(例如，负载百分比≥4%和≤20%)或选择低负载百分比(例如，负载百分比《4%)来控制。本公开表明改变药剂的负载百分比调节poz缀合物的构象和/或药剂从poz缀合物的释放速率，允许选择药剂的释放曲线。
[0143]
上文可以使用前一部分中描述的任何参数。
[0144]
在一个实施方案中，本公开的poz缀合物具有通式i或其药学上可接受的形式：其中r是引发基团；r1是含有亲水性或疏水性部分的侧面部分的亲水性或疏水性侧面部分；l1是连接r1与poz聚合物的连接基团或不存在；r2是连接poz聚合物和a的连接基团的直接键；x是侧基；a是药剂；a是指示无规共聚物的ran或指示嵌段共聚物的嵌段；m是0至100的整数；n是0至1000的整数，条件是如果m是0，则n是1至1000的整数；o是1至50的整数；且t是封端基团(terminating group)。
[0145]
在一个实施方案中，m是0。在一个实施方案中，m是1至50或1至10的整数。
[0146]
在一个实施方案中，o是1至20或1至10的整数。
[0147]
在一个实施方案中，n是0至500、0至250、50至500、50至250或100至200的整数。
[0148]
在一个实施方案中，m是1至50的整数且o是1至20或1至10的整数。在此类实施方案的一个方面，n是0至500、0至250、50至500、50至250或100至200的整数。在一个实施方案中，m是1至10的整数且o是1至20或1至10的整数。在此类实施方案的一个方面，n是0至500、0至250、50至500、50至250或100至200的整数。
[0149]
r是引发基团并且衍生自用于引发poz聚合物活性阳离子聚合的阳离子引发剂。因此，r基团的身份取决于阳离子引发剂的选择。示例性的r基团包括但不限于氢、未取代的烷基和取代的烷基。在一个实施方案中，引发基团为烷基，诸如c1至c4烷基。在前述的具体实施方案中，引发基团为甲基。在另一个实施方案中，引发基团为h。在又另一个实施方案中，引发基团被选择为缺少官能团。另外的示例性引发基团公开于美国专利号7,943,141、8,088,884、8,110,651和8,101,706中，这些专利中的每一个通过引用并入本文中用于此类教导。
[0150]
r1，当存在时，被选择以调节药物从poz缀合物的释放速率。如上文所讨论，r1是含有亲水性或疏水性部分的侧面部分。在某些实施方案中，r1可以含有单个亲水性或疏水性部分或多于1个亲水性或疏水性部分。当r1含有多于1个亲水性或疏水性部分时，数量可以是2至8。
[0151]
在一个具体实施方案中，r1是l
1-r1，其中l1是连接poz缀合物和r1的连接基团。在某些实施方案中，l1可以含有一个或多个亲水性或疏水性部分，诸如2至7个亲水性部分。在某些实施方案中，l1含有至少一个或至少2个亲水性或疏水性部分。在某些实施方案中，l1不含亲水性或疏水性部分。在某些实施方案中，l1包含生理上可降解的键。在某些实施方案中，l1不含生理上可降解的键。
[0152]
可以使用各种亲水性基团或化合物。此类亲水性基团可以在合成poz聚合物后引入。在一个实施方案中，对于每个重复单元，r1独立地选自水溶性的聚合物、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳烷基或取代的杂环基烃基。在另一个实施方案中，对于每个重复单元，r1独立地选自c1至c5取代的烷基、取代的烯基或取代的炔基。在另一个实施方案中，对于每个重复单元，r1独立地选自极性烷基、极性烯基或极性炔基，特别是c1至c5极性烷基、极性烯基或极性炔基。在另一个实施方案中，对于每个重复单元，r1独立地选自水溶性的聚合物、取代的烷基和极性烷基，特别是c1至c5取代的烷基或极性烷基。在式i的poz缀合物的另一个实施方案中，对于每个poz重复单元，r1独立地选自c1至c5醇。在式i的poz缀合物的另一个实施方案中，对于每个poz重复单元，r1独立地选自c2至c4醇。在式i的poz缀合物的另一个实施方案中，对于每个poz重复单元，r1独立地选自c1至c5羧酸。在式i的poz缀合物的另一个实施方案中，对于每个poz重复单元，r1独立地选自c2至c4羧酸。在一个实施方案中，当r1是取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳烷基和/或取代的杂环基烃基时，r1含有一个或多个氧、氮、硫和/或磷原子。在一个实施方案中，r1含有一个或多个极性共价键(诸如但不限于c=o、c-n、c=n、o-h和/或c-卤素键)。
[0153]
可以使用各种疏水性基团或化合物。此类疏水性基团可以经由poz聚合物聚合过程引入(即，作为2-噁唑啉单体上的取代基)或可以在合成poz聚合物之后引入，或通过前述的组合引入。在一个实施方案中，对于每个重复单元，r1独立地选自c5至c20取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳烷基或取代的杂环基烃基。在另一个实施方案中，对于每个重复单元，r1独立地选自c5至c20取代的烷基、取代的芳烷基或取代的杂环基烃基。在另一个实施方案中，对于每个重复单元，r1独立地选自c5至c20未取代的烷基、未取代的烯基、未取代的炔基、未取代的芳烷基或未取代的杂环基烃基。在另一个实施方案中，对于每个重复单元，r1独立地选自c5至c20未取代的烷基、未取代的芳烷基或未取代的杂环基烃基。优选地，所述疏水性基团或化合物不是极性烷基、极性烯基或极性炔基。
[0154]
当r1是水溶性的聚合物时，可以使用任何水溶性的聚合物。合适的水溶性的聚合物包括但不限于poz、聚(亚烷基二醇)、聚(亚烷基二醇)的共聚物、聚(氧乙基化多元醇)、聚(烯烃醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(羟烷基甲基丙烯酰胺)、聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)、聚(糖)、聚(α-羟基酸)、聚(乙烯醇)、聚磷腈、聚噁唑啉、聚(n-丙烯酰吗啉)或任何前述的组合。在一个具体实施方案中，所述水溶性的聚合物选自：聚乙二醇、聚(丙二醇)、乙二醇和丙二醇的共聚物以及poz。在任何前述的一个实施方案中，所述水溶性的聚合物含有1至30个重复单元，诸如1至20、1至15、1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2个。
[0155]
在某些实施方案中，r1的至少一个亲水性或疏水性部分位于距r1所连接的n基团的50埃内。在某些实施方案中，当r1含有多于1个亲水性或疏水性部分时，r1的至少2个亲水性或疏水性部分位于距r1所连接的n基团的50埃内。在某些实施方案中，r1的所有亲水性或疏水性部分位于距r1所连接的n基团的50埃内。
[0156]
在某些实施方案中，r1的至少一个亲水性或疏水性部分位于距r1所连接的n基团的30埃内。在某些实施方案中，当r1含有多于1个亲水性或疏水性部分时，r1的至少2个亲水性部分位于距r1所连接的n基团的30埃内。在某些实施方案中，r1的所有亲水性或疏水性部分位于距r1所连接的n基团的30埃内。
[0157]
在某些实施方案中，r1的至少一个亲水性或疏水性部分位于距r1所连接的n基团的20埃内。在某些实施方案中，当r1含有多于1个亲水性或疏水性部分时，r1的至少2个亲水性部分位于距r1所连接的n基团的20埃内。在某些实施方案中，r1的所有亲水性或疏水性部分位于距r1所连接的n基团的20埃内。
[0158]
在某些实施方案中，r1是惰性基团。
[0159]
x是侧基。在一个实施方案中，x被选择为非反应性的(即惰性的)。在另一个实施方案中，x被选择为反应性的(即，含有反应性官能团)。在一个实施方案中，对于每个重复单元，x独立地选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烃基。在一个实施方案中，对于每个重复单元，x独立地选自未取代的烷基、未取代的烯基、未取代的芳烷基或未取代的杂环基烃基。在另一个实施方案中，x是未取代的烷基。在另一个实施方案中，x是c1至c20未取代的烷基。在另一个实施方案中，x是c1至c10未取代的烷基。在另一个实施方案中，x是c1至c5未取代的烷基。在另一个实施方案中，x是c1至c2未取代的烷基。在一个具体实施方案中，x是甲基、乙基、丙基或丁基，或者x是甲基或乙基。
[0160]
在另一个实施方案中，当m是0时，对于每个重复单元，x独立地选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烃基，优选未取代的。在另一个实施方案中，当m是0时，对于每个重复单元，x独立地选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烃基，优选未取代的。
[0161]
在另一个实施方案中，当m是0时，对于每个重复单元，x独立地选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烃基，优选未取代的，其中多达90%的x基团(即，90%的n)是c5至c20未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烃基(优选未取代的)，且其余x基团(即，50%的n)是c1至c4未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烃基(优选未取代的)。
[0162]
在另一个实施方案中，当m是0时，对于每个重复单元，x独立地选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烃基，优选未取代的，其中多达50%(例如，5%、10%、15%、20%或25%)的x基团是c5至c20未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烃基(优选未取代的)，且其余x基团(即，50%的n)是c1至c4未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烃基(优选未取代的)。
[0163]
封端基团可以是能够终止poz聚合物活性阳离子聚合的任何亲核基团。在一个实施方案中，t是硫代烷基羧酸、硫代羧酸酯或羟基。
[0164]
在一个实施方案中，t是z-b-q，其中z是s、o或n；b是任选的连接基团；并且q是封端亲核体或亲核体的封端部分。在某些实施方案中，q是惰性的(即，不含有官能团)；在其他实施方案中，q含有官能团。
[0165]
示例性的b基团包括但不限于亚烷基。在一个具体实施方案中，b是-(ch2)
y-，其中y是选自1至16的整数。在某些实施方案中，y是选自1至10、1至8、1至6或1至4的整数。在某些实施方案中，y是2。在一个具体实施方案中，z是s。可通过用硫醇化物试剂终止聚噁唑啉聚合物的末端处的阳离子来制备本文所述的含硫基团的poz缀合物，所述硫醇化物试剂诸如但不限于巯基酯(例如，-s-ch2ch
2-co2ch3或-s-ch2ch
2-co2h)、胺(例如，
–
s-ch2ch
2-nh2)或巯基保护的胺(例如，
–
s-ch2ch
2-nh-tboc)。此类poz缀合物通过离子交换色谱提供有效的大规模纯化(以去除仲胺)，以及允许控制多分散性值(多分散性值为1.10或更小)和产生具有更高分子量poz聚合物的poz缀合物。在另一个实施方案中，z是n。在一个进一步实施方案中，z是o。
[0166]
如上所述，q可以是惰性的或者可含有官能团。当q含有官能团时，示例性的官能团包括但不限于炔、烯、胺、羟基胺、醛、酮、缩醛、硫醇、缩酮、马来酰亚胺、酯、羧酸、活化的羧酸(诸如但不限于n-羟基琥珀酰亚胺基(nhs)和1-苯并三嗪活性酯)、活性碳酸酯、氯甲酸酯、醇、叠氮化合物、乙烯基砜或邻吡啶基二硫化物(opss)。当q含有官能团时，所述官能团可化学正交于存在于缀合物上的一个或多个或所有其他官能团。当q是非反应性基团时，可使用任何非反应性基团，包括但不限于未取代的烷基和-c6h5。
[0167]
本文更详细地描述了药剂的性质。在一个实施方案中，a是包含酚基的化合物。所述药剂可以是可用于治疗疾病或病况或诊断疾病或病况的任何化合物。在某些实施方案中，所述药剂是诊断剂或治疗剂。在某些实施方案中，所述治疗剂是有机小分子或多肽。
[0168]
在一个实施方案中，所述药剂是可用于治疗pd或与外周或中枢神经系统中的多巴胺不足相关的其他疾病或病况的化合物。
[0169]
在一个实施方案中，所述药剂是可用于治疗受益于cb1受体、cb2受体、5h1-a受体、5h2-a受体、trp-v1受体、trp-v2受体、trp-v3受体、腺苷a2a受体、gpr55受体、gpr18受体、ppar-α、ppar-γ受体或前述的组合的激动或拮抗作用的病症的化合物。
[0170]
在一个实施方案中，所述药剂是可用于治疗疾病或病况的化合物，所述疾病或病况选自：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛、神经退行性疾病、创伤后应激障碍、与痴呆相关的焦虑不安、失眠、rem睡眠行为障碍、白天过度嗜睡、与创伤后应激障碍相关的噩梦、阻塞性睡眠呼吸暂停、特发性震颤、图雷特综合征、抑郁症、纤维肌痛、缺血性疾病、中风、心脏缺血、冠状动脉疾病、血栓栓塞、心肌梗塞、脑损伤、外伤性脑损伤、弥漫性轴索损伤、脑震荡、挫伤、缺氧性脑损伤(anoxic brain injury)、缺氧脑损伤(hypoxic brain injury)、年龄相关的炎性疾病、年龄相关的自身免疫性疾病、恶病质、aids消耗性疾病、与癌症相关的体重减轻、与慢性阻塞性肺病相关的体重减轻、与传染病相关的体重减轻、恶心、呕吐、青光眼、运动障碍、类风湿性关节炎、哮喘、过敏、牛皮癣、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮、糖尿病、癌症、骨质疏松症、肾缺血和肾炎。
[0171]
在一个实施方案中，所述药剂是可用于治疗神经退行性疾病的化合物，所述神经退行性疾病选自：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、多发性硬化共济失调/痉挛综合征、与帕金森氏病相关的肌张力障碍、与亨廷顿氏病
相关的肌张力障碍、额颞叶痴呆、朊病毒病、路易体痴呆、运动神经元病、脊髓性肌肉萎缩、脊髓小脑共济失调、进行性核上性麻痹、脆性x-相关震颤/共济失调综合征、脆性x-相关行为异常、自闭症谱系障碍、血管性痴呆、正常压力性脑积水、创伤性脊髓损伤、hiv痴呆、酒精诱发的神经毒性、唐氏综合症、癫痫、部分性癫痫发作、全身性癫痫发作、强直-阵挛性癫痫发作、失神癫痫发作、失张力性癫痫发作、难治性癫痫、lennox-gastaut综合征、dravet综合征、ohtahara综合征、west综合征、doose综合征、cdkl5脑病、landau-kleffner综合征、缺氧缺血性脑病、早期肌阵挛性癫痫、rhett氏综合征和发热性感染相关癫痫综合征。
[0172]
在某些实施方案中，r2是药剂和poz聚合物部分上的官能团(例如，本文所述的那些官能团)之间的直接键，使得产生生理上可降解的键。在某些实施方案中，r2是将药剂与poz聚合物部分连接的连接基团l2，其中l2含有生理上可降解的键(其包括通过药剂与l2的键形成生理上可降解的键)。在某些优选实施方案中，药剂通过l2与poz聚合物部分连接。
[0173]
在一个实施方案中，r1是r
1-l1且l1任选地含有生理上可降解的键，r2是l2且l2含有生理上可降解的键。
[0174]
在一个实施方案中，r1是r
1-l1且l1任选地含有生理上可降解的键，r2是l2且l2含有生理上可降解的键，且：z是s，b是-(ch2)
y-且q是-cooh；z是o，b是-(ch2)
y-且q是-cooh；或z是n，b是
‑ꢀ
(ch2)
y-且q是-cooh；z是s，b是-(ch2)
y-且q是-cooch3；z是o，b是-(ch2)
y-且q是-cooch3；或z是n，b是-(ch2)
y-且q是-cooch3；或z是s，b是-(ch2)
y-且q是-nh2；z是o，b是-(ch2)
y-且q是-nh2；或z是n，b是-(ch2)
y-且q是-nh2。
[0175]
在任何前述实施方案中，生理上可降解键的可裂解部分可以是酯基团。在任何前述中，y是1-3。
[0176]
在任何前述实施方案中，当存在时，l1和l2可分别包括最初分别存在于poz聚合物和/或r1或药剂上的基团的组分。l1和l2的合适参数在本文中描述。在任何前述实施方案中，l1含有生理上可降解的键。在任何前述实施方案中，l1不含生理上可降解的键。在任何前述实施方案中，l2含有生理上可降解的键。
[0177]
在任何前述实施方案中，控制药剂从poz缀合物的释放速率提供了选择药剂的释放曲线的能力。如上文所讨论的，在某些实施方案中，药剂从poz缀合物的释放速率受r1的选择、侧基的疏水性特征(特别是当m是0时)、药剂的选择、m(即，负载百分比)的选择、n和任选m和/或o(即，poz聚合物部分的分子量)的选择或前述的组合来控制。
[0178]
在任何前述实施方案中，释放曲线持续12小时至24小时的时段。在任何前述实施方案中，释放曲线持续12小时至48小时的时段。在任何前述实施方案中，释放曲线持续12小时至72小时的时段。在任何前述实施方案中，释放曲线持续12小时至96小时的时段。在任何前述实施方案中，释放曲线持续12小时至120小时的时段。在任何前述实施方案中，释放曲线持续12小时至144小时的时段。在任何前述实施方案中，释放曲线持续12小时至168小时的时段。
[0179]
在任何前述实施方案中，释放曲线持续一周或更长时间的时段。在任何前述实施方案中，释放曲线持续一至两周的时段。在任何前述实施方案中，释放曲线持续一至三周的
时段。在任何前述实施方案中，释放曲线持续一至四周的时段。
[0180]
在任何前述中，经任何前述时间段的释放曲线都表现出零级释放动力学。
[0181]
l基团在上述某些实施方案中，药剂和/或r1分别通过键l2和l1与poz聚合物部分连接，其中l2含有生理上可降解的键且l1任选地含有生理上可降解的键。在某些实施方案中，l2对于poz聚合物部分的每个重复单元是相同的和/或l1对于poz聚合物部分的每个重复单元是相同的。在某些实施方案中，l1和l2对于poz聚合物部分的每个重复单元是相同的。可包含在生理上可降解的键中的示例性可裂解部分包括但不限于酯、羧酸酯(-c(o)-o-)、碳酸酯(-oc(o)-o-)、氨基甲酸酯(-oc(o)-nh-)、酰胺(-c(o)-nh-)、二硫化物(s-s)和肽(例如，2至10个氨基酸的肽)；本文讨论了其他可裂解部分。在一个具体实施方案中，可裂解部分是酯基。在另一个具体实施方案中，可裂解部分是羧酸酯。
[0182]
在一个实施方案中，l2是二取代的三唑，其在r3或r4基团之一中、优选在r4基团中含有第一可裂解部分。
[0183]
在一个具体实施方案中，二取代三唑具有以下结构：r3是将三唑部分与poz聚合物链连接的接头。r3可以部分由聚合物链上的官能团定义；换言之，r3可以含有聚合物链上的部分官能团。在一个实施方案中，r3是-c(o)-r
5-，其中：(i)r5不存在；(ii)r5是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烃基；(iii)r5是未取代的烷基、未取代的烯基、未取代的芳烷基或未取代的杂环基烃基；(iv)r5是未取代的烷基；(v)或r5是直链未取代的烷基。在前述(i)至(v)的任一项中，未取代或取代的烷基或未取代或取代的烯基可以是长度为1至10个碳或长度为1至5个碳。
[0184]
r4是将三唑部分与药剂连接的接头。r4可以部分由药剂上的官能团定义；换言之，r4可以含有药剂上的部分基团/官能团，诸如例如酚羟基的o原子。在一个实施方案中，r4是-r
6-r
7-r
8-，其中r6是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基或低聚(环氧乙烷)(例如，-(ch2ch2o)
e-，其中e是1-10或1-4的整数)，r7是含有可裂解部分或可裂解部分的一部分的基团，且r8不存在或为o。在某些实施方案中，r7和r8可以组合以形成可裂解部分。在一个实施方案中，r7是-r
a-c(o)-r
b-、-r
a-o-c(o)-r
b-、-r
a-c(o)-o-rb、-r
a-c(o)-nh-环状-o-c(o)-rb‑ꢀ
(其中环状代表取代或未取代的芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环基或环烷基)、-r
a-c(o)-nh-(c6h4)-o-c(o)-r
b-、-r
a-o-c(o)-nr
10-rb‑ꢀ
(其中r
10
是a是h或取代或未取代的c1-c5烷基)、-r
a-ch(oh)-o-r
b-、-r
a-s-s-r
b-、-r
a-o-p(o)(or9)-o-rb‑ꢀ
(其中r9是h或取代或未取代的c1-c5烷基)，或-r
a-c(o)-nr
10-rb‑ꢀ
(其中r
10
是a是h或取代或未取代的c1-c5烷基)，其中ra和rb各自独立地不存在或为取代或未取代的烷基。在另一个实施方案中，ra和rb各自独立地不存在或为c1-c16或c1-c6取代或未取代的烷基。
[0185]
在前述的一个实施方案中，r6是直链取代或未取代的c1-c10烷基或支链取代或未取代的c1-c10烷基，r7是-r
a-c(o)-r
b-且r8是-o-。在前述的一个实施方案中，r6是直链取代
或未取代的c1-c10烷基或支链取代或未取代的c1-c10烷基，r7是-r
a-c(o)-o-r
b-且r8不存在。在任何前述中，ra和rb不存在。
[0186]
在前述的一个实施方案中，r6是直链取代或未取代的c1-c4烷基或支链取代或未取代的c1-c4烷基，r7是-r
a-c(o)-r
b-且r8是-o-。在前述的一个实施方案中，r6是直链取代或未取代的c1-c4烷基或支链取代或未取代的c1-c4烷基，r7是-r
a-c(o)-o-r
b-且r8不存在。在任何前述中，ra和rb不存在。
[0187]
在一个具体实施方案中，r3是-c(o)-(ch2)3且r4是-(ch2)
d-c(o)-o-、-ch
2-c(o)-o-、-ch
2-ch
2-c(o)-o-、-ch
2-ch
2-ch
2-c(o)-o-、-ch2(ch3)-c(o)-o-，其中d是1至10的整数，或前述的组合。
[0188]
在一个具体实施方案中，r3是-c(o)-(ch2)3且r4是-(ch2)
d-c(o)-、-ch
2-c(o)-、-ch
2-ch
2-c(o)-、-ch
2-ch
2-ch
2-c(o)-、-ch2(ch3)-c(o)-，其中d是1至10的整数，或前述的组合。
[0189]
在一个实施方案中，l1是二取代的三唑，其任选地在r3或r4基团之一中、优选在r4基团中(当存在可裂解部分时)含有第一可裂解部分。
[0190]
在一个具体实施方案中，二取代三唑具有以下结构：r
3*
是将三唑部分与poz聚合物链连接的接头。r
3*
可以部分由聚合物链上的官能团定义；换言之，r
3*
可以含有聚合物链上的部分官能团。在一个实施方案中，r
3*
是-c(o)-r
5*-，其中r
5*
：(i)不存在；(ii)是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的芳烷基或未取代或取代的杂环基烃基；(iii)是未取代的烷基、未取代的烯基、未取代的芳烷基或未取代的杂环基烃基；(iv)是未取代的烷基；或(v)是直链未取代的烷基。在前述(i)至(v)的任一项中，未取代或取代的烷基或未取代或取代的烯基可以是长度为1至10个碳或长度为1至5个碳。
[0191]r4*
是r1或将三唑部分与r1连接的接头。当r
4*
是将三唑部分与r1连接的接头时，r
4*
可以如上文l2中对r4所述。
[0192]
在一个具体实施方案中，r
3*
是-c(o)-(ch2)3且r1是c1至c5醇，c1至c5羧酸，c1至c5取代或未取代的烷基、烯基或炔基，cl至c5取代或未取代的极性烷基，极性烯基或极性炔基或前述的组合。
[0193]
在一个具体实施方案中，r
3*
是-c(o)-(ch2)3且r1是c1至c5醇、c1至c5羧酸或前述的组合。
[0194]
poz缀合物特征在标题为“用于控制poz缀合物的构象和调节药剂从poz缀合物的释放速率的组合物和方法”的部分中描述的poz聚合物特征、药剂特征和负载特征适用于本文所述的poz缀合物。每种都可以单独应用，或者它们可以组合应用。
[0195]
在一个实施方案中，当期望抑制致密构象的形成和/或增加药剂从poz缀合物的释放速率时，所述poz缀合物具有4%至20%的药剂负载百分比。在某些实施方案中，所述poz缀
(r)-( )-fenoldopam)、罗替戈汀(rotigotine)、普拉克索(pramipexole)、喹高利特(quinagolide)、5-oh-dpat、罗匹尼罗(ropinirole)、培高利特(pergolide)、卡麦角林(cabergoline)或溴隐亭(bromocriptine)。前述可用于治疗多巴胺反应性病况。
[0203]
在一个实施方案中，所述药剂是抗胆碱能药(诸如，但不限于，苯海索(trihexyphenidyl)、比哌立登(biperidin)和莨菪碱(hyoscyamine))、单胺氧化酶-b抑制剂(诸如，但不限于，司来吉兰(seligiline)和雷沙吉兰(rasagiline))、儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂(诸如，但不限于，托卡朋和恩他卡朋(entacapone))或腺苷a
2a
受体拮抗剂(诸如，但不限于，普瑞丁奈(preladenant)、茶碱(theophylline)和伊曲茶碱(istradefylline))。前述可用于治疗多巴胺反应性病况。
[0204]
在一个实施方案中，所述药剂是gaba-摄取抑制剂。gaba-摄取抑制剂的非限制性实例是噻加宾(tiagabine)和六氢烟碱酸(nipecotic acid)。前述可用于治疗特征在于过度gaba再摄取或gaba再摄取的病症。
[0205]
在一个实施方案中，所述药剂是分离自大麻属物种的植物的化合物。在另一个实施方案中，所述药剂是植物大麻素(phytocannabinoid)(源自自然界并且可以在大麻属物种的植物中发现的化合物)。在另一个实施方案中，所述药剂是brenneisen (第2章, forensic science and medicine: marijuana and the cannabinoids; m.a. elsohly编, humana press, inc., townsend nj)的表1中列出的化合物。在另一个实施方案中，所述药剂是大麻二酚、大麻萜酚、大麻萜酚酸(cannabigerolic acid)、大麻二酚酸(cannabidiolic acid)、大麻二酚单甲醚、大麻二酚-c4、cannabidarinic acid、次大麻二酚(cannabidivarin)、大麻二酚或大麻萜酚丙基变体、大麻色烯、大麻色烯酸、次大麻色酚酸(cannabichromevarinic acid)、次大麻色酚、大麻酚、大麻环酚、四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)、δ
9-thc、阿朱来酸(ajulemic acid)和地塞米诺。
[0206]
在一个实施方案中，所述药剂是丁丙诺啡。在另一个实施方案中，所述药剂是丁丙诺啡的类似物。合适的丁丙诺啡的类似物包括但不限于bu08028(如li, pnas 113(37), 10225-10227, 2016中所公开)、wo/2014/087226、wo/2013/084060或wo/2012/084060中公开的化合物或hs-559。
[0207]
在一个实施方案中，所述药剂可用于治疗多巴胺反应性病况，包括但不限于与外周或中枢神经系统中的多巴胺不足相关的疾病或病况。在另一个实施方案中，所述药剂可用于治疗帕金森氏病、不宁腿综合征、精神分裂症、注意力缺陷多动障碍、多巴胺能低下病况(hypodopaminergic conditions)、ssri-诱导的性功能障碍、抑郁症、肥胖症和ii型糖尿病。可以治疗的其他疾病和病况描述于rubi等人 (endocrinology, 151(12), 5570-5581, 2010)中。
[0208]
在一个实施方案中，所述药剂是可用于治疗特征在于过度gaba再摄取或gaba再摄取的病症的化合物。在一个具体实施方案中，所述药剂是可用于治疗焦虑病症、社交焦虑病症、恐慌病症、神经性疼痛(其包括在知之甚少的病症如纤维肌痛中的有用性)、慢性疼痛、肌肉震颤、肌肉痉挛、癫痫发作、抽搐和/或癫痫的化合物。
[0209]
在一个实施方案中，所述药剂是可用于治疗受益于cb1受体、cb2受体、5h1-a受体、5h2-a受体、trp-v1受体、trp-v2受体、trp-v3受体、腺苷a2a受体、gpr55受体、gpr18受体、ppar-α、ppar-γ受体或前述的组合的激动或拮抗作用的病症的化合物。
[0210]
在一个实施方案中，所述药剂是可用于治疗疾病或病况的化合物，所述疾病或病况选自：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛、神经退行性疾病、创伤后应激障碍、与痴呆相关的焦虑不安、失眠、rem睡眠行为障碍、白天过度嗜睡、与创伤后应激障碍相关的噩梦、阻塞性睡眠呼吸暂停、特发性震颤、图雷特综合征、抑郁症、纤维肌痛、缺血性疾病、中风、心脏缺血、冠状动脉疾病、血栓栓塞、心肌梗塞、脑损伤、外伤性脑损伤、弥漫性轴索损伤、脑震荡、挫伤、缺氧性脑损伤、缺氧脑损伤、年龄相关的炎性疾病、年龄相关的自身免疫性疾病、恶病质、aids消耗性疾病、与癌症相关的体重减轻、与慢性阻塞性肺病相关的体重减轻、与传染病相关的体重减轻、恶心、呕吐、青光眼、运动障碍、类风湿性关节炎、哮喘、过敏、牛皮癣、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮、糖尿病、癌症、骨质疏松症、肾缺血和肾炎。
[0211]
在一个实施方案中，所述药剂是可用于治疗神经退行性疾病的化合物，所述神经退行性疾病选自：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、多发性硬化共济失调/痉挛综合征、与帕金森氏病相关的肌张力障碍、与亨廷顿氏病相关的肌张力障碍、额颞叶痴呆、朊病毒病、路易体痴呆、运动神经元病、脊髓性肌肉萎缩、脊髓小脑共济失调、进行性核上性麻痹、脆性x-相关震颤/共济失调综合征、脆性x-相关行为异常、自闭症谱系障碍、血管性痴呆、正常压力性脑积水、创伤性脊髓损伤、hiv痴呆、酒精诱发的神经毒性、唐氏综合症、癫痫、部分性癫痫发作、全身性癫痫发作、强直-阵挛性癫痫发作、失神癫痫发作、失张力性癫痫发作、难治性癫痫、lennox-gastaut综合征、dravet综合征、ohtahara综合征、west综合征、doose综合征、cdkls脑病、landau-kleffner综合征、缺氧缺血性脑病、早期肌阵挛性癫痫、rhett氏综合征和发热性感染相关癫痫综合征。
[0212]
为了清楚起见，所述药剂可以是任何前述类别的化合物或具有适当化学官能度以与本公开的poz聚合物或连接基团形成生理上可降解的键的另一类化合物。前述实例以举例的方式呈现并且不旨在限制。
[0213]
此外，所述药剂可用于治疗各种疾病或病况。药剂的选择不应限于例举的疾病或病况的治疗。也可以使用将受益于本文描述的方法的任何药剂。前述实例以举例的方式呈现并且不旨在限制。
[0214]
在一个实施方案中，当期望刺激致密构象的形成和/或降低药剂从poz缀合物的释放速率时，所述poz缀合物包含具有低水溶性的药剂。在某些实施方案中，具有低水溶性的药剂具有≥0.5、≥1.0、≥1.5、≥2.0、≥2.5、≥3.0、≥3.5、≥4.0、≥4.5、≥5.0、≥5.5、≥6.0、≥6.5、≥7.0、≥7.5或≥8.0的logp值。在前述的某些实施方案中，所述药剂具有≤10的logp值。在前述的某些实施方案中，所述药剂具有≥4.5和≤ 10的logp值。
[0215]
在一个实施方案中，当期望抑制致密构象的形成和/或增加药剂从poz缀合物的释放速率时，所述poz缀合物包含具有高水溶性的药剂。在某些实施方案中，具有高水溶性的药剂具有《0.5的logp值。
[0216]
在一个实施方案中，当期望抑制致密构象的形成和/或增加药剂从poz缀合物的释放速率时，所述poz缀合物包含具有大分子体积的药剂。在某些实施方案中，具有大分子体积的药剂具有≥300、≥350、≥400、≥450、≥500的分子体积。在某些实施方案中，具有大分子体积的药剂具有≥300和≤500的分子体积。在某些实施方案中，具有大分子体积的药剂具有≥300和≤400的分子体积。
[0217]
在一个实施方案中，当期望刺激致密构象的形成和/或降低药剂从poz缀合物的释
放速率时，所述poz缀合物包含具有小分子体积的药剂。在某些实施方案中，具有小分子体积的药剂具有《300、≤250、≤200、≤150、≤100或≤50的分子体积。在某些实施方案中，具有小分子体积的药剂具有≥50 《300的分子体积。在某些实施方案中，具有小分子体积的药剂具有≥100 《300的分子体积。
[0218]
在一个实施方案中，当期望抑制致密构象的形成和/或增加药剂从poz缀合物的释放速率时，所述poz缀合物包含具有高tpsa的药剂。在某些实施方案中，具有高tpsa的药剂具有≥35、≥40、≥45、≥50、≥55、≥60或≥65的tpsa。在某些实施方案中，具有高tpsa的药剂具有≥35和≤75的tpsa。在某些实施方案中，具有高tpsa的药剂具有≥40和≤60的tpsa。
[0219]
在一个实施方案中，当期望刺激致密构象的形成和/或降低药剂从poz缀合物的释放速率时，所述poz缀合物包含具有低tpsa的药剂。在某些实施方案中，具有低tpsa的药剂具有《30、≤25、≤20或≤15的tpsa。在某些实施方案中，具有低tpsa的药剂具有《35和≥ 15的tpsa。
[0220]
治疗方法本公开还提供了使用本文所述的方法、poz缀合物和组合物的治疗方法。在以下治疗方法的描述中，poz缀合物可以单独或作为组合物(优选药物组合物)的一部分施用。
[0221]
在一个实施方案中，本公开提供了治疗对象中的如本文所述的病症的方法，所述方法包括根据治疗时段的给药间隔向所述对象施用一定剂量的组合物，所述组合物包含聚噁唑啉(poz)缀合物或其药学上可接受的形式，所述植物大麻素-聚合物缀合物包含水溶性的poz聚合物、通过生理上可降解的键与所述poz聚合物连接的植物大麻素以及与所述poz聚合物连接的含有亲水性或疏水性部分的任选侧面部分，其中所述剂量含有治疗有效量的poz缀合物。
[0222]
在某些实施方案中，所述poz缀合物含有1.6%
ꢀ±ꢀ
1.0%至9.6%
ꢀ±ꢀ
1.0%药剂(w/w药剂比poz聚合物)。在某些实施方案中，包含poz缀合物的组合物的剂量作为单剂量施用。在某些实施方案中，包含poz缀合物的组合物的剂量以多剂量施用。
[0223]
在某些实施方案中，所述poz缀合物中的所述药剂的治疗有效量范围为：i)约0.05 mg/kg至约10 mg/kg；ii)约0.05 mg/kg至约8 mg/kg；iii)约0.05 mg/kg至约6 mg/kg；iv)约0.05 mg/kg至约4 mg/kg；v)约0.05 mg/kg至约2 mg/kg；或vi)约0.5 mg/kg至约8 mg/kg。
[0224]
在某些实施方案中，所述poz缀合物中的所述药剂的治疗有效量范围为：i)约1 mg/kg至约30 mg/kg；ii)约1 mg/kg至约25 mg/kg；iii)约1 mg/kg至约20 mg/kg；iv)约1 mg/kg至约15 mg/kg；v)约1 mg/kg至约10 mg/kg；或vi)约1 mg/kg至约5 mg/kg。
[0225]
在某些实施方案中，所述poz缀合物中的所述药剂的治疗有效量范围为：i)约10 mg/kg至约30 mg/kg；ii)约10 mg/kg至约25 mg/kg；iii)约10 mg/kg至约20 mg/kg；iv)约10 mg/kg至约18 mg/kg；v)约10 mg/kg至约16 mg/kg；或vi)约10 mg/kg至约14 mg/kg。
[0226]
在某些实施方案中，在所有或基本上所有给药间隔或治疗时段期间，对象中的药剂的血浆浓度大于最低治疗水平。在该实施方案的一个方面，所述最低治疗水平是5 ng/ml、50 ng/ml、150 ng/ml、500 ng/ml、1000 ng/ml或1,500 ng/ml。
[0227]
在某些实施方案中，在所有或基本上所有给药间隔或治疗时段期间，对象中的药剂的血浆浓度大于最低治疗水平，且施用单一剂量的poz缀合物。在某些实施方案中，在所
有或基本上所有给药间隔或治疗时段期间，对象中的药剂的血浆浓度大于最低治疗水平，施用多剂量的poz缀合物，且所述剂量给药间隔是每周2次或每周一次。在这些实施方案的一个方面，所述最低治疗水平是5 ng/ml、50 ng/ml、150 ng/ml、500 ng/ml、1000 ng/ml或1,500 ng/ml。
[0228]
在某些实施方案中，所述治疗时段是7天至60个月或所述治疗时段是连续的。在某些实施方案中，所述给药间隔是每天、每隔一天、每周两次、每周一次、每两周一次或每4周1次。
[0229]
在一个实施方案中，本公开提供了治疗对象中的受益于cb1受体、cb2受体、5h1-a受体、5h2-a受体、trp-v1受体、trp-v2受体、trp-v3受体、腺苷a2a受体、gpr55受体、ppar-α、ppar-γ受体或前述的组合的激动或拮抗作用的病症的方法，所述方法包括根据治疗时段的给药间隔向所述对象施用一定剂量的组合物，所述组合物包含聚噁唑啉(poz)缀合物或其药学上可接受的形式，所述植物大麻素-聚合物缀合物包含水溶性的poz聚合物、通过生理上可降解的键与所述poz聚合物连接的植物大麻素以及与所述poz聚合物连接的含有亲水性或疏水性部分的任选侧面部分，其中所述剂量含有治疗有效量的poz缀合物。在一个实施方案中，所述治疗有效量是0.25 mg eq/kg至5 mg eq/kg的植物大麻素。
[0230]
在某些实施方案中，所述植物大麻素是选自以下的植物大麻素：大麻二酚、大麻萜酚、大麻萜酚酸(cannabigerolic acid)、大麻二酚酸(cannabidiolic acid)、大麻二酚单甲醚、大麻二酚-c4、cannabidarinic acid、次大麻二酚、大麻二酚或大麻萜酚丙基变体、大麻色烯、大麻色烯酸、次大麻色酚酸、次大麻色酚、大麻酚、大麻环酚、四氢次大麻酚、δ
9-thc、阿朱来酸(ajulemic acid)和地塞米诺。
[0231]
在某些实施方案中，所述poz缀合物含有1.6%
ꢀ±ꢀ
1.0%至9.6%
ꢀ±ꢀ
1.0%植物大麻素(w/w植物大麻素比poz聚合物)。在某些实施方案中，所述poz缀合物含有1.6%
ꢀ±ꢀ
1.0%至9.6%
ꢀ±ꢀ
1.0% cbd (w/w cbd比poz聚合物)。
[0232]
在本文所述的任何治疗方法的某些实施方案中，包含poz缀合物的组合物的剂量以单剂量施用。在某些实施方案中，包含植物大麻素-聚合物缀合物的组合物的剂量以多剂量施用。
[0233]
在某些实施方案中，所述剂量的poz缀合物含有0.25 mg eq/kg至2.5 mg eq/kg的植物大麻素。在某些实施方案中，所述植物大麻素是cbd。此类剂量可以作为单剂量或以多剂量递送。
[0234]
在某些实施方案中，所述剂量的poz缀合物含有0.25 mg eq/kg至2.5 mg eq/kg的植物大麻素，施用多剂量的poz缀合物，且所述给药间隔是每周2次或每周一次。在某些实施方案中，所述植物大麻素是cbd。
[0235]
在某些实施方案中，所述剂量的poz缀合物含有2.5 mg eq/kg至5.0 mg eq/kg的植物大麻素。在某些实施方案中，所述植物大麻素是cbd。此类剂量可以作为单剂量或以多剂量递送。
[0236]
在某些实施方案中，所述剂量的poz缀合物含有2.5 mg eq/kg至5.0 mg eq/kg的植物大麻素，施用多剂量的poz缀合物，且所述剂量给药间隔是每周2次或每周一次。在某些实施方案中，所述植物大麻素是cbd。
[0237]
在某些实施方案中，在所有或基本上所有给药间隔或治疗时段期间，对象中的植
物大麻素的血浆浓度大于最低治疗水平。在该实施方案的一个方面，所述最低治疗水平是5 ng/ml、50 ng/ml、150 ng/ml、500 ng/ml或1000 ng/ml。
[0238]
在某些实施方案中，在所有或基本上所有给药间隔或治疗时段期间，对象中的植物大麻素的血浆浓度大于最低治疗水平，所述剂量的poz缀合物含有2.5 mg eq/kg至5.0 mg eq/kg的植物大麻素，且所述剂量给药间隔是每周2次或每周一次。在该实施方案的一个方面，所述最低治疗水平是5 ng/ml、50 ng/ml、150 ng/ml、500 ng/ml、1000 ng/ml或1,500 ng/ml。在该实施方案的另一个方面，所述植物大麻素是cbd。
[0239]
在某些实施方案中，在所有或基本上所有给药间隔或治疗时段期间，对象中的植物大麻素的血浆浓度大于最低治疗水平，所述剂量的poz缀合物含有0.25 mg eq/kg至2.5 mg eq/kg的植物大麻素，且所述剂量给药间隔是每周2次或每周一次。在该实施方案的一个方面，所述最低治疗水平是5 ng/ml、50 ng/ml、150 ng/ml、500 ng/ml或1000 ng/ml。在该实施方案的另一个方面，所述植物大麻素是cbd。
[0240]
在某些实施方案中，所述治疗时段是7天至60个月或所述治疗时段是连续的。在某些实施方案中，所述给药间隔是每天、每隔一天、每周两次、每周一次、每两周一次或每4周1次。
[0241]
在任何前述实施方案中，所述疾病或病况选自：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛、神经退行性疾病、创伤后应激障碍、与痴呆相关的焦虑不安、失眠、rem睡眠行为障碍、白天过度嗜睡、与创伤后应激障碍相关的噩梦、阻塞性睡眠呼吸暂停、特发性震颤、图雷特综合征、抑郁症、纤维肌痛、缺血性疾病、中风、心脏缺血、冠状动脉疾病、血栓栓塞、心肌梗塞、脑损伤、外伤性脑损伤、弥漫性轴索损伤、脑震荡、挫伤、缺氧性脑损伤、缺氧脑损伤、年龄相关的炎性疾病、年龄相关的自身免疫性疾病、恶病质、aids消耗性疾病、与癌症相关的体重减轻、与慢性阻塞性肺病相关的体重减轻、与传染病相关的体重减轻、恶心、呕吐、青光眼、运动障碍、类风湿性关节炎、哮喘、过敏、牛皮癣、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮、糖尿病、癌症、骨质疏松症、肾缺血和肾炎。
[0242]
在任何前述实施方案中，所述神经退行性疾病选自：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏病、多发性硬化症、多发性硬化共济失调/痉挛综合征、与帕金森氏病相关的肌张力障碍、与亨廷顿氏病相关的肌张力障碍、额颞叶痴呆、朊病毒病、路易体痴呆、运动神经元病、脊髓性肌肉萎缩、脊髓小脑共济失调、进行性核上性麻痹、脆性x-相关震颤/共济失调综合征、脆性x-相关行为异常、自闭症谱系障碍、血管性痴呆、正常压力性脑积水、创伤性脊髓损伤、hiv痴呆、酒精诱发的神经毒性、唐氏综合症、癫痫、部分性癫痫发作、全身性癫痫发作、强直-阵挛性癫痫发作、失神癫痫发作、失张力性癫痫发作、难治性癫痫、lennox-gastaut综合征、dravet综合征、ohtahara综合征、west综合征、doose综合征、cdkl5脑病、landau-kleffner综合征、缺氧缺血性脑病、早期肌阵挛性癫痫、rhett氏综合征和发热性感染相关癫痫综合征。
[0243]
在另一个实施方案中，本公开提供了治疗对象中的特征在于过度gaba再摄取或gaba再摄取的病症的方法， 所述方法包括向所述对象施用一定剂量的组合物，所述组合物包含治疗有效量的聚噁唑啉(poz)缀合物或其药学上可接受的形式，所述poz缀合物包含水溶性的poz聚合物、通过生理上可降解的键与所述poz聚合物连接的gaba再摄取抑制剂以及与所述poz聚合物连接的含有亲水性或疏水性部分的任选侧面部分。
mg/kg至约10 mg/kg；ii)约0.05 mg/kg至约8 mg/kg；iii)约0.05 mg/kg至约6 mg/kg；iv)约0.05 mg/kg至约4 mg/kg；v)约0.05 mg/kg至约2 mg/kg；或vi)约0.5 mg/kg至约8 mg/kg。
[0255]
在某些实施方案中，所述poz缀合物中的所述药剂的治疗有效量范围为：i)约1 mg/kg至约30 mg/kg；ii)约1 mg/kg至约25 mg/kg；iii)约1 mg/kg至约20 mg/kg；iv)约1 mg/kg至约15 mg/kg；v)约1 mg/kg至约10 mg/kg；或vi)约1 mg/kg至约5 mg/kg。
[0256]
在某些实施方案中，所述poz缀合物中的所述药剂的治疗有效量范围为：i)约10 mg/kg至约30 mg/kg；ii)约10 mg/kg至约25 mg/kg；iii)约10 mg/kg至约20 mg/kg；iv)约10 mg/kg至约18 mg/kg；v)约10 mg/kg至约16 mg/kg；或vi)约10 mg/kg至约14 mg/kg。
[0257]
在本文所述的任何治疗方法中，所述poz缀合物包含任选的侧面部分，所述侧面部分包含亲水性或疏水性部分。
[0258]
在本文所述的任何治疗方法中，可以使用用于控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的任何方法。
[0259]
在本文所述的任何治疗方法中，可以使用本文所述的任何poz缀合物。
[0260]
在本文所述的任何治疗方法中，一定剂量的poz缀合物包含治疗有效量。在本文所述的任何治疗方法中，一定剂量的poz缀合物每天以治疗有效量施用。本文更详细地描述了合适的治疗有效量。
[0261]
在本文所述的任何治疗方法中，在治疗过程期间施用单剂量的poz缀合物，其中所述剂量优选地含有治疗有效量的poz缀合物。此类剂量可以以单次施用(q.d.)进行施用，或者此类剂量可以在同一天以多次施用(诸如但不限于b.i.d.或t.i.d.)进行施用。当将剂量分成在给定日多次施用时，所述剂量可以均等地分开，或者所述剂量可以在每次施用时不均等地分开。任何给定剂量可以以单一剂型或多于一种剂型(例如，片剂)递送。
[0262]
在本文所述的任何治疗方法中，在治疗过程期间施用多剂量的poz缀合物，其中至少一个剂量或所有剂量优选地含有治疗有效量的poz缀合物。每个剂量可以以单次施用(q.d.)进行施用，或者此类剂量可以在同一天以多次施用(诸如但不限于b.i.d.或t.i.d.)进行施用。当将剂量分成每天多次施用时，所述剂量可以均等地分开，或者所述剂量可以在每次施用时不均等地分开。任何给定剂量可以以单一剂型或多于一种剂型(例如，片剂)递送。在每个剂量中施用的治疗有效量不必相同。例如，在一些实施方案中，治疗过程包括施用至少一个负荷剂量和至少一个维持剂量，其中与维持剂量相比，负荷剂量包含更大量的poz缀合物(诸如但不限于，高2至10倍)。
[0263]
在本文所述的任何治疗方法中，在治疗过程期间施用多剂量的poz缀合物，且所述治疗过程每天、每隔一天、每周两次、每周1次、每10天、每2周、每三周或每4周递送剂量。
[0264]
在本文所述的任何治疗方法中，所述poz缀合物可以以药学上可接受的形式施用。在本文所述的任何治疗方法中，所述poz缀合物可以作为药物组合物的一部分施用。
[0265]
在本文所述的任何治疗方法中，所述poz缀合物通过肠胃外施用来施用。在本文所述的任何治疗方法中，所述poz缀合物通过皮下施用来施用。在本文所述的任何治疗方法中，所述poz缀合物通过肌肉内施用来施用。在本文所述的任何治疗方法中，所述poz缀合物通过静脉内施用来施用。
[0266]
维持药剂的血浆浓度的方法在一个实施方案中，本公开提供了在所有或基本上所有给药间隔或治疗时段中在对象中实现高于最低治疗水平的药剂的血浆浓度的方法，所述方法包括经所述给药间隔向所述对象施用一定剂量的poz缀合物或其药学上可接受的形式，其包含水溶性的聚噁唑啉(poz)聚合物、通过生理上可降解的键与所述poz聚合物连接的药剂以及与所述poz聚合物连接的含有亲水性或疏水性部分的任选侧面部分。
[0267]
在一个实施方案中，所述药剂是植物大麻素。在一个实施方案中，所述药剂是选自以下的植物大麻素：大麻二酚、大麻萜酚、大麻萜酚酸(cannabigerolic acid)、大麻二酚酸(cannabidiolic acid)、大麻二酚单甲醚、大麻二酚-c4、cannabidarinic acid、次大麻二酚、大麻二酚或大麻萜酚丙基变体、大麻色烯、大麻色烯酸、次大麻色酚酸、次大麻色酚、大麻酚、大麻环酚、四氢次大麻酚、δ
9-thc、阿朱来酸(ajulemic acid)和地塞米诺。
[0268]
在一个实施方案中，所述药剂是抗胆碱能药(诸如，但不限于，苯海索、比哌立登和莨菪碱)、单胺氧化酶-b抑制剂(诸如，但不限于，司来吉兰和雷沙吉兰)、儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂(诸如，但不限于，托卡朋和恩他卡朋)或腺苷a
2a
受体拮抗剂(诸如，但不限于，普瑞丁奈、茶碱和伊曲茶碱)。在一个实施方案中，所述药剂是多巴胺激动剂。多巴胺激动剂的非限制性实例包括但不限于阿朴吗啡、阿布他明、卡比多巴、多巴酚丁胺、多巴胺、恩他卡朋、肾上腺素、非诺多泮、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左旋多巴、左旋异肾上腺素、马丙考、甲基多巴、甲基多巴乙酯、去甲肾上腺素、普罗托醇、托卡朋或(r)-( )-非诺多泮、罗替戈汀、普拉克索、喹高利特、5-oh-dpat、罗匹尼罗、培高利特、卡麦角林或溴隐亭。
[0269]
在一个实施方案中，所述药剂是gaba再摄取抑制剂。gaba再摄取抑制剂的非限制性实例包括但不限于噻加宾或六氢烟碱酸(nipecotic acid)。
[0270]
在某些实施方案中，所述poz缀合物含有1.6%
ꢀ±ꢀ
1.0%至9.6%
ꢀ±ꢀ
1.0%植物大麻素(w/w药剂比poz聚合物)。
[0271]
在任何所述方法的某些实施方案中，包含poz缀合物的组合物的剂量作为单剂量施用。在某些实施方案中，包含poz缀合物的组合物的剂量以多剂量施用。
[0272]
在某些实施方案中，在所有或基本上所有给药间隔或治疗时段期间，对象中的药剂的血浆浓度大于最低治疗水平。在该实施方案的一个方面，所述最低治疗水平是5 ng/ml、50 ng/ml、150 ng/ml、500 ng/ml、1000 ng/ml或1,500 ng/ml。
[0273]
在某些实施方案中，在所有或基本上所有给药间隔或治疗时段期间，对象中的药剂的血浆浓度大于最低治疗水平，且施用单一剂量的poz缀合物。在某些实施方案中，在所有或基本上所有给药间隔或治疗时段期间，对象中的药剂的血浆浓度大于最低治疗水平，施用多剂量的poz缀合物，且所述剂量给药间隔是每周2次或每周一次。在这些实施方案的一个方面，所述最低治疗水平是5 ng/ml、50 ng/ml、150 ng/ml、500 ng/ml、1000 ng/ml或1,500 ng/ml。
[0274]
在某些实施方案中，所述治疗时段是7天至60个月或所述治疗时段是连续的。在某些实施方案中，所述给药间隔是每天、每隔一天、每周两次、每周一次、每两周一次或每4周1次。
[0275]
在某些实施方案中，所述药剂是植物大麻素。在某些实施方案中，所述poz缀合物含有1.6%
ꢀ±ꢀ
1.0%至9.6%
ꢀ±ꢀ
1.0%植物大麻素(w/w植物大麻素比poz聚合物)。在某些实施
方案中，所述poz缀合物含有1.6%
ꢀ±ꢀ
1.0%至9.6%
ꢀ±ꢀ
1.0% cbd (w/w cbd比poz聚合物)。
[0276]
在本文所述的任何治疗方法的某些实施方案中，包含poz缀合物的组合物的剂量以单剂量施用。在某些实施方案中，包含植物大麻素-聚合物缀合物的组合物的剂量以多剂量施用。
[0277]
在某些实施方案中，所述剂量的poz缀合物含有0.25 mg eq/kg至2.5 mg eq/kg的植物大麻素。在某些实施方案中，所述植物大麻素是cbd。此类剂量可以作为单剂量或以多剂量递送。
[0278]
在某些实施方案中，所述剂量的poz缀合物含有0.25 mg eq/kg至2.5 mg eq/kg的植物大麻素，施用多剂量的poz缀合物，且所述给药间隔是每周2次或每周一次。在某些实施方案中，所述植物大麻素是cbd。
[0279]
在某些实施方案中，所述剂量的poz缀合物含有2.5 mg eq/kg至5.0 mg eq/kg的植物大麻素。在某些实施方案中，所述植物大麻素是cbd。此类剂量可以作为单剂量或以多剂量递送。
[0280]
在某些实施方案中，所述剂量的poz缀合物含有2.5 mg eq/kg至5.0 mg eq/kg的植物大麻素，施用多剂量的poz缀合物，且所述剂量给药间隔是每周2次或每周一次。在某些实施方案中，所述植物大麻素是cbd。
[0281]
在某些实施方案中，在所有或基本上所有给药间隔或治疗时段期间，对象中的植物大麻素的血浆浓度大于最低治疗水平。在该实施方案的一个方面，所述最低治疗水平是5 ng/ml、50 ng/ml、150 ng/ml、500 ng/ml或1000 ng/ml。
[0282]
在某些实施方案中，在所有或基本上所有给药间隔或治疗时段期间，对象中的植物大麻素的血浆浓度大于最低治疗水平，所述剂量的poz缀合物含有2.5 mg eq/kg至5.0 mg eq/kg的植物大麻素，且所述剂量给药间隔是每周2次或每周一次。在该实施方案的一个方面，所述最低治疗水平是5 ng/ml、50 ng/ml、150 ng/ml、500 ng/ml、1000 ng/ml或1,500 ng/ml。在该实施方案的另一个方面，所述植物大麻素是cbd。
[0283]
在某些实施方案中，在所有或基本上所有给药间隔或治疗时段期间，对象中的植物大麻素的血浆浓度大于最低治疗水平，所述剂量的poz缀合物含有0.25 mg eq/kg至2.5 mg eq/kg的植物大麻素，且所述剂量给药间隔是每周2次或每周一次。在该实施方案的一个方面，所述最低治疗水平是5 ng/ml、50 ng/ml、150 ng/ml、500 ng/ml或1000 ng/ml。在该实施方案的另一个方面，所述植物大麻素是cbd。
[0284]
在某些实施方案中，所述治疗时段是7天至60个月或所述治疗时段是连续的。在某些实施方案中，所述给药间隔是每天、每隔一天、每周两次、每周一次、每两周一次或每4周1次。
[0285]
在任何上述方法中，所述poz缀合物包含任选的侧面部分，所述侧面部分包含亲水性或疏水性部分。
[0286]
在任何上述方法中，可以使用用于控制poz缀合物的构象、控制药剂从poz缀合物的裂解、控制药剂从poz的释放和/或选择药剂从poz缀合物的释放曲线的任何方法。
[0287]
在任何上述方法中，可以使用本文所述的任何poz缀合物。
[0288]
在任何上述方法中，一定剂量的poz缀合物包含治疗有效量。在任何上述方法中，一定剂量的poz缀合物每天以治疗有效量施用。本文更详细地描述了合适的治疗有效量。
[0289]
在任何上述方法中，在治疗过程期间施用单剂量的poz缀合物，其中所述剂量优选地含有治疗有效量的poz缀合物。此类剂量可以以单次施用(q.d.)进行施用，或者此类剂量可以在同一天以多次施用(诸如但不限于b.i.d.或t.i.d.)进行施用。当将剂量分成在给定日多次施用时，所述剂量可以均等地分开，或者所述剂量可以在每次施用时不均等地分开。任何给定剂量可以以单一剂型或多于一种剂型(例如，片剂)递送。
[0290]
在任何上述方法中，在治疗过程期间施用多剂量的poz缀合物，其中至少一个剂量或所有剂量优选地含有治疗有效量的poz缀合物。每个剂量可以以单次施用(q.d.)进行施用，或者此类剂量可以在同一天以多次施用(诸如但不限于b.i.d.或t.i.d.)进行施用。当将剂量分成每天多次施用时，所述剂量可以均等地分开，或者所述剂量可以在每次施用时不均等地分开。任何给定剂量可以以单一剂型或多于一种剂型(例如，片剂)递送。在每个剂量中施用的治疗有效量不必相同。例如，在一些实施方案中，治疗过程包括施用至少一个负荷剂量和至少一个维持剂量，其中与维持剂量相比，负荷剂量包含更大量的poz缀合物(诸如但不限于，高2至10倍)。
[0291]
在任何上述方法中，在治疗过程期间施用多剂量的poz缀合物，且所述治疗过程是每天、每隔一天、每周两次、每周1次、每10天、每2周、每3周或每4周递送剂量。
[0292]
在任何上述方法中，所述poz缀合物可以以药学上可接受的形式施用。在任何上述方法中，所述poz缀合物可以作为药物组合物的一部分施用。
[0293]
在任何上述方法中，所述poz缀合物通过肠胃外施用来施用。在任何上述方法中，所述poz缀合物通过皮下施用来施用。在任何上述方法中，所述poz缀合物通过肌肉内施用来施用。在任何上述方法中，所述poz缀合物通过静脉内施用来施用。
[0294]
药物组合物和施用途径提供了药物组合物，其包含一定量的本公开的缀合物。在一个实施方案中，此类药物组合物含有治疗有效量的本公开的缀合物。在一个具体实施方案中，本公开的缀合物为式i的缀合物。另外，此类药物组合物中可包含其他活性剂。可基于待治疗的疾病或病况来选择待包含的另外的活性剂。
[0295]
所公开的药物组合物可包含一种或多种本公开的缀合物，所述缀合物单独或与另外的活性剂组合，与药学上可接受的载体组合。此类载体和配制方法的实例可见于remington’s science and practice of pharmacy (第23版, isbn 9780128200070)和handbook of pharmaceutical excipients (第8版, 978-0-85-711271-2)。此类缀合物和药物组合物可用于制造用于本文所述的治疗方法中的药物。本公开的缀合物以游离形式和药学上可接受的盐的形式两者均可用。
[0296]
本文所述的药学上可接受的载体，包括但不限于媒介物、佐剂、赋形剂或稀释剂，是本领域技术人员众所周知的。药学上可接受的赋形剂也是本领域技术人员众所周知的。赋形剂的选择将部分地由一种或多种特定的缀合物以及用于施用制剂的特定方法确定。因此，存在各种各样合适的药物组合物的制剂。以下方法和赋形剂仅为示例性的，且绝不为限制性的。合适的载体和赋形剂包括溶剂(诸如水、醇、聚乙二醇、四甘醇(glycofural)和丙二醇)、固体吸收剂和稀释剂、表面活性剂、悬浮剂、压片粘合剂、润滑剂、调味剂和着色剂。药学上可接受的载体可包括聚合物和聚合物基质。可接受的药物载体的实例包括羧甲基纤维素、结晶纤维素、甘油、阿拉伯胶、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、粉末、盐水、海藻酸钠、蔗糖、
淀粉、滑石和水等。通常，药学上可接受的载体对组合物中的活性剂为化学上惰性的，并且在使用条件下没有有害的副作用或毒性。在一些实施方案中，术语“药学上可接受的”意指由联邦监管机构或州政府批准的或者在美国药典或其他通常认可的药典上列出，以用于动物并且更特定地为用于人。
[0297]
在一个实施方案中，此类药物组合物含有治疗有效量的本公开的poz缀合物。在一个具体实施方案中，poz缀合物是式i的缀合物。另外，此类药物组合物中可包含其他活性剂。可基于待治疗的疾病或病况来选择待包含的另外的活性剂。
[0298]
所公开的药物组合物可包含一种或多种本公开的poz缀合物，所述poz缀合物单独或与另外的活性剂组合，与药学上可接受的载体组合。
[0299]
本公开的poz缀合物和含有此类poz缀合物的药物组合物可通过可用于与药物结合使用的任何常规方法施用，所述药物作为单独的治疗剂或与另外的治疗剂组合。本领域技术人员将理解，单独或以药物制剂形式向患者施用本公开的缀合物的合适方法是可获得的，并且尽管可使用超过一种途径，但特定途径可提供比另一途径更直接和更有效的反应。
[0300]
在一个实施方案中，无论是单独还是作为药物组合物的一部分，本公开的poz缀合物都是以治疗有效量施用。当然，治疗有效量和施用剂量将取决于已知因素而变化，所述已知因素诸如特定药剂的药效学特征及其施用模式和途径、接受者的年龄、健康和体重；疾病状态或状况的严重性和阶段；同期治疗的种类；治疗的频率；以及所期望的效果。
[0301]
无论是单独还是作为药物组合物的一部分施用的poz缀合物的总量也将由施用的途径、时机和频率以及可能伴随缀合物的施用的任何不良副作用的存在、性质和程度以及期望的生理作用来确定。本领域技术人员将理解，各种病况或疾病状态，特别是慢性病况或疾病状态，可能需要涉及多次施用的延长治疗。
[0302]
在药物组合物的一个实施方案中，本公开的poz缀合物通常将以基于组合物的总重量约0.5-95重量%的量存在。多种剂型可作为单一治疗的一部分施用。
[0303]
本公开的poz缀合物，单独或作为药物组合物的一部分，可以固体剂型(诸如胶囊、片剂和粉剂)或以液体剂型(诸如乳液、酏剂、糖浆和混悬剂)经肠内施用。本公开的缀合物，单独或作为药物组合物的一部分，还可经肠胃外、以无菌液体剂型施用。本公开的缀合物，单独或作为药物组合物的一部分，还可经鼻内(滴鼻剂)或通过经肺系统吸入(诸如通过基于推进剂的定量吸入器或干粉吸入装置)施用。其他剂型包括局部施用，诸如经皮施用，经由贴片机制或软膏。
[0304]
适于肠内或口服施用的制剂可以是液体溶液，诸如溶解于稀释剂(诸如奶、水、盐水、缓冲溶液、婴儿配方食品(infant formula)、其他合适的载体或它们的组合)中的治疗有效量的缀合物。然后可在即将施用之前将缀合物与稀释剂混合。在一个替代实施方案中，适于肠内或口服施用的制剂可以是胶囊、小袋、片剂、锭剂和糖锭剂。在每个实施方案中，制剂可含有预定量的本公开的缀合物，所述缀合物呈固体或颗粒、粉剂、混悬剂和合适的乳剂形式。液体制剂可包含稀释剂，诸如水和醇，例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙烯醇，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂(诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)的普通硬壳或软壳明胶类型。片剂形式可包含以下中的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶(acacia)、明胶、瓜尔胶(guar gum)、胶体二氧化硅、交联羧甲
基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、湿润剂、防腐剂、调味剂和药理学上相容的载体。
[0305]
锭剂形式可包含在调味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的缀合物，以及包含在惰性基质(诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶(acadia))中的活性成分的软锭剂(pastille)，乳剂，和凝胶，其除活性成分外还含有本领域已知的载体。
[0306]
对于肠胃外施用，poz缀合物可以和与对象的血液等渗的无菌水溶液组合。此类制剂可以通过将poz缀合物溶解在含有生理上相容的物质（诸如氯化钠、甘氨酸等）且具有与生理条件相容的缓冲ph的水中来制备，以便产生水溶液，然后使所述溶液无菌。所述制剂可以以单位剂型(诸如密封的安瓿或小瓶)呈现。所述制剂可通过任何注射模式递送，所述注射模式包括但不限于筋膜外、囊内、颅内、皮内、鞘内、肌肉内、眶内、腹膜内、脊柱内、胸骨内、血管内、静脉内、薄壁组织、皮下或舌下或通过导管进入对象的身体的方式。优选的注射模式是皮下。
[0307]
肠胃外施用包括基于水性和非水性的溶液。其实例包括例如水、盐水、水性糖（aqueous sugar）或糖醇溶液、醇类(诸如乙醇、异丙醇、二醇)、醚、油、甘油酯、脂肪酸和脂肪酸酯。在一些实施方案中，水用于肠胃外施用。在一些实施方案中，盐水用于肠胃外施用。用于肠胃外注射的油包括动物油、植物油、合成油、基于石油的油、矿物油、矿脂油、大豆油、玉米油、棉籽油、花生油等。用于溶液的糖的实例包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖等。脂肪酸和酯的实例包括油酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、异硬脂酸及其酯。肠胃外制剂也可以是无菌冻干粉剂，其需要在wfi、生理盐水或5%葡萄糖溶液中重构。冻干粉剂含有药物以及赋形剂（诸如单糖、二糖和三糖）。实例包括葡萄糖、蔗糖、棉子糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇等。此类用于肠胃外施用的制剂还可以包括药学上可接受的表面活性剂，诸如皂或洗涤剂，悬浮剂，诸如果胶、卡波姆(carbomer)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药物佐剂。
[0308]
肠胃外制剂通常含有约0.5重量%至约50重量%的溶液中的缀合物。合适的防腐剂和缓冲剂可用于此类制剂中。为了最小化或消除在注射部位的刺激，此类组合物可含有一种或多种具有约12至约17的亲水亲油平衡(hlb)的非离子型表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量为约5重量%至约15重量%。合适的表面活性剂包括聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯，诸如山梨糖醇酐单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水基质的高分子量加成物，所述疏水基质通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成。
[0309]
方法材料乙基噁唑啉单体购自polymer chemistry innovation, tucson, arizona。官能性戊炔基单体在serina therapeutics制备。聚合物和聚合物缀合物的合成和萃取中使用的溶剂是acs无水级或更好的，且获得自emd chemicals。聚合物和聚合物缀合物的合成中使用的引发剂、试剂和催化剂获得自st. louis, mo的sigma-aldrich。poz缀合中使用的活性分子样品是罗替戈汀(来自sai chemicals, hyderabad, india)、大麻二酚、δ
9-thc、大麻萜酚和丁丙诺啡(来自purisys/noramco, wilmington, de)和地塞米诺(来自cayman chemical, ann arbor, mi)。具有4-臂和8-臂链的聚乙二醇(peg)试剂获得自creative pegworks, chapel hill, nc，且葡聚糖6-臂聚合物在serina therapeutics合成。
[0310]
药物从聚合物缀合物的体外释放准确称重近似50 mg poz/peg/葡聚糖药物缀合物样品并添加至5 ml容量瓶中，并添加5% w/w葡萄糖溶液以溶解和稀释样品。在层流罩下，将300
ꢀµ
l该溶液添加至3 ml冷冻血浆(大鼠、猴或人)中，并通过颠倒数次来轻轻混合。使用eppendorf移液器，将200
ꢀµ
l血浆溶液分装至具有螺帽的单独的微量离心管中，并在37℃在摇动水浴中孵育，以允许药物从poz缀合物的体外水解。实验一式三份进行。
[0311]
在每个时间点，取出一组管，并通过添加1000
µ
l 0.1%三氟乙酸(tfa)/乙腈(acn)溶液来淬灭样品。将混悬剂涡旋以从破碎的血浆蛋白提取poz药物缀合物和释放的药物。将溶液以14000 rpm离心5 分钟，并将上清液(500
ꢀµ
l)添加至500
ꢀµ
l 0.1% tfa/h2o中，并置于hplc小瓶中。
[0312]
使用zorbax 300sb c-8柱(5 mm x 4.6 x 150mm)和uv检测器通过hplc分析样品，并用0.1% tfa/h2o (流动相a)和0.1% tfa/乙腈(流动相b)进行梯度洗脱。使用峰面积对浓度曲线为每种测试药物创建校准曲线，以确定每个时间点水解的药物的浓度。
[0313]
poz-花菁-5(poz-cy5)缀合物的化学合成如下文所述合成不同分子量的含有花菁-5作为药剂的poz聚合物缀合物。如实施例1中所述合成每个poz聚合物具有平均十个炔烃侧基的聚(2-乙基-2-噁唑啉)(peoz)聚合物。使用定量“点击化学”反应(通常如实施例2中所述)将花菁5-叠氮化物-荧光团(cy5, lumiprobe corp, hunt valley, md)连接至poz聚合物上的炔烃侧基。连接至每个poz聚合物的cy5荧光团的平均数量范围为1.4-1.8，并通过1h-nmr验证。每种化合物的纯度通过rp-hplc测定。
[0314]
不同分子量的poz聚合物的药代动力学在雄性sprague-dawley大鼠中使用poz-cy5缀合物(如本文所述合成)研究不同分子量poz聚合物缀合物(10、20、30、40和60 kda)的药代动力学。内部的机构动物护理和使用委员会(iacuc)在研究开始前审查并批准研究方案。到达动物饲养室后，将大鼠置于大鼠笼中，并在开始给药前使其适应至少3天。将三十只动物分为10组，每组3只动物。将五组大鼠置于约束装置中，并使用25g bd精密滑针将poz-cy5缀合物静脉内注射至每只动物的尾静脉中。使用23g bd精密滑针经由皮下注射(使用约束装置)将poz-cy5缀合物施用于剩余5组大鼠的左胁腹中。剂量为10 mg/kg，剂量体积为1 ml/kg(~0.25ml)，且每次注射的持续时间为近似10-15秒。在给药后的以下时间点从每只动物的尾静脉收集系列静脉血液样品(100
ꢀµ
l)：0.25、1、3、8、12、24、48、72、96、120、144、168、240、336、408、504、576和672小时。将血液转移至含有固定体积(150
ꢀµ
l)的1xpbs与1.2%的0.2n edta溶液的1.5 ml eppendorf管中。通过重复上下移液将样品短暂混合。将样品立即置于冰中并覆盖以使光暴露最少化。然后将样品在4℃以10,000 rpm离心3分钟。取出来自每个管的上清液(100
ꢀµ
l)并置于冷冻管中。将样品立即在干冰上冷冻，且然后转移至-80℃冰箱中。
[0315]
荧光分光光度法用于测量每个样品中poz-cy5缀合物的量。cy5荧光团的激发和发射波长分别为650 nm和670 nm。将解冻样品的等分试样置于96孔板中，并在660-750 nm之间以1 nm间隔记录吸收数据。
[0316]
通过将已知重量的缀合物溶解于pbs edta储备溶液中，制备具有每种分子量的poz-cy5缀合物的储备溶液。在pbs edta中进行储备溶液的稀释，使最终浓度为20、10、5、1、
mmol)添加至2-戊炔基-2-噁唑啉(ptynoz, 3.76 g, 27.4 mmol, 14 eq)和2-乙基-2-噁唑啉(eoz, 46.61 g, 470.2 mmol, 240 eq)于氯苯(124 ml)中的溶液中。在室温搅拌5分钟后，将混合物加热至80℃持续10小时，随后冷却至室温。在单独的烧瓶中，通过将3-巯基丙酸甲酯(1.23 ml, 0.0114 mol)逐滴添加至氢化钠(60%于矿物油中, 0.272 g, 0.0068 mol)于氯苯(34 ml)中的悬浮液中来制备封端试剂。将该混合物搅拌7小时，然后添加h-(ptyn)
10
(eoz)
200
的活性聚合物溶液。然后将所得混合物搅拌18小时。通过旋转蒸发去除溶剂，以得到白色残余物。将该残余物溶解于水中并将ph调节至12.0。通过使用deae sepharose ff进行离子交换色谱来纯化所得水溶液。将水溶液用nacl (15% w/w)饱和并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并使用旋转蒸发器浓缩。通过将二氯甲烷浓缩物添加至乙醚中来使残余物沉淀。收集沉淀的材料并在真空中干燥，得到22.8 g作为白色粉末的期望产物(50%产率)。
[0328]1h nmr (varian, 500 mhz, 10 mg/ml cdc13)显示在1.13 ppm (m, 3h, ch3ch2co-)；2.32 ppm (m)和2.41 (s) (总面积2h, ch3ch2co-)；和3.47 ppm (m, 4h,
ꢀ‑
nch2ch2n-)处的常见主链峰。端基峰出现在2.63 ppm (m, 2h,
ꢀ‑
sch2ch2co2h)、2.74 ppm (m, 2h,
ꢀ‑
ch2sch2ch2co2h)和2.85 ppm (m, 2h,
ꢀ‑
sch2ch2co2h)处。侧面的戊炔基峰出现在1.85 ppm (m, 2h,
ꢀ‑
ch2ch2c≡ch)和2.03 ppm (br s, 1h,
ꢀ‑
ch2ch2c≡ch)处。通过比较末端乙炔质子和聚合物主链质子的积分，确定侧面的ptyn基团的数目为8.5。gpc给出mn = 19,500 da且mp = 20,800 da，并且pdi为1.07。
[0329]
实施例2
ꢀ‑ꢀ
poz缀合物的一般制备经由以下反应方案中所示的途径，具有侧面官能团和侧面的可释放药物(通常具有与酚类药物的酯接头)的poz的合成已经描述于我们的一些出版物和专利[4, 7]中。
[0330]
图1中所示的酚类药物的poz缀合物通过该程序制备。首先将叠氮烷基羧酸接头与小分子药物的酚-oh偶联以制备单酯。药物诸如大麻二酚和大麻萜酚具有两个潜在的酚-oh基团，并且形成的二酯通过制备色谱去除。然后，这些药物的叠氮烷基酯被“点击”至poz聚合物上的戊炔基侧基，如上文所述。烷基羧酸接头的实例包括但不限于乙酸、2-丙酸和3-丙酸。负载的药物分子的数量可能不同，并将取决于点击反应中使用的药物-接头-叠氮化物
的当量(eq)数量。当使用10 eq时，发现缀合物被完全点击在poz聚合物链的所有10个侧基上。还使用少于10 eq(即8和6 eq)的药物-接头-叠氮化物化合物制备具有更低载药数的缀合物。通过色谱测定负载药物的百分比(%w/w)，然后使用小分子药物的分子量计算。
[0331]
还使用与poz聚合物所用类似的点击化学条件制备罗替戈汀的peg和葡聚糖缀合物。纯化和测定这些缀合物的程序是相同的。
[0332]
实施例3-亲水性丙酸侧面部分的存在增加水解速率如上文所讨论，假设亲水性侧面部分的存在增加药剂从poz聚合物缀合物的水解速率，导致在体内poz聚合物缀合物更短的半衰期。为了确定在体外亲水性侧面部分是否影响药剂从poz聚合物缀合物的水解速率，制备两对含有大麻二酚(cbd)作为药剂和2-丙酸酯接头的poz聚合物缀合物(poz-cbd缀合物)，其具有和不具有亲水性丙酸侧面部分。
[0333]
第一对poz-cbd缀合物含有六个侧面cbd分子，其具有和不具有四个侧面丙酸基团。第二对poz-cbd缀合物含有八个侧面cbd分子，其具有和不具有两个侧面丙酸基团。poz-cbd缀合物的结构如下所示：其中：对于第一个poz-cbd缀合物对，o是6，或者对于第二个poz-cbd缀合物对，o是8；p是190；a是无规的；r是h；r3是-ch2ch3；对于第一个poz-cbd缀合物对，m是4，或者对于第二个poz-cbd缀合物对，m是2；和z是(当poz-cbd缀合物缺乏亲水性丙酸基团时)或(当poz-cbd缀合物含有亲水性丙酸基团时)。
[0334]
每种poz-cbd缀合物的半衰期(t
1/2
)如本文方法部分中所述确定。结果呈现于图2和下表中。图2显示与没有亲水性部分的poz-cbd缀合物相比，在具有亲水性侧面部分的poz-cbd缀合物中，cbd分子从poz-cbd缀合物更快地水解。每种缀合物的半衰期如下表中所示：
poz-cbd缀合物t
1/2
(小时)6个cbd和0个亲水性侧基646个cbd和4个亲水性侧基548个cbd和0个亲水性侧基878个cbd和2个亲水性侧基74
[0335]
对于具有6个侧面cbd分子的poz-cbd缀合物，亲水性侧面部分的存在将t
1/2
从64小时降低至54小时，表明cbd分子从poz-cdb缀合物的更快速水解。对于具有8个侧面cbd分子的poz cdb缀合物也看到同样增加的水解速率，其中2个亲水性侧面部分的存在将t
1/2
从87小时降低至74小时，再次表明cbd分子从poz-cdb缀合物的更快速水解。此外，如上文所讨论的，增加的载药量(从6个至8个cbd分子)降低水解速率。与具有6个侧面cbd分子的poz-cbd缀合物(具有和不具有亲水性侧面分子的存在二者)相比，具有8个侧面cbd分子的poz-cbd缀合物表现出增加的t
1/2
。
[0336]
实施例4-亲水性peg侧面部分的存在增加水解速率为了进一步研究在体外亲水性侧面部分对药剂从poz聚合物缀合物的水解速率的影响，制备具有和不具有亲水性丙酸侧面部分和聚乙二醇(peg
7-oh)的poz-cbd缀合物。与实施例3相比，本实施例4中使用了不同批次的女性人血浆。对两个实施例中使用的某些poz-cbd缀合物测量的半衰期稍微不同，但趋势保持相同。细微的差异归因于血液中不同水平的丁酰胆碱酯酶活性[13]。
[0337]
制备具有八个侧面cbd分子的poz-cbd缀合物以及具有八个侧面cbd分子和i)两个侧面丙酸基团；或ii)两个peg
7-oh侧面部分的poz-cbd缀合物。还制备具有十个侧面cbd分子且没有亲水性侧基的poz-cbd缀合物。poz-cbd缀合物的结构如实施例5中所示，除了当poz-cbd缀合物含有亲水性基团时，z是或。
[0338]
每种poz-cbd缀合物的t
1/2
如本文方法部分中所述确定。结果呈现于下表中，并且显示与没有亲水性侧面部分的poz-cbd缀合物相比，在具有亲水性侧面部分的poz-cbd缀合物中，cbd分子从poz-cbd缀合物更快地水解。每种缀合物的半衰期如下表中所示：poz-cbd缀合物t
1/2
(小时)10个cbd和0个亲水性侧基708个cbd和0个亲水性侧基618个cbd和2个亲水性丙酸侧基458个cbd和2个亲水性peg
7-oh侧基40
[0339]
对于具有10个侧面cbd分子的poz-cbd缀合物，t
1/2
是70小时，与具有8个侧面cbd分子的poz-cbd缀合物的t
1/2
相比增加。
[0340]
对于具有8个侧面cbd分子的poz-cbd缀合物，亲水性丙酸侧面部分的存在将t
1/2
从61小时降低至43小时，并且亲水性peg
7-oh侧面部分的存在将t
1/2
从61小时降低至39小时。
这些结果再次显示cbd分子从poz-cdb缀合物的更快速水解。此外，这些结果显示，各种亲水性侧面部分在增加水解速率中都是有效的，因为侧面丙酸和侧面peg
7-oh基团同样有效。
[0341]
实施例5-具有相对亲水性药物的poz缀合物上的亲水性侧面部分的存在为了进一步研究在体外亲水性侧面部分对药剂从poz聚合物缀合物的水解速率的作用，制备具有和不具有亲水性丙酸侧面部分和聚乙二醇(peg
7-oh)的具有3-丙酸酯接头的丁丙诺啡(poz-bup)的poz聚合物缀合物。
[0342]
制备具有八个侧面bup分子的poz-bup缀合物以及具有八个侧面bup分子和i)两个侧面丙酸基团；或ii)两个peg
7-oh侧面部分的poz-bup缀合物。还制备具有10个侧面bup分子且没有亲水侧基的poz-bup缀合物。poz-bup缀合物的结构如下文所示，其中o = 10或8，p = 190，a = 无规的，r = h，r
3 =
ꢀ‑
ch2ch3，m = 2或= 0(当poz-bup缀合物不含亲水性侧基时)，并且z是 (当poz-bup缀合物缺乏亲水性基团时)或或 (当poz-bup缀合物含有亲水性基团时)。
[0343]
每种poz-bup缀合物的t
1/2
如本文方法部分中所述确定。结果呈现于下表中。poz-bup缀合物t
1/2
(小时)10个bup和0个亲水性侧基178个bup和0个亲水性侧基118个bup和2个亲水性丙酸侧基148个bup和2个亲水性peg
7-oh侧基12
[0344]
在该情况下，人血浆水解速率显示以下模式：10个bup侧基，17 h；8个bup侧基，11 h ；8个bup和2个丙酸侧基，14 h；以及8个bup和2个peg
7-oh侧基，12 h。因此，具有侧面丙酸和侧面peg的缀合物具有大约相同的水解速率，但它们不比没有这些侧基的相应缀合物更快地水解。该结果与上述大麻二酚缀合物的结果形成对比，并且似乎与折叠假说不一致。
[0345]
丁丙诺啡和大麻二酚缀合物在物理特性中确实显示一些有趣的差异。丁丙诺啡比大麻二酚更亲水(在25℃的log p
oct/wat
值分别为5.0和6.1)，并且在该工作中观察到丁丙诺啡缀合物易溶于水性介质，而大麻二酚缀合物则缓慢溶解于缓冲液，并且微溶于水。此外，
高度载药的大麻二酚缀合物容易出现“浊点”行为[14-16]。基于这些差异，丁丙诺啡缀合物比大麻二酚缀合物快速得多地经历血浆水解并不让人惊讶，表明丁丙诺啡缀合物没有紧密折叠并且对酶促接近相对开放。
[0346]
考虑到前述情况，紧密折叠的缀合物，诸如用相对疏水的大麻二酚形成的那些，将对惰性亲水性基团的引入有反应，并且在引入这些基团后将显著膨胀。另一方面，松散折叠的缀合物，诸如用相对亲水的丁丙诺啡形成的那些，在引入亲水性侧基后将不会显著膨胀，且因此在引入这些基团后将不显示增强的酶促水解。
[0347]
实施例6
‑ꢀ
载药量影响人和大鼠血浆中的水解速率如上文所讨论的，假设负载在poz聚合物缀合物上的药剂量影响药剂从poz聚合物缀合物的水解速率，其中更高的载药量导致更长的半衰期，且更低的载药量导致更短的半衰期。先前已经描述了酯键的影响[4,7]，并且如所指出的，血浆水解速率按如下顺序降低：乙酸酯》2-丙酸酯》3-丙酸酯。为了确定在体外载药量对药剂从poz聚合物缀合物的水解速率的影响，用大麻二酚(poz-cbd；载药量1.6%至10.3%)、罗替戈汀(poz-rot；载药量7.5%至11.8%)、d9-四氢大麻酚(poz-d9thc；载药量6.1%至10.3%)、丁丙诺啡(poz-bup；载药量11.3%至15.5%)、大麻萜酚(poz-cbg；载药量4.3%至10.5%)和地塞米诺(poz-dex；载药量8.8%)制备poz聚合物缀合物(peoz-20k-10p-cooh)。
[0348]
下表显示在37℃的女性人血浆中poz-聚合物缀合物的t
1/2
值(如方法部分中所述确定)。如可以看出的，更高负载的缀合物的水解半衰期更长。对于具有2-丙酸酯接头的poz-cbd缀合物，将载药量从1.6%增加至8.9%将水解半衰期从10小时增加至87小时。对于poz-rot缀合物(具有3-丙酸酯接头)(其中载药量从7.5%增加至11.8%将水解半衰期从17小时增加至76小时)和poz-d9thc缀合物(具有3个丙酸酯接头)(其中载药量从6.1%增加至10.3%将水解半衰期从49小时增加至超过7天)还观察到水解半衰期的增加。
[0349]
log p值和水解速率之间存在相关性，其中更高的log p产生更慢的水解和更长的半衰期。例如，用3-丙酸酯接头和7.5%负载，具有4.9的log p的罗替戈汀比具有7.2的log p的thc(半衰期90小时)更快速地经历水解(半衰期17小时)，如所预测的。然而，表中存在一些例外。例如，对于3-丙酸酯接头和6.1%负载，具有6.1的log p的大麻二酚具有168小时的半衰期，而具有7.0的log p的更疏水的thc具有49小时的半衰期，与一般趋势相反。尽管我们的折叠假说表明增加log p应该导致更紧密的核心和更慢的水解速率，但也预期改变侧面药物比log p改变更多的因素。例如，即使在所有情况下的连接点都是药物上的酚基且酯键是相同的，这些分子的大小和形状也显著不同。预期该变化会导致对折叠和酯酶结合的不同空间效应。此外，不同药物的电子效应可能存在微小但显著的差异，并且这些也会影响酯键的水解速率。因此，由于难以控制不同药物间的空间和电子效应，药物log p和水解半衰期之间的相关性很粗糙也就不令人惊讶了。
[0350]
实施例7
‑ꢀ
在体内载药量影响水解速率实施例6中的数据显示在体外增加载药量百分比降低五种示例性poz缀合物的水解半衰期。一般而言，可以预期，减缓poz-药剂缀合物的血浆水解速率将导致释放的药剂在体内血浆中更长期的存在。为了确定在体内载药量对药剂从poz缀合物的水解速率和药代动力学的影响，用大麻二酚(poz-cbd；载药量2.8%或7.1%)和罗替戈汀(poz-rot；载药量7.5%至11.8%)制备poz缀合物(使用3-丙酸酯键连接的药剂)。将聚合物缀合物施用于动物并针对释放的药剂分析血浆样品，如方法部分中所述。
[0351]
图3显示以7.5%、9.7%和11.8%的载药量百分比单次注射poz-rot后从poz-rot缀合物释放的游离罗替戈汀的血浆浓度。如图3中可见，7.5%载药量的poz-rot缀合物在第1天至第3天之间提供更高的游离罗替戈汀初始浓度(与9.7%和11.8%载药量的poz-rot缀合物相比)，其后浓度从第3天至第5天下降。这表明，与9.7%和11.8%载药量的poz-rot缀合物相比，罗替戈汀从7.5%载药量的poz-rot缀合物更快速地释放(即具有更短的t
1/2
)。9.7%和11.8%载药量的poz-rot缀合物在第1天至第3天之间提供更低的游离罗替戈汀初始浓度(与7.5%
载药量的poz-rot缀合物相比)，但在第3天至第5天维持更高浓度。这表明，与7.5%载药量的poz-rot缀合物相比，罗替戈汀从9.7%和11.8%载药量的poz-rot缀合物更慢地释放(即具有更长的t
1/2
)。这些结果与来自实施例7的数据一致，显示与11.8%载药量的poz-rot缀合物相比，7.5%载药量的poz-rot缀合物具有更短的t
1/2
。
[0352]
图4显示以2.8%和7.1%的载药量百分比单次注射poz-cbd后从poz-cbd缀合物释放的游离大麻二酚的血浆浓度。如图4中可见，2.8%载药量的poz-cbd缀合物在第1天和第2天之间提供更高的游离大麻二酚初始峰浓度(与7.1%载药量的poz-cbd缀合物相比)，其后浓度从第2天至第14天下降。这表明，与7.1%载药量的poz-cbd缀合物相比，大麻二酚从2.8%载药量的poz-cbd缀合物更快速地释放(即具有更短的t
1/2
)。7.1%载药量的poz-cbd缀合物在第1天和第2天之间提供更低的游离大麻二酚初始浓度(与2.8%载药量的poz-cbd缀合物相比)，但在第3天至第14天维持更高浓度。这表明，与2.8%载药量的poz-cbd缀合物相比，大麻二酚从7.1%载药量的poz-cbd缀合物更慢地释放(即具有更长的t
1/2
)。这些结果与来自实施例7的数据一致，显示与具有更高载药量百分比的poz-cbd缀合物相比，更低载药量百分比的poz-cbd缀合物具有更短的t
1/2
值。
[0353]
实施例8
‑ꢀ
在体内poz聚合物分子量对循环寿命的影响如上文所讨论的，假设poz缀合物的poz聚合物部分影响药剂从poz缀合物的水解速率，其中更高分子量的poz聚合物部分导致更长的半衰期，且更低分子量poz聚合物部分导致更短的半衰期。确定在体内poz分子量对循环寿命的影响也是令人感兴趣的。用经由不可降解的键连接的荧光染料花菁-5制备10、20、30、40和60 kd的poz缀合物。将标记的poz缀合物静脉内和皮下注射至雄性大鼠中，并经由荧光分光光度法随时间监测花菁-5的血液浓度，如方法部分中所述。
[0354]
结果显示于图7和8中。如从图7和8可见，观察到预期的分子量依赖性清除模式[yamaoka等人, j. pharm sci., 83, 601-606, 1994]。在三天后，10 kd poz-花菁浓度降至低于检测水平，而40和60 kd poz-花菁浓度在28天后实验终止时仍以显著水平存在。20和30 kda poz聚合物分别经14和21天提供稳定的血液水平。poz的肾小球滤过的截止点被报道为约40 kd (wyffels等人, j. cont. rel., 235, 63-71 (2016)。
[0355]
实施例9-在体内调整poz-缀合物的药代动力学先前的实施例已经显示，在体外poz-药物水解速率可以通过改变接头、通过改变药物的负载%和通过添加惰性亲水性侧面部分来改变(即调整)以产生特定的释放曲线。为了探索在体内这些参数的影响，研究了几种poz缀合物。体内药代动力学由于许多因素(包括但不限于肾和肝清除率)而复杂化。在许多情况下，具有平坦稳态pk曲线的每周一次的注射将非常有用，尤其是对于在体内具有短半衰期的药物。
[0356]
一般而言，可以预期在体外药剂从poz缀合物的缓慢血浆水解速率将导致释放的药物在体内血浆中更长的存在时间，并且这在本实施例中的实验中观察到。图9显示在单次sc注射罗替戈汀和具有乙酰基(载药量10.9%)和3-丙酰基(载药量13.3%)酯键的poz-罗替戈汀(结构1)后，罗替戈汀在大鼠中的药代动力学(pk)曲线。poz-rot缀合物以1.6 mg/kg的剂量施用，并且游离罗替戈汀以0.5 mg/kg的剂量施用。如实施例7中所示，3-丙酸酯比乙酸酯显著更慢地经历血浆水解，并且如所预期，图9的体内稳态pk曲线显示3-丙酸酯比乙酸酯具有更长的血液停留时间和更少的初始cmax“爆发效应”。单独注射的罗替戈汀，在小于24
小时内被从身体清除。
[0357]
图10显示在单次sc注射具有2-丙酰基(载药量11.2%)和3-丙酰基(载药量13.3%)酯键的poz-bup后，雄性猴中丁丙诺啡的药代动力学(pk)曲线。poz-rot缀合物以1.5 mg/kg的剂量施用。如所预期，图10的体内稳态pk曲线显示3-丙酸酯比乙酸酯具有更长的血液停留时间和更少的初始cmax“爆发效应”。在1.5 mg/kg的剂量(基于丁丙诺啡当量)，大鼠和猴两者中的丁丙诺啡血浆水平持续4-5天几乎是平坦的。此类曲线表明poz缀合物是适合于每周一次皮下注射以治疗术后疼痛的化合物。
[0358]
实施例10
‑ꢀ
疏水性辛基侧面部分的存在降低水解速率为了研究疏水性侧面部分对血浆水解速率的影响，制备三种不同的poz缀合物，其全部都具有足够的侧面戊炔基以将药剂与poz缀合物连接：(1)具有10个丁丙诺啡分子且没有疏水性侧面部分的peoz-20k；(2)具有8个丁丙诺啡分子且没有疏水性侧面部分的peoz-20k；和(3)具有8个丁丙诺啡分子和2个疏水性辛基(c8)侧面部分的peoz-20k。在37度确定女性人血浆中的水解速率，并确定每种poz缀合物的半衰期。
[0359]
结果如下：具有10个丁丙诺啡分子且没有疏水性侧面部分的peoz-20k (半衰期16h)；具有8个丁丙诺啡分子且没有疏水性侧面部分的peoz-20k (半衰期12h)；和具有8个丁丙诺啡分子和2个疏水性侧面部分的peoz-20k (半衰期15h)。这些结果证实较早实施例的结果，显示增加药剂的负载百分比降低药剂从poz缀合物的释放速率。此外，这些结果显示疏水性侧面部分的存在降低药剂从poz聚合物部分的水解速率，如所预期。因此，疏水性侧面部分可用于降低药剂从poz缀合物的释放速率并选择药剂从poz缀合物的期望释放曲线。
[0360]
实施例11-增加poz聚合物部分的分子量降低药剂从poz缀合物的水解速率为了研究poz聚合物部分的分子量对血浆水解速率的影响，制备两种不同的poz缀合物，其全部都具有足够的侧面戊炔基以将药剂与poz缀合物连接：(1) peoz-20k和(2) peoz-8k。cbd经由乙酸酯接头与poz聚合物部分缀合，为每种poz缀合物提供8.7%的载药量。在37度确定女性人血浆中的水解速率，并确定每种poz缀合物的半衰期。
[0361]
结果如下：poz-8k (半衰期5h)和poz-20k (半衰期11h)。这些结果证实，增加poz聚合物部分的分子量降低药剂从poz聚合物部分的水解速率，如所预期。因此，调节poz聚合物部分的分子量可用于增加或降低药剂从poz-缀合物的释放速率并选择药剂从poz缀合物的期望释放曲线。
[0362]
实施例12
‑ꢀ
增加poz聚合物部分上的侧基的疏水性特征降低药剂从poz缀合物的水解速率为了研究poz聚合物部分上侧基的疏水性特征对血浆水解速率的影响，制备两种不同的聚噁唑啉，其全部都具有足够的侧面戊炔基以将药剂与poz缀合物连接：(1) peoz-20k，(2)聚噁唑啉与15%甲基噁唑啉和85%乙基噁唑啉的共聚物(co-poz-20k)。cbd经由乙酸酯接头与poz聚合物部分缀合，为每种poz缀合物提供8.7%载药量。在37度确定女性人血浆中的水解速率，并确定每种poz缀合物的半衰期。poz缀合物1具有更疏水的特征，因为所有侧基(近似190个)都是更疏水的乙基，其中只有85%的侧基(近似160个)都是乙基，其余的是甲基。
[0363]
结果如下：copoz-20k(半衰期8h)和poz-20k(半衰期11h)。这些结果证实，增加poz
聚合物部分上的侧基的疏水性特征降低药剂从poz聚合物部分的水解速率，如所预期。因此，调节poz聚合物部分上的侧基的疏水性特征可用于增加或降低药剂从poz缀合物的释放速率，并选择药剂从poz缀合物的期望释放曲线。