一种治疗偏头痛的固体制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及中药领域，尤其涉及一种治疗偏头痛的固体制剂及其制备方法。


背景技术：

2.偏头痛(migraine)是临床最常见的原发性头痛类型，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，头痛多为偏侧，一般持续4～72小时，可伴有恶心、呕吐，光、声刺激或日常活动均可加重头痛，安静环境、休息可缓解头痛。我国1983年六大城市调查偏头痛年发病率20.2/10万，患病率523.9/10万，who认为，重度偏头痛居最常见的使人丧失工作能力的内科疾病的前20位。
3.《黄帝内经》云：“营者，水谷之精气也，
……
卫者，水谷之悍气也
……”
，所谓“营卫”即是指营卫二气对人体的滋养和保护作用。“营行脉中，卫行脉外”，二者营周不息，共同维持脉管血液的充盈，调节脉管舒缩功能的平衡。若各种原因导致营卫不和，则影响脉内血液的运行及脉管舒缩的功能，导致营卫对气血津液及脉管的调节功能失调，气滞、气逆、血瘀、血虚、血气乱都可能影响气血输布异常及脉管功能紊乱，导致偏头痛发作。阳虚、血瘀是偏头痛缓解期的病机特点，也是偏头痛发作的内在基础，其发作是在脏腑功能失调、气血阴阳逆乱的基础上，受风、寒、湿、热等外邪引发。因此活血温通法是偏头痛标本兼治之法。
4.中药的提取过程不外乎中药制备中常用的水提法和水醇法提取工艺。但是，水提液中除有效成分外还含有大量杂质，煎出液易霉变变质并存在脂溶性成分，给精制带来不利；水醇法有效成分损失大，影响疗效，且成本高，生产周期长，后续加工困难，失去中药复方水提液特色。亦或者多种中药混合提取，但由于中药本身属性的不同，多种中药混合一起提取的方式效率低下，中药中的有效成分不能得到最大的利用。


技术实现要素：

5.本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗偏头痛的固体制剂及其制备方法。
6.为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
7.本发明第一方面是提供一种治疗偏头痛的固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
8.步骤一，分别将川芎、白芷、吴茱萸进行去杂质、清洗干燥后，粉碎成细粉，待用；将薄荷叶用清水清洗干净后，通过粉碎机把薄荷叶破碎并加工成糊状，待用；
9.步骤二，将白芷细粉和水密闭在提取容器中于105～120℃条件下进行水热提取，提取时间为0.5～1h，将所得提取液进行固液分离，减压浓缩后，即得白芷浸提浓缩液；
10.步骤三，将川芎细粉和吴茱萸细粉按其体积的5～10倍加入体积浓度为80％的乙醇，提取2-3次，每次1-4h，合并提取液回收乙醇得到川芎和吴茱萸浸膏；
11.步骤四，将薄荷糊状原料与纤维素酶、水置于均质搅拌机内在30-36℃下混合，加温发酵，在45-50℃密闭容器中发酵2-3小时得到薄荷泥，采用蒸馏法提取的薄荷脑液；
12.步骤五，将所述白芷浸提浓缩液、川芎和吴茱萸浸膏、薄荷脑液混合均匀，浓缩至
稠膏状，加入环糊精混匀，造粒或制片剂。
13.进一步地，步骤二中，所述述白芷粉和水的质量比为1:(10～15)。
14.进一步地，所述川芎细粉、白芷细粉、吴茱萸细粉的目数为150～300。
15.进一步地，所述蒸馏法具体为：于分子蒸馏器的进料单元中加入400-450g所述薄荷泥，真空度下常温脱气25分钟，开启冷凝水和油浴加热器，冷凝温度0-5℃、油浴加热温度90-105℃，待温度稳定后，开启刮摸搅拌，调节转速为280rpm，真空度为2mbar，然后，慢慢从进料单元中滴加薄荷泥至蒸馏器，控制流速为8滴/秒，滴加完后，收集薄荷脑液。
16.本发明第二方面是提供上述制备方法制备的治疗偏头痛的固体制剂，由以下重量份的原料组成：川芎280～320份、白芷320～350份、吴茱萸100～120份、薄荷10～20份。
17.进一步地，所述治疗偏头痛的固体制剂，由以下重量份的原料组成：川芎314份、白芷346份、吴茱萸102份、薄荷18份。
18.进一步地，所述固体制剂为颗粒剂或片剂。
19.本发明的方中以川芎为君。偏头痛的治疗，首重活血，川芎辛、温，归肝、胆、心包经，能活血行气、祛风止痛，为君。历代医家对川芎治疗偏头痛的论述颇多，《本经》载其“主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急，金疮，妇人血闭无子。”《医学启源》载其能“补血，治血虚头痛”。《主治秘要》云：“芎藭其用有四，少阳引经药一也，诸头痛二也，助清阳三也，湿气在头四也。”《本草正》言其：“性升散，又走肝经气中之血药也。
…
散风寒，治头痛，破瘀蓄，通血脉，解结气，逐疼痛，排脓消肿，逐血通经。
…
散则有余，补则不足，惟风寒之头痛，极易用之。”值得一提的是，古代医家已经认识到川芎性升散，宜配伍应用。《本草衍义》:“芎藭，今人所用最多头面风不可阙也，然须以他药佐之。”20.本发明的方中以白芷、吴茱萸为臣。白芷辛、温，归胃、大肠、肺经，《纲目》载其“色白味辛，行手阳明；性温气厚，行足阳明；芳香上达，入手太阴肺经”，功能散风除湿、通窍止痛、消肿排脓。吴茱萸，辛、苦、热，有小毒，归肝、脾、胃、肾经，《本经》谓其“主温中下气，止痛，咳逆寒热，除湿血痹，逐风邪，开腠理”，功能散寒止痛、降逆止呕、助阳止泻，用治厥阴头痛，亦为臣药。
21.本发明的方中以薄荷为佐药。薄荷，味辛性凉，具有疏风、清热、解毒、清利头目等功效，薄荷脑性窜，为佐药。
22.本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
23.本发明针对每种中药组分的特性，采用不同的提取方法，在最大限度的提取中药有效成分的前提下，还兼顾了操作简单、节约成本、提取物质量。另外，本发明的组方严谨，配伍精当，活血与祛风共举。川芎活血调经，白芷祛风通窍止痛，用于治疗头痛，使血活风祛而痛自止。与吴茱萸配伍，辛苦并用，辛开苦降，不仅增强活血通经之功，又能下气温中而止呕，实为偏头痛兼证所设。以薄荷之味辛性凉，与温性药物相伍，既可增加川芎、白芷上行通络止痛之效，又可防其过于温散而伤阴，相佐为用。
具体实施方式
24.下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限定。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
25.实施例1
26.本实施例提供一种治疗偏头痛的固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
27.步骤一，分别将川芎、白芷、吴茱萸进行去杂质、清洗干燥后，粉碎成细粉，待用；将薄荷叶用清水清洗干净后，通过粉碎机把薄荷叶破碎并加工成糊状，待用；
28.步骤二，将白芷细粉和水密闭在提取容器中于105℃条件下进行水热提取，提取时间为1h，将所得提取液进行固液分离，减压浓缩后，即得白芷浸提浓缩液；所述述白芷粉和水的质量比为1:10；
29.步骤三，将川芎细粉和吴茱萸细粉按其体积的10倍加入体积浓度为80％的乙醇，提取2次，每次4h，合并提取液回收乙醇得到川芎和吴茱萸浸膏；
30.步骤四，将薄荷糊状原料与纤维素酶、水置于均质搅拌机内在30℃下混合，加温发酵，在45℃密闭容器中发酵3小时得到薄荷泥，于分子蒸馏器的进料单元中加入450g所述薄荷泥，真空度下常温脱气25分钟，开启冷凝水和油浴加热器，冷凝温度4℃、油浴加热温度105℃，待温度稳定后，开启刮摸搅拌，调节转速为280rpm，真空度为2mbar，然后，慢慢从进料单元中滴加薄荷泥至蒸馏器，控制流速为8滴/秒，滴加完后，收集薄荷脑液；
31.步骤五，将所述白芷浸提浓缩液、川芎和吴茱萸浸膏、薄荷脑液混合均匀，浓缩至稠膏状，加入环糊精混匀，造粒或制片剂。
32.作为一个优选例，所述川芎细粉、白芷细粉、吴茱萸细粉的目数为150～300。
33.制备得到的治疗偏头痛的固体制剂，由以下重量份的原料组成：川芎314份、白芷346份、吴茱萸102份、薄荷18份。且所述固体制剂为颗粒剂或片剂。
34.实施例2
35.本实施例提供一种治疗偏头痛的固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
36.步骤一，分别将川芎、白芷、吴茱萸进行去杂质、清洗干燥后，粉碎成细粉，待用；将薄荷叶用清水清洗干净后，通过粉碎机把薄荷叶破碎并加工成糊状，待用；
37.步骤二，将白芷细粉和水密闭在提取容器中于120℃条件下进行水热提取，提取时间为0.5h，将所得提取液进行固液分离，减压浓缩后，即得白芷浸提浓缩液；所述述白芷粉和水的质量比为1:15；
38.步骤三，将川芎细粉和吴茱萸细粉按其体积的5倍加入体积浓度为80％的乙醇，提取2次，每次3h，合并提取液回收乙醇得到川芎和吴茱萸浸膏；
39.步骤四，将薄荷糊状原料与纤维素酶、水置于均质搅拌机内在30-36℃下混合，加温发酵，在50℃密闭容器中发酵2小时得到薄荷泥，于分子蒸馏器的进料单元中加入450g所述薄荷泥，真空度下常温脱气25分钟，开启冷凝水和油浴加热器，冷凝温度2℃、油浴加热温度100℃，待温度稳定后，开启刮摸搅拌，调节转速为280rpm，真空度为2mbar，然后，慢慢从进料单元中滴加薄荷泥至蒸馏器，控制流速为8滴/秒，滴加完后，收集薄荷脑液；
40.步骤五，将所述白芷浸提浓缩液、川芎和吴茱萸浸膏、薄荷脑液混合均匀，浓缩至稠膏状，加入环糊精混匀，造粒或制片剂。
41.作为一个优选例，所述川芎细粉、白芷细粉、吴茱萸细粉的目数为150～300。
42.制备得到的治疗偏头痛的固体制剂，由以下重量份的原料组成：川芎314份、白芷346份、吴茱萸102份、薄荷18份。且所述固体制剂为颗粒剂或片剂。
43.实施例3
44.本实施例提供一种治疗偏头痛的固体制剂的制备方法，包括以下步骤：
45.步骤一，分别将川芎、白芷、吴茱萸进行去杂质、清洗干燥后，粉碎成细粉，待用；将薄荷叶用清水清洗干净后，通过粉碎机把薄荷叶破碎并加工成糊状，待用；
46.步骤二，将白芷细粉和水密闭在提取容器中于110℃条件下进行水热提取，提取时间为0.8h，将所得提取液进行固液分离，减压浓缩后，即得白芷浸提浓缩液；所述述白芷粉和水的质量比为1:12；
47.步骤三，将川芎细粉和吴茱萸细粉按其体积的8倍加入体积浓度为80％的乙醇，提取3次，每次2h，合并提取液回收乙醇得到川芎和吴茱萸浸膏；
48.步骤四，将薄荷糊状原料与纤维素酶、水置于均质搅拌机内在32℃下混合，加温发酵，在48℃密闭容器中发酵2.5小时得到薄荷泥，于分子蒸馏器的进料单元中加入420g所述薄荷泥，真空度下常温脱气25分钟，开启冷凝水和油浴加热器，冷凝温度3℃、油浴加热温度95℃，待温度稳定后，开启刮摸搅拌，调节转速为280rpm，真空度为2mbar，然后，慢慢从进料单元中滴加薄荷泥至蒸馏器，控制流速为8滴/秒，滴加完后，收集薄荷脑液；
49.步骤五，将所述白芷浸提浓缩液、川芎和吴茱萸浸膏、薄荷脑液混合均匀，浓缩至稠膏状，加入环糊精混匀，造粒或制片剂。
50.作为一个优选例，所述川芎细粉、白芷细粉、吴茱萸细粉的目数为150～300。
51.制备得到的治疗偏头痛的固体制剂，由以下重量份的原料组成：川芎314份、白芷346份、吴茱萸102份、薄荷18份。且所述固体制剂为颗粒剂或片剂。
52.临床实验
53.以安慰剂为平行对照试验，整个试验方案由辽宁中医药大学附属医院协作完成。本次临床试验选用安慰剂对照的理由为：目前尚未找到与本药功能主治相近的同类上市产品；本试验考察的头痛属于慢性进展性疾病，易受生活起居、精神等因素影响；文献报道安慰剂对其疗效约为30～40％。选择安慰剂为对照，能更充分暴露该药的临床疗效，评价更客观更科学。
54.一、西医偏头痛诊断标准(参照2004年国际头痛协会ichd
‑ⅱ
标准制定)
55.(1)无先兆的(普通型)偏头痛
56.a.至少5次发作符合标准b-d；
57.b.头痛发作持续4-72小时(未治疗或治疗不成功)；
58.c.头痛至少具备以下特点中2条：1)单侧；2)搏动性；3)疼痛程度为中度或重度；4)日常体力活动(如散步或爬楼梯)可以加剧头痛，或避免日常活动；
59.d.头痛期间至少具备以下中的1条：1)恶心和/或呕吐；2)畏光和畏声；
60.e.不归因于其他疾患。
61.(2)有先兆的(典型)偏头痛
62.a.至少2次发作符合标准b-d；
63.b.先兆表现包括至少以下1条，无活动无力症状：1)可完全恢复的视觉症状，包括阳性症状(如斑状或线形闪光)和/或阴性症状(如视野缺损)；2)可完全恢复的感觉症状，包括阳性症状(如针刺感)和/或阴性症状(如麻木)；3)可完全恢复的言语障碍；
64.c.先兆持续时间至少符合以下2条：1)双侧视觉症状和/或单侧感觉症状；2)至少1个先兆症状逐渐发展时间≥5分钟和/或不同的先兆症状接连出现≥5分钟；3)每个症状持续时间≥5分钟并且≤60分钟；
65.d.在先兆期或先兆症状随后60分钟之内出现符合无先兆性偏头痛的b-d标准的头痛；
66.e.不归因于其他疾患。
67.二、中医证候诊断标准
68.参照《中药新药治疗偏头痛的临床研究指导原则》(2002年版)和全国高等中医药院校教材《中医内科学》第7版制定。
69.三、中医辨证分型标准
70.(参照《中药新药临床指导原则(2002)》)制订)
71.寒凝血瘀挟风证
72.主症：头痛如刺，或跳或掣，反复发作或经久不愈
73.次症：畏寒怕风或遇风寒诱发加重，恶心呕吐。
74.舌象、脉象：舌质紫暗，或有瘀斑、瘀点，苔薄白，脉沉细或细涩。
75.以上主症必备，次症畏寒怕风项必备，结合舌脉即可诊断。
76.四、评分标准
77.(1)头痛程度vas评分法：
78.疼痛程度的计分法采用目前国际上临床较为通用的直观模拟标尺法(vas)。在一支10cm长直线上，直线0端表示“不痛”，10cm端表示“极度疼痛”，患者根据疼痛的感觉，在直线相应位置垂直于直线作标记，测量用0端至标记的距离即为疼痛评分。vas评分0为无疼痛；0＜vas评分≤3表示轻度疼痛；3＜vas评分≤7表示中度疼痛；7＜vas评分≤10表示重度疼痛。
[0079][0080][0081]
(2)头痛发作次数评分法：
[0082]
0分：无发作
[0083]
2分：每月发作2次以下
[0084]
4分：每月发作3-4次
[0085]
6分：每月发作5次以上
[0086]
(3)头痛持续时间评分法：
[0087]
0分：无疼痛
[0088]
2分：0小时＜疼痛时间≤12小时
[0089]
4分：12小时＜疼痛时间≤48小时
[0090]
6分：疼痛时间＞48小时
[0091]
注：a.头痛由于睡眠或临时减轻而在48小时以内再次发作者，视为1次发作；b.服药治疗后头痛有效缓解而在48小时内再次出现者，视为1次发作。注：每次头痛的持续时间是指头痛发作开始时间至停止时间，如果患者疼痛时入睡，到醒来时头痛已消失，则醒来的时间为头痛停止的时间。
[0092]
(4)头痛评分法(采用系数法)
[0093][0094][0095]
(5)中医证候评分法
[0096][0097]
(5)中医证候疗效评定标准
[0098][0099]
临床痊愈：中医症状消失或基本消失，疗效指数(积分值降低)≥90％。
[0100]
显效：中医症状明显改善，疗效指数(积分值降低)≥70％＜90％。
[0101]
有效：中医症状好转，疗效指数(积分值降低)≥30％＜70％。
[0102]
无效：中医症状无明显改善，甚或加重，疗效指数(积分值降低)＜30％。
[0103]
试验用药物的用量与用法(如表1所示)
[0104]
表1受试者每天服用试验用药物组成
[0105][0106]
实验结果：临床试验共入选病例240例，包括试验组、对照组两组，各120例。240例中脱落/剔除14例(试验组7例、对照组7例)，两组间脱落率的比较无统计学意义。试验组完成113例，对照组组完成113例。治疗偏头痛综合疗效分析：fas分析结果表明，头痛综合疗效试验组(n＝120)痊愈率为1.67％，总显效率为32.50％，总改善率为85.83％；对照组(n＝120)分别为0％，12.5％，43.33％，试验组综合疗效显著优于对照组(均p＜0.01)；pps分析结果表明，头痛综合疗效试验组(n＝113)痊愈率为1.77％，总显效率为34.51％，总改善率为89.38％；对照组(n＝113)分别为0％，12.39％，44.25％，试验组综合疗效优于对照组(fas及pps集均p＜0.01)。
[0107]
上所述仅为本发明较佳的实施例，并非因此限制本发明的实施方式及保护范围，
对于本领域技术人员而言，应当能够意识到凡运用本发明说明书内容所作出的等同替换和显而易见的变化所得到的方案，均应当包含在本发明的保护范围内。