硫代酰肼类化合物、其制备方法及其应用与流程

技术特征：
1.一种式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐或其异构体，其中，r1选自氢、氘、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、杂芳基(例如呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基或三唑基，优选吡啶基)，所述杂芳基为5-12元的单环或多环，其中所述杂芳基可被一个或多个独立地选自氘、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、氰基、氨基、羟基、巯基、硝基、羧基、conh2、磺酰胺基、胺基磺酰基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代；r2选自氢、氘、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、杂芳基(例如呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基或三唑基，优选吡啶基)，所述杂芳基为5-12元的单环或多环，其中所述杂芳基可被一个或多个独立地选自氘、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、氰基、氨基、羟基、巯基、硝基、羧基、conh2、磺酰胺基、胺基磺酰基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代；或者，r1和r2与它们共同连接的碳原子一起形成杂芳基(例如二氢喹啉基)或3-15元单杂环或者多环杂环，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、羟基c
1-c4烷基、氨基c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可稠合于芳基或杂芳基；r3选自氢、氘、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、芳基、芳基氨基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳基氨基芳基(所述杂芳基例如呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基或三唑基，优选吡啶基；所述芳基例如苯基)、含有一个或两个选自氮、氧或硫的杂原子的3-15元单杂环或者多环杂环(例如氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)、3-15元单杂环氨基或者多环杂环氨基，其中所述的芳基氨基、杂芳基氨基、3-15元单杂环或者多环杂环、3-15元单杂环氨基或者多环杂环氨基可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可稠合于芳基或杂芳基；r4选自氢、氘、c
1-c4烷基氨基、卤代c
1-c4烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基氨基芳基(所述杂芳基例如呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基或三唑基，优选吡啶基；所述芳基例如苯基)、含有一个或两个选自氮、氧或硫的杂原子的3-15元单杂环或者多环杂环(例如氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)、3-15元单杂环氨基或者多环杂环氨基，其中所述的c
1-c4烷基氨基、卤代c
1-c4烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、3-15元单杂环或者多环杂环、3-15元单杂环氨基或者多环杂环氨基可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环
杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可稠合于芳基或杂芳基；或者，r3和r4与它们共同连接的氮原子一起形成任选地含有一个另外的选自氮、氧或硫的杂原子的3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可稠合于芳基或杂芳基；r
a
选自氢、氘、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、芳基、杂芳基(例如呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基或三唑基；苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、二氢喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基；优选吡啶基、喹啉基)、杂芳基氨基(所述杂芳基例如呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基或三唑基，优选吡啶基)，所述杂芳基为5-12元的单环或多环，其中所述的芳基、杂芳基可被一个或多个独立地选自氢、氘、氰基、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷氧基、羟基c
1-c4烷基、氨基c
1-c4烷基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基、单c
1-c4烷基氨基c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基c
1-c4烷基的基团取代。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1选自氢、氘、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、杂芳基，所述杂芳基为5-12元的单环或多环，其中所述杂芳基可被一个或多个独立地选自氘、卤素、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、氰基、氨基、羟基、巯基、硝基、羧基、conh2、磺酰胺基、胺基磺酰基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代；r2选自氢、氘、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、杂芳基，所述杂芳基为5-12元的单环或多环，其中所述杂芳基可被一个或多个独立地选自氘、卤素、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、氰基、氨基、羟基、巯基、硝基、羧基、conh2、磺酰胺基、胺基磺酰基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代；或者，r1和r2与它们共同连接的碳原子一起形成杂芳基(例如二氢喹啉基)或3-15元单杂环或者多环杂环，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、羟基c
1-c4烷基、氨基c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可稠合于芳基或杂芳基；r3选自氢、氘；r4选自芳基氨基、杂芳基氨基、杂芳基氨基芳基、3-15元单杂环或者多环杂环、3-15元单杂环氨基或者多环杂环氨基，其中所述的芳基氨基、杂芳基氨基、3-15元单杂环或者多环杂环、3-15元单杂环氨基或者多环杂环氨基可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环
包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可以稠合于芳基或杂芳基；或者，r3和r4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可稠合于芳基或杂芳基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1选自氢、氘、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、杂芳基，所述杂芳基为5-12元的单环或多环，其中所述杂芳基可被一个或多个独立地选自氘、卤素、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、氰基、氨基、羟基、巯基、硝基、羧基、conh2、磺酰胺基、胺基磺酰基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代；r2选自杂芳基，所述杂芳基为5-12元的单环或多环，其中所述杂芳基可被一个或多个独立地选自卤素、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、氰基、氨基、羟基、巯基、硝基、羧基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代；或者，r1和r2与它们共同连接的碳原子一起形成杂芳基(例如二氢喹啉基)或3-15元单杂环或者多环杂环，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、羟基c
1-c4烷基、氨基c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可稠合于芳基或杂芳基；r3选自氢、氘；r4选自杂芳基氨基、杂芳基氨基芳基、3-15元单杂环或者多环杂环、3-15元单杂环氨基或者多环杂环氨基，其中所述的杂芳基氨基、3-15元单杂环或者多环杂环、3-15元单杂环氨基或者多环杂环氨基可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可稠合于芳基或杂芳基；或者，r3和r4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可稠合于芳基或杂芳基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1选自氢、氘、c
1-c4烷基、杂芳基，所述杂芳基为5-12元的单环或多环，其中所述杂芳基可被一个或多个独立地选自氘、卤素、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、氰基、氨基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代；r2选自杂芳基，所述杂芳基为5-12元的单环或多环，其中所述杂芳基可被一个或多个独立地选自卤素、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、氰基、氨基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代；或者，r1和r2与它们共同连接的碳原子一起形成杂芳基(例如二氢喹啉基)或3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰
基、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、羟基c
1-c4烷基、氨基c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可稠合于芳基或杂芳基，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环；r3选自氢、氘；r4选自杂芳基氨基芳基、3-15元单杂环或者多环杂环、3-15元单杂环氨基或者多环杂环氨基，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环、3-15元单杂环氨基或者多环杂环氨基可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可以稠合于芳基或杂芳基；或者，r3和r4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可以稠合于芳基或杂芳基。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1选自氢、氘、c
1-c4烷基；r2选自吡啶基，其中所述吡啶基可被一个或多个独立地选自卤素、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、氰基、氨基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代；或者，r1和r2与它们共同连接的碳原子一起形成杂芳基(例如二氢喹啉基)或3-15元单杂环或者多环杂环，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、羟基c
1-c4烷基、氨基c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可稠合于芳基或杂芳基；r3选自氢、氘；r4选自杂芳基氨基芳基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可稠合于芳基或杂芳基；或者，r3和r4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可稠合于芳基或杂芳基。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1和r2与它们共同连接的碳原子一起形成杂芳基(例如二氢喹啉基)或3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、羟基c
1-c4烷基、氨基c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可稠合于芳基或杂芳基，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环；
r3选自氢、氘；r4选自杂芳基氨基芳基、3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可以稠合于芳基或杂芳基；或者，r3和r4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可以稠合于芳基或杂芳基。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1和r2与它们共同连接的碳原子一起形成杂芳基(例如二氢喹啉基)或3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、羟基c
1-c4烷基、氨基c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可稠合于芳基或杂芳基，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环；r3和r4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可以稠合于芳基或杂芳基。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1和r2与它们共同连接的碳原子一起形成杂芳基(例如二氢喹啉基)或3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环任选被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、羟基c
1-c4烷基、氨基c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基的基团取代，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可稠合于芳基或杂芳基，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环；r3和r4与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元单杂环或者多环杂环，其中所述的3-15元单杂环或者多环杂环可被一个或多个r
a
取代，所述的3-15元多环杂环包括但不限于螺环杂环、桥环杂环，其中螺环杂环或桥环杂环可稠合于芳基或杂芳基；r
a
选自芳基、杂芳基、杂芳基氨基，其中所述的芳基、杂芳基可被一个或多个独立地选自氢、氘、氰基、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基、双c
1-c4烷基氨基、单c
1-c4烷基氨基c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基c
1-c4烷基的基团取代，所述杂芳基为5-12元的单环或多环。9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3和r4与它们共同连接的氮原子一起形成的3-15元单杂环或者多环杂环，所述3-15元单杂环或者多环杂环选自：
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自单一构型或其异构体的混合物，所述化合物选自：(e)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-9-(吡啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-硫代酰肼；(z)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-9-(吡啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-硫代酰肼；(e)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-硫代酰肼；(z)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-硫代酰肼；(e)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-7-(吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-硫代酰肼；(z)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-7-(吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-硫代酰肼；(e)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-7-(吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-硫代酰肼；(z)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-7-(吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-硫代酰肼；(3ar,6as)-n'-((e)-6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-硫代酰肼；(3ar,6as)-n'-((z)-6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-硫代酰肼；
(e)-2-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-n-(4-(吡啶-2-基氨基)苯基)肼-1-硫代酰胺；(z)-2-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-n-(4-(吡啶-2-基氨基)苯基)肼-1-硫代酰胺；(e)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-5-(吡啶-2-基)-1,5-二氮杂环辛烷-1-硫代酰肼；(z)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-5-(吡啶-2-基)-1,5-二氮杂环辛烷-1-硫代酰肼；(e)-7-(4-氰基吡啶-2-基)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-硫代酰肼；(z)-7-(4-氰基吡啶-2-基)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-硫代酰肼；(e)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-硫代酰肼；(z)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-硫代酰肼；(e)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-6-(喹啉-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(z)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-6-(喹啉-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(e)-6-(4-氰基吡啶-2-基)-n'-(1-(吡啶-2-基)亚乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(z)-6-(4-氰基吡啶-2-基)-n'-(1-(吡啶-2-基)亚乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(e)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-6-(吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(z)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-6-(吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(e)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(z)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-6-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(e)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-6-(4-甲基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(z)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-6-(4-甲基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(e)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-6-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(z)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-6-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(e)-6-(5-氰基吡啶-2-基)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚
烷-2-硫代酰肼；(z)-6-(5-氰基吡啶-2-基)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(e)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-4-(吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-硫代酰肼；(z)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-4-(吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-硫代酰肼；(e)-6-(4-氰基吡啶-2-基)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(z)-6-(4-氰基吡啶-2-基)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(e)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-2-(吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-硫代酰肼；(z)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-2-(吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-硫代酰肼；(e)-6-(4-氰基吡啶-2-基)-n'-((3-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(z)-6-(4-氰基吡啶-2-基)-n'-((3-氟吡啶-2-基)亚甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(z)-n'-((3-氨基吡啶-2-基)亚甲基)-6-(4-氰基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(e)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-6-(吡啶-2-基氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(z)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-6-(吡啶-2-基氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；(e)-2-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-n-(2-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)肼-1-硫代酰胺；(z)-2-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-n-(2-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)肼-1-硫代酰胺；n'-(二(吡啶-2-基)亚甲基)-6-(吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；6-(4-氰基吡啶-2-基)-n'-(二(吡啶-2-基)亚甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼。11.根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自化合物i-1：n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-9-(吡啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-硫代酰肼；化合物i-5：(3ar,6as)-n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-5-(吡啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-硫代酰肼；化合物i-7：n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-5-(吡啶-2-基)-1,5-二氮杂环辛烷-1-硫代酰肼；
化合物i-12：n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-6-(吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；化合物i-17：n'-(6,7-二氢喹啉-8(5h)-亚基)-4-(吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-硫代酰肼；化合物i-25：n'-(二(吡啶-2-基)亚甲基)-6-(吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼；化合物i-26：6-(4-氰基吡啶-2-基)-n'-(二(吡啶-2-基)亚甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰肼。12.一种制备权利要求1-11任一项所述的化合物的方法，其特征在于：式(i-c)所示化合物经一锅反应得到式(i-d)所示化合物，包括第1阶段经在适当的溶剂条件下经酸或碱试剂脱保护；第2阶段是在适当的溶剂条件下经适当的碱试剂催化下，与n,n'-硫羰基二咪唑(tcdi)反应得到式(i-d)所示化合物；式(i-d)所示化合物在适当的溶剂条件下与水合肼反应得到式(i-e)所示化合物；式(i-e)所示化合物在适当的溶剂条件下与式(i-f)所示化合物反应得到式(i)所示化合物；p1是保护基，选自叔丁氧羰基(boc)或9-芴甲氧羰基(fmoc)。13.根据权利要求12所述的方法，其中，式(i-c)所示化合物在适当的碱性条件及溶剂下，并在催化剂下经buchwald-hartwig偶联反应得到，所述催化剂为钯试剂，包括但不限于醋酸钯(pd(oac)2)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(binap)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(sphos)、二环己基(3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基(1,1'-联苯)-2-基)膦(brettphos)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(pdcl2(dppf))、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(pdcl2(dppf)
·
ch2cl2)、四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4)、双(三环己基膦)二氯化钯(pdcl2(p(cy)3)2)；所述溶剂包括但不限于甲苯(toluene)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(thf)、乙腈(ch3cn)、n,n'-二甲基甲酰胺(dmf)，以及这些溶剂与水不同比例形成的混合溶剂。14.根据权利要求12所述的方法，其中，式(i-c)所示化合物在适当的碱性条件及溶剂下，并在催化剂下经buchwald-hartwig偶联反应得到，或者在适当的碱性条件及溶剂下经亲核取代反应得到，所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，包括但不限于三乙胺(tea)、n,n-二异丙基乙基胺(dipea)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、醋酸钾(koac)、叔丁醇钠(tbuona)、叔丁醇钾(tbuok)、氢化钠(nah)、磷酸钾(k3po4)、碳酸钠(na2co3)、碳酸钾
(k2co3)、氢氧化锂(koh)、氢氧化钠(naoh)。15.根据权利要求12所述的方法，其中，式(i-c)所示化合物在适当的碱性条件及溶剂下经亲核取代反应得到，所述溶剂包括但不限于n,n'-二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(thf)、乙腈(ch3cn)。16.根据权利要求12所述的方法，其中，式(i-c)所示化合物经一锅反应得到式(i-d)所示化合物，包括第1阶段经在适当的溶剂条件下经酸或碱试剂脱保护；第2阶段是在适当的溶剂条件下经适当的碱试剂催化下，与n,n'-硫羰基二咪唑(tcdi)反应得到式(i-d)所示化合物中，所述的溶剂包括但不限于二氯甲烷(dcm)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)四氢呋喃(thf)、乙腈(ch3cn)、n,n'-二甲基甲酰胺(dmf)；所述酸试剂包括但不限于三氟乙酸(tfa)和盐酸(hcl)；所述碱试剂包括并不限于哌啶、二乙胺。17.根据权利要求12所述的方法，其中，式(i-d)所示化合物在适当的溶剂条件下与水合肼反应得到式(i-e)所示化合物，以及式(i-e)所示化合物在适当的溶剂条件下与式(i-f)所示化合物反应得到式(i)所示化合物中，所述溶剂包括但不限于甲醇(ch3oh)、乙醇(etoh)。18.一种药物组合物，其包含权利要求1至11任一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。19.权利要求1至11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与p53蛋白活性异常相关的疾病的药物中的应用。20.根据权利要求19所述的应用，其中，所述与p53蛋白活性异常相关的疾病包括肿瘤或癌症。

技术总结
本发明涉及一种硫代酰肼类化合物、其制备方法及其应用。所述化合物的结构如式(I)所示，式中各变量的定义如说明书所述。所述化合物是一类全新的p53活性调节剂。本发明还提供了包含所述化合物作为活性成分的药物组合物，可用于治疗和/或预防p53蛋白突变相关的疾病，具有重要的应用价值。重要的应用价值。重要的应用价值。


技术研发人员：杨千姣 周游 潘德思 山松 王晓亮 宋永连 李志斌 鲁先平
受保护的技术使用者：深圳微芯生物科技股份有限公司
技术研发日：2021.09.07
技术公布日：2022/3/25